CN102885837A

CN102885837A - 一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN102885837A
Application number: CN2012103665385A
Authority: CN
Inventors: 赖登明; 张遂平; 董战杰; 郭菊; 杨慧敏; 杨果
Original assignee: HENAN YAWEI ANIMAL MEDICINE CO Ltd
Current assignee: HENAN YAWEI ANIMAL MEDICINE CO Ltd
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2013-01-23

Abstract

本发明属于兽药制剂技术领域，具体公开了一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液及其制备方法，本发明由以下重量百分比的原料配制而成：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）8~12%、甲氧苄啶（TMP）1~3%、丙二醇40~55%、乙醇8~12%、乙醇胺1~3%、苯甲醇1~4%、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1~4%和余量的注射用水；本发明的长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液添加了聚乙烯吡咯烷酮作为缓释材料，缓释材料聚乙烯吡咯烷酮均匀分散于治疗药物中，使药物进入动物体后能缓慢释放，使药物的半衷期延长，长时间维持有效的血药浓度，减少或避免血药浓度的“峰谷”波动引起的副作用，达到高效、长效和稳定的目的。

Description

一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液及其制备方法。

背景技术

近年来，我国养殖业呈现快速发展趋势，尤其是一些经济发达地区和牧区，引进的畜禽品种也越来越多，随之而来的疾病问题也接踵而至，各地区各养殖场不断爆发畜禽疾病，由于各养殖场的技术力量参差不齐，诊断检测设备也很有限，导致许多临床兽医在用药方面较为混乱，滥用和无针对性的用药问题成为普遍现象．这样就进一步促使细菌耐药株不断产生，畜禽疾病的预防和治疗更加困难，甚至治疗无效。

随着我国养殖业工厂化、规模化、集约化的发展壮大，临床兽医的工作量大大加强，往往是超负荷工作，所以开发研制长效制剂显得越来越重要。众所周知，对畜禽疾病的治疗一般情况需每天用药2~3次．连用3~5天，这样以来经过多次给病畜禽用药、捕抓等，给畜禽造成不良刺激，促使畜禽许多应激性疾病发生，进而导致畜禽抗病力下降，造成许多畜禽疾病的发生、蔓延等。此外，每天多次用药会造成血液中的药物浓度起伏很大，导致“峰谷”现象，当药物浓度处于高峰时，超过了最适宜的治疗浓度，便引起较多副反应，甚至中毒；反之，药物浓度降到低谷时，又远在所需浓度之下，难以发挥作用。

目前国内外畜禽养殖普遍发展较快，养殖技术、疾病诊断技术、治疗技术都普遍大幅度地提高，兽药制造技术也不断更新改进，目前就我国兽药生产行业来讲，大部分生产厂家仍然以生产常规药物为主，辅以开发一些中药散剂、针剂，新药开发方面主要是单方短效制剂。针对目前国内养殖业的用药状况，迫切需要研制一种疗效高、抗菌谱广的新型复方抗菌药物，以满足广大养殖业和临床兽医要求，解决目前我国养殖业所存在的一些困难问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种可持续释放的长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量百分比原料制成：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）8－12%、甲氧苄啶（TMP）1－3%、丙二醇40－55%、乙醇8－12%、乙醇胺1－3%、苯甲醇1－4%、聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 1－4%，余量为注射用水；该注射液pH值为7.0－9.5。

所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液的制备方法，其包括如下步骤：将苯甲醇与部分注射用水混匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75－85℃条件下加热5－15min，再加入磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶，搅匀，加入乙醇胺后于95－100℃继续加热25－35min，加入剩余的注射用水并混匀，调整其pH值为7.0－9.5（可依据注射液的pH，选用乙醇胺或稀盐酸将pH值调整至所需的7.0－9.5范围内），过滤后经灌封、灭菌30分钟即得成品。

用法用量：猪肌肉注射0.2ml/Kg体重，一日1次，3－5天为一个疗程。

本发明长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液添加了聚乙烯吡咯烷酮作为缓释材料，苯甲醇作为止痛剂，缓释材料聚乙烯吡咯烷酮均匀分散于治疗药物中，使药物进入动物机体后能缓慢释放，使药物的半衷期延长，长时间维持有效的血药浓度，减少或避免血药浓度的“峰谷”波动引起的副作用，达到高效、长效和稳定的目的，减少了每日的给药次数，使常规的每日多次肌肉注射减少为每日一次肌注，更加方便用药，同时也减少了工作人员的工作量。本发明的长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染及乳腺炎、子宫内膜炎、腹膜炎、鸡白痢、禽霍乱等疾病的治疗；对畜禽球虫病、弓形体病、鸡住白细胞虫病等均有效。

具体实施方式

以下以通过具体实施例对本发明工艺作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）8%、甲氧苄啶（TMP）1.6%、丙二醇40%、乙醇8%、乙醇胺1%、苯甲醇1%、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1%，余量为注射用水；该注射液pH值为7.0。

所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液的制备方法，其包括如下步骤：将苯甲醇与部分注射用水混匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75℃条件下加热7min，再加入磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶，搅匀，加入乙醇胺后于95℃继续加热30min，加入剩余的注射用水并混匀，用少量乙醇胺调整其pH值为7.0，过滤后经灌封、灭菌即得成品。

实施例2

一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）12%、甲氧苄啶（TMP）2.4%、丙二醇55%、乙醇12%、乙醇胺3%、苯甲醇4%、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）4%，余量为注射用水；该注射液pH值为9.5。

所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液的制备方法，其包括如下步骤：将苯甲醇与部分注射用水混匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于85℃条件下加热7min，再加入磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶，搅匀，加入乙醇胺后于100℃继续加热30min，加入剩余的注射用水并混匀，用少量乙醇胺调整其pH值为9.5，过滤后经灌封、灭菌即得成品。

实施例3

一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）10%、甲氧苄啶（TMP）2%、丙二醇50%、乙醇10%、乙醇胺2%、苯甲醇3%、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.5%，余量为注射用水；该注射液pH值为8.5。

所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液的制备方法，其包括如下步骤：将苯甲醇与部分注射用水混匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于82℃条件下加热9min，再加入磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶，搅匀，加入乙醇胺后于97℃继续加热30min，加入剩余的注射用水并混匀，用少量乙醇胺调整其pH值为8.5，过滤后经灌封、灭菌即得成品。

本发明长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液在猪血浆中的浓度监测：

1、材料与方法

1.1药品与试剂

水：自制双蒸水。

甲醇：分析纯广州化学试剂厂生产。

乙腈：色谱纯，荷兰进口。

其他试剂和有机溶剂：均为分析纯。

溶液配制：复方磺胺注射液：含磺胺间甲氧嘧啶（SMM）10％，含甲氧苄氨嘧啶（TMP）2％，余量为注射用水，由河南亚卫动物药业有限公司生产。长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液：即实施例3所述注射液。

1mo1/L磷酸缓冲液pH6.8：称取磷酸二氢钾28.5275g，磷酸氢二钾17.01 125g，置250m1容量瓶中，加水溶解，加水至刻度，即得。

0.0lmo1/L磷酸二氢钾溶液：称取磷酸二氢钾2.2822g，置100m]容量瓶中，加水使溶解，加水至刻度，即得。

磺胺间甲氧嘧啶贮备液：取0.050g磺胺间甲氧嘧啶，置100ml容量瓶中，加0.1mo1/L氢氧化钠溶液5ml，使溶解，再加水稀释至刻度，摇匀。

甲氧苄氨嘧啶贮备液：取0.100g磺胺间甲氧嘧啶．置50m1容量瓶中，加0.1mo1/L盐酸溶液5m1，使溶解，再加水稀释至刻度，摇匀。

2，4--二氨基甲氧苄氨嘧啶（内标）溶液：取0.100g 2，4－二氨基甲氧苄氨嘧啶（OMP），置50m1容量瓶中，加0.1mo1/L盐酸溶液5m1，使溶解，再加水稀释至刻度，摇匀。取此溶液2.5m1，置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

1.2动物分组与处理

1.2.1健康瘦肉型白猪，共12只．雌雄兼半，平均体重42.13±2.64kg，由正阳猪场提供，随机分成两组，每组各6只，第一组（即试验组）肌肉注射长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，剂量为0.25m1/kg（SMM 25mg/kg，TMP 5mg/kg），第二组（即药物对照组）肌肉注射复方磺胺注射液，剂量为0.25m1/Kg（SMM 25mg/Kg，TMP 5mg/Kg）。

1.2.2采样时间安排：分别于0.1、0.25、1、2、4、8、1 2、24、36、48、60、72、84、96小时，从猪前腔静脉采取5m1血，分离血浆，置-20℃下保存。

1.3分析方法：

主要参考M．Dagom等（1994）方法，作适当修改，具体条件如下：

色谱仪：Waters

色谱条件：色谱柱：HypersiI C 18，4.6×25cm

柱温：40℃

流动相：0.05mol／L磷酸盐缓冲液：0.01 mol／L四丁基溴化铵溶液：甲醇：乙腈（70：10：12.5：7.5）

流速：1.0ml/min。

检测器：紫外检测器，波长为285nm。

进样量：20ul。

1.4样品抽提方法

取0.5m1血浆，置10ml塑料试管中，加入0.25 ml的lmo1/L磷酸盐缓冲液pH6.8。再加入25μl OMP作为内标，旋涡振摇，混匀，加入4m1乙酸乙酯，旋涡振摇2分种，离心，取上清液于棕色离心管中。在塑料试管中，再加入4ml乙酸乙酯，旋涡振摇2分钟，离心，合并上清液，在50℃水浴中，用氮气流吹干。残留物用1ml的三氯甲烷--正乙烷（1︰1）混合液溶解，移至1.5m1塑料离心管中，再加入0.25ml的0.01 mo1/L磷酸二氢钾溶液，振摇1分钟，经15000rpm离心10分钟。取上清液20μ1，注入HPLC分析。

1.5校正标准曲线和回收试验：

先配制浓度为l，2，10，20，100，200，500μl/ml的对照品溶液。取0.5μl/ml血浆，置10ml塑料试管中，分别加入前面的系列对照品溶液25μ1，使最终血浆药物浓度分别为0.05、0.1、0.5、1、2、5、1 0、25μl/m1，再加内标溶液各25μl，静置5分钟，按上述样品抽提方法提取，然后，上机分析。以浓度为自变量，药峰面积与内标峰面积的比值为因变量，作直线回归，即得校正标准曲线的回归方程。利用对照品溶液的峰面积，计算加到空白血浆中的药物的回收量。样品的制备过程同标准曲线的方法。

1.6样品分析：

取血浆样品，解冻后，取0.5ml，加入内标溶液25μ1，按照上述样品抽提方法进行处理。由校正标准曲线计算药物浓度。

1.7数据处理与统计分析：

根据所得的血浆药时数据，用MCPKP药动学分析软件，计算药动学参数，并对两组数据进行检验，分析其差异显著性。

2、试验结果

2.1标准曲线：血浆药物浓度和峰面积的关系见表1

计算的回归直线方程分别为：TMP：A=0.211122C+0.007652，R=0.9998，SMM：A=0.42623C+0.009 1 96，R=0.9999，在0.05~25μg/m1浓度范围内，线性关系很好。最低检测限为0.05μg/ml。

2.2回收率的测定

磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄氨嘧啶的血浆回收率分别为66.42％±7.81％和98.80％±7.21％（见表2和3），变异系数分别为11.76％和7.30％．尽管磺胺间甲氧嘧啶的回收率偏低，但通过内标校正，可以消除。

2.3 血浆药物浓度与主要动力学参数

血浆药物浓度随时间变化的数据见表4－7，距此计算的主要药物动力学参数见表8－9。

肌肉注射复方磺胺注射液后，SMM在猪血浆中，可监测到36小时左右，TMP可监测到12小时左右。肌肉注射长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液后，SMM在猪血浆中，可监测长达96小时左右，最短也达48小时，TMP可监测到36小时左右。

长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液中的磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶的吸收半衰期和消除半衰期分别为0.50±0.27小时和0.87±0.40小时、18.68±6.47小时和1 2.08±5.93小时，复方磺胺注射液中的磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄氨嘧啶的吸收半衰期和消除半衰期分别为0.23±0.1 7小时和0.61±0.57小时、7.31±1.60小时和2.60±1.1 6小时（见表8和9）。

3、结论

给猪肌注复方磺胺和长效复方磺胺间甲氧嘧啶后，磺胺间甲氧嘧啶（SMM）的吸收半衰期、达峰时间和峰浓度分别为：0.5小时、1.5小时、19.95μg/ml和0.23小时、1.19小时、14.8μg/ml，甲氧苄氨嘧啶（TMP）的吸收半衰期、达峰时间和峰浓度分别为：0.87小时，1.90小时、1.81μg/m1和0.61小时、12.08小时、1.43g/m1。长效复方磺胺间甲氧嘧啶中SMM的吸收半衰期较复方磺胺稍短（P<0.05），可能是因为长效制剂中的油性基质能改善吸收特点。

肌注长效复方磺胺间甲氧嘧啶时，SMM和TMP的消除半衰期，相对于复方磺胺均显著地延长，分别为18.68小时（P<0.01）和12.08小时（P<0.01）。

本发明长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液的临床试验效果：

1．材料与方法

1．1、试验用药

复方磺胺注射液：含磺胺间甲氧嘧啶（SMM）10％，含甲氧苄氨嘧啶（TMP）2％，余量为注射用水，由河南亚卫动物药业有限公司生产。长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液：即实施例3所述注射液。

1. 2、试验动物由正阳猪场提供的杜长大三元杂交猪，正常母猪产下的胎次接近、产仔时间接近、产仔数量接近、个体匀称、品种一致的育肥猪。由敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染、腹膜炎等疾病。

1．2、试验方法

1. 3 试验动物分组及给药剂量、方法

将选定的120头患病试验动物随机分成4组，每组30头，给药剂量、方法见表10。

l. 4试验动物的疗效观察

2、结论

本次临床疗效试验结果表明（见表11）：健康对照组猪生长正常，长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液组与复方磺胺注射液组比较，其治愈率较高，用药后不易复发，且减少了用药次数。即节约了用药成本又减少了人力的浪费。经试验结果表明长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液对于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染、腹膜炎等疾病的治疗具有明显的效果。

Claims

1.一种长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，其特征在于：主要由以下重量百分比原料制成：磺胺间甲氧嘧啶8－12%、甲氧苄啶1－3%、丙二醇40－55%、乙醇8－12%、乙醇胺1－3%、苯甲醇1－4%、聚乙烯吡咯烷酮1－4%，余量为注射用水；该注射液pH值为7.0－9.5。

2.权利要求1所述长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将苯甲醇与部分注射用水混匀，然后加入聚乙烯吡咯烷酮搅拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75－85℃条件下加热5－15min，再加入磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶，搅匀，加入乙醇胺后于95－100℃继续加热25－35min，加入剩余的注射用水并混匀，调整其pH值为7.0－9.5，过滤后经灌封、灭菌即得成品。