JPH0390053A - ラクタムフリーのアミノ酸 - Google Patents
ラクタムフリーのアミノ酸Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
方法、およびそれらアミノ酸を含Hする薬剤学的組成物
に関する。
(1)の環状アミノ酸誘導体、並びに薬理学的に容認さ
れ得るこれらの塩が知られている。
5、または6である。これら化合物は、様々な薬効薬理
学的特性を有する。一般式(1)の化合物は、非常に毒
性が低い。動物実験では、チオセミカルバジドにより誘
発されるi学、およびカルデイアシル痙*に対して顕著
な予防効果のあることが見出されている。この化合物は
、脳疾患の治療に使用され得る。こうして例えば、これ
ら化合物はある形のてんかん、めまいの発作、運動低ド
症、および頭部外傷の治療に使用されることができ、大
脳機能の改善をもたらす。それゆえ、これらは老人病の
治療に特に効果的である。
のいずれかによって調製され1υる。
経てアジドに転化させ、次いで、これに所謂クルチウス
反応を行わせる。
よびnは上記同様(4〜6の整数);b〉下記一般式(
I[I)の化合物を、いわゆるホフマン反応に従って反
応させる。
式(IV)の化合物を、いわゆるロッセン転位に従って
反応させる。
しいならば、得られたjulアミノ酸をエステル化によ
って低級アルキルエステルに転化させるか、または酸な
いし塩基を用いた反応によって薬理学的に容認され得る
塩に転化させる。
ン酢酸(ギャバペンチン: gabapcntln)は
、特に有効な活性物質であることが知られている。
)と一定の渦造的な関係を示す。しかしながら、γ−ア
ミノ醋酸は脳血液関門を通過することができない。ギヤ
バベンチンにはこうした短所がなく、従って毒性が極め
て低い非常に効果的な鎮座性を示す(ドラッグス・オブ
・ツユ−チャー 11/Q、518−519/198E
f )。
調製および佇蔵する場合に問題が生ずる。
であり、使用可能な投薬形態を開発する上で障害となっ
ている。第一に、様々な実行可能な調製方法を使用した
場合、明白な理由なしに、得られた化合物の純度がかな
り変化することが確認された。この問題は、特に精製工
程を追加することによって、最初は角ダ決できたようで
あった。しかしなが゛ら、その後長期間の貯蔵安定性を
調査した場合、かなり高純度の化合物(1)でさえ、貯
蔵の進行によってかなり異なった安定性を示すことが明
らかになった。この安定性が不充分である原因を正確に
決定することは、幾度試みても不可能であった。なぜな
ら、この安定性の不充分さは、最近まで知られていなか
った条件に起因していたからである。長期間の系統的研
究によって初めて、この問題を解決し、安定な活性物’
Ej (I)およびその剤形の調製という問題の解決が
導かれた。
良好な溶解性が期待され視るので、ギヤバベンチンの塩
酸塩は前記活性物質に最適な形態であるという仮定のち
とに、まずギヤバペンチン塩酸塩を使用した。しかしな
がら、薬剤学的m酸物において、この塩は幾つかの場合
に、前記遊離アミノ酸に比べ更に不安定であることが確
認された。
ギヤバペンチン ラクタムギャバベンチン
は、下記一般式(VII)に示される他の化合物の場合
に類似した手法でラクタム(Vl)を形成する。
ある。
前記の調製コースにおいてだけではなく、貯蔵した場合
においても形成される。
い反応コースにおいては、ラクタムに閉環する際に水分
が遊離するため、乾燥した薬兄形態の安定性にとって、
更なる問題がひきおこされる。
で粘着化、または軟化する傾向にある。
だなく最終調剤の状態において貯蔵する場合、使用され
る活性物質のラクタム含14量を、最初からできるだけ
低く維持する試みによって、更に角を決できない問題が
ひきおこされる。なぜなら、上記の環化反応が、驚くべ
きことにアルカリ領域においてもひきおこされることが
見出されたからである。
一定の毒性を示すため、その形成をできるだけ避けなく
てはならない。
8000■/ kgを超えるのに対して、これに対応す
るラクタム(Vl)には、300mg/kgの毒性がM
1定された。従って、薬剤学的組成物を貯蔵する場合に
おいて、不純物およびこのような分解生成物の潜在的な
坐威を、安全性のため最小限に減少させる必要がある。
題として、ラクタム形成の原因は明らかに補助材料によ
る触媒効果であり、いかなる認識可能な論理にも従わな
いことが見出された。従って、どの補助材料がラクタム
形成を促進するかを確証するために、労力を要する一連
の研究が丈施されなくてはならなかった。この研究によ
り、例えば、ボロフサマー(Poloxaacr )
N Fは完全に中立に挙動し、単独でH在する場合は、
活性物質ギャバベンチンの安定性を損なわないことが示
された。一方、ポリエチレングリコール(PEG)を使
用する場合、ラクタムへの閉環がかなり生じた。高純度
の活性物質を用いた。他のテストシリーズにおいて、P
EGは賦形剤として実際に使用可能であることが見出さ
れた。
減衰させるため、薬剤学的組成物の調製においては使用
を避けるべきである:修飾されたコーンスターチ、ナト
リウムクロスカーメロース(croscarselos
e ) 、グリセロールベヘン酸エステル、メタクリル
酸共重合体(AおよびCのタイプ)、アニオン交換体、
二酸化チタン、およびアエロジル(^erosll)
200のようなシリカゲル。
あまり大きな影響を及ぼさない:水酸化プロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、
ポロクサマー407、ポロクサマー188、ナトリウム
デンプングリコレート、コポリビドン、コーンスターチ
、シクロデキストリン、ラクトース、タルク、並びにジ
メチルアミノ −メタクリル酸およびψ性メタクリル酸
エステルの共重合体。
もの)を許容上限である 0.5重量%を超させないた
めに、および前記活性物質の貯蔵安定性だけでなく対応
する薬剤学的調剤形態の貯蔵安定性を確保するために、
以下の方法が挙げられている。
例えばイオン交換体によって対応する塩酸塩より、高純
度の非誘導型遊離アミノ酸として調製する。こうして、
残存する塩酸塩混合物の比率は、20ppm、を超えて
はならない。他の鉱酸にも同様のことがあてはまる。
ることによって、前記ラクタムを形成する全ての触媒作
用が抑えられなければならない。
ならない。これは一般的に、医集に適用可能な貯蔵条件
下で、薬剤学的組成物または活性物質の生成後1年以内
に、ラクタムの形成が純粋な活性物質に関して0.2重
量%、好ましくは0.1重量%を超さないようにする場
合である。
)の環状アミノ酸、およびそれらをtsffする薬剤学
的組成物が提供される。
。また、前記アミノ酸(VII)に関して、下記一般式
(VIII〉のラクタムを0.5重量%未満含(C)1
2)。
、一般式(VIII)のラクタム含有量が調製後1年間
0.2重量%を超えないという上lic!基弔を満足す
る一般式(VII)の環状アミノ酸、および一般式(V
II)の化合物を少なくとし一つ含む薬剤学的組成物を
提供する。
のである。
器中で混合し、これにギヤバペンチンラクタム6 、4
1 kgを攪拌しながら添加した。続けて、生成された
透明な茶色の溶液を、還流下で、108℃において6峙
間煮沸した。次に、この反応混合物を28℃に冷却する
まで放置した。こうして得られた白色沈殿物を、水4O
ffをJJuえて再度溶射した。更に未溶解のラクタム
を除去するため、1(!!1当りジクロロメタン30g
で3同抽出した。この薄黄色水相を、真空蒸発器(QV
Floo)において蒸発乾燥させた。最終的に、133
Paにおいて、温度は80℃に達した。はとんど乾燥
した結晶体を、アセトン12.82と攪拌し、吸引した
。その後、アセトン2Dで洗浄し、60℃において2時
間乾燥させた。理論収率は、約60%であった。
ams幅200 amのクロマトグラフィーカラムに、
イオン交換樹脂(IRA68)501を充填した。この
樹脂を、脱イオン水300 ml中に濃アンモニア水1
4gを溶解した溶液で再坐し、続いて脱イオン水150
mlで洗浄した。溶出液がpH(i、8に達し、塩化
物がもはや検出されなくなったら直ちに、純イオン水4
89中の!−(アミノメチル)−シクロヘキサン酢酸塩
酸塩8.87kg (40,8mol)を、前記カラム
中に適用した。遊離アミノ酸を、脱イオン水を用い速度
1.5fl/sln、で溶出し、各15Nの15の留分
に収集した。この留分を合わせて、B、65にPas最
高45℃で蒸発させた。白色固体の残渣をメタノール2
ON中に導入し、これを加熱還流し、濾過し、−1O℃
まで冷却した。こうして析出した生成物を遠心分離し、
冷メタノールlOf!で洗浄し、30〜40℃において
17時間乾燥した。純粋な1−(アミノメチル〉−シク
ロヘキサン酢酸4.9kg(理論収率71%)融点16
5℃、が得られた。この母液を処理することによって、
更に前記化合物0 、8 kgを得ることができた。
Claims (6)
- (1)下記一般式(VII)で示される環状アミノ酸、お
よびこれらを含有する薬剤学的組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) 但し、nは4、5、または6であり、下記一般式(VII
I)示されるラクタムを0.5重量%未満含有する。▲
数式、化学式、表等があります▼(VIII) (nは上記同様) - (2)前記nが5である請求項1記載の環状アミノ酸、
およびそれらを含有する組成物。 - (3)補助剤として、水酸化プロピルメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン(crosp
ovidone)、ポロクサマー(poloxamer
)407、ポロクサマー188、グリコール酸ナトリウ
ムデンプン、ラクトース、コポリビドン(copoly
vidone)コーンスターチ(maizestarc
h)、シクロデキストリン、タルク、ジメチルアミノア
クリル酸および/または中性メタクリル酸エステルの共
重合体を含有する請求項1または2記載のいずれかの薬
剤学的組成物。 - (4)一般式(VIII)の化合物を含有する一般式(VII
)の化合物、または一般式(VIII)の化合物単独を、準
濃(semi−concentrated)鉱酸で加水
分解し、一般式(VIII)のラクタム環を定量的に開環し
、こうして得られた反応生成物を前記使用された鉱酸の
アニオンより定量的に遊離させ、続いてもし望ましいな
らば、薬理学的に容認できる補助材料であってラクタム
形成に対する触媒作用を及さない材料によって、薬剤学
的組成物に転化させることによる、請求項1または2記
載のいずれかのラクタム−フリーのアミノ酸の調製方法
。 - (5)前記鉱酸が塩酸で、これらのアニオンを除去する
ためにイオン交換体が使用される請求項4記載の方法。 - (6)請求項3の補助材料が使用される、請求項4また
は5記載のいずれかの方法。
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