BR112014029538B1 - Composição farmacêutica sólida - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, E, MÉTODO PARA ESTABILIZAR UM COMPOSTO. A presente invenção soluciona o problema de prover uma composição sólida estabilizada de um sal de carboxilato de amino. A solução é uma composição médica sólida contendo ácido [(1R, 5S, 6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]monobenzenossulfonato acético, que é uma composto tendo a fórmula (I), e aditivos apropriados.
Description
[001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas sólidas estabilizadas de ácido [(1R, 5S, 6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo [3.2.0]hept-3-en-6-il]monobenzenossulfonato acético (a seguir, também referidos aqui "composto (I)"), e métodos para preparar as composições farmacêuticas sólidas estabilizadas.
[002] A presente invenção também se refere a preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos e cápsulas, que compreendem o composto (I), e métodos para produzir estas preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos e cápsulas.
[003] O composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural:[Fórmula 1]
[004] É descrito na US 2010/249229. Este composto (I) tem uma atividade excelente como um ligante α2δ e como tal, espera-se que tem efeitos terapêuticos e/ou prevenção excelentes em distúrbios, tais como dor e envolvimento do sistema nervoso central.
[005] Os presentes inventores realizaram estudos diligentes em composições farmacêuticas sólidas estabilizadas de composto (I) e métodos para preparar composições sólidas farmacêuticas estabilizadas, e ainda em preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos, cápsulas e de composto (I) e métodos para produzir estas preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos e cápsulas. Consequentemente, foram resolvidos os problemas que lhe estão associados e completaram a presente invenção.
[006] Especificamente, a presente invenção proporciona, tal como descrito abaixo, a estabilização de composições sólidas farmacêuticas do composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural:[Fórmula 2]
e métodos para preparar composições sólidas farmacêuticas estabilizadas, e proporcionam adicionalmente preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos e cápsulas de composto (I) e métodos para produzir estas preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos, e cápsulas.
[007] Os aspectos preferidos da presente invenção são como mostrados abaixo. [1] Uma composição farmacêutica sólida compreendendo ácido [(1R, 5S, 6S)- 6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]monobenzenossulfonato acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): [Fórmula 3]
em combinação com (i) um ou dois ou mais componente(s) selecionados do grupo constituído de D-manitol, lactose, amido de milho, e celulose cristalina, e (ii) qualquer um ou ambos de carmelose de cálcio e carboximetil amido de sódio. [2] A composição farmacêutica sólida de acordo com [1], em que o componente (i) é D-manitol. [3] A composição farmacêutica sólida de acordo com [1] ou [2], em que o componente (ii) é carmelose de cálcio. [4] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [3], compreendendo ainda estearato de magnésio ou estearil fumarato de sódio. [5] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [3], compreendendo ainda estearato de magnésio. [6] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que o teor do composto representado pela fórmula (I) (em termos da sua forma livre) é de 0,5 a 25% em peso em relação ao peso total. [7] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que o teor do composto representado pela fórmula (I) (em termos da sua forma livre) é de 0,5 a 5% em peso em relação ao peso total. [8] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que o D-manitol é D-manitol tendo um tamanho médio de partícula menor do que 150 om. [9] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que o D-manitol é D-manitol com um tamanho médio de partícula de 100 om ou menor. [10] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o teor do carmelose de cálcio é de 2 a 20% em peso em relação ao peso total. [11] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o teor do carmelose de cálcio é de 5 a 15% em peso em relação ao peso total. [12] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [4] a [11], em que o teor de estearato de magnésio é de 0,5 a 5% em peso em relação ao peso total. [13] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [4] a [11], em que o teor de estearato de magnésio é de 1 a 3% em peso em relação ao peso total. [14] A composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer um de [1] a [13], em que a composição farmacêutica sólida é um comprimido. [15] A composição farmacêutica sólida de acordo com [14], em que o comprimido tem uma dureza de 20 N ou superior, uma friabilidade igual a 2% ou inferior, e um tempo de desintegração de 10 minutos ou menos. [16] A composição farmacêutica sólida de acordo com [14] ou [15], em que o comprimido é preparado misturando o composto representado pela fórmula (I) com D-manitol e carmelose de cálcio e, subsequentemente, com o estearato de magnésio, seguido por um método de compressão direta. [17] Um método para estabilizar um composto representado pela seguinte fórmula (I), que compreende permitir que o composto representado pela fórmula (I), em paralelo com o D-manitol, carmelose de cálcio, e estearato de magnésio por mistura de:[Fórmula 4]
[18] O método de acordo com [17], em que a quantidade de uma substância relacionada produzida após a mistura ser deixada sob condições envolvendo 40flC, 75% de UR, e 6 meses (na presença de um dessecante) é 3% ou inferior.
[008] A presente invenção ultrapassa diversas dificuldades na obtenção de uma composição farmacêutica sólida estabilizada do composto (I). Uma característica da presente invenção é que uma composição farmacêutica sólida estabilizada pode ser obtida por último.
[009] A presente invenção permitiu a preparação de uma composição farmacêutica sólida estabilizada do composto (I) e ainda alcançou preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos, cápsulas e do composto (I) e a produção destas preparações sólidas na forma de comprimidos estabilizados, pós, grânulos e cápsulas.
[0010] A Figura 1 é um diagrama mostrando os respectivos teores (%) de composto (I), carmelose de cálcio, estearato de magnésio e em abscissas e mostra a quantidade total (%) de substâncias relacionadas de comprimidos produzidos sob condições de armazenamento envolvendo 40flC, 75% de UR, e 6 meses, na ordenada.
[0011] A Figura 2 é um diagrama mostrando os respectivos teores (%) de composto (I), carmelose de cálcio, e estearato de magnésio na abscissa e que mostra a dureza (N) dos comprimidos produzidos no eixo das ordenadas.
[0012] A figura 3 é um diagrama mostrando os respectivos teores (%) de composto (I), carmelose de cálcio, e estearato de magnésio na abscissa e mostrando a friabilidade (%) de comprimidos produzidos em ordenadas.
[0013] A figura 4 é um diagrama mostrando os respectivos teores (%) de composto (I), carmelose de cálcio, estearato de magnésio e em abscissas e mostra o tempo de desintegração (min) de comprimidos produzidos em ordenadas.
[0014] O composto (I) utilizado como um ingrediente ativo na presente invenção tem tamanhos de partículas individuais de preferência 60 om (mais preferivelmente 40 om) ou menor em termos de tamanho de partícula d50.
[0015] O teor do composto (I) (em termos da sua forma livre) utilizados na presente invenção é de preferência de 0,5 a 40% em peso, mais preferencialmente 0,5 a 25% em peso, particularmente de preferência de 0,5 a 10% em peso (mais particularmente de preferência de 0,5 a 5% em peso), em relação ao peso total.
[0016] O teor de excipiente (de preferência D-manitol) utilizado na presente invenção é de preferência de 50 a 90% em peso, mais preferivelmente de 60 a 90% em peso.
[0017] O tamanho médio de partícula de D-manitol utilizado na presente invenção é desejavelmente menor do que 150 om, de preferência 120 om ou menor, mais preferivelmente 100 om ou menor, de modo particularmente preferido de 80 om ou menor.
[0018] O teor de desintegrante (carmelose de cálcio, de preferência, etc.) utilizado na presente invenção é de preferência de 2 a 20% em peso, mais preferencialmente de 5 a 15% em peso, em relação ao peso total.
[0019] O teor de aglutinante (de preferência, hipromelose, etc.) utilizado na presente invenção é preferencialmente de 5 a 20% em peso, em relação ao peso total.
[0020] O teor de lubrificante (de preferência estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, etc, de modo preferido particular, o estearato de magnésio) utilizado na presente invenção é de preferência de 0,5 a 5% em peso, mais preferencialmente 1 a 3% em peso, com respeito ao o peso total.
[0021] No comprimido de acordo com a presente invenção, o teor preferido de cada componente em relação ao peso total do seu comprimido não revestido é o seguinte:
[0022] O composto (I) (em termos da sua forma livre): 0,5 a 25% em peso
[0023] Excipiente (de preferência D-manitol): 50 a 90% em peso (tamanho médio de partícula: menor do que 150 om)
[0024] Desintegrante (carmelose de cálcio, de preferência): 2 a 20% em peso
[0025] Lubrificante (de preferência estearato de magnésio): 0,5 a 5% em peso
[0026] O teor de cada um dos componentes é mais de preferência como se segue: Composto (I) (em termos da sua forma livre): 0,5 a 10% em peso Excipiente (D-manitol): 60 a 90% em peso (tamanho médio de partícula: 100 om ou menor) Desintegrante (carmelose de cálcio): 5 a 15% em peso Lubrificante (estearato de magnésio): 1 a 3% em peso
[0027] Desejavelmente, o comprimido da presente invenção tem uma dureza de 20 N ou 25 ou superior (mais preferencialmente de 30 N ou superior), ou uma friabilidade de 2% ou inferior (mais de preferência 1% ou inferior), e um tempo de desintegração de 10 minutos ou mais curto.
[0028] A preparação sólida da presente invenção é obtida sob a forma de pós, grânulos, grânulos revestidos na superfície, cápsulas, comprimidos ou comprimidos revestidos na superfície sequencialmente submetendo um pó de composto (I) que serve como um ingrediente ativo: (1) a adição de estabilizantes tais como um excipiente e um desintegrante, e a adição posterior de auxiliares necessários para a formulação (um lubrificante, etc.); e (2) uma etapa de encapsulação para comprimir e encapsular o pó granular resultante utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas, ou uma etapa de formação de comprimido de comprimir o pó granular resultante utilizando uma máquina de formação de comprimido, e uma etapa de revestimento opcional revestir a superfície do pó, grânulos ou comprimidos resultantes.
[0029] Os exemplos do método para produzir a preparação sólida inclui: (1) um método de compressão direta que envolve a mistura do ingrediente ativo com aditivos e diretamente moldagem por compressão da mistura, utilizando uma máquina de formação de comprimido; (2) um método de compressão de semidireta, que envolve aditivos de granulação, a mistura dos grânulos com o ingrediente ativo, e moldagem por compressão da mistura; (3) um método de compressão de grânulos secos que envolve granulação do ingrediente ativo e aditivos por um processo a seco, em seguida, adicionando um lubrificante, etc., para os grânulos, e moldagem por compressão da mistura; e (4) um método de compressão de grânulo úmido, que envolve a granulação do ingrediente ativo e aditivos por um processo a úmido, em seguida, adicionando um lubrificante, etc, para os grânulos, e moldagem por compressão da mistura. Uma abordagem, tal como granulação em leito fluidizado, granulação em misturador de alta velocidade ou granulação em fusão pode ser utilizada como um método de granulação. Na presente invenção, um método que envolve a preparação de um comprimido por compressão direta de uma mistura em pó do ingrediente ativo sem granulação de um pó do ingrediente ativo é preferido.
[0030] Por exemplo, o método para produzir um comprimido de acordo com a presente invenção é realizado como descrito abaixo.
[0031] O composto (I) que serve como um ingrediente ativo é pulverizado. O tamanho das partículas do pó resultante é ajustado. Em seguida, um excipiente e/ou um desintegrante são adicionados ao pó, seguido de misturação. Em seguida, a mistura é peneirada através de um seletor de tamanho de partícula. Em seguida, um lubrificante é adicionado ao mesmo, seguido por mistura adicional. Em seguida, a mistura é comprimida utilizando uma máquina de formação de comprimido para se obter comprimidos. Os comprimidos obtidos são preferencialmente preparados em comprimidos revestidos utilizando uma máquina de revestimento.
[0032] Seguidamente, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos. No entanto, deve ser entendido que os exemplos que se seguem são proporcionados meramente para descrever a presente invenção e não se destinam a limitar a presente invenção.
[0033] O composto (I) e um aditivo (um excipiente ou um desintegrante) foram pesados em uma proporção de 9:1 em uma argamassa de ágata e misturados por 3 minutos. A mistura foi forçada peneirada através de uma peneira de 40 mesh e em seguida misturados em uma argamassa de ágata novamente para preparar uma amostra, que foi então armazenada em pequenas porções em frascos translúcidos (Daiichi Glass Co., Ltd.) em condições predeterminadas.
[0034] Além disso, o composto (I), foi armazenado apenas em pequenas porções em frascos transparentes sob as mesmas condições.
[0035] A quantidade de substâncias relacionadas no pó misturado antes e após o armazenamento foi determinado utilizando HPLC (Agilent 1100 ou Agilent 1200). Os resultados são mostrados na Tabela 1.[Tabela 1]
[0036] Os resultados deste teste demonstraram que: D-manitol, lactose, amido de milho, e celulose cristalina são preferidas como excipiente (particularmente, D-manitol é preferido); carmelose de cálcio (carboximetilcelulose de cálcio) e carboximetil amido de sódio são preferidos como desintegrante (particularmente, carmelose de cálcio, de preferência); e estes aditivos exibem uma excelente estabilidade em uma mistura com composto (I).
[0037] Dadas quantidades de composto (I), D-manitol, e carmelose de cálcio foram misturadas por 10 minutos em um número de rotações de 39 rpm utilizando um misturador em forma de V (2 L). Uma determinada quantidade de estearil fumarato de sódio foi ainda adicionada a um pó peneirado da mistura, seguido por misturar por 10 minutos em um número de rotações de 39 rpm utilizando um misturador em forma de V (2 L).
[0038] Um pó peneirado do mesmo foi moldado a uma pressão de compressão de cerca de 10 kN utilizando uma máquina de formação de comprimido (Vela, Kikusui Seisakusho Ltd.) para se obter comprimidos (comprimidos oblongos, 14,0 x 6,5 mm) cada um tendo uma massa de comprimido de 400 mg. O teor de cada componente é como mostrado na Tabela 2. [Tabela 2]
[0039] (Distribuição de tamanho de partículas: 100 om menor: 4055%; 100-212 om: 25-50%; 212 om ou maior: 10-20%) Parteck M200 (Merck): 150 om
[0040] (Distribuição de tamanho de partículas: 100 om menor: 2030%; 100-212 om: 40-60%; 212 om ou maior: 20-30%) Pearlitol 200SD (Roquette): 200 om
[0041] Os comprimidos do Exemplo 2-1 e Exemplos Comparativos 21 e 2-2 preparados no parágrafo (1) foram deixados em garrafas de plástico por 4 semanas sob condições que envolvem 25°C/60% de UR, 40flC/75 % de UR, e 60flC (na presença de um dessecante (zeólito sintético, MS-aderente, Shin-Etsu Kasei Kogyo Co., Ltd.)). Em seguida, a quantidade de substâncias relacionadas foi determinada por HPLC (Agilent 1100 ou Agilent 1200).
[0042] Os resultados são apresentados na Tabela 3. Os comprimidos contendo Parteck M100 (tamanho médio de partícula: 70 om) como D- manitol produzido relacionado a substâncias na quantidade menor sob todas as condições de armazenamento.
[0043] Em particular, durante o armazenamento a 60flC, os comprimidos contendo Parteck M100 foram mostrados para produzir substâncias relacionadas em valor igual ou inferior a metade do valor dos produtos produzidos pelos comprimidos contendo qualquer outro D-manitol.
[0044] As durezas dos comprimidos do Exemplo 2-1 e Exemplos Comparativos 2-1 e 2-2 foram medidas utilizando um aparelho de medição de PTB 302 (Pharma Test). Como resultado, os comprimidos do Exemplo 2-1 tinham uma dureza de 45,2 N, enquanto que os comprimidos do Exemplo Comparativo 2-2 tinham uma dureza de 22,7 N. Assim, os comprimidos do Exemplo 2-1 foram mostrados para satisfazer suficientemente o padrão de dureza (30 N) em consideração de aptidão de produção nessa escala.[Tabela 3]
[0045] Da mesma maneira que no Exemplo 1, cada um de um pó fino de manitol (D-manitol EMPROVE) (tamanho médio de partícula: 75 om ou menor) e D-manitol Parteck M200 (tamanho médio de partícula: 150 om) foi misturado com o composto (I) em uma proporção de 9:1 (manitol: composto (I)). As misturas foram deixadas por 4 semanas a 40flC e 75% de UR com placas de petri abertas ou a 60flC em frascos. Em seguida, a quantidade de substâncias relacionadas foi determinada por HPLC (Agilent 1100 ou Agilent 1200). Os resultados são mostrados na Tabela 4. Parteck M200 tendo um tamanho de partícula grande (tamanho médio de partícula: 150 om) foi confirmado para resultar em uma grande quantidade de substâncias relacionadas produzidas, e compatibilidade pobre. Em contrapartida, o uso do pó de manitol fino tendo um pequeno tamanho médio de partícula foi confirmado para exibir excelente estabilidade da formulação (Exemplo 2-2).Tabela 4]
[0046] Neste contexto, as substâncias relacionadas são derivados de lactona do composto (I).
[0047] Composto (I), D-manitol, carmelose de cálcio foram pesados em proporções de mistura mostradas no Quadro 5 e misturados por 10 minutos em um número de rotações de 34 rpm utilizando um misturador em forma de V (5 L). A mistura foi peneirada a 2200 rpm usando COMIL (QC- L-10, 1.143, QUADRO) para preparar um pó peneirado. Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma proporção de mistura mostrada na Tabela 5 e adicionado ao pó peneirado, depois misturou-se por 10 minutos em um número de rotações de 34 rpm utilizando um misturador em forma de V (5 L). A mistura foi moldada em uma pressão de compressão de cerca de 10 kN utilizando uma máquina de formação de comprimido (Virgem, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 0,5-10%, comprimidos oblongos, 10,6 x 5,6 mm) cada um tendo uma massa de comprimido de 200 mg.
[0048] Os comprimidos foram revestidos de película utilizando um aparelho de revestimento (High Coater Labo 30, Freund Corp.), a uma temperatura de ar de carga de 75flC, uma taxa de pulverização de cerca de 6,5 g/min, e uma temperatura do gás de exaustão de cerca de 51flC (ponto final). [Tabela 5]
[0049] Os comprimidos dos Exemplos 3-1 a 3-13 foram deixados em frascos de plástico em condições envolvendo 40flC, 75% de UR, e 6 meses (na presença de um dessecante (zeólito sintético, MS-aderente, Shin-Etsu Kasei Kogyo Co., Ltd.)). Em seguida, a quantidade de substâncias relacionadas foi determinada por HPLC (Agilent 1100 ou Agilent 1200).
[0050] Além disso, as durezas e friabilidades dos comprimidos foram medidas com um medidor de dureza de comprimido (PTB-302) e um testador de friabilidade do comprimido (SZ-03), respectivamente. Um teste de desintegração foi realizado de acordo com o método de teste de desintegração especificado pela 16a edição da Farmacopeia Japonesa. O software de análise estatística exploratório JMP(R) foi usado em análise.
[0051] Todos os comprimidos dos Exemplos 3-1 a 3-13 foram mostrados para serem capazes de garantir o padrão alvo (3% ou menos) para a quantidade total de substâncias relacionadas produzidas. Preparações estáveis foram confirmadas para serem obtidas dentro das faixas implementadas das quantidades de carmelose de cálcio e estearato de magnésio misturados (Tabelas 6 e 7 e Figura 1).
[0052] As durezas tenderam a diminuir com o aumento no teor de composto (I), carmelose de cálcio, e estearato de magnésio, e foram todos mostrados para apresentar nenhum problema (alvo dureza: 30 N ou superior) dentro das faixas das quantidades aplicadas de carmelose de cálcio e estearato de magnésio misturados (Tabela 7 e Figura 2). As friabilidades tendiam a aumentar com o aumento das quantidades de composto (I), carmelose de cálcio, estearato de magnésio misturados, e foram todos mostraram não apresentar nenhum problema (friabilidade alvo: 1% ou inferior), dentro das faixas das quantidades aplicadas de carmelose estearato de cálcio e magnésio misturados (Tabela 7 e Figura 3).
[0053] Os tempos de desintegração tenderam a aumentar com o aumento das quantidades de composto (I) e estearato de magnésio misturados com diminuição na quantidade de carmelose de cálcio misturados, e mostraram não apresentar nenhum problema (tempo alvo: 10 minutos ou menos) dentro das faixas das quantidades aplicadas de carmelose de cálcio e estearato de magnésio misturados (Tabela 7 e Figura 4).
[0054] Isto demonstrou que os comprimidos são capazes de assegurar uma excelente estabilidade e as propriedades físicas do comprimido podem ser preparadas dentro das faixas de 0,5 a 5% do composto (I) (em termos da sua forma livre), 5 a 15% (particularmente, cerca de 10%) de carmelose de cálcio, e de 1 a 3% (em particular, cerca de 2%) de estearato de magnésio. Especificamente, os comprimidos podem atingir uma quantidade total de substâncias relacionadas, produzidas de 1,6% em peso ou menos, uma dureza de 50 N ou maior, uma friabilidade de 1% ou menor, e um tempo de desintegração de 6 minutos ou menos sob condições que envolvem 40flC, 75% de UR, e 6 meses.Tabela 6]
Tabela 7]
[0055] Composto (I), D-manitol, carmelose de cálcio, e hipromelose foram pesados, como mostrado na Tabela 8 e misturados por 10 minutos em um número de rotações de 39 rpm utilizando um misturador em forma de V (500 ml). Em seguida, a mistura foi peneirada através de uma peneira (60 mesh). Subsequentemente, estearil fumarato de sódio (JRS Pharma GmbH & Co. KG) foi pesado e adicionado ao pó peneirado e misturado por 10 minutos em um número de rotações de 39 rpm utilizando um misturador em forma de V (500 ml). A mistura foi moldada em uma pressão de compressão de cerca de 10 kN utilizando uma máquina de formação de comprimido (Vela, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (comprimidos oblongos, 14,0 x 6,5 mm) cada um tendo um peso de comprimido de 400 mg.
[0056] Os comprimidos foram revestidos com película utilizando um aparelho de revestimento (Coater Mini alta, Freund Corp.), a uma temperatura de ar de carga de 95flC, uma taxa de pulverização de cerca de 2 g/min, e uma temperatura do gás de exaustão de cerca de 40flC (ponto final).
[0057] Composto (I), D-manitol, e carmelose de cálcio foram pesados, como mostrado na Tabela 8 e misturados por 10 minutos em um número de rotações de 32 rpm utilizando um misturador em forma de V (10 L). Em seguida, a mistura foi peneirada a 2200 rpm usando COMIL (QC-197, 1.143, QUADRO) para preparar um pó peneirado. Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado, como mostrado na Tabela 8 e adicionado ao pó peneirado e misturado por 10 minutos em um número de rotações de 32 rpm utilizando um misturador em forma de V (10 L). A mistura foi moldada em uma pressão de compressão de cerca de 8 kN utilizando uma máquina de formação de comprimido (Vela, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (comprimidos oblongos, 6.0 x 11.5 mm), cada um tendo um peso de comprimido de 200 mg.
[0058] Os comprimidos foram revestidos com película utilizando um aparelho de revestimento (High Coater Labo 30, Freund Corp.), a uma temperatura de ar de carga de 80flC, uma taxa de pulverização de cerca de 8 g/min, e uma temperatura do gás de exaustão de cerca de 51flC (ponto final). (Exemplo 4-3) Preparação do comprimido
[0059] Composto (I), D-manitol, e carmelose de cálcio foram pesados, como mostrado na Tabela 8 e misturados por 10 minutos em um número de rotações de 32 rpm utilizando um misturador em forma de V (10 L). Em seguida, a mistura foi peneirada a 2200 rpm usando COMIL (QC-L- 10, 1.143, QUADRO) para preparar um pó peneirado. Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado, como mostrado na Tabela 8 e adicionado ao pó peneirado e misturado por 10 minutos em um número de rotações de 32 rpm utilizando um misturador em forma de V (10 L). A mistura foi moldada em uma pressão de compressão de cerca de 8 kN utilizando uma máquina de formação de comprimido (Vela, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (comprimidos oblongos, 8.4 x 4.4 mm), cada um tendo um peso de comprimido de 100 mg.
[0060] Os comprimidos foram revestidos com película utilizando um aparelho de revestimento (High Coater Labo 30, Freund Corp.), a uma temperatura de ar de carga de 75flC, uma taxa de pulverização de cerca de 5 g/min, e uma temperatura do gás de exaustão de cerca de 55flC (ponto final). (Exemplo Comparativo 4-1) Preparação do comprimido
[0061] Composto (I), D-manitol, e carmelose de cálcio foram pesados, como mostrado na Tabela 8, e granulados por pulverização de hipromelose 2910 suspenso em água utilizando um aparelho de granulação de leito fluidizado (Flow Coater Mini, Freund Corp.).
[0062] A quantidade da suspensão pulverizada foi ajustada para uma quantidade pela qual hipromelose 2910 foi adicionada a uma proporção de mistura mostrada na Tabela 8.
[0063] O pó granulado foi peneirado através de uma peneira (18 mesh). Subsequentemente, o estearil fumarato de sódio foi pesado como mostrado na Tabela 8 e adicionado ao pó peneirado e misturado por 10 minutos em um número de rotações de 45 rpm utilizando um misturador em forma de V (1 L).
[0064] A mistura foi moldada em uma pressão de compressão de 10 kN utilizando uma máquina de formação de comprimido (Vela, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (comprimidos oblongos, 14,0 x 6,5 mm), cada um tendo uma massa de comprimido de 400 mg.
[0065] Os comprimidos foram revestidos com película utilizando um aparelho de revestimento (Coater Mini alta, Freund Corp.), a uma temperatura de ar de carga de 95flC, uma taxa de pulverização de cerca de 2 g/min, e uma temperatura do gás de exaustão de cerca de 40flC (ponto final).
[0066] Composto (I), D-manitol, e carmelose de cálcio foram pesados, como mostrado na Tabela 8 e granulados por adição gota a gota de hipromelose 2910 suspensa em água utilizando um aparelho de granulação de misturador de alta velocidade (misturador de alta velocidade LFS-GS-1J, Fukae Powtec Corp.).
[0067] O pó granulado foi peneirado através de uma peneira (malha 8), depois seco até uma temperatura de gás de exaustão de 50flC usando um aparelho de granulação de leito fluidizado (Flow Coater Mini, Freund Corp.), e em seguida peneirado através de uma peneira (12 mesh).
[0068] O estearil fumarato de sódio foi pesado como mostrado na Tabela 8 e adicionado ao pó peneirado e misturado por 10 minutos em um número de rotações de 39 rpm utilizando um misturador em forma de V (500 ml).
[0069] A mistura foi moldada em uma pressão de compressão de cerca de 10 kN utilizando uma máquina de formação de comprimido (Vela, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (comprimidos oblongos, 14,0 x 6,5 mm) cada um tendo uma massa de comprimido de 400 mg.
[0070] Os comprimidos foram revestidos com película utilizando um aparelho de revestimento (Coater Mini alta, Freund Corp.), a uma temperatura de ar de carga de 95flC, uma taxa de pulverização de cerca de 2 g/min, e uma temperatura do gás de exaustão de cerca de 40flC (ponto final). Tabela 8]
[0071] Os comprimidos dos Exemplos 4-1, 4-2, e 4-3 e Exemplos Comparativos 4-1 e 4-2 foram deixados em garrafas de plástico sob condições que envolvem 25°C/60% de UR/6 meses, 40flC/75% de UR/2 meses,40flC/75% de UR/3 meses, e 60flC/4 semanas (na presença de um dessecante (zeólito sintético, MS-aderente, Shin-Etsu Kasei Kogyo Co., Ltd.)). Em seguida, a quantidade de substâncias relacionadas foi determinada por HPLC (Agilent 1100 ou Agilent 1200).Tabela 9]
[0072] Os resultados demonstraram que, sob todas as condições de armazenamento, a quantidade de substâncias relacionadas, depois de armazenamento foi maior nos Exemplos Comparativos 4-1 e 4-2 do que nos Exemplos 4-1, 4-2, e 4-3. Especificamente, o método para preparar comprimidos pelo método de compressão direta foi demonstrado ser o melhor método de preparação de comprimidos, excelente em estabilidade.
Claims (10)
1. Composição farmacêutica sólida, caracterizada pelo fato de compreender ácido [(1R, 5S, 6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il]monobenzenossulfonato acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I):
em combinação com (i) D-manitol tendo um tamanho médio de partícula de 100 μm ou menor e (ii) carmelose de cálcio, compreendendo adicionalmente estearato de magnésio ou estearil fumarato de sódio, em que a composição farmacêutica sólida é um comprimido preparado por um método de compressão direta.
2. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor do composto representado pela fórmula (I) (em termos da sua forma livre) é de 0,5 a 25% em peso em relação ao peso total.
3. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor do composto representado pela fórmula (I) (em termos da sua forma livre) é de 0,5 a 5% em peso em relação ao peso total.
4. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o teor do carmelose de cálcio é de 2 a 20% em peso em relação ao peso total.
5. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o teor do carmelose de cálcio é de 5 a 15% em peso em relação ao peso total.
6. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o comprimido tem dureza igual ou superior a 20 N, friabilidade de 2% ou inferior e tempo de desintegração de 10 minutos ou menos.
7. Composição farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende estearato de magnesio.
8. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o teor de estearato de magnésio é de 0,5 a 5% em peso em relação ao peso total.
9. Composição farmacêutica sólida de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o teor de estearato de magnésio é de 1 a 3% em peso em relação ao peso total.
10. Composição farmacêutica sólida de acordo qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que o comprimido é preparado misturando o composto representado pela fórmula (I) com D- manitol e carmelose de cálcio e, subsequentemente, com o estearato de magnésio, seguido por um método de compressão direta.
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