CN102558234B - 一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法 - Google Patents

一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：将对氨基苯胂酸的氨盐在盐酸和亚硝酸钠的存在下发生重氮化反应，生成对氨基苯胂酸重氮盐；对氨基苯胂酸重氮盐在氯化亚铜的作用下脱氮生成对氯苯砷酸；对氯苯砷酸与三甲氧苄氨嘧啶反应，在碱催化条件下，脱去一分子HCl或二分子HCl，生成同时带有对氨基苯胂酸和三甲氧苄氨嘧啶基团的单取代产物或双取代产物。本发明将水溶性侧链(TMP)共价连接到水不溶性药物(阿散酸)上，将阿散酸转变为水溶性药物，从而解决药物溶解性过低、吸收差而导致的生物利用率低下的缺点。

Description

一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法
技术领域
本发明涉及一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法，属于兽禽类药物制剂领域。
背景技术
基于饲料工业和集约化的现代畜牧养殖业，不仅为社会提供了极为丰富的动物源性食品，而且也极大地推动了兽药(饲料添加剂)产业的迅猛发展。在高饲料营养浓度、高密度饲养条件下，兽禽抵抗力差，使规模化畜牧养殖的风险不断上升，为了降低病死率，追求高生产效率，不得不大量使用兽药和饲料添加剂，包括各种抗生素、化学合成药等。
多品种、高剂量兽药(饲料添加剂)的大范围和超剂量使用，其弊端日益凸现。滥用兽药的后果，一是导致兽药在动物性食品中的残留；二是兽药利用率低，所使用的兽药约70-80％通过粪尿排放到环境中，造成生态污染并通过食物链影响人类食品；三是导致产生大量耐药病原微生物。
所有兽药(包括预防用的饲料添加剂)，都应该制成一定的剂型，以制剂的形式应用于治疗、预防或诊断疾病，而制剂的有效性、安全性、合理性和精密性等，则反映了兽药(饲料添加剂)的水平，决定了兽药的效果。剂型对药物的疗效起着极为重要的作用，现已打破了“化学结构”是唯一决定疗效的传统观念。具体表现为剂型可以改变药物作用的性质；剂型能调节药物作用速度；剂型的改变可降低或消除药物毒副作用；剂型可以决定药物的稳定性以及部分剂型定位靶向的作用。药物的生物利用率控制就是控制药物在药剂相和药物动力相的历程。一个有最佳结构构型和理化性质的分子，可以在靶部位引起期望的疗效。但是，它未必具有被传输至最终作用靶的分子形式和性质。通常，所给剂量中只有一小部分药物分子到达靶区，而大部分与非靶部位相互作用，这种无效的传输可能招致副作用，所以药物分子的结构需要进一步的优化。用药物化学的原理优化药物的化学结构，能改善药物的理化性质，更合理地发挥药物的药理作用，提高生物利用率。国内外在人药制剂方面的研究已有相当的发展，如固体分散技术、包合技术、乳化技术、脂质体制备技术、微型包囊与微型成球技术及纳米粒等，主要是利用物理化学和药物化学的原理对药物制剂进行研究，由于成本原因，很多人药制剂的方法并不能完全移植在兽药制剂中应用，而且，兽用制剂特别是作为饲料添加剂大多要求通过口服在胃肠道起作用，其特点是既要既安全高效，又要价格便宜。
长期以来，兽药制剂仍停留在针、片、散等常规制剂的水平上，虽然制剂工艺水平也在提高，但这些常规的兽药制剂已不能满足当前高效益、高产出的高效农业的发展，也不能适应集约化养殖业对禽畜疾病防治的高要求。
如何通过制剂化的处理来提高兽药的生物利用率和使用效果，减少兽药的使用量，从而减少耐药性和药物残留，研究开发兽药新制剂成为提高兽药生产总体水平亟待解决的问题。
到目前为止，无论是人药还是兽药，化学合成药物有30％是难溶性药物。药物特别是主要经口服的兽药、饲料添加剂的难溶性造成了生物利用率的降低，因此对兽药增溶是制剂的关键之一。
阿散酸，即对氨基苯胂酸(p-ArsaniliAcid)，是一种兽用有机砷药物，美国FDA批准作为饲料添加剂用于猪和鸡的饲料，其主要作用是降低大肠杆菌、葡萄球菌等病原菌的感染，有效控制鸡坏死性肠炎；治疗和预防猪赤痢、肠炎等疾病，提高畜禽生长速度和饲料转化效率，促进畜禽色素沉积，改善皮肤颜色，使皮肤红润光亮，美国FDA的推荐用量为猪90ppm(每吨饲料添加90克)，鸡45ppm。目前国内在饲料中的用量普遍为猪100-200ppm，鸡为100-150ppm。阿散酸必须以制剂形式进行添加使用，国内目前的使用方法是饲料和养殖企业从原料药厂进原粉直接添加使用，其作用效果大为下降，这一方面在前期迫使用户增大用量，既增加用药成本又加大污染，另一方面在后期由于普遍的耐药又导致用户被迫放弃该药物的使用，进而追求更新的替代药物，形成恶性循环。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷与不足，提供一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法，该制剂的生物利用率比目前的阿散酸原粉提高50％以上。
一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将对氨基苯胂酸的氨盐在盐酸和亚硝酸钠的存在下发生重氮化反应，生成对氨基苯胂酸重氮盐；
b)对氨基苯胂酸重氮盐在氯化亚铜的作用下脱氮生成对氯苯砷酸；
c)对氯苯砷酸与三甲氧苄氨嘧啶反应，在碱催化条件下，脱去一分子HCl或二分子HCl，生成同时带有对氨基苯胂酸和三甲氧苄氨嘧啶基团的式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物；
本发明将水溶性侧链(TMP)共价连接到水不溶性药物(阿散酸)上，将阿散酸转变为水溶性药物，从而解决药物溶解性过低、吸收差而导致的生物利用率低下的缺点。
本发明利用阿散酸分子中存在的氨基基团，在对氨基苯胂酸(阿散酸)分子中共价引入抗菌增效剂三甲氧苄氨嘧啶(俗称：甲氧苄啶；英文Trimethoprim，简称TMP)，使阿散酸与TMP共价结合形成阿散酸-TMP，进入到体内后通过酶促或非酶促水解，除去引入的水溶性共价基团生成原药起作用。本发明充分利用阿散酸和TMP两者的特性，在大幅度提高抗菌效果的同时，大大减少用药数量。
进一步地，所述制备方法还包括将式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物进行超微化，制成纳米颗粒分散制剂的步骤。
将对氨基苯胂酸制剂制成纳米颗粒分散制剂，扩大了药物在消化道作用表面积，增强了其在消化道内的抗菌活性；且增强了药物水溶性，使消化道吸收率得到提高。
具体实施方式
实施例1：
采用以下方法制备阿散酸制剂：
a)将对氨基苯胂酸的氨盐在盐酸和亚硝酸钠的存在下发生重氮化反应，生成对氨基苯胂酸重氮盐；
b)对氨基苯胂酸重氮盐在氯化亚铜的作用下脱氮生成对氯苯砷酸；
c)对氯苯砷酸与三甲氧苄氨嘧啶反应，在碱催化条件下，脱去一分子HCl或二分子HCl，生成同时带有对氨基苯胂酸和三甲氧苄氨嘧啶基团的式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物；
d)将式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物进行超微化，制成纳米颗粒分散制剂。
所制得的对氨基苯胂酸制剂抗菌效果增加50-60％，用药量可由原来的90-110ppm减少为40-60ppm，即可达到同样的效果。

Claims (2)

1.一种通过对氨基苯胂酸重氮化制备阿散酸制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将对氨基苯胂酸的氨盐在盐酸和亚硝酸钠的存在下发生重氮化反应，生成对氨基苯胂酸重氮盐；
b)对氨基苯胂酸重氮盐在氯化亚铜的作用下脱氮生成对氯苯砷酸；
c)对氯苯砷酸与三甲氧苄氨嘧啶反应，在碱催化条件下，脱去一分子HCl或二分子HCl，生成同时带有对氨基苯胂酸和三甲氧苄氨嘧啶基团的式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将式(1)所示单取代产物或式(2)所示双取代产物进行超微化，制成纳米颗粒分散制剂的步骤。
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