PT95082B - Processo para a preparacao de amino acidos isentos de lactamas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de amino acidos isentos de lactamas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PREPARAÇÃO DE AMINO ÃCIDOS
ISENTOS DE LACTAMAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a aminoácidos cíclicos isentos de lactama, a um processo para a sua preparaçao e composiçoes farmacêuticas que os contêm.
Da Especificação de Patente Ne
60 891 da República Federal da Alemanha sao conhecidos derivados cíclicos de amino ácidos com a fórmula geral I h2n
CH? C CH? f Λ (CH2)n
COOR1 na qual é um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior a n e 4, 5 ou 6, bem como os seus sais farmacologicamente aceitáveis. Estes compostos possuem propriedades farmacodinâmicas valiosas. Os compostos com a fórmula geral (I) têm uma toxicidade extremamente baixa. Em experiências com animais, verificou-se um efeito protector notável contra espas
mos induzidos por cardiozole. Os compostos podem ser utilizados para o tratamento terapêutico de certas doenças cerebrais. Assim, por exemplo, eles podem ser utilizados no tratamento de certas formas de epilepsia, ou ataques de tontura, hipoqui^ nésia e traumatismo craniano e conduzir ã melhoria da função cerebral. Assim, eles sao especialmente eficazes para o trata mento de condiçoes geriártricas. 0 compostos com a fórmula (I) podem ser preparados de forma conhecida quer
a) convertendo um composto com a fórmula geral II HOOC - ch2 ->c>- ch2 - coor2
tCH2)n (II) na qual e um radical alquilo contendo até 8 átomos de carbono e n tem a significação anterior, através de um derivado acido reactivo para uma azida que e em seguida submetida a uma reacçao chamada de Curtius; ou
b) submetendo um composto com a fórmula geral III
H2N - OC - CH2;zC s. CH2 C00H
(CH^ (III) na qual n tem a significação anterior, assim chamada reacçao de Hofmann ; ou
c) submetendo um composto com a fórmula geral IV
COOH (IV)
na qual n tem a significação anterior, a uma reacçao de rearranjo designada de Lossen; e em seguida, se desejado, convertendo o amino acido livre obtido por esterificaçao num éster de alquilo inferior ou por reacçao com um ácido ou base num sal farmoco logicamente aceitável.
ácido amino-metil-l-ciclohexanoacé_ tico (gabapentin) com a formula Va
H2N COOH ch9 çh9 \ /
provou ser um material activo especialmente potente. 0 gabapentin apresenta uma certa relaçao estrutural com o ácido gama-aminobutívico (GABA) que, contudo nao é capaz de passar a barreira sanguínia do cérebro. 0 gabapentin não possui esta desvantagem e assim representa um anticonvulssivo muito eficaz com uma toxidade extremamente baixa (Drugs of the Future. 11/6, 518-519/1986).
Por outro lado, no caso da preparaçao e armazenagem dos compostos com a fórmula geral (I) em que e um átomo de hidrogénio, apareceram problemas que até aqui so têm sido parcialmente resolvidos e que permanecem no desen volvimento de formas utilizáveis de administraçao. Em primeiro lugar, no caso da utilização de vários processos possíveis de preparaçao, verificou-se que os compostos obtidos apresentavam variações consideráveis no grau de pureza, sem razao aparente. Por intermédio de fases especiais e adicionais de puri_ ficaçao, parecia ao princípio que este problema podia ser resolvido. Depois, contudo, em investigações de estabelidade de armazenagem a longo termo, verificou-se que mesmo os compostos muito puros (I) apresentavam estabe1idades muito diferentes com armazenagem progressiva. Nao era de novo possível determinar uma causa possível de corrigir para a estabilidade deficiente dado que esta dependia claramente de condiçoes ini^ ciais desconhecidas. Apenas uma longa série de investigações
sistemáticas levou a uma solução do problema de preparar mate riais activos e formas de composiçoes dos compostos (I) estáveis .
Na hipótese de que o cloridrato de gabapentin era a forma mais adequada do material activo dado que os sais e especialmente os cloridratos permitem habitualmente esperar uma estabilidade especialmente boa e uma boa so lubilidade, utilizou-se em primeiro lugar o cloridrato de gabapentin. Contudo, verificou-se que, nas composiçoes farmacêu. ticas, ele era, nalguns casos, ainda mais instável do que o amino ácido livre.
De acordo com a sequência de reacçoes :
+
(Vb) gabapentin (VI) lac tama o gabapentin forma, de modo habitual aos outros compostos com a formula geral VII h^N COOH (VII)
(CH2 )] na qual n é 4, 5 ou 6 e preferivelmente 5, a lactama (VI).
Contudo, as lactamas com a fórmula geral VIII
ΗΝ
(VIII)
JCH2)n na qual n tem a significação anterior, sao obtidas nao apenas durante a preparaçao mais, surpreendentemente, também no caso da armazenagem.
Esta reacçao inesperada na fase solida e em condiçoes de armazenagem a seco conduziu, devido à água libertada no caso da ciclizaçao, a problemas adicionais para a estabilidade das formas medicinais secas, por exemplo compri_ midos e cápsulas, que, na presença de humidade, tendem a tornar-se pegajosos ou a amolecerem.
As tentativas para manter o teor de lactama do material activo utilizado tao baixo quanto possível a partir do princípio conduziram, no caso da preparaçao bem como no caso da armazenagem da substância activa, nao apenas na forma pura mas também nas composiçoes finais, a pro_ blemas adicionais inicialmente insolúveis dado que se verificou que a reacçao de ciclizaçao mencionada também tinha surpreendentemente lugar na região alcalina.
Em contradição com os materiais acti_ vos puros com a fórmula geral (I), as lactamas apresentam uma certa toxicidade e devem portanto, serem evitadas na medida do possivel. Pelo contrário, por exemplo, o gabapentin tem uma toxidade (LD^q, rato) nao superior a 8000 mg/kg, para a lactama correspondente (VI) foi determinada uma toxidade de 300 mg/kg. Consequentemente, é necessário que estas impurezas e a formaçao potencial destes produtos de decomposição no caso de armazenagem de composiçoes farmacêuticas sejam reduzidas ao mínimo por razoes de segurança.
Finalmente, no caso de investigações de formas farmacêuticas finais, verificou-se que, como proble_ ma adicional, a casa da formaçao da lactama era aparentemente também devida aos efeitos catalíticos dos materiais adjuvan5
vantes que também nao seguiam qualquer lógica reconhecível.
Para estabelecer que materiais adjuvantes promoviam a formação de lactamas, fizeram-se assim, investigações sérias e laboriosas. Estas revelaram que, por exemplo o Poloxamer NF se comportava de maneira completamente neutra e, no caso de ser o único presente, nao prejudicava a estabilidade do material activo gabapentin, enquanto que no caso da utilização do polietileno glicol (PEG), a ciclizaçao da lactama tinha lugar em extensão considerável. Noutra serie de ensaios com uma subs tância activa muito pura, verificou-se que o PEG era de facto utilizável como excipiente.
Os seguintes materiais adjuvantes, por exemplo, reduziam a estabilidade dos compostos (I) e deviam ser evitados na preparaçao de composiçoes farmacêuticas: amido de milho modificado, croscarmelose de sódio, éster de glicol do acido behénico, co-polímeros do ácido metacrílico (tipos A e C), permutadores de anioes, dióxido de titanio, e geis de sílica por exemplo Aerosil 200.
Por outro lado os seguintes materiais adjuvantes nao tinham qualquer influência notável na estabili_ dade dos compostos (I): hidroxipropilmetilcelulose, polivinij_ pirrolidona, crospovidon, poloxamer 407, poloxamer 188, amido glicolato de sódio, copolividona , amido de milho, ciclodextrji na, lactose, talco, bem como os co-polímeros de ácido dimetilamino metacrilico e o éster neutro do ácido metacrílico.
Para nao exceder o limite superior de 0,5% em peso da gabapentin lactama (referida ao gabapentin), que e encarado como sendo permissivel e de modo a assegurar a estabilidade de armazenagem nao apenas do material activo mas também das formas farmacêuticas das composiçoes correspondentes, tiveram de ser tomadas as seguintes medidas:
1. Os materiais activos com a fórmula geral (I) devem ser pre. parados, por medidas adequadas, como aminoácidos livres altamente purificados sem derivaçao, por exemplo a partir do cloridrato correspondente por permuta iónica. A proporção das misturas de cloridrato correspondente deve assim nao exceder ppm. 0 mesmo se aplica também a outros ácidos inorgânicos.
2. No caso de composiçoes farmacêuticas, por escolha precisa dos materiais adjuvantes, deve ser suprimida qualquer catálise para a formaçao de lactama.
3. Deve ser assegurado, pelos controlos, que as condiçoes aci ma referidas sao cumpridas. Como regra, este é o caso quando na formaçao de lactama, nas condiçoes de armazenagem geralmen_ te aplicáveis aos medicamentos, nao aumenta num período de tem po de 1 ano após a produção das composiçoes farmacêuticas ou de um material activo por mais do que 0,2% em peso e preferivelmente 0,1% em peso, referido ao material activo puro.
Assim, de acordo com a presente invejn çao, proporcionam-se aminoácidos cíclicos com a fórmula geral
VII
(VII) na qual n e 4, 5 ou 6 e preferivelmente 5, e composiçoes farmacêuticas que os contêm, nos quais, referido ao amino ácido (VII), eles têm um teor de lactama com a fórmula geral VIII
(VIII) na qual n tem a significação anterior so .
de menos de 0,5% em pe_
Além disso, a presente invenção proporciona amino ácidos cíclicos com a fórmula geral (VII) e composiçoes farmacêuticas que os contêm contendo pelo menos um composto com a fórmula geral (VII) que satisfaz o critério acima referido, em que o teor de lactama com afórmula geral (VIII) a 25°C θ a uma humidade atmosférica de 50% nao aumentam
no período de 1 ano após preparaçao por mais de 0,2% em peso, referido ao material activo. Apresentam-se em seguida os seguia tes exemplos com o objectivo de ilustrar a presente invenção:
Exemplo 1
Cloridrato do ácido l-(aminometil)-ciclohexanoacético
Misturam-se 22,3 1 de água e 22,3 1 de ácido clorídrico concentrado num ractor T100 e adicionam-se 6,41 g de gabapentin lactama, com agitaçao. A solução cas. tanha transparente obtida é posteriormente colocada em ebulição sob o refluxo a 108°C durante 6 horas. Deixa-se em seguida a mistura reaccional em repouso até arrefecer para 28°C.
precipitado branco assim obtido é de novo dissolvido por adiçao de mais 40 1 de água. Para a remoção de lactama ainda nao dissolvida, extrai-se a mistura reaccional três vezes com, em cada caso, 30 litros de diclorometano. A fase aquosa amare la pálida é evaporada à secura num evaporador rotativo (QVF 100L) . A 133 Pa, a temperatura atingiu finalmente 80°C. A mas. sa cristalina quase seca é agitada com 12,8 1 de acetona e é aspirada. Lava-se em seguida com 2 1 de acetona e seca-se durante 4 horas a 60°C. 0 rendimento é de cerca de 60% do teórico.
Exemplo 2
Acido l-(aminometil)-ciclohexanoacético
Enche-se uma coluna de cromatografia com 3 m de comprimento e 200 mm de largura com 50 1 de uma re sina permutadora iónica (IRA 68). A resina é regenerada com uma solução de 14 1 de amoníaco aquoso concentrado em 300 1 de água desmineralizada e posteriormente lavado com 150 1 de agua desmineralizada. Logo que o eluato atinge um valor de pH de 6,8 e nao se detecta já cloreto, aplica-se à coluna uma so luçao de 8,67 kg (40,8 mol) de cloridrato de ácido 1-aminometi1-1-cic1ohexanoacetico em 43 1 desmineralizada. 0 amino aci do livre e eluído com água desmineralizada a um caudal de 1,5 1/min e recolhido em 15 fracções de 15 1 cada uma. Evaporam-se as fracções combinadas a 6,65 kPa e no máximo a 45°C. 0 resi8
duo solido e introduzido em 20 1 de metanol, aquece-se sob re fluxo, filtra-se e arrefece-se para 7Ό ° C. 0 produto que assim cristaliza e centrifugado, lavado com 10 1 de metanol frio e seco durante 17 horas a 30-40°C. Obtêm-se assim 4,9 kg (71% do teorico) de acido l-(aminometil)-ciclohexanoacético puro; p. f. 165°C. Podem-se obter mais 0,8 kg processando as águas maes .

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia amino ácido
    Processo para a preparaçao de um isento de lactamas com a fórmula geral VII
    HoN COOH (VII) <CH2)„ na qual n e 4, 5 ou 6, e de composiçoes contêm, em que, referido ao amino ácido teor de lactamas com a fórmula VIII farmacêuticas que os (VII) , ele tem um (VIII) na qual n tem o mesmo significado anterior, inferior a 0,5% em peso, caracterizado por se hidrolisar um composto com a fórmula geral (VII) contendo um composto com a fórmula geral (VIII) ou apenas um composto com a fórmula geral (VIII) com um acido inorgânico semiconcentrado até à abertura praticamen te quantitativa do anel de lactama com a fórmula geral (VIII) e se separar o produto da reacçao assim obtido praticamente quantitativamente dos anioes do ácido inorgânico utilizado e póster iormente , se desejado, se converter numa composição far_ macêutica com o auxílio de materiais adjuvantes farmacológica mente aceitáveis que nao catalizam a formaçao de lactamas.
    - 2a Processo de acordo com a reivindica^ çao 1, caracterizado por se obter um composto ou uma composição farmacêutica contendo um composto em que n é 5.
    - 3a Processo para a preparaçao de compo siçoes farmacêuticas de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por, se incorporarem, como agentes auxX liares, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, cros. povidona, poloxamero 407, poloxamero 188, amido glicolato de sódio, lactose, copolividona, amido de milho, ciclodextrina, talco, co-polímeros do ácido dimetilaminoacrílico, e/ou ésteres neutros do ácido metacrílico.
    - 4a Processo de acordo com a reivindica_ çao 1, caracterizado por o ácido inorgânico ser o ácido clorí_ drico e se utilizar um permutador de ioes para a remoção dos seus anioes .
    - 5a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 4, caracterizado por se utilizarem os materiais adjuvantes de acordo com a reivindicação 3.
    A requerente reivindica a priorida de do pedido alemao apresentado em 25 de Agosto de 1989, sob
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