PT101105B

PT101105B - Medicamento contendo dicloridrato de melarsomina e processo de sintese deste composto

Info

Publication number: PT101105B
Application number: PT101105A
Authority: PT
Inventors: Gerard Wolff; Jean Pierre Etchegaray; Floc H Robert; Frtrick Lubert; Regine Jackie Anne-Mari Mazars
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 1991-12-02
Filing date: 1992-11-30
Publication date: 1999-10-29
Also published as: GR920100526A; ES2039311B1; IT1256117B; CA2083766A1; BR9204643A; US5635499A; ITMI922692A1; FR2684382B1; MX9206890A; MY111175A; TW358099B; FR2684382A1; CA2083766C; AU2972092A; JP3578277B2; ES2039311A1; US5770733A; PT101105A; MA22723A1; PH31115A

Description

A invenção refere-se igualmente a um novo processo de síntese de dicloridrato de melarsomina, preparações puras de dicloridrato de melarsomina e produtos intermediários obtidos neste processo.

Os derivados organoarseniados são conhecidos como agentes macrofilaricidas e tripanocidas. Um grande número de derivados organoarseniados foram sintetizados e ensaiados sob diferentes formas, tais como por exemplo os compostos descritos na patente de invenção norte-americana A-2 659 723.

Derivados organoarseniados, como melaminiltioarseniatos, são objecto da patente de invenção norte-americana A-4 514390, entre os quais se conta o dicloridrato de melaminiltioarseniato de cisteamina ou dicloridrato de melarsomina ou ainda dicloridrato de 4-[(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-il)-amino]-fenil-ditioarsonito de di-(2-aminoetilo) da fórmula ·'

SCCH^^NHz, ,2HCl

Este derivado é obtido fazendo reagir melarsenóxido di-hidratato ou arsenona com cloridrato de cisteamina em meio etanólico aquecido a ebulição (Exemplo 1 da patente de invenção norte-americana A-4 514 390 acima citada).

De acordo com a patente de invenção norte-americana A-2 295 574 pode utilizar-se diaminoclorotriazina (DCT) para a síntese de compostos arseniados. A DCT foi sintetizada pela primeira vez por Liebig (Annalen der Pharmazie, Volume 10, 1834, página 43).

Além disso, a triclorotriazina (TCT) constitui igualmente um composto de partida conhecido para a síntese de compostos arseniados. Assim, de acordo com a patente de invenção norte-americana A-2 295 574 sabe-se sintetizar o cloridrato de melarsenácido (CMA) partindo de 2,4,6-tricloro-l,-3,5-triazina que se faz reagir com ácido arsanílico em meio aquoso e depois transformando o produto desta reacção em CMA em presença de amoníaco e de ácido clorídrico a uma temperatura compreendida entre 110 e 130°C.

De acordo com a patente de invenção norte-americana A-2390 091, o CMA pode ser utilizado em reacções de condensação para sintetizar compostos de l,3,5-triazinil-(6)-aminofenil arseniados substituídos.

Além do grau de eficácia dos derivados arseniados, os dois principais problemas são a tolerância em relação ao princípio activo e o modo de administração. Com efeito, a maior parte dos derivados arseniados administrados como injecção subcutânea ou intramuscular provocam inflamações, necroses e devem portanto ser administrados preferencialmente por via intravenosa.

O processo de acordo com a patente de invenção norte-americana A-4 514 390 acima citada recorre à utilização de um excesso de tiol para tentar garantir que a reacção se realize o mais completamente possível e portanto diminuir ao máximo a quantidade de melarsenóxido di-hidratado tóxico presente no produto final.

Outros inconvenientes importantes verificam-se nos processos de síntese, a saber, nomeadamente a presença de

resíduos da reacção importantes que é preciso obrigatoriamente eliminar, o que necessita dispendiosas operações de purificação e depois o tratamento das águas-mães e efluentes.

Assim, a presente invenção tem como objectivo proporcionar novos medicamentos à base de preparações de dicloridrato de melarsomina de grande pureza, apropriadas para serem administradas por diferentes vias compreendendo as vias intramuscular e subcutânea.

Um outro objectivo da invenção consiste em proporcionar um processo para a produção destas preparações puras e nomeadamente um processo que possui condições reaccionais optimizadas a fim de nomeadamente originar produtos intermediários de grande grau de pureza e limitar ao máximo os resíduos da reacção e portanto as operações de purificação e o volume das respectivas águas-mães.

Assim, a presente invenção tem como objecto um medicamento que, como princípio activo, compreende uma preparação de dicloridrato de melarsomina que tem um grau de pureza compreendido entre 98,5 e 100%.

O medicamento de acordo com a presente invenção encontra-se de preferência sob a forma liofilizada, a recolocar em solução extemporaneamente. O título da solução mantém-se estável durante pelo menos 72 horas a 4 C ao abrigo da luz. Pode eventualmente adicionar-se um agente estabilizador de liofilização usual, por exemplo, glicina.

A presente invenção tem também como objecto um processo que permite a produção de preparações de acordo com a presente invenção para a realização dos acima mencionados medicamentos caracterizado pelo facto de compreender as seguintes fases de preparação, que consistem em

Fase 1 transformar a

A

(TCT) em triclorotriazina diaminoclorotriazina (DTC) em meio amoniacal;

Fase 2 transformar a DTC em cloridrato de melarsenácido (CMA) em presença de ácido arsanilico;

Fase 3 reduzir o CMA com obtenção de melarsenóxido di-hidratado; e

Fase 4 transformar o melarsenóxido do di-hidratado em dicloridrato de melarsomina em presença de cloridrato de cisteamina.

De preferência, na fase 1 faz-se reagir a TCT com uma solução de amoníaco em duas sub-fases, a primeira das quais compreende a adição progressiva de TCT à solução de amoníaco em condições que limitam a temperatura a valores inferiores cerca de 20°C, de preferência, a uma temperatura da ordem de 0 a 5°C aproximadamente ao longo de toda esta sub-fase, enquanto, na segunda sub-fase, se termina a reacção fazendo subir a temperatura da solução reaccional para um valor compreendido entre cerca de 20 e 90°C, de preferência, igual a cerca de 40°C e depois se purifica a diclorotriazina (DCT) assim obtida por lavagem com água quente, nomeadamente, mediante suspensão em água quente preferivelmente a cerca de 90-95°C para solubilizar as impurezas.

De preferência,

-na fase 2, em meio aquoso transforma-se a DCT, em cloridrato de melarsenácido em presença de ácido arsanilico e depois precipita-se o CMA em meio ácido;

-na fase 3, em meio aquoso, ou de preferência em meio orgânico, tal como no seio de um álcool como butanol terciário, isopropanol, etanol, metanol, ou em meio

hidro-alcoólico, reduz-se o coridrato de melarsenácido previamente seco ou não, em presença de um agente redutor, tal como por exemplo SOCL₂, NaHSO₃, H₂SO₃ ou S0₂ e eventualmente de vestígios de iodeto de potássio, em presença de um ácido ou não, para originar o melarsenóxido di-hidratado que é em seguida seco ou não;

-na fase 4, suspende-se o melarsenóxido di-hidratado seco ou húmido e depois coloca-se em presença de cloridrato de cisteamina para originar dicloridrato de melarsomina que seguidamente pode ser recuperada eventualmente sob a forma sólida por cristalização a baixa temperatura ou método análogo e secagem. Vantajosamente, o dicloridrato de melarsomina esterilizado pode ser recuperado por liofilização e despois acondicionado.

Como variante, o processo de síntese de dicloridrato de melaminiltioarseniato de cisteamina ou dicloridrato de melarsomina de acordo com o qual se prepara este último a partir de triclorotriazina (TCT), passando pela diaminoclorotriazina (DCT), depois pelo cloridrato de melarsenácido (CMA) e depois pelo melarsenóxido di-hidratado, compreende uma ou mais das fases 1 a 4 acima citadas.

É de grande importância que a DCT utilizada na fase 2 seja de um grande grau de pureza se se pretender diminuir a formação de impurezas nas fases seguintes, condições igualmente necessárias para a obtenção dum produto final com o grau de pureza apropriado. 0 processo de acordo com a presente invenção, no seu conjunto, permite muito vantajosamente eliminar operações de purificação habituais dos derivados arseniados que originam volumes importantes de águas-mães que é preciso tratar. As suas consequências traduzem-se pela obtenção de produtos da reacção intermediários de elevado grau de pureza, condição

indispensável para a síntese dum dicloridrato de melarsomina muito puro e ganhos de produtividade e de rendimento importantes.

De acordo com a presente invenção:

-a fase 2 pode vantajosamente realizar-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 95°C até à dissolução completa do ácido arsanílico que pode apreciar-se pela modificação da turvação da solução;

-a fase 3 pode vantajosamente efectuar-se a uma temperatura da ordem de 10 a 60°C ou 65°C, nomeadamente, de 30 a 40°C, com uma injecção progressiva de SC^ como redutor numa proporção compreendida entre cerca de 4,4 e 20 gramas, nomeadamente entre cerca de 12 e 15 gramas de S0₂ por 25 gramas de melarsenácido, até à obtenção de um meio homogéneo;

-a fase 4 pode vantajosamente realizar-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 e 100°C, nomeadamente entre 40 e 50°C, em particular, a cerca de 40°C até à dissolução completa do melarsenóxido di-hidratado.

Vantajosamente, a fase 4 efectua-se com cerca de 1 mole de melarsenóxido di-hidratado por 2 moles de cloridrato de cisteamina.

Vantajosamente, a fase 3 efectua-se no seio de um volume compreendido entre cerca de 100 e 200 mililitros de metanol por cerca de 10 a 60 gramas de melarsenácido seco ou húmido, nomeadamente, por cerca de 25 gramas.

De preferência, na fase 1, fazem-se reagir entre cerca de 30 e 200 gramas, nomeadamente, entre cerca de 50 a 70 gramas de TCT por litro de solução de amoníaco contendo nomeadamente entre cerca de 5 a 28 por cento em peso/peso de ΝΗ^, nomeadamente, entre 15 a 20% em peso/peso. Por razões de permuta térmica e de viscosidade do meio, é vantajoso trabalhar entre 50 a 70 gramas de TCT por litro de solução de amoníaco.

A TCT é vantajosamente introduzida durante um intervalo de tempo maior do que 40 minutos, nomeadamente igual a cerca de 120 minutos, de maneira contínua ou descontínua, na solução de amoníaco cuja temperatura inicial está compreendida entre cerca de 0 e 20°C, nomeadamente entre cerca de 0 e 5°C, devendo a temperatura ser mantida dentro deste intervalo durante toda a duração da operação.

Na segunda sub-fase da fase 1, aquece-se a solução de preferência a uma temperatura compreendida entre 20 e 90°C durante cerca de 10 a cerca de 180 minutos, preferivelmente a 40°C durante cerca de 90 minutos.

Este processo de síntese permite obter um dicloridrato de melarsomina que tem um grau de pureza maior do que 98,5 % e pode atingir mesmo 100% e é apropriado para ser administrado por diferentes vias como, por exemplo a via oral, intravenosa, intramuscular e subcutânea.

A invenção por conseguinte tem também como objecto as preparações de cloridrato de melarsomina obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção com um grau de pureza compreendido entre 98,5% el00%.

A invenção tem também como objecto as preparações de dicloridrato de melarsomina com um grau de pureza compreendida entre 98,5% e 100%.

A invenção tem ainda como objecto as preparações purificads de diamino clorotriazina (DCT) obtidas durante a realização do processo.

Efectivamente, este processo permite obter uma DCT com o grau de pureza maior do que 99,5%. A invenção tem portanto também como objecto as preparações de DCT com esse grau de pureza, nomeadamente como produtos intermediários do referido processo de preparação.

A invenção tem ainda como objecto as preparações purificadas de cloridrato de melarsenácido (CMA) obtidas durante o processo de acordo com a presente invenção.

Com efeito, este processo permite produzir um CMA com o grau de pureza maior do que 99%. Por consequência, a invenção tem também como objecto as preparações de CMA que têm esse grau de pureza, nomeadamente como produtos intermediários do mencionado processo de preparação.

A invenção tem também como objecto as preparações purificadas de melarsenóxido di-hidratado obtidos durante o processo de acordo com a presente invenção.

Com efeito, este processo permite produzir um melarsenóxido di-hidratado com um grau de pureza maior do que 99%. Por conseguinte, a invenção tem também como objecto as preparações de melarsenóxido di-hidratado com esse grau de pureza, nomeadamente como produtos intermediários do citado processo de síntese.

Em seguida, descreve-se mais pormenorizadamente a presente invenção. Para o efeito, faz-se referência à Figura 1 que representa esquematicamente, de uma maneira geral, as fases de realização do processo de acordo com a presente invenção. As abreviaturas que nela figuram têm as seguintes significações:

TCT: triclorotriazina

DCT: diamino clorotriazina

AA : ácido arsanílico

CMA: cloridrato de melarsenácido MO : melarsenóxido di-hidratado CC : cloridrato de cisteamina CM : dicloridrato de melarsomina.

A Figura 2 demonstra as impurezas I, II, X, X' , Z e melamina que se podem produzir durante as fases 1,2 e 3 do processo e identifica-as por meio das suas fórmulas de estrutura.

-Dosagem da diamino clorotriazina: cromatografia inversa em fase líquida sob alta pressão em relação a uma gama testemunha.

-Dosagem do cloridrato de melarsenácido: cromatografia em fase líquida sob a alta pressão em relação a uma gama de ácido arsanílico e de melarsenácido.

-Dosagem do melarsenóxido di-hidratado: cromatografia em fase líquida sob alta pressão em relação a uma gama de melarsenóxido e de melarsenácido.

-Dosagem do dicloridrato de melarsomine: espectrofotometria de absorção de ultravioletas em relação a uma gama que serve como testemunha e por cromotografia em fase líquida sob alta pressão em relação a um dicloridrato de melarsomina de referência.

Fase 1. Produção de 2-cloro-4,6-diaminotriazina

Os exemplos 1 e 2 seguintes não seguem as condições de realização da síntese de acordo com a presente invenção. São apresentados para servirem como comparação.

Exemplo Comparativo 1

Adiciona-se a totalidade da tomo de TCT (produto comercial Fluka No. 28620, grau de pureza > 98%) à solução de amoníaco a 20%. A temperatura do meio reaccional sobe rapidamente para 75°C. A concentração de triclorotriazina é igual a 150 g/kg. A duração da reacção é igual a 1 hora. 0 produto acabado contém duas impurezas cujas percentagens são respectivamente iguais a 15,4% de I e 8,2% de II. As fórmulas de I e de II são indicadas na Figura 2.

As fases de purificação em água a 20°C e a 95°C não permitiram baixar os teores de impurezas para valores inferiores a 4%.

Forma-se também melamina (Figura 2) mas que é' eliminada por lavagem com água.

Exemplo Comparativo 2

A uma solução de amoníaco a 9°C adiciona-se a TCT durante 20 minutos, A temperatura do meio reaccional evolui passando de 9 para 30°C. A concentração de triclorotriazina na suspensão é igual a 193 gramas/litros. No fim da adição, a temperatura desce para 20°C e depois faz-se subir para 45°C e mantém-se a este nível durante 1 hora e 30 minutos.

Os teores de impurezas são iguais a 0,6% do composto I e a 6,5% do composto II. A purificação com água permite baixar o teor da impureza II para 3,5%.

Exemplo 3

A uma solução de amoníaco de 4°C adiciona-se a TCT durante 40 minutos. A temperatura do meio reaccional evolui de 4 para 11°C e mantém-se inferior a 12°C durante 4 horas. A concentração final de triclorotriazina equivalente em suspensão é igual a 65 gramas por litro. Em seguida, faz-se subir a temperatura do meio reaccional para 38°C e mantém-se durante 210 minutos. Os teores de impurezas são iguais a 3,2% do composto I e a 2,8% do composto II. A purificação com água permite baixar o teor do composto I para 0,6% e o teor do composto II para 1,8%.

Exemplo 4

Adiciona-se a TCT durante 40 minutos a uma solução de amoníaco a 10°C na qual fica em suspensão. Durante toda a duração da adição, a temperatura do meio reaccional não ultrapassa nunca 13°C. No fim da adição, faz-se subir a temperatura do meio reaccional para 40°C e depois mantém-se durante 1 hora. A concentração final de TCT (sólidos em suspensão) é igual a 65 gramas/litro. A matéria sólida é seguidamente purificada em água a 90°C durante 1 hora. Os teores de impurezas são iguais a 0,1% para o composto I e 0,4% para o composto 2..

Exemplo 5

Adiciona-se a TCT a uma solução de amoníaco a 4°C durante 120 minutos em 4 fases. Durante toda a duração da adição, a temperatura do meio reaccional não ultrapassa 4 a 5°C. Em seguida, aquece-se o meio reaccional a 40°C e mantém-se esta temperatura durante 90 minutos. A concentração de triclorotriazina equivalente é igual a 90 gramas por litro. Purifica-se o sólido húmido assim obtido com água O aquecida a 90-95 C. As impurezas I e II não são detectáveis e os valores dos seus teores são inferiores a 0,1%.

Fase 2

A 2-cloro-4,6-diaminotriazina húmida ou seca e moída é utilizada para sintetizar o cloridrato de melarsenácido a partir de ácido p-arsanílico (produto à venda no comércio, SIGMA, No. A 9268, pureza > 99%). A reacção que se efectua a uma temperatura compreendida entre 0 e 95°C em meio aquoso está terminada quando a dissolução é completa. 0

CMA precipita por adição de uma solução de ácido clorídrico. A taxa de impurezas do cloridrato de melarsenácido é função do grau de pureza da 2-cloro-4,6-diaminotriazina (DCT).

No caso da DCT do exemplo 1, a percentagem das impurezas é igual a 0,4% para, o composto X e 4% para X' (ver Figura 2).

Com a DCT do exemplo 4, o teor de X é igual a 0,3% e o teor de X' é igual a 0, 2%.

Fase 3

Exemplo 6

Metanol (Kg/Kg de CMA) Kl (Kg/Kg de CMA)

6,4

0,032

HC1 a 35-37% (Kg/Kg de CMA)

Temperatura

SO₂ (Kg/Kg de CMA)

Duração da injecção de S0₂ 1 a

Débito de SO₂ (Kg/Kg de CMA/ hora)

Duração da reacção 5 a

0,19

30°C

0,485 horas

0,320 horas

Agua litros

Soda a 30,5% (litros/Kg de CMA) 1,4

Fases de purificaçaão nenhumas

Volume de águas mães (litros/Kg de CMA) 50 a 60

Rendimento a 95%

Este processo caracteriza-se por um pequeno consumo de Kl e de SO₂, o qual tem uma maior solubilidade no metanol que na água. Além disso, é injectado no meio reaccional, o que melhora as transferências gás-líquido e por consequência a cinética.

No fim da reacção no seio de metanol, o meio reaccional é límpido, o que permite apreciar o fim da reacção. A ausência de fases de purificação traduz-se de maneira muito positiva na produtividade e no rendimento da reacção e limita consideravelmente o volume das águas mães.

O melarsenóxido é precipitado no seio de fase hidroalcoólica entre pH 8 e 10 e, de preferência, a pH 9 pela acção da soda.

Exemplo 7

Num reactor de 250 mililitros colocam-se 200 mililitros de metanol, 25 gramas de melarsenácido seco e 0,8 g de Kl. Aquece-se o meio reaccional a 30°C e mantém-se este valor da temperatura durante toda a duração da reacção. Injectam-se 14,6 gramas de anidrido sulfuroso na solução metanólica agitada com o auxílio duma turbina durante 1 hora e 30 minutos. As taxas de transformação do cloridrato de melarsenácido com obtenção de melarsenóxido são iguais a 0,47 ao fim de 270 minutos e 0,98 ao fim de 1320 minutos. O melarsenóxido é precipitado nas mesmas condições que no Exemplo 6.

Exemplo 8

Num reactor de 250 mililitros colocam-se 100 mililitros de metanol, 25 gramas de melarsenácido seco, 0,8 grama de Kl e 4 mililitros de ácido clorídrico a 35%. Aquece-se o meio reaccional a 40°C e mantém-se este valor durante toda a duração da realização da reacção. Injectam-se 15 gramas de

anidrido sulfuroso durante 1 hora e 30 minutos. As taxas de conversão são iguais a 0,93 ao fim de 270 minutos e 0,97 ao fim de 1320 minutos. O melarsenóxido é precipitado como se descreveu acima na presente memória descritiva.

Exemplo 9

Num reactor de 250 mililitros colocam-se 200 mililitros, 25 gramas de melarsenácido seco, 0,8 grama de Kl e 4 mililitros de ácido clorídrico a 35%. Aquece-se o meio reaccional a 30°C e mantén-se este valor da temperatura durante toda a duração da reacção. Na solução metanólica agitada injectam-se 12 gramas de anidrido sulfuroso durante 1 hora e 30 minutos de acordo com o Exemplo 7. As taxas de conversão do cloridrato de melarsenácido em melarsenóxido são iguais a 0,94 ao fim de 270 minutos e 0,99 ao fim de 1320 minutos. 0 melarsenóxido é precipitado como se descreveu acima na presente memória descritiva.

Os produtos obtidos nos Exemplos 1 e 4, depois de transformados em cloridrato de melarsenácido, foram tratados pelo processo que se descreveu no Exemplo 9 para se obterem duas amostras 1' e 4' de melarsenóxido di-hidratado. A amostra 1' contém 3% de uma impureza Z e a amostra 4' contém 0,2% da mesma impureza Z' (ver Figura 2).

Exemplo 10

Procede-se como se descreveu no Exemplo 9 mas sem iodo. A reacção é mais lenta.

Fase

Trabalha-se usando a proporção de cerca de 1 mole de melarsenóxido di-hidratado para 2 moles de cloridrato de cisteamina.

Exemplo 11

Dispersa-se 1 quilograma de melarsenóxido di-hidratado numa solução de cloridrato de cisteamina (FLUKA, Aldrich) na proporção de 0,83 Kg/Kg de água submetida a agitação.

Adiciona-se 0,5 quilograma de água e mantém-se a temperatura da mistura reaccional igual a 40°C até à dissolução.

Arrefece-se a solução assim obtida até 0°C e, sob agitação, semeia-se a solução com cristais de dicloridrato de melarsomina para iniciar a cristalização.

Ao fim de 10 a 20 horas, recupera-se o sólido e depois lava-se com 3 litros de etanol.

Depois de se secar a 60°C durante entre 10 e 20 horas, os graus de pureza das preparações de dicloridrato de melarsomina obtidas a partir de 1' e de 4' são respectivamente iguais a 96,8% e 100%.

Como variante, pode-se também colocar em suspensão 1 Kg de melarsenóxido di-hidratado em suspensão em 0,5 quilograma de água e depois adicionar a solução de cloridrato de cisteamina.

Claims

REIVINDICAÇÕES la. Medicamento, caracterizado pelo facto de compreender, como princípio activo, uma preparação de dicloridrato de melarsomina ou dicloridrato de melaminiltioarseniato de cisteamina (dicloridrato de 4-[(4,6-diamino~l,3,5“triazin-2-il)-amino]-fenil-ditioarsonito de di-2-aminoetilo) com um grau de pureza compreendido entre 98,5 e 100%.
2a. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender glicina.
3a. Medicamento sob a forma liofilizada, de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de compreender, como ingrediente activo, uma preparação de dicloridrato de melarsomina com um grau de pureza compreendido entre 98,5 e 100%.
4a. Medicamento, apropriado como agente antiparasitário, nomeadamente como agente macrofilaricida e tripanocida, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de compreender, como ingrediente activo, a mencionada preparação de dicloridrato de melarsomina.
5a. Processo de síntese de dicloridrato de melaminiltioarseniato de cisteamina ou dicloridrato de melarsomina, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem nas seguintes fases:

fase 1 -transformação da triclorotriazina (TCT) na diaminotriclorotriazina (DTC) em meio amoniacal;

fase 2 -transformação da DCT em cloridrato de melarsenácido (CMA) em presença de ácido arsanilico;

fase 3 -redução do CMA para obtenção do melarsenóxido di-hidratado; e fase 4 -transformação do melarsenóxido di-hidratado no dicloridrato de melarsomina em presença de dicloridrato de cisteamina.
6a. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de, na fase 1, se fazer reagir a TCT com uma solução dé amoníaco (amónia) em duas subfases, a primeira das quais compreende a adição progressiva de TCT à solução de amoníaco em condições que limitam a temperatura de realização da reacção de modo a ser inferior a cerca de 20°C, de preferência, a uma temperatura compreendida dentro do intervalo da ordem de grandeza de cerca de 0-5°C, enquanto que, na segunda subfase, a reacção é completada mediante aquecimento da solução reaccional obtida na subfase anterior a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 a 80°C, de preferência, a cerca de 40°C e, em seguida, se purificar a diclorotriazina (DCT) por lavagem com água quente.
7a. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de, na fase 2, se transformar a DCT em cloridrato de melarsenácido (CMA), em meio aquoso e em presença de ácido arsanílico e, seguidamente, se precipitar o CMA em meio ácido;

na fase 3, se reduzir o cloridrato de melarsenácido, previamente seco ou não, no seio de um meio aquoso , hidroalcoólico ou de preferência orgânico, em presença de um agente redutor e eventualmente de vestígios de iodeto de pótassio para originar melarsenóxido di-hidratado; e na fase 4, se suspender em água o melarsenóxido di-hidratado seco ou húmido e seguidamente se fazer contactar a suspensão com cloridrato de cisteamina de maneira a obter-se dicloridrato de melarsomina que depois pode ser eventualmente recuperado sob a forma sólida por cristalização a baixa temperatura, ou método, análogo e seco.
8a. Processo de síntese de dicloridrato de melaminiltioarseniato de cisteamina ou dicloridrato de melarsomina, caracterizado pelo facto de se preparar este composto a partir de triclorotriazina (TCT), passando pela diaminoclorotriazina (DCT), depois pelo cloridrato de melarsenácido (CMA) e depois pelo melarsenóxido di-hidratado e compreender, pelo menos , uma das seguintes fases operacionais em que na fase 1 -faz-se reagir a TCT com uma solução aquosa de amoníaco (amónia) em duas subfases consecutivas, a primeira das quais compreende a adição progressiva de TCT à solução de amoníaco em condições tais que a temperatura da solução não ultrapassa cerca de 20°C, de preferência, da ordem de cerca de 0 a 5°C durante a sua realização e a segunda das quais compreende o aquecimento da solução reaccional a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 e 90°C, de preferência, igual a cerca de 40°C, para completar a reacção e, em seguida, purifica-se a diclorotriazina (DCT) assim obtida por lavagem com água quente;

fase 2 -em meio aquoso, transforma-se a DCT em cloridrato de melarsenácido (CMA) em presença de ácido arsanílico e depois precipita-se o CMA em meio ácido;

fase 3 -em meio aquoso, hidroalcoólico ou, de preferência, orgânico, reduz-se o cloridrato de melarsenácido previamente seco ou não, em presença de um agente redutor e eventualmente de vestígios de iodeto de potássio de maneira a obter-se melarsenóxido di-hidratado; e fase 4 -suspende-se em água o melarsenóxido di-hidratado, seco ou húmido, e faz-se contactar a suspensão com cloridrato de cisteamina para se obter dicloridrato de melarsomina que, em seguida, pode eventualmente ser recuperado sob a forma sólida por cristalização a baixa temperatura, ou processo análogo, e seco.
9a. Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelo facto de se efectuar a fase 2 a uma temperatura compreendida entre 0 e 95°C até à dissolução completa do ácido arsanílico; se efectuar a fase 3 a uma temperatura compreendida dentro do intervalo da ordem de 10 a 60°C, nomeadamente, de 30 a 40°C, com uma injecção progressiva de S0₂ como redutor na proporção de cerca de

4,4 a 20 gramas, nomeadamente, de cerca de 12 a 15 gramas de SC>2 por 25 gramas de melarsenácido, fazendo-se prosseguir a reacção até à obtenção de um meio homogéneo; e se efectuar a fase 4 a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 e 100°C, nomeadamente, entre 40 e 50°C, em particular igual a cerca de 40°C, até à dissolução completa de melarsenóxido di-hidratado.
10a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 9 , caracterizado pelo facto de se efectuar a fase 3 num volume de etanol compreendido entre cerca de 100 e 200 mililitros por cerca de 10 a 60 gramas, nomeadamente, cerca de 25g de melarsenácido seco ou húmido.
11a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo facto de se precipitar o melarsenóxido di-hidratado em fase hidroalcoólica a um valor de pH compreendido entre cerca de 8 e 10, nomeadamente, igual a 9, por meio de soda cáustica.
12a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo facto de, na fase 1, se fazer reagir entre cerca de 30 e 200 gramas, nomeadamente entre cerca de 50 e 70 gramas de TCT por litro de solução aquosa de amoníaco.
13a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo facto de se introduzir a TCT durante um intervalo de tempo maior do que 40 minutos, nomeadamente, igual a cerca de 120 minutos, contínua ou descontinuamente, na solução aquosa de amoníaco cuja temperatura inicial está compreendida entre cerca de 0 e 20°C, nomeadamente, entre cerca de 0 e 5°C.
14a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo facto de, na segunda subfase da fase 1, se aquecer a solução a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 e 90°C, durante cerca de 10 a 180 minutos, de preferência, a cerca de 40°C durante cerca de 90 minutos.
15a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 14, caracterizado pelo facto de se purificar a DCT obtida na fase 1 por suspensão em água a cerca de 90-95°C.
16a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 7 a 15, caracterizado pelo facto de se efectuar a fase 4 com cerca de 1 mole de melarsenóxido di-hidratado por 2 moles de cloridrato de cisteamina.
17a. Preparação purificada de dicloridrato de melarsomina, caracterizada pelo facto de ser obtida pelo processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 16.
18a. Preparação contendo dicloridrato de melarsomina de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo facto de o seu grau de pureza estar compreendido entre 98,5% e 100%.
19a. Preparação purificada contendo diaminoclorotriazina, utilizada como produto intermediário, na síntese de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo facto de ser obtida no processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 16.
20a. Preparação contendo diaminoclorotriazina de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo facto de o seu grau de pureza ser maior do que 99,5%.
21a. Preparação purificada contendo cloridrato de melarsenácido, utilizada como produto intermediário na síntese de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo facto de ser obtida no processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 16.
22a. Preparação contendo cloridrato de melarsenácido, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo facto de o seu grau de pureza ser maior do que 99%.
23a. Preparação purificada contendo melarsenóxido di-hidratado, utilizada como produto intermediário na síntese de acordo com a reinvindicação 17, caracterizada pelo facto de ser obtida no processo de acordo com qualquer das reivindicações 6 a 16.
24a. Preparação contendo melarsenóxido di-hidratado, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo facto de o seu grau de pureza ser maior do que 99%.