WO2020141723A1 - 칼코부트롤의 제조방법 - Google Patents

칼코부트롤의 제조방법 Download PDF

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WO2020141723A1
WO2020141723A1 PCT/KR2019/015962 KR2019015962W WO2020141723A1 WO 2020141723 A1 WO2020141723 A1 WO 2020141723A1 KR 2019015962 W KR2019015962 W KR 2019015962W WO 2020141723 A1 WO2020141723 A1 WO 2020141723A1
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butrol
acid
exchange resin
crystallization
purity
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권혁철
김경준
문보현
임대성
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동국생명과학 주식회사
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a high purity butrol exceeding 99% through an efficient purification method of low purity butrol and thereby producing a high purity calcobutrol.
  • Gadobutrol is a gadolinium-containing contrast agent for nuclear spin tomography, and in the field of gadolinium-containing MRI contrast agent, gadobutrol is a global name under the trade name Gadovist or Gadavist. Commercially available.
  • gadolinium-containing contrast agents including gadobutrol
  • the role of the calcium complex is to prevent the release of free gadolinium in the formulation (eg, by years of storage through re-complexation with foreign ions in the glass).
  • calcobutrol is an additive in gadobutrol's crude drug formulation, and is used as an important additive to prevent the release of free gadolinium in the formulation (solution).
  • Korean Patent Registration No. 10-1693400 synthesizes butrol of 98% purity and calcobutrol of 99.5% purity using relatively pure butrol.
  • the essence of this patent is that, as shown in Fig. 2, butrol-ester can be purified by crystallization to synthesize an intermediate having a purity of 99.7%, thereby obtaining butrol purity.
  • the above method also has a disadvantage in that in order to synthesize high purity butrol, a hydrolysis process must be additionally performed by synthesizing high purity butrol-ester. Therefore, a method for purifying low-purity butrol with high purity through a simpler manufacturing method is needed, and a method for producing chalcbutrol with high purity is required.
  • Patent Document 1 Korean Registered Patent No. 10-1057939
  • Patent Document 2 Korean Registered Patent No. 10-1693400
  • Non-Patent Document 1 Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093
  • the present invention can provide a method for purifying butrol having a purity of about 65% or higher by purifying butrol having a purity of about 65%, and providing a method for manufacturing chalcotrol having high purity through such a high purity butrol. .
  • butrol with a purity of 94% or less cannot be purified by crystallization by a general method.
  • the present inventors have surprisingly obtained the knowledge that when the butrol of 65% purity is purified by an ion exchange resin and crystallization method, it can efficiently synthesize butrol of 99% or more purity.
  • the present invention does not include a process for desorption of gadobutrol, there is no process for treating toxic gadolinium and does not generate gadolinium that can be generated as impurities.
  • high purity butrol can be purified through a relatively simple process by ion exchange resin and crystallization method. The purified high purity butrol has the advantage of producing high purity chalcotrol without additional purification.
  • [Correction by Rule 91 30.01.2020] 1 is a view showing a method for manufacturing chalcotrol according to the prior art.
  • Get Triol-4 hydrochloride is reacted with haloacetic acid selected from the group consisting of chloroacetic acid, bromoacetic acid, and iodine acetic acid under basic conditions to synthesize butrol, adjust the pH of the reactant, concentrate, and slurry with methanol to remove excess salt. Remove it. The filtered methanol is concentrated, and the concentrated solution is further removed through a RO equipment, or adsorbed on a cationic resin, eluted with ammonia water, and concentrated to obtain crude butrol of about 65% purity. (Scheme1 ( Figure 3). HPLC Data 1 ( Figure 4))
  • the preferred crystallization solvent is methanol having a moisture content of 20% or more (v/v), and the most preferred crystallization solvent is 20% to 50% methanol. Within 10% of moisture, certain impurities are not easily removed.
  • Butrol produced in this way is characterized by very high quality and can be efficiently produced with high purity calcobutrol through high purity butrol. Therefore, it is an economical manufacturing method and an environmentally friendly manufacturing method through simplification of manufacturing process steps.
  • the purification process is capable of purifying butrol at a very low purity and synthesizing it with high purity.
  • Mobile phase A Dissolve 2.0 g of octanosulfonic acid sodium salt monohydrate in purified water and adjust the pH to 2 with sulfuric acid.
  • UV detection wavelength 197nm
  • cyclene (1,4,7,10-tetraazacyclododecane) was dissolved in 500 ml of purified water, heated to 40-45°C, and 4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5, 1,0] 84 g of octane is slowly added dropwise.
  • the reaction was carried out for 24 hours, 408 ml of hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was stirred at 75°C for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated in vacuo, 500 ml of ethanol was added, stirred under reflux, and cooled to filter the resulting crystals.
  • the resulting crystal was dissolved in 500 ml of purified water, and 170 g of chloroacetic acid was added. When the pH is adjusted to 9-10 with 45% NaOH and stirred at 70°C at elevated temperature, the mixture is stirred for 12 hours while maintaining the pH at 9-10.
  • the filtrate is concentrated and dissolved in 500 ml of purified water to adsorb on 1000 ml of cationic resin IR-120.
  • the resin is washed with 4 L of ammonia water, eluted, and concentrated.
  • the concentrated butrol was dissolved in 500 ml of purified water and passed through a column in which 100 ml of anionic IRA-67 and 100 ml of cationic IR-120 were mixed. The operation of recycling the evaporated butrol eluate to the mixed column is repeated several times. The resin is washed, and the eluent and the washing solution are combined to adjust the pH to 3.5-4.5 with cations, filtered and concentrated. 100 ml of purified water is added to the concentrate, and the mixture is heated to 80°C to completely dissolve, and then 500 ml of methanol is added. Slowly cool to room temperature and do a small amount of seeding. Stir for 2 days and filter the resulting crystals. Vacuum dried at 50 °C to obtain 90 g of butrol. (Total yield of 34.4% from Cyclone, 94% purity)
  • the resulting crystals are dissolved in 360 ml of purified water and stirred by adding 900 ml of methanol. Seed a small amount and stir for 2 days. The resulting crystals were filtered and dried under vacuum at 50°C to obtain 68 g of butrol. (80% crystallization yield, more than 99.5% purity)
  • Example 2 10 g of high purity butrol (purity of 99.5% or more) prepared in Example 2 was dissolved in 100 ml of purified water, and 2.22 g of CaCO 3 was added. Stirred at room temperature for 1 hour, proceeded with a 0.2 um filter, concentrated and lyophilized to obtain 10.7 g. (99% yield, more than 99.5% purity)
  • the manufacturing method of calcobutrol according to the present invention can be used for the manufacture of pharmaceuticals in the pharmaceutical industry, since calcobutrol can be manufactured with high purity through a relatively simple process.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

본 발명은 고순도의 가도부트롤을 이용하지 않고 가도부트롤의 중간체인 부트롤의 정제공정을 통하여 고순도의 부트롤을 제조하고 고순도 칼코부트롤을 합성하는 제조 방법에 관한 것이다.

Description

칼코부트롤의 제조방법
본 발명은 저순도 부트롤의 효율적인 정제방법을 통하여 99%를 초과하는 고순도 부트롤을 제조하고 이를 통해 고순도의 칼코부트롤을 제조하는 방법에 관한 것이다.
가도부트롤(Gadobutrol)은 핵 스핀 단층촬영을 위한 가돌리늄(gadolinium) 함유 조영제이며, 가돌리늄 함유 MRI 조영제(contrast agent) 분야에서 가도부트롤은 가도비스트(Gadovist) 또는 가다비스트(Gadavist)라는 상품명으로 전세계에서 시판 중이다.
가도부트롤을 포함한 대부분의 가돌리늄 함유 조영제의 경우, 제제 중에 과량의 착물-형성 리간드를 칼슘 착물 형태로 적용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 칼슘 착물의 역할은(예를 들어, 유리에서 외래 이온과 재-착물화를 통한 다년간 저장에 의해) 제제 중의 유리 가돌리늄의 방출을 방지하는 것이다.
즉 가도비스트에서 칼코부트롤은 가도부트롤(Gadobutrol)의 생약 제제에서의 첨가제이며, 상기 제제(용액) 중의 유리 가돌리늄의 방출을 방지하는 중요한 첨가제로 사용된다.
칼코부트롤의 합성 방법은 문헌 [Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093]에 상세하게 기술되어 있으나 94% 순도를 갖는다고 알려져 있다.
대한민국 등록특허 10-1057939에서 부트롤(리간드)은 극성의 차이 또는 수소 결합 형성 능력에 의해 어떠한 pH에서도 결정화에 의해 정제할 수 없다고 기재되어 있다. 여러 가지 비교예를 통하여 부트롤의 결정화를 시도했지만 결정을 생성 시킬 수 없었다고 기재한다. 또한 칼코부트롤도 이온교환 컬럼이나 Prep. HPLC를 통해 정제할 수 없다고 설명하고 있다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
이에 따라 상기 특허에서는 순수한 칼코부트롤을 얻기 위해서는, 도1에 도시한 바와 같이 순수한 가도부트롤을 합성하고 탈착물화 반응을 진행해서 칼코부트롤을 결정화시켜 고순도의 칼코부트롤을 합성해야 한다고 기재한다.


[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
그런데, 도 1에 제시된 제조방법은 부트롤에서 순수한 가도부트롤을 만들고
다시 부트롤을 합성하기 때문에 매우 긴 단계의 공정이 있어서 경제적이지
못하고 가도부트롤에서 탈착물화 반응 시 발생되는 독성이 높은 가돌리늄
불순물이 존재할 수 있다는 점에서 바람직하지 않다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
대한민국 등록특허 10-1693400에서는 순도 98%의 부트롤을 합성하고 비교적 순수한 부트롤을 사용하여 순도 99.5%의 칼코부트롤을 합성하고 있다. 이 특허의 핵심은 도2에 도시한 바와 같이 부트롤-에스터를 결정화를 통해 정제하여 순도 99.7%의 중간체를 합성함으로서 부트롤 순도가 확보 될 수 있다는 것이다.
그러나, 위 방법 역시 순도 높은 부트롤을 합성하기 위해서는 고순도의 부트롤-에스터를 합성해서 가수분해 공정을 추가적으로 진행해야 하는 단점을 가지고 있다. 따라서 보다 단순한 제조방법을 통해 저순도의 부트롤을 고순도로 정제하는 방법이 필요하며 이를 통해 칼코부트롤을 고순도로 제조하는 방법이 필요하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 등록특허 제10-1057939호
(특허문헌 2) 대한민국 등록특허 제10-1693400호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1)Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093
본 발명의 목적은 간단한 제조 방법을 통해 부트롤을 합성한 후, 정제 공정을 통해 고순도의 부트롤을 제조하고, 이를 통해 고순도의 칼코부트롤을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 순도 약 65%의 부트롤을 정제하여 순도 99%이상의 고순도의 부트롤을 정제하는 방법을 제공할 수 있으며, 이러한 고순도의 부트롤을 통해 고순도의 칼코부트롤의 제조방법을 제공하는 것이다.
94% 이하 순도의 부트롤은 일반적인 방법으로는 결정화에 의한 정제를 할 수 없다고 알려져 있다. 게다가 순도 약 65% 수준의 크루드(Crude) 부트롤로부터 고순도 부트롤로 정제하는 것은 매우 어렵다. 본 발명자들은 놀랍게도 순도 65%의 부트롤을 이온교환수지 및 결정화 방식으로 정제하는 경우, 순도 99%이상의 부트롤을 효율적으로 합성할 수 있다는 지견을 얻어 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 가도부트롤의 탈착물화 공정을 포함하지 않으므로 유독한 가돌리늄을 처리하는 공정이 없으며 불순물로 발생될 수 있는 가돌리늄을 생성시키지 않는다. 또한, 이온교환수지 및 결정화 방식에 의한 비교적 간단한 공정을 통하여 고순도의 부트롤의 정제가 가능하다. 이렇게 정제된 고순도의 부트롤을 통해 추가적인 정제 공정없이 칼코부트롤을 고순도를 제조할 수 있는 장점을 가지고 있다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 1은, 종래 기술에 따라 칼코부트롤을 제조하는 방법을 나타낸 도이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 2는, 종래 기술에 따라 칼코부트롤을 제조하는 방법을 나타낸 도이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 3은, 본 발명에 따라 사이클렌으로부터 부트롤을 제조하는 방법을 나타낸
도이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 4는, 크루드 부트롤에 대한 HPLC 분석 데이타이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 5는, 크루드 부트롤을 1차 정제한후의 HPLC 분석 데이타이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 6은, 크루드 부트롤을 추가 정제한후의 HPLC 분석 데이타이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 7은, 크루드 부트롤을 추가 결정화한후의 HPLC 분석 데이타이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 8은, HPLC의 이동상 조건을 나타내는 표이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 9는, 프로톤 NMR의 원소분석을 나타내는 표이다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　　
출발물질 사이클렌(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)을 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로 [5,1,0] 옥탄과 반응시키고 염산을 투입하여 환류시킨 다음 진공농축하고 에탄올을 투입하여 트리올-4염산염(3-(1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-1-일)부탄-1,2,4-트리올 염산염)을 얻는다. 트리올-4염산염을 염기조건에서 클로로아세트산, 브로모아세트산, 요오드아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로아세트산과 반응시켜 부트롤을 합성하고 반응물의 pH를 조절하여 농축하고 메탄올로 슬러리하여 과량의 염을 제거한다. 여과된 메탄올을 농축하고 농축액을 RO 장비를 통하여 추가적으로 염을 제거하거나 양이온 레진에 흡착하여 암모니아수로 용출하고 농축하여 약 순도 65% 수준의 크루드 부트롤을 얻을 수 있다. (Scheme1(도3). HPLC Data 1(도4))
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
크루드 부트롤을 음이온교환수지 및 양이온교환수지를 이용하는 1차 정제과정을 거쳐 순도 85% 수준의 부트롤을 제조한다. 이어서, 메탄올 수용액으로 결정화 용매를 사용하여 결정화를 하면 고순도의 부트롤을 얻을 수 있다. (HPLC Data 2(도5), Data 3(도6))
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
추가적으로 얻어진 고순도의 부트롤에 대해서 재차 결정화를 진행하는 경우, 보다 고순도의 부트롤을 얻을 수 있다.(도7 참조)
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
위와 같이, 상기 설명된 결정화 공정에서 결정화가 가능하고 정제가 용이하다. 시드를 사용하는 경우, 결정화 속도를 촉진시킬 수 있다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
바람직한 결정화 용매는 수분 20% 이상(v/v)인 메탄올이 좋고, 가장 바람직한 결정화 용매는 20% ~ 50%의 메탄올이다. 수분 10%이내에서는 특정 불순물이 잘 제거되지 않는다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
상기 방식으로 제조된 부트롤은 매우 높은 품질을 특징으로 하며 고순도의 부트롤을 통해 고순도의 칼코부트롤을 효율적으로 제조할 수 있다. 따라서 제조 공정 단계의 단순화를 통해 경제적인 제조 방법이며 환경 친화적인 제조 방법이다. 상기 정제 공정은 아주 낮은 순도에서의 부트롤을 정제하여 고순도로 합성하는 공정이 가능하다.
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
이하, 실시예를 설명하나, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
HPLC 분석조건
HPLC 칼럼 - ODS 하이퍼실 , 3um, 125 X 4.6 mm
이동상 A : 2.0g의 옥탄술폰산 나트륨 염 모노하이드레이트을 정제수에 녹이고 황산을 사용하여 pH를 2로 조절한다.
이동상 B : 아세토니트릴
유속 : 1.0ml / min
UV 검출 파장 : 197nm
샘플 농도 : 7mg / 1ml을 이동상 A에 녹여서 측정
주입 부피 : 10ul
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
이동상 조건 : 도 8
실시예1. 크루드(Crude) 부트롤의 제조 (2, 2', 2''-(10-((2R, 3S)-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산)
사이클렌(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸) 100g을 정제수 500ml에 녹이고 40~45°C 로 승온하고 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄 84g을 천천히 적가한다. 24시간 동안 반응하고 염산 408ml을 적가하고 75°C 에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 진공 농축하고 에탄올 500ml을 투입하여 환류 교반하고 냉각하여 생성된 결정을 여과한다.
생성된 결정을 정제수 500ml에 녹이고 클로로아세트산 170g을 투입한다. 45% NaOH로 pH를 9~10으로 조절하고 70°C 승온 교반하면 pH를 9~10으로 유지하면서 12시간 교반한다.
냉각 후 HCl을 사용하여 pH를 5로 조절하고 반응액을 농축한다. 농축액에 메탄올 800ml을 투입하고 60°C에서 1시간 동안 교반 후 40~50°C에서 여과한다.
여과액을 농축하고 정제수 500ml에 녹여 양이온 레진 IR-120 1000ml에 흡착시킨다.
암모니아수 4L로 레진을 세척하여 용출시키고 농축한다.
실시예2. 부트롤의 정제 (2, 2', 2''-(10-((2R, 3S)-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산)
농축된 부트롤을 정제수 500ml에 녹이고 음이온 IRA-67 100ml과 양이온 IR-120 100ml이 혼합된 칼럼에 통액시킨다. 통액되어 나온 부트롤 용출액을 다시 혼합된 칼럼에 recycle 시키는 작업을 수차례 반복한다. 레진을 세척하고 용출액과 세척액을 합쳐서 양이온으로 pH를 3.5~4.5로 조절하고 여과 후 농축한다. 농축물에 정제수 100ml을 투입하고 80°C로 승온하여 완전히 녹인 후 메탄올 500ml을 투입한다. 서서히 실온으로 냉각하고 소량 seeding을 한다. 2일 교반하고 생성된 결정을 여과한다. 50°C에서 진공 건조하여 부트롤 90g을 얻었다. (사이클렌으로부터 전제 수율 34.4%, 순도 94%)
생성된 결정을 정제수 360ml에 녹이고 메탄올 900ml을 투입하여 교반한다. 소량 seeding하고 2일 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 50°C에서 진공 건조하여 부트롤 68g을 얻었다. (결정화 수율 80%, 순도 99.5% 이상)
부트롤 결정의 순도가 99.5%이하이거나 불순물이 제거되지 않으면 추가적으로 결정화를 진행한다.
1H-NMR(D2O, 400MHz) : 3.1~3.9 (m, 28H)
[원소분석]
[규칙 제91조에 의한 정정 30.01.2020]　
도 9
실시예3. 칼코부트롤의 제조
실시예 2에서 제조된 고순도의 부트롤(순도 99.5% 이상) 10g을 정제수 100ml에 녹이고 CaCO3 2.22g을 투입한다. 실온에서 1시간 동안 교반하고 0.2um 필터를 진행하고 농축 후 동결건조하여 10.7g을 얻었다. (수율 99%, 순도 99.5% 이상)
본 발명에 따른 칼코부트롤의 제조방법은 비교적 간단한 공정을 통해 칼코부트롤을 고순도를 제조할 수 있으므로, 제약산업에서 의약품의 제조에 이용 가능하다.

Claims (8)

  1. 사이클렌(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸)과 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비사이클로[5,1,0]옥탄을 반응시켜 3-(1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-1-일)부탄-1,2,4-트리올을 얻고, 할로아세트산과 반응시켜 크루드 부트롤을 제조하는 제 1단계;
    이온교환수지를 사용하여 상기 크루드 부트롤을 1차 정제하는 제 2단계; 및
    1차 정제된 크로드 부트롤을 결정화하여 2차 정제하는 제 3단계를 포함하는,
    순도 99% 이상의 부트롤(2, 2', 2''-(10-((2R, 3S)-1,3,4-트리하이드록시부탄-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산)을 얻는 제조방법
  2. 제 1 항에 있어서, 제 2단계는 음이온 교환수지 및 양이온 교환수지를 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 음이온 교환수지는 4급 암모늄, 3급 암모늄, 3급 아민, 2급 아민, 1급 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 양이온 교환수지는 술폰산기, 카르복실기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
  4. 제 1 항에 있어서, 할로아세트산은 클로로아세트산, 브로모 아세트산, 요오도 아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
  5. 제 1 항에 있어서, 제3단계는 결정화 용매로서 메탄올 수용액으로 결정화 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법
  6. 제 5 항에 있어서, 결정화 용매는 물함량이 20% 이상의 메탄올 수용액인 것을 특징으로 하는 제조방법
  7. 제 1 항에 있어서 결정화 전의 pH가 3.5~4.5인 제조방법
  8. 제 1 항에 따라 제조된 부트롤과 탄산칼슘을 반응시켜 칼코부트롤을 제조하는 방법
PCT/KR2019/015962 2019-01-02 2019-11-20 칼코부트롤의 제조방법 WO2020141723A1 (ko)

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