KR20130089229A - Ｄｍｆ 아세탈 및 ｎ－메틸이미다졸을 사용한 원－포트 공정에 의한 가도부트롤의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
DMF 아세탈 및 N-메틸이미다졸을 사용하여 N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착체 ("가도부트롤 = 가도비스트 (Gadovist)®")를 원-포트 공정으로 제조하는 방법이 기재되어 있다. 가도비스트는 핵 스핀 단층촬영용 가돌리늄-함유 조영제로서, 독일에서 2000년 이래 "두개 및 척추 자기공명 단층촬영에서 명암대비 증폭"이라는 표시하에 승인되어 왔다.
Description
본 발명은 N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착체 "가도부트롤 = 가도비스트 (Gadovist)®"를 DMF 아세탈 및 N-메틸이미다졸을 사용하여 원-포트 (one-pot) 공정으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
가도비스트는 핵 스핀 단층촬영용 가돌리늄-함유 조영제로서, 독일에서 2000년 이래 "두개 및 척추 자기공명 단층촬영에서 명암대비 증폭"이라는 기재하에 승인되어 왔다.
MRT 조영제 가도비스트® 1.0은 가돌리늄-함유 MR 조영제 분야에서 보다 최근의 개발품 중의 하나이다 (EP 0448191 B1). 이는 고농도 조영제를 필요로 하는 검사, 예를 들어, 졸중의 진단 또는 예컨대, 종양에 있어서 혈관을 검사하는데 사용된다.
명암대비-부여 효과는 가도부트롤, 즉, 가돌리늄(III)과 매크로시클릭 리간드인 디히드록시(히드록시메틸)프로필-테트라아자시클로도데칸트리아세트산 (부트롤)으로 이루어진 비-이온성 착체에 기초한다.
가도부트롤은 임상적으로 권장되는 용량에서 조직수 중 양성자의 완화 시간의 감소를 가져온다.
진단 영상화제 (특히 MRI 진단에서)로서의 중요성 때문에, 금속 착체, 특히 N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착체 "가도부트롤"의 제조를 위한 여러 가지 방법이 존재한다 (DE 4009119). 본래의 방법에 비해 진보가 이루어졌음에도 불구하고, 특히 산업적 규모로 실행할 수 있는, 환경친화적이고 보다 비용 효율적인 합성 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
놀랍게도, 현재 매우 유리한 조건으로 구입할 수 있는 하기 화학식 1의 시클렌 (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)으로부터 출발하여 (DE19608307), 중간체를 단리하지 않고서 표준 규격을 만족시키는 가도부트롤을 고수율로 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 따라서 이러한 방법은 중간체의 정제시 중간체의 단리를 포함하는 방법에 비해서는, 특히 처리량 및 생산 시간의 측면에서 확실히 월등한 것이다.
본 발명의 방법은, 부트롤 리간드가 리튬 착체로서 단리되는, 최근 선행 기술 (문헌 [Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093], 및 DE 19724186.7) 및 EP 1343770 B1에 기재된 방법에 비해 확실히 우수하다.
문헌 EP 0596586 B1에는, 출발 물질로서 시클렌을 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄과 반응시키고, 이어서 포르밀 중간체를 물과 수산화리튬을 가하여 가수분해시키고, 이어서 클로로- 또는 브로모아세트산과 반응시키고, 여기서 염기 수산화리튬 또는 N-메틸이미다졸이 스캐빈저로 작용하고, 이 후 동일한 포트에서 염산 또는 브로민화수소산으로 산성화시키고 가돌리늄으로 착화시키는 것이 기재되어 있다. 가돌리늄 착체는 증류에 의한 용매 제거 및 에탄올 또는 이소프로판올의 첨가시에 침전하며, 이를 여과해 내고, 반응 교반기를 간단히 중간 세정한 후에 이를 필터(여전히 축축함)로부터 직접 물 속에 용해시킨 다음, 다시 교반기 속으로 헹구어내어 에탄올로부터 최종 결정화를 수행한다. 이 방법은 이온-교환체를 사용하지 않으며, 또한 EP 1343770 B1에서와 같이, 유리 형태 또는 리튬 착체로서의 부트롤 리간드의 중간 단리를 거치지도 않는다.
이 방법의 장점은 수산화리튬 또는 N-메틸이미다졸과 같은 온건한 염기를 사용함으로써 중간체의 단리 및 중간 정제를 하지 않으면서 고 처리량이라는 점이다. 이 방법에서, 리튬 염은 유리하게는 회수되어 다시 생산 사이클로 공급될 수 있다. 폐기물 생산 또한 선행 기술의 방법에 비해 유리한데, 모든 것이 하나의 "포트"에서 이루어지므로, 모액의 후처리, 필터 장치의 세정 등을 하지 않아도 되기 때문이다. 가돌리늄 착화 이전에 리간드 함량을 정확히 측정함으로써, 모든 금속이 부트롤 리간드에 의해 착화되도록 가돌리늄의 양을 조절할 수 있음으로써 폐액 중에 가돌리늄이 존재하는 것을 성공적으로 피할 수 있다. 이 방법은 교반기 및 여과 장치로 수행될 수 있다. 중간체 세정은 단지 물 만으로 수행될 수 있으며; 건조가 필요하지 않고, 다음 제조를 바로 실시할 수 있다. 이는 장치 사용을 최적화하고, 반-연속 공정을 가능하게 한다. 이와 같은 본 발명의 신규 방법은 가도부트롤의 제조 비용을 상당히 줄이는데도 또한 성공하였다.
본 발명의 신규한 방법은 다음과 같이 수행된다:
가도부트롤은, EP 0596586에 기재된 바와 같이, 시클렌을 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄과 80 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 140℃에서, 8 내지 40시간, 바람직하게는 12 내지 30시간 동안 반응시키고, 이어서 포르밀 중간체를 물에 용해시키고 1 내지 5 당량의 수산화리튬을 가하여 50 내지 100℃, 바람직하게는 100℃에서 2 내지 24시간, 바람직하게는 8 내지 16시간 동안 가수분해시킨 다음, 클로로- 또는 브로모아세트산, 바람직하게는 클로로아세트산을 가하고, 수산화리튬과 40 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 90℃의 온도에서, pH 8 내지 14, 바람직하게는 pH 9 내지 13에서, 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 반응시켜 제조된다. 이어서, 염산 또는 브로민화수소산으로 pH를 1 내지 4.5, 바람직하게는 2.0 내지 4.0으로, 20 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간 동안, 바람직하게는 30 내지 70℃에서 교반하면서 조정하고, 부트롤 리간드 함량을 측정한 다음, 화학량론적 양의 가돌리늄 염, 예컨대, 가돌리늄 옥시드, 가돌리늄 카르보네이트 또는 가돌리늄 클로라이드, 바람직하게는 가돌 옥시드를 가하고, 후속적으로 50 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서 1 내지 12시간 동안, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 교반한다. 착화 완료 후에, 수산화리튬 (고체 또는 수용액으로서)을 가하여 pH를 4 내지 8, 바람직하게는 6 내지 7.5로 조정한다. 이어서, 감압하에 대량 농축시키고, 임의로는 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올을 가한 다음 70 내지 80℃의 승온에서 물을 공비증류시킨다. 필요에 따라 수분 함량이 1 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 10%에 달할 때까지 증류를 계속한다. 이러한 조건하에 가도부트롤 생성물이, 심지어 뜨거운 상태에서도 침전되어 나온다. 0 내지 30℃, 바람직하게는 5 내지 20℃로 냉각시키고, 생성물을 여과해낸다. 여전히 필터에 축축하게 남아 있는 생성물을 20 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 40℃에서 소량의 물을 사용하여 필터로부터 용해시키고, 에탄올로부터 최종적으로 재결정화시킨다. 물을 임의로는 이러한 목적으로 대량 공비증류시키며, 이 경우에 생성물은 비등 온도에서 침전되어 나온다. 혼합물을 0 내지 20℃로 냉각시키고, 생성물을 여과해내고, 소량의 저온의 에탄올 (바람직하게는 0 내지 20℃)로 세척한 후, 건조시킨다.
이와 같이 수득된 생성물은 고품질 및 고순도를 특징으로 하며, 표준 규격의 바람직한 요건을 충족시킨다.
<실시예>
질소 하에, 20 l의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF 아세탈)을 200 l의 톨루엔 중 24.0 kg (139.34 몰)의 시클렌 (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)에 가하였다. 온도를 서서히 상승시키고, 메탄올/디메틸아민/톨루엔 공비물을 증류제거하였다. 이어서, 용매를 감압하에 완전히 증류제거하였다. 남겨진 오일을 50℃로 냉각되도록 한 후, 22.44 kg (147.86 몰)의 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄 (함량 약 95%)을 가하고 (또한 질소 하에), 자켓 온도 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각되도록 한 후, 200 l의 물 및 17.53 kg (418.0 몰)의 수산화리튬 일수화물을 가하였다. 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열하고, 대략 140 l의 물을 감압하에 증류제거한 다음, 실온으로 냉각시키고 더욱 처리하였다.
46.66 kg (493.83 몰)의 클로로아세트산을 50 kg의 물에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 20.73 kg (494.1 몰)의 수산화리튬 일수화물을 가하였다. 이어서, 이와 같이 제조된 용액을 상기한 용액에 가하였다. 혼합물을 대략 65℃의 내부 온도로 가온하고, 이 온도에서 총 12.0 kg (286.1 몰)의 수산화리튬 일수화물 (대략 5 내지 6회분으로 나누어), 또는 등량의 N-메틸이미다졸을 2시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 염산을 사용하여 pH를 1로 조정하고, 65℃에서 교반을 30분 동안 계속하였다. 20℃로 냉각시킨 후에, pH를 수산화리튬 일수화물을 사용하여 3.5로 조정한 다음, 부트롤 리간드 (= N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 함량을 외부 표준에 대하여 HPLC로 측정하였다. 이는 보정된 함량 94.7%에 해당하였다. 이어서, 23.92 kg (65.97 몰)의 가돌리늄 옥시드를 가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 착화가 완료된 후에 (본래의 현탁액이 투명한 용액으로 됨), 수산화리튬 일수화물을 가하여 pH를 7.0으로 조정하였다. 교반기 내에 여전히 교반될 수 있는 점성 용액이 남을 때까지 감압하에 물을 증류제거하였다. 이 용액에 승온 (대략 80℃)에서, 1350 l의 에탄올을 가하고, 이를 환류하에 5시간 동안 비등시켰다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 침전된 결정 현탁액을 여과해낸 다음, 100 l의 에탄올로 2회 세척하였다. 여전히 에탄올로 적셔져 있는 필터 케이크를 필터 상에서 75 l의 물에 용해시키고, 용액을 필터 카트리지를 통해 여과하였다. 이어서, 750 l의 에탄올을 가하고, 용액을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 10℃로 냉각시킨 후, 침전된 결정 현탁액을 여과해낸 다음, 이 현탁액을 75 kg의 에탄올로 2회 세척하고, 감압하에 60℃에서 건조시켰다.
수율: 78.89 kg = 130.46 몰, 사용된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 무색 결정 분말을 기준으로 하여 (물과 잔여 용매에 대해 보정), 이론치의 84.6%에 상응함.
수분 함량 (칼-피셔 (Karl-Fischer)): 4.12%
건조시 손실: 1.15%
원소 분석 (물에 대해 보정):
HPLC (100% 방법): >99%
Claims (3)
- 시클렌을 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키고, 포르밀 중간체를 수산화리튬을 가하여 가수분해시킨 다음, 클로로- 또는 브로모아세트산을 가하고, 수산화리튬 또는 N-메틸이미다졸과 반응시키고, 염산 또는 브로민화수소산으로 산성 pH로 조정하고, 이어서 부트롤 리간드 함량을 측정하고, 화학량론적 양의 가돌리늄 염을 가하는 것에 의한, N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 시클렌을 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 80 내지 200℃의 온도에서 반응시키고, 포르밀 중간체를 1 내지 5 당량의 수산화리튬을 가하여 50 내지 100℃에서 2 내지 24시간 동안 가수분해시키고, 클로로- 또는 브로모아세트산을 가하고, 수산화리튬 또는 N-메틸이미다졸과 40 내지 150℃의 온도에서 반응시키고, 이어서 염산 또는 브로민화수소산으로 pH 1 내지 4.5로 조정한 후, 부트롤 리간드 함량을 측정하고, 화학량론적 양의 가돌리늄 옥시드, 가돌리늄 카르보네이트 또는 가돌리늄 클로라이드를 가하고, 50 내지 100℃에서 1 내지 12시간 동안 교반하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 4,4-디메틸-3,5,8-트리옥사비시클로[5.1.0]옥탄과 80 내지 200℃의 온도에서, 8 내지 40시간, 바람직하게는 12 내지 30시간 동안 반응시키고, 물에 용해시켜 포르밀 중간체를 1 내지 5 당량의 수산화리튬을 가하여 50 내지 100℃에서, 바람직하게는 100℃에서, 2 내지 24시간 동안 반응시킨 다음, 클로로- 또는 브로모아세트산을 가하고, 수산화리튬 또는 N-메틸이미다졸과 40 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 90℃의 온도에서, pH 8 내지 14, 바람직하게는 pH 9 내지 13에서, 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 반응시키고, 염산 또는 브로민화수소산으로 pH 1 내지 4.5, 바람직하게는 2.0 내지 4.0으로 조정하고, 20 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 동안, 바람직하게는 0.5 내지 5시간 동안 교반한 후, 부트롤 리간드 함량을 측정하고, 화학량론적 양의 가돌리늄 염을 가하여, 50 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서 1 내지 12시간 동안 교반하고, 착화가 완료된 후에 수산화리튬을 가하여 pH를 4 내지 8, 바람직하게는 6 내지 7.5로 조정하고, 이어서 감압하에 농축시키고 임의로는 에탄올 또는 이소프로판올을 가한 후에 70 내지 80℃의 승온에서 물을 공비증류시켜 수분 함량을 1 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 10%로 한 다음, 0 내지 30℃, 바람직하게는 5 내지 20℃로 냉각시키고, 생성물을 여과해 내어 에탄올로부터 재결정화하는 것을 포함하는 방법.
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