CN108366961A - 快速溶解的苯海拉明口服剂型 - Google Patents

快速溶解的苯海拉明口服剂型 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种通过舌下或颊面黏膜递送苯海拉明的口服剂型。所述口服剂型可包含苯海拉明、或其药学上可接受的盐、渗透增强剂和缓冲剂。所述缓冲剂可达到约7.0至约8.0的pH。苯海拉明可在约2分钟内完全溶解。

Description

快速溶解的苯海拉明口服剂型
技术领域
本发明大体涉及苯海拉明的口服剂型，并且更具体地讲，涉及允许舌下或颊面递送苯海拉明的苯海拉明的快速溶解形式。
背景技术
许多人遭受入睡问题，并希望提供快速减轻的药物。存在许多可用的非处方口服睡眠助剂，然而，它们不提供消费者期望的快速作用。苯海拉明(常用睡眠助剂)的标准口服剂型是吞服的并通过胃肠道(GI)系统吸收。此类形式需要消费者花费至少30至45分钟来体验缓解。药物施用和作用开始之间的滞后时间可归因于GI消化中的溶解和吸收到体循环中。常规口服剂型的症状减轻的较慢时间对消费者而言通常是不可接受的。
快速崩解片剂是对消费者具有吸引力的替代剂型。口服崩解片剂被配制成在释放活性成分之前崩解并分散于口腔中。然后可吞服活性成分，并随后如传统口服剂型那样通过GI系统吸收。另选地，活性成分可溶解在唾液中并通过口腔黏膜直接吸收到体循环中。此类制剂能够避免首过代谢作用，这增加了活性成分的生物利用率。
然而，目前的苯海拉明产品(包括崩解剂型)被配制成防止在口腔中溶解，因为其将导致令人不悦的苦味和口腔麻木。此外，在存在于口腔中的pH条件下(pH 6.0至7.0)，苯海拉明的生物药学特性不利于口服吸收。因此，这些产品中的苯海拉明如传统剂型那样吞服并通过GI系统吸收，这导致症状减轻延迟。
因此，仍然需要对快速起效的苯海拉明药物的改善的选择。具体地讲，需要舌下或颊面苯海拉明组合物，其可快速溶解于口腔中并可配制成增加口服吸收。
发明内容
一种口服剂型，其包含：(a)治疗学上有效量的苯海拉明或其药学上可接受的盐；(b)渗透增强剂，其选自癸酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓、以及它们的组合；以及(c)足以达到约7.0至约8.0的pH的缓冲剂，如由pH测试方法所测定的。
一种口服剂型，其包含：(a)治疗学上有效量的苯海拉明或其药学上可接受的盐；以及(b)足以在口腔内达到约7.0至约8.0的pH的缓冲剂；其中所述苯海拉明在约2分钟内溶于受试者的口腔中。
一种用于药物组合物的包装，所述包装包括：(a)包装材料和容纳于所述包装材料内用于舌下递送苯海拉明或其药学上可接受的盐的口服剂型；其中所述包装材料包括使用标记，所述使用标记指示以下步骤：(i)将所述口服剂型置于受试者的舌下，(ii)将所述口服剂型保持在舌下小于约1分钟，以及(iii)吞咽所述口服剂型。
具体实施方式
快速崩解的苯海拉明产物是已知的。然而，当前的崩解的苯海拉明产物不充分溶于唾液中以在口腔中吸收。相反，消费者连同唾液一起吞咽崩解的片剂并且苯海拉明进入其中传统吸收过程发生的GI系统。已经发现苯海拉明可以在窄pH范围内容易地跨颊面组织吸收。这可允许绕过首过代谢并可导致苯海拉明的较高生物利用率。
在口腔中的酸性pH条件下，许多化合物离子化并且不能有效地跨口腔黏膜吸收。具有约9的pKa的苯海拉明在低pH条件下高度离子化并且不容易在口腔中吸收。通过将pH调节至约7.4至约9.0的范围，可极大增加苯海拉明跨颊面组织的渗透性。据信吸收速率的增加可以导致更快起作用和症状减轻。
本发明还涉及用于在需要其的受试者中诱导睡眠或提供过敏减轻的方法。所述方法可包括将口服剂型置于受试者的口腔中，所述口服剂型包括苯海拉明或其药学上可接受的盐；渗透增强剂，其选自癸酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓、以及它们的组合；以及足以在口腔内达到约7.0至约8.0的pH的缓冲剂。在一个示例中，所述方法包括舌下施用口服剂型。
在一个示例中，本发明涉及用于增强苯海拉明口服吸收的方法。所述方法可包括将口服剂型置于需要此类治疗的受试者的口腔中。所述口服剂型可包含安全且治疗学上有效量的苯海拉明、或其药学上可接受的盐与合适的缓冲剂组合，所述缓冲剂的含量为在口腔黏膜处提供约7.0至约8.0的pH。苯海拉明可在约30秒内完全溶解。
本发明还涉及药物组合物的包装，其包括包装材料和容纳于所述包装材料内用于舌下递送苯海拉明的口服剂型。口服剂型可包括苯海拉明或其药学上可接受的盐；渗透增强剂，其选自癸酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓、以及它们的组合；以及在口腔黏膜处足以达到约7.0至约8.0的pH的缓冲剂。包装材料可包括使用标记，其指示以下步骤：(i)将口服剂型置于受试者的舌下，(ii)将口服剂型保持在舌下少于约1分钟，(iii)任选地避免进食、饮水和/或说话以便将口服剂型保持在适当位置，(iv)吞咽所述口服剂型，(v)任选地在夜间施用口服剂型；(vi)任选地响应于过敏反应施用口服剂型，和/或(vii)任选地根据需要每4至6小时服用所述口服剂型。
如本文所用，“吸收”意指活性成分穿透口腔黏膜并进入体循环中。
如本文所用，“生物利用率”是指活性成分或治疗部分从药物产品吸收并变得可用于治疗作用的速率和程度。在一个示例中，活性成分可以为苯海拉明，并且其可到达体循环并且可以在其作用位点处可用。
如本文所用，“崩解”或“崩解的”是指口服剂型由此分解成较小聚集体或颗粒的过程。
如本文所用，“溶解”或“溶解的”是指固体由此掺入液体中以便形成溶液的过程。
如本文所用，术语“渗透增强剂”是能够降低口腔黏膜的渗透屏障并增强苯海拉明通过口腔黏膜渗透的物质。
如本文所用，“受试者”是指动物或人。
如本文所用，活性成分的“治疗学上有效量”是指提供期望的睡眠效果和/或应答过敏反应的无毒但足够的活性成分量。取决于个体的年龄和一般状况、具体的一种或多种活性剂等，“有效”的活性成分量将在受试者之间不同。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“渗透增强剂”。
除非另外指明，本文的所有重量、测量和浓度都是在23摄氏度(℃)和50％的相对湿度下测量的。
除非另外指明，本文所用所有百分比、份数和比率均按总口服剂型的重量计。除非另外指明，所有此类涉及所列成分的重量均基于活性物质含量计，并因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。
本发明的组合物和方法可包括、由或基本上由以下物质组成：基本成分和本文所述的本发明的限制，以及本文所述或其它可用于旨在由受试者使用或消费的个人保健制品中的任何附加的或任选的成分、组分或限制。
许多活性成分，包括苯海拉明，对pH条件敏感。就弱酸性或弱碱性的活性成分而言，含水环境的pH可影响溶液中存在的离子化和未离子化形式的药物的相对浓度。一般来讲，未离子化形式的活性成分更容易运输穿过黏膜。存在于唾液中的未离子化活性成分比例将决定活性物质被吸收的速率。在口腔中的酸性pH条件下，苯海拉明将高度离子化，并且将不通过口腔黏膜有效地吸收到血流中。在一个示例中，唾液的pH可通过在口服剂型中包含缓冲剂来调节，其可以允许控制药物的离子化和未离化形式的相对比例。
在一个示例中，口服剂型可包括用于调节pH条件以优化口腔中可用的未离子化苯海拉明的百分比，并因此调节苯海拉明的黏膜吸收速率的缓冲剂。在一个示例中，缓冲剂可达到约6.0至约9.0，在另一个示例中约6.5至约8.5，在另一个示例中约7.0至约8.3，并且在另一个示例中约7.4至约8.0的pH。在一个示例中，缓冲剂可达到大于约6.0的pH，并且在另一个示例中大于约7.0的pH。在一个示例中，缓冲剂可足以达到约7.0至约8.0的pH。在另一个示例中，缓冲剂可足以达到约7.4的pH。在一个示例中，缓冲剂将不达到大于约8.0的pH。在一个示例中，苯海拉明的溶解度可在大于约8.0的pH下降低并且可导致苯海拉明从溶液中沉淀出来。这可能是不可取的，因为沉淀的苯海拉明将不在口腔中吸收并且必须被吞咽。可使用下文所述的pH测试方法测量口服剂型崩解并溶于溶液中后所得的pH。
在一个示例中，口服剂型可包含缓冲剂，其足以达到适于通过口腔黏膜吸收苯海拉明的口腔内的pH。在一个示例中，口服剂型可达到约7.0至约8.0，在另一个示例中约7.2至约7.8，并且在另一个示例中约7.4至约7.6的口腔内pH。
在一个示例中，缓冲剂可以为任何基础赋形剂。缓冲剂的非限制性示例可包括葡甲胺、甘氨酸、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化镁、以及它们的组合。在一个示例中，缓冲剂可以为葡甲胺、甘氨酸、以及它们的组合。
为了增加苯海拉明通过口腔黏膜的通道，可使用一种或多种渗透增强剂。可使用任何有效增加口腔渗透性的渗透增强剂。渗透增强剂的非限制性示例包括胆汁盐、表面活性剂、合成表面活性剂、环糊精、溶剂、以及它们的组合在一个示例中，渗透增强剂可以为十二烷基硫酸钠、聚乙二醇(PEG)-8硬脂酸酯(可从Croda,Inc.,Edison,NJ,USA商购获得)、柠檬酸盐缓冲剂、油酸、癸酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓、薄荷醇、以及它们的组合。在一个示例中，渗透增强剂可以为癸酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓、以及它们的组合。在一个示例中，渗透增强剂可以为癸酸钠。在一个示例中，渗透增强剂可以为十六烷基氯化吡啶鎓。在一个示例中，渗透增强剂可以不是柠檬酸盐、油酸、十二烷基硫酸钠或PEG-8硬脂酸盐。
在一个示例中，所述口服剂型可包含约0.1％至约10％，在另一个示例中约0.25％至约8％，在另一个示例中约0.3％至约6％，在另一个示例中约0.5％至约3％，并且在另一个示例中约0.75％至约1.5％的渗透增强剂。在一个示例中，口服剂型可包含约1％渗透增强剂。
在一个示例中，苯海拉明跨颊面组织的表观渗透系数可以为约2.5×10-6cm/s至约40×10-6cm/s，如通过体外渗透性测定所测定的，在另一个示例中为约5×10-6cm/s至约38×10-6cm/s，在另一个示例中为约10×10-6cm/s至约35×10-6cm/s，在另一个示例中为约20×10-6cm/s至约32×10-6cm/s，并且在另一个示例中为约22×10-6cm/s至约30×10-6cm/s。
在一个示例中，在口服剂型中存在渗透增强剂的情况下，苯海拉明跨颊面组织的表观渗透系数可以比口服剂型中不存在渗透增强剂的情况下苯海拉明的表观渗透系数大约1.2倍至约3倍。在一个示例中，在口服剂型中存在渗透增强剂的情况下，苯海拉明跨颊面组织的表观渗透系数可以大约1.3倍至约2.5倍，在另一示例中大约1.3倍至约2倍，并且在另一示例中大约1.3倍至约1.8倍。在一个示例中，在口服剂型中存在渗透增强剂的情况下，苯海拉明跨颊面组织的表观渗透系数可以比口服剂型中不存在渗透增强剂的情况下苯海拉明的表观渗透系数大多于1.3倍。
在一个示例中，苯海拉明对渗透增强剂的比率可以大于约1:1。在一个示例中，苯海拉明对渗透增强剂的比率可以为约1:5至约1:30，在另一个示例中约1:10至约1:25，并且在另一个示例中约1:12.5至约1:20。在一个示例中，苯海拉明对渗透增强剂的比率可以为约1:12.5。在另一个示例中，苯海拉明对渗透增强剂的比率可以为约1:25。
口服剂型可快速崩解并且苯海拉明可在其被吞咽前溶于唾液中。快速崩解口服剂型的一个优点在于其易于小儿和老年患者使用并且允许快速释放苯海拉明。快速溶解苯海拉明的一个优点在于其可最小化在其通过口腔黏膜被吸收之前受试者将吞咽苯海拉明的可能性。在施用口服剂型之后，由于非自主吞咽反射，受试者仅能将口服剂型保持在他或她的口腔中较短的时间段。如果苯海拉明的溶解太慢，则其可导致口服吸收到血流中的量不足以实现症状的快速减轻。
目前口服苯海拉明产品崩解，但不溶于口腔中。这是因为目前的产品被配制成将苯海拉明与聚合物结合或由聚合物包衣，以防止口腔溶解而避免苯海拉明的令人不悦的苦味和麻木作用。在一个示例中，口服剂型不能用聚合物包衣以防止在口腔中溶解。
在一个示例中，所述口服剂型可在约1秒至约3分钟内崩解，在另一示例中在约5秒至约2分钟内崩解，在另一示例中在约10秒至约1分钟内崩解，并且在另一示例中在约15秒至约45秒内崩解。在一个示例中，口服剂型可在约1分钟内崩解，在另一示例中在约30秒内崩解，并且在另一示例中在约10秒内崩解。在一个示例中，口服剂型可在小于约3分钟内崩解，在另一示例中在小于约2分钟内崩解，在另一示例中在小于约1分钟内崩解，在另一示例中在小于约30秒内崩解，并且在另一示例中在小于约15秒内崩解。可根据下文所述的崩解方法测量崩解。
在一个示例中，可将口服剂型配制成允许苯海拉明快速溶于唾液中。在一个示例中，口服剂型中的苯海拉明可在约1秒至约5分钟内溶于唾液中，在另一示例中在约10秒至约3分钟内溶于唾液中，并且在另一示例中在约15秒至约1分钟内溶于唾液中。在一个示例中，苯海拉明可在约2分钟或更少内溶于唾液中，在另一示例中在约1分钟或更少内溶于唾液中，在另一示例中在约45秒或更少内溶于唾液中，在另一示例中在约30秒或更少内溶于唾液中，并且在另一示例中在约15秒或更少内溶于唾液中。
在一个示例中，口服剂型中的苯海拉明可在约15秒内完全溶于唾液中，在另一示例中在约30秒内完全溶于唾液中，在另一示例中在约45秒内完全溶于唾液中，在另一示例中在约60秒内完全溶于唾液中，在另一示例中在约2分钟内完全溶于唾液中，并且在另一示例中在约5分钟内完全溶于唾液中。当口服剂型中80％的苯海拉明溶解时，认为溶解完全。可根据下文所述的溶解方法测量溶解。
口服剂型可以呈能够允许苯海拉明快速溶于口腔中的任何形式。口服剂型的非限制性示例可包括片剂、丸剂、胶囊、冻干片剂、锭剂、糖果剂、粉剂、颗粒状物质、膜剂、可分散流体、喷雾剂和快速溶解纤维诸如聚乙烯吡咯烷酮和聚(乙烯醇)。在一个示例中，所述口服剂型可以是冻干的。冻干形式的一个优点在于其可允许苯海拉明在与唾液接触时几乎立即溶解。另外，冻干形式的苯海拉明可以比片剂形式更快地溶解。
口服剂型可被配制成允许苯海拉明在受试者的口腔内或各种口腔黏膜上溶解以释放其苯海拉明内容物。在一个示例中，黏膜可以为舌下黏膜，在另一个示例中为颊面黏膜，在另一个示例中为齿龈黏膜，并且在另一个示例中为腭黏膜。
口服剂型可以通过将口服剂型置于受试者的口腔中来施用。在一个示例中，口服剂型可置于在受试者的舌头的顶部上。在另一示例中，口服剂型可置于受试者邻近脸颊的口腔内部用于颊面给药。在另一示例中，口服剂型可以置于上唇和牙龈之间以允许牙龈给药。
在一个示例中，口服剂型可通过将口服剂型置于受试者的舌下而舌下施用于受试者。将口服剂型置于舌下之后，受试者应避免进食、饮水和说话，以便将口服剂型保持在适当位置并避免吞咽，因为唾液可包含溶解的苯海拉明。在一个示例中，受试者可在吞咽前将口服剂型保持在舌下介于约10秒至约2分钟之间，在另一示例中介于约15秒至约1分钟之间，并且在另一示例中介于约30秒至约45秒之间。在一个示例中，受试者可将口服剂型保持在舌下少于约1分钟。虽然仍处于口腔中，但苯海拉明可通过粘膜吸收，所述粘膜高度血管化并且非常适于吸收未离子化的化合物。
舌下和颊面吸收的一个优点在于其可以避免活性成分暴露于GI系统中的消化酶，并且可避免肝脏中的首过代谢。通过口腔黏膜吸收的活性成分可直接进入体循环，并可在数分钟内出现在血流中。因此，与吞服的常规口服产品相比，可实现高生物利用率和更快的起作用。消费者期望快速减轻症状，包括开始睡眠和过敏减轻。在一个示例中，症状减轻可在施用口服剂型约5分钟至约45分钟内发生。在另一个示例中，减轻可在施用口服剂型约8分钟至约35分钟内发生，并且在另一示例中在约10分钟至约25分钟内发生。
在一个示例中，可在向受试者舌下给药口服剂型后约5分钟至约2.2小时内达到最大血清苯海拉明浓度(Tmax)。在另一示例中，Tmax可在约10分钟至约1.5小时内达到，在另一示例中在约15分钟至约1小时内达到，在另一示例中在约20分钟至约45分钟内达到，在另一示例中在约30分钟至约40分钟内达到。在一个示例中，Tmax可在约1分钟至约30分钟内达到。在一个示例中，Tmax可在向受试者舌下给药口服剂型后约20分钟内达到。在一个示例中，Tmax可在向受试者舌下给药口服剂型后约12分钟内达到。
所述口服剂型可具有任何期望的尺寸、形状、重量、稠度或硬度，注意其不应当在其崩解之前被吞服，并且苯海拉明能够快速溶解于口腔中以使苯海拉明通过口腔粘膜吸收之前被吞服的可能性最小化，相反其通过口腔粘膜吸收。形状的非限制性示例可包括圆形、长方形、椭圆形、正方形、矩形、菱形、三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、不规则形、以及它们的组合。
在一个示例中，口服剂型可以为能够容易地贴合在口腔内并且可允许苯海拉明快速溶解的任何尺寸。在一个示例中，剂型具有约300mm2至约1300mm2的表面积，在另一示例中为约400mm2至约1000mm2，在另一示例中为约500mm2至约900mm2，在另一示例中为约600mm2至约800mm2，在另一示例中为约625mm2至约720mm2，并且在另一示例中为约650mm2至约700mm2。
在一个示例中，口服剂型内的颗粒可具有约40μm至约400μm的直径，在另一示例中为约50μm至约300μm，在另一示例中为约75μm至约250μm，并且在另一示例中为约100μm至约200μm。在一个示例中，口服剂型内的颗粒可具有约45μm的直径。在一个示例中，口服剂型内的颗粒可具有约45μm至约106μm的直径。在一个示例中，口服剂型内的颗粒可具有约212μm至约300μm的直径。在一个示例中，口服剂型内的颗粒可具有约300μm的直径。虽然不受理论的束缚，但据信约45μm至约106μm的粒度可帮助提供压片中活性成分的快速溶解。
在一个示例中，口服剂型可具有足以允许苯海拉明快速溶解的片剂破断力(即硬度)。如果口服剂型压得太紧，并且因此具有高破断力，则苯海拉明将缓慢溶解。在一个示例中，口服剂型可具有小于约3千磅(kp)的破断力。在另一示例中，口服剂型可具有小于约2.5kp的破断力，在另一示例中小于约2kp，在另一示例中小于约1.5kp，并且在另一示例中小于约1kp。在一个示例中，所述口服剂型可具有约0.5kp至约3kp的破断力，在另一示例中约0.8kp至约2.4kp，在另一示例中约1kp至约2kp，并且在另一示例中约1.5kp至约1.75kp。破断力可使用下文所述的片剂破断力测试方法来测量。
在一个示例中，口服剂型可包含苯海拉明或其药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的盐的非限制性示例可包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、羟基乙磺酸、富马酸、戊二酸、氢溴酸、氢碘酸、盐酸、高氯酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、水杨酸盐等。在一个示例中，口服剂型可包含苯海拉明盐酸盐(HCL)作为活性成分。在一个示例中，口服剂型可包含苯海拉明柠檬酸盐作为活性成分。在另一个示例中，口服剂型可包含苯海拉明鞣酸盐作为活性成分。
在一个示例中，口服剂型可包含治疗学上有效量的苯海拉明。在一个示例中，诱导标准50kg成人睡眠的苯海拉明的治疗学上有效量可以为约10mg至约50mg，在另一示例中为约12.5mg至约50mg，并且在另一示例中为约25mg至约50mg。在一个示例中，诱导年龄为6至12岁的标准儿童睡眠的苯海拉明的治疗学上有效量可以为约10mg至约35mg，并且在另一示例中为约12.5mg至约25mg。在一个示例中，抵消标准50kg成人的过敏反应的苯海拉明的治疗学上有效量可以为约12.5mg至约50mg，并且在另一示例中为约25mg至约50mg。在一个示例中，抵消年龄为6至12岁的标准儿童的过敏反应的苯海拉明的治疗学上有效量可以为约10mg至约35mg，并且在另一示例中为约12.5mg至约25mg。
在一个示例中，口服剂型可包含介于约5.0mg至约50mg之间的苯海拉明，在另一示例中介于约10mg至约30mg之间的苯海拉明，并且在另一示例中介于约12.5mg至约25mg之间的苯海拉明。在一个示例中，口服剂型可包含介于约12.5mg至约50mg之间的苯海拉明。在一个示例中，口服剂型可包含小于或等于约50mg/剂量的苯海拉明，在另一示例中小于或等于约40mg/剂量，在另一示例中小于或等于约30mg/剂量，在另一示例中小于或等于约25mg/剂量，在另一示例中小于或等于约15mg/剂量，并且在另一示例中小于或等于约10mg/剂量。在一个示例中，所述口服剂型可包含约2.5％至约25％苯海拉明，在另一示例中包含约5％至约15％苯海拉明，并且在另一示例中包含约6.25％至约12.5％苯海拉明。在一个示例中，所述口服剂型可包含约12.5％苯海拉明。
在一个示例中，口服剂型可以在施用后立即提供足够高的峰值血浆浓度以有效治疗症状。在一个示例中，即使在使用比在目前可用的口服苯海拉明产品中施用的更低苯海拉明剂量时，所述口服剂型也允许实现有效的苯海拉明血浆浓度。许多消费者关注其消耗的活性成分量并期望提供相同有益效果的低剂量剂型。
在一个示例中，所述口服剂型可每天使用一次或每天使用多次。在一个示例中，所述口服剂型可每天使用或仅在症状出现时根据需要使用。在一个示例中，所述口服剂型可根据需要每4至6个小时使用。在一个示例中，口服剂型可在睡时使用，并且在另一示例中，口服剂型可在睡后使用，尤其是在使用者难以入睡时。
在一个示例中，受试者可摄取一个片剂每剂量，在另一示例中两个片剂每剂量，并且在另一示例中三个片剂每剂量。在一个示例中，受试者可使用至少一个剂量每天，在另一示例中至少两个剂量每天，在另一示例中至少三个剂量每天，并且在另一示例中至少四个剂量每天。在一个示例中，受试者可使用最多至六个剂量每天。
在一个示例中，口服剂型可包括一种或多种附加活性物质，但不限于减充血剂、祛痰剂、镇咳药、止痛药、以及它们的组合。减充血剂的非限制性示例可包括伪麻黄碱、去氧肾上腺素以及它们的任何可接受的盐。祛痰剂的非限制性示例可包括愈创甘油醚、氨溴索、溴己新、以及它们的组合。镇咳药的非限制性示例可包括右美沙芬、薄荷醇、可待因、氯苯达诺、左羟丙哌嗪、以及它们的组合。止痛剂的非限制性示例可包括对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、阿司匹林、以及它们的组合。
所述口服剂型还可包含稀释剂、崩解剂、润滑剂或如本领域容易理解的用于制备具有期望的硬度和易碎特性、促进快速崩解和溶解、和/或改善感官特性的最终口服剂型的其它赋形剂。
所述口服剂型可包含稀释剂。稀释剂的非限制性示例可包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素诸如SMCC 90(可从JRS Pharma(Patterson,NY,USA)商购获得)、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖醇、以及它们的组合。在一个示例中，所述口服剂型可包含约20％至约90％，在另一示例中约30％至约85％，在另一示例中约40％至约83％，在另一示例中约50％至约80％，并且在另一示例中约60％至约78％的稀释剂。在一个示例中，所述口服剂型可包含约78％稀释剂。
在一个示例中，所述口服剂型可包含约39.5％甘露糖醇和约39％硅化微晶纤维素。在一个示例中，甘露糖醇与硅化微晶纤维素的比率可以为约1:1至约4:1，在另一个示例中约1.5:1至约3.5:1，并且在另一个示例中约1.6:1至约3.2:1。在一个示例中，甘露糖醇对硅化微晶纤维素的比率可以为约1:1。在一个示例中，甘露糖醇对硅化微晶纤维素的比率可以为约1.7:1。在一个示例中，甘露糖醇对硅化微晶纤维素的比率可以为约3.1:1。虽然不希望受理论的束缚，但据信甘露糖醇对硅化微晶纤维素的比率可有助于提供压片，所述压片可在包装期间维持其形状和剂型并且不破裂。
所述口服剂型可包含崩解剂。可包含崩解剂以配制施用后快速崩解的口服剂型。崩解剂的非限制性示例可包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、瓜尔胶、藻酸钠、以及它们的混合物。在一个示例中，所述口服剂型可包含约1％至约20％，在另一示例中约2％至约15％，在另一示例中约2.5％至约10％，在另一示例中约3％至约8％，并且在另一示例中约3.5％至约6％的崩解剂。在一个示例中，所述口服剂型可包含约4％崩解剂。
在一个示例中，口服剂型可包含甘露糖醇和聚乙烯吡咯烷酮以提供快速崩解和溶解。使用可溶性糖如甘露糖醇的一个优点在于可吸收水并快速溶解。使用崩解剂如聚乙烯吡咯烷酮的一个优点在于其可吸收水并溶胀，因此，导致片剂崩解。在片剂崩解时，其暴露于液体，诸如口腔中的唾液，并且可更快溶解。在一个示例中，口服剂型中的甘露糖醇对聚乙烯吡咯烷酮的比率可以为约15:1，在另一示例中为约13：1，在另一示例中为约10:1。在一个示例中，口服剂型中的甘露糖醇对聚乙烯吡咯烷酮的比率可以为约9.8:1。
所述口服剂型可包含润滑剂。润滑剂的非限制性示例可包括硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、甘油基二十二烷酸酯、氢化植物油、滑石、聚乙二醇、矿物油、以及它们的组合。在一个示例中，所述口服剂型可包含硬脂酸镁。在一个示例中，所述口服剂型可包含约0.05％至约5％，在另一示例中约0.1至约3％，在另一示例中约0.25％至约1.5％，在另一示例中约0.3％至约1％，在另一示例中约0.35％至约0.75％，并且在另一示例中约0.4％至约0.6％的润滑剂。
所述口服剂型可包含附加的赋形剂，其包括但不限于：粘合剂，诸如乳糖、淀粉和玉米糖浆；助流剂，诸如胶态的二氧化硅和滑石；防腐剂和稳定剂。
所述口服剂型还可包括调味剂体系以减轻苯海拉明的苦味和麻木。所述调味剂体系可包含甜味剂、感觉剂、调味剂、流涎剂、以及它们的组合。
甜味剂的非限制性示例可包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、麦芽糖、木糖醇、糖精钠、和高果糖玉米糖浆。在一个示例中，所述口服剂型可包含约0.5％至约6％，在另一示例中约1％至约5％，在另一示例中约1.5％至约4.75％，在另一示例中约2％至约4.5％，并且在另一示例中约3％至约4％的甜味剂。在一个示例中，所述口服剂型可包含约4％蔗糖。
调味剂的非限制性示例可包括天然调味剂、人工调味剂、人工提取物、天然提取物、以及它们的组合。调味剂的非限制性示例可包括香草、蜂蜜、柠檬、柠檬蜂蜜、樱桃香草、桃、蜂蜜姜、春黄菊、樱桃、樱桃奶油、薄荷、香草薄荷、黑浆果、黑莓、树莓、胡椒薄荷、留兰香、蜂蜜桃子、巴西黑莓、蔓越莓、蜂蜜蔓越莓、热带水果、火龙果、枸杞、红茎薄荷、石榴、黑醋栗、草莓、柠檬、酸橙、桃姜、橙、橙奶油、镰状奶油、杏、对丙烯基茴香醚、姜、菠萝蜜、杨桃、蓝莓、果汁喷趣酒、柠檬草、春黄菊柠檬草、薰衣草、香蕉、草莓香蕉、葡萄、蓝树莓、柠檬酸橙、咖啡、蒸汽加压煮出的浓咖啡、卡布奇诺咖啡、蜂蜜、鹿蹄草薄荷、泡泡糖、酸蜂蜜柠檬、酸柠檬、酸樱桃、青苹果、波森莓、大黄、草莓大黄、柿子、绿茶、红茶、南非红茶、白茶、蜂蜜酸橙、樱桃酸橙、苹果、橘子、柚子、猕猴桃、梨子、香草醛、乙基香草醛、麦芽酚、乙基麦芽酚、南瓜、胡萝卜蛋糕、白巧克力树莓、巧克力、白巧克力、牛奶巧克力、黑巧克力、巧克力棉花糖、苹果馅饼、肉桂、榛实、杏仁、奶油、焦糖炖蛋、焦糖、焦糖坚果、黄油、黄油太妃糖、焦糖太妃糖、芦荟、威士忌、朗姆酒、可可、欧亚甘草、菠萝、番石榴、甜瓜、西瓜、接骨木果、口腔凉爽剂、树莓和奶油、桃子芒果、热带水果、冷浆果、冰柠檬、花蜜、辣味花蜜、热带芒果、苹果酱、花生酱、橘子、橘子酸橙、蜀葵糖剂、棉花糖、苹果酒、橙巧克力、柠檬醛、苯酸苄铵酰胺、乙基麦芽酚、薄荷醇、以及它们的组合。
在一个示例中，所述剂型可包含约0.05％至约10％，在另一个示例中约0.1％至约8％，在另一个示例中约0.2％至约6％，在另一个示例中约0.4％至约3％，在另一个示例中约0.6％至约1.5％，在另一个示例中约0.7％至约1％，并且在另一个示例中约0.8％至约0.9％的调味剂。
所述口服剂型可以任何合适的包装材料包装。在一个示例中，包装材料可包括初级包装和/或二次包装。包装材料的非限制性示例可包括吸塑包装、层压箔、塑料小袋、瓶或盒。在一个示例中，所述口服剂型可以单剂量包装，所以它们易于携带，并且可以携带在钱包、口袋或公文包中。在另一示例中，所述包装可以为基本上刚性的，其可避免所述口服剂型被压碎。在一个示例中，包装可以是防儿童开启的。在一个示例中，包装可以是透明的。
在一个示例中，包装材料可包括使用标记以向口服剂型或包装的潜在使用者或使用者提供使用说明。标记可印刷在初级包装和/或二次包装上。使用标记可包括多种形式，并且可以多种方式和以多种类型的媒介来呈现信息。标记类型的非限制性示例包括字母-数字标记、图片、绘图、插图、照片、计算机产生的图像、颜色、声音、纹理、形状、符号、字母、数字、以及它们的组合。在一个示例中，使用标记可指示以下步骤：(i)将口服剂型置于受试者的舌下，(ii)将口服剂型保持在舌下少于约1分钟，(iii)任选地避免进食、饮水和/或说话以便将口服剂型保持在适当位置，(iv)吞咽所述口服剂型，(v)任选地在夜间施用口服剂型；(vi)任选地响应于过敏反应施用口服剂型，和/或(vii)任选地根据需要每4至6小时服用所述口服剂型。
渗透性测试
为了测试供体pH水平对苯海拉明跨颊面组织的单向渗透性的影响，进行渗透性测试。使用接种在Millipore板上的颊面组织进行细胞培养实验。首先，将包含苯海拉明和参照化合物的给药溶液添加到组织的顶面。然后通过对供体和受体溶液取样监测随时间推移苯海拉明和参照化合物的跨组织运输。根据如下文所述的渗透性测定来进行测试。
表1总结了该测试的结果。
表1：在不同pH条件下的苯海拉明的单向渗透性
渗透性测试示出供体pH对苯海拉明跨颊面组织的表观渗透性系数(Papp)具有影响。苯海拉明的Papp在pH 5.0下为3.26×10-6cm/s，并且在pH 7.4和9.0下分别增加至26.5×10-6cm/s和29.7×10-6cm/s。普萘洛尔(阳性对照)的Papp在pH 5.0下为1.45×10-6cm/s，并且在pH 7.4和9.0下分别增加至9.35×10-6cm/s和21.5×10-6cm/s。相比之下，参照化合物，阿替洛尔和咖啡因的Papp在pH 9.0下相比于在pH 5.0和7.4下仅中等地增加。
发现通过将pH从5.0调节至7.4，苯海拉明跨颊面组织的渗透性可增加超过8倍。渗透性的此类增加是预料不到的，因为在这些条件下，小于1％的苯海拉明可未离子化。基于苯海拉明的pKa值，在pH 9.0下可存在最高比例的未离子化苯海拉明。然而，发现pH从7.4增加至9.0不显著增加Papp。
渗透增强剂测试
测试不同的渗透增强剂以评估对苯海拉明跨颊面组织的单向渗透性的影响。为了测试渗透增强剂对苯海拉明跨颊面组织的单向渗透性的影响，进行渗透增强剂测试。使用接种在Millipore板上的颊面组织进行细胞培养实验。首先，将包含苯海拉明、渗透增强剂和参照化合物的给药溶液添加到组织的顶面。然后，通过对受体溶液取样监测随时间推移苯海拉明和参照组合物的跨组织运输。根据如下文所述的渗透增强剂测定来进行测试。
表2总结了该测试的结果。
表2：在渗透增强剂存在下的苯海拉明的单向渗透性
渗透增强剂测试示出在pH 5.0下，添加特定渗透增强剂增加苯海拉明跨颊面组织的Papp。当使用3.26×10-6cm/s的Papp作为得自渗透性测试的参照时，当存在十六烷基氯化吡啶鎓或癸酸钠时，苯海拉明的Papp较高。相比之下，在存在柠檬酸盐、油酸、十二烷基硫酸钠(SDS)或MyrjTM S8的情况下，苯海拉明的Papp较低。薄荷醇对苯海拉明的Papp具有最小影响。尽管薄荷醇不是最有效的渗透增强剂，但其可用于提供调味剂有益效果或用作减充血剂。
发现仅一些渗透增强剂增加苯海拉明的Papp，尽管已知测试的所有渗透增强剂均增加颊面吸收。当给药溶液中包含十六烷基氯化吡啶鎓时，Papp增加至6.04×10-6cm/s，其比相同pH下不具有渗透增强剂的情况高1.8倍。此外，当癸酸钠加入给药溶液中时，Papp增加至4.30×10-6cm/s。
崩解和溶解
测试包含25mg苯海拉明的口服剂型以评估崩解和溶解。
首先，根据下文实施例中所述的程序制备片剂A、B和C。为改善片剂的压缩，甘露糖醇和SMCC 90的比率有所不同。发现片剂A和B在期望的压缩力下不良好成片。此外，片剂A和B不能提供具有可允许进一步加工的可接受的质量(即硬度和易碎度)的片剂。发现甘露糖醇与SMCC 90的比率为1:1的片剂C的配方形成最佳压片。
其次，根据下文所述的崩解方法和片剂破断力测试方法来测试片剂C的片剂破断力和崩解。
表3总结了该测试的结果。
表3：片剂C的崩解时间
片剂破断力(kp) 崩解(秒)
平行测定1 0.8 9
平行测定2 1.3 12
平行测定3 2.1 11
平行测定4 2.4 12
平均值 1.65 11
发现片剂C具有1.65kp的平均片剂破断力和11秒的平均崩解时间。
第三，根据下文所述的溶解方法测试片剂C中的苯海拉明的溶解。测试硬度为0.8kp至2.4kp的压片。溶解测试示出苯海拉明在30秒内完全溶解。完全溶解根据美国药典(“USP”)<711>溶解(2011年12月1日正式公布)阶段1接受标准来测量，并且需要至少Q+5％的活性成分被认为是“完全溶解的”，其中Q为活性成分的溶解量。苯海拉明具有75％的Q。因此，苯海拉明的完全溶解定义为80％。
味道测试
测试调味体系以评估减轻苯海拉明在口腔中的苦味和麻木作用的能力。为了测试调味体系的作用，对7名参与者进行了味道测试。参与者将1ml每种样品置于其舌下并保持液体1分钟但不吞咽。然后参与者将液体吐到杯子中，并完成问卷调查。要求参与者以0(无)至10(很多)的等级评定每个样品和对照的苦味和麻木量。阳性对照具有最高量的苯海拉明，并且因此可具有最苦和麻木的效果。阴性对照具有最少量的苯海拉明，并且因此可具有最少苦和麻木的效果。根据下文样品1-5中所述的配方制备测试样品。
表4总结了该测试的结果。
表4：味道测试结果
发现在样品4中添加柠檬酸减轻了苦味并且麻木略好于实施例3中不具有柠檬酸的情况。虽然柠檬酸不是有效的渗透增强剂，但其可用于减轻苯海拉明的苦味和麻木效果。
发现样品5具有相对于阳性对照的最大平均差。发现高果糖玉米糖浆减轻样品3和样品4中的苦味和麻木，但不到与样品5中的全调味体系相同的程度。据信调味剂和甜味剂进一步减少苯海拉明的令人不悦的苦味和麻木。
渗透性测定
组织(Epi-Oral ORL-200；批号21116Kit D)购自MatTek Corporation(Ashland，MA)。该组织在MatTek培养基中，在胶原涂覆的9mm ID单孔组织培养板插件(孔径＝0.4μm，内径＝0.875cm；表面积＝0.6cm；EMD Millipore)上，在24孔板中接收。根据来自MatTek的说明培养组织。在培养物到达的第二天进行渗透性测定。
在渗透性测定之前，将组织在37℃下在预热的测定培养基(由MatTek提供)中平衡一小时。在平衡之后，将组织转移到每个孔中具有750μl的培养缓冲液的24孔板中，抽取培养基，并将350μl的给药溶液(参见表6)加入每个插件中。培养缓冲液由Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(MatTek；批号110414maa)组成，不具有CaCl2和MgCl2，其对于供体调节成pH 5.0、7.4和9.0，并且对于受体调节成pH 7.4。在30、60和120分钟时收集受体样品(200μl)，并且用等体积的新鲜预热受体缓冲液替换(在30和60分钟时)。在0和120分钟时在供体侧取样(50μl)。所述测定在加湿的CO2培养箱中于37℃下进行。
根据表5进行苯海拉明跨组织的单向渗透评估，其中阿替洛尔(低渗透性参照化合物)、咖啡因(高渗透性参照化合物)和普萘洛尔(阳性对照)与苯海拉明共同给药。
表5：制剂
1批号M121006；分子量291.82
2Sigma批号BCBJ2807V；分子量295.80
3Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)
4Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)
样品使用Sciex API4000LC-MS/MS通过液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)进行测定。液相色谱使用Waters Acquity HSS T3柱(1.8μm，50×2.1mm)(购自Waters，Milford，MA)进行。流动相为A，0.1％甲酸的水溶液和B，0.1％甲酸的乙腈溶液。使用下列条件:
然后，通过质谱分析样品。界面设置为“电喷雾”，并且模式设置为“多反应监测”。气体为：CUR 30、GS1 50、GS2 50、CAD 10。源温度为550℃。监测的电压和离子如下：
1离子喷雾电压
2去簇电位
3进入电位
4碰撞能量
5碰撞池出口电位
如下计算表观渗透性系数(Papp)：
Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×Cini)
其中，dCr/dt为随时间推移接收室中的累积浓度的斜率，其以μMs-1为单位；Vr为接收室的体积；A为膜的扩散面积；并且Cini为0分钟时的受体浓度，以μM为单位。
渗透增强剂测定
组织(Epi-Oral ORL-200；批号21145Kit D)购自MatTek Corporation(Ashland，MA)。该组织在MatTek培养基中，在胶原涂覆的9mm ID单孔组织培养板插件(孔径＝0.4μm，内径＝0.875cm；表面积＝0.6cm；EMD Millipore)上，在24孔板中接收。根据来自MatTek的说明培养组织。在培养物到达的第二天进行渗透增强剂测定。
在渗透增强剂测定之前，将组织在37℃下在预热的测定培养基(由MatTek提供)中平衡一小时。在平衡之后，将组织转移到每个孔中具有750μl的培养缓冲液的24孔板中，抽取培养基，并将300μl的给药溶液加入每个插件中。给药溶液包含100μM苯海拉明盐酸盐(批号M121006；分子量291.82)、100阿替洛尔(购自Sigma-Aldrich)、50咖啡因(购自Sigma-Aldrich)和渗透增强剂。培养缓冲液由Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(MatTek；批号021015MAA)组成，不具有CaCl2和MgCl2，其对于供体调节成pH 5.0，并且对于受体调节成pH 7.4。测试的渗透增强剂包括：1％十二烷基硫酸钠；0.5％十六烷基氯化吡啶鎓；2.25％MyrjTMS8；2％薄荷醇；0.1M柠檬酸盐缓冲液；5％油酸和50mM癸酸钠。在30、60和120分钟时收集受体样品(200μl)，并且用等体积的新鲜预热受体缓冲液替换(在30和60分钟时)。不在供体侧取样，并且不测量供体浓度。所述测定在加湿的CO2培养箱中于37℃下进行。
在阿替洛尔(低渗透性参照化合物)和咖啡因(高渗透性参照化合物)与苯海拉明或不与苯海拉明(阴性对照)共同给药的情况下，进行苯海拉明跨组织的单向渗透评估。
样品使用Sciex API4000LC-MS/MS通过液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)进行测定。按照如上文在渗透性测定中所述的相同方法和条件进行液相色谱。
然后，通过质谱分析样品。界面设置为“电喷雾”，并且模式设置为“多反应监测”。气体为：CUR 30、GS1 50、GS2 50、CAD 10。源温度为550℃。监测的电压和离子如下：
1离子喷雾电压
2去簇电位
3进入电位
4碰撞能量
5碰撞池出口电位
如下计算表面渗透性系数(Papp)：
Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×Cn)
其中，dCr/dt为随时间推移接收室中的累积浓度的斜率，其以μMs-1为单位；Vr为接收室的体积；A为膜的扩散面积；并且Cn为标称给药浓度，以μM为单位。
崩解方法
根据USP<701>(2008年8月1日)中所述的方法测定片剂崩解时间。通过将6个片剂(每个片剂在单独的管中)置于Erweka ZT72粉碎机(Milford,CT)中进行未包衣片剂的崩解程序。将片剂以30次/分钟的速率重复浸入37℃去离子水中直至片剂崩解。目视确定崩解终点。
溶解方法
苯海拉明的溶解曲线可根据以下方法测定，其使用USP 35专题论文<711>溶解，设备2(浆叶设备)(2011年12月1日正式公布)中所述的方法。
组装设备，然后将900mL预热(37.0±0.5℃)蒸馏水放入容器中。将桨速设为每分钟75转(RPM)。通过将一种口服剂型放入容器中开始溶解测试。23mm长乘以8mm宽的不锈钢弹簧型胶囊沉降物(可以商品名Sotax型沉降物，零件号CAPWST-23，从QLA(Telford,Pennsylvania)商购获得)可用于防止胶囊漂浮于容器中。在每个时间点，使用连接至具有附接的10μm过滤器(购自QLA)的不锈钢套管的10mL注射器从容器抽取10ml等分试样的样品。时间点可以为15、30、60秒，5和15分钟。
如本文所述，HPLC溶解测定可用于测定每个样品中的苯海拉明的溶解百分比值。
HPLC溶解测定
该方法适用于确定溶解法中样品等分试样中的苯海拉明。样品可通过高效液相色谱(HPLC)分析。HPLC柱可以为Waters XBridge Phenyl，3.5μm4.6mm×150mm(购自Waters,Milford,MA)。
首先，制备原液和工作标准溶液。这些溶液应当在使用时新鲜制备。
标准溶液制备
原液(0.278mg/mL)
称出27.8mg±0.5mg的苯海拉明参考标准物至100mL容量瓶中。用蒸馏水填充至体积，并且温和搅拌，或如果必要进行超声波处理，至溶解。
工作标准溶液(0.028mg/mL)
将5mL原液标准物转移至50mL容量瓶中。用蒸馏水填充至体积。充分混合。
根据下表中的条件设置HPLC体系。
pH测试方法
首先，校准Thermo Scientific Orion 320pH计。这通过启动pH计并等待30秒来进行。然后将电极从储存溶液中取出，用蒸馏水冲洗电极，并且用科学的清洁擦拭物如仔细擦拭电极。将电极浸入pH 7缓冲液中，并且按下校准按纽。等待直至pH图标停止闪烁，并再次按下校准按钮。用蒸馏水冲洗电极并用科学的清洁擦拭物仔细擦拭电极。然后，将电极浸入pH 4缓冲液中，并等待直至pH图标停止闪烁，并按下测量按钮。用蒸馏水冲洗电极并用科学的清洁擦拭物仔细擦拭。现在pH计被校准并可用于测试溶液的pH。
将25mg苯海拉明片剂置于10mL蒸馏水中。所述片剂未破碎并且水为23℃。溶液在任何时候均未搅拌。在5分钟时测量pH。
片剂破断力测试方法
根据USP<1217>(2015年8月1日)中所述的方法，使用Vankel Benchsaver VK200片剂硬度测试仪来测定片剂破断力。
实施例
以下实施例进一步描述并展示了本发明范围内的实施方案。这些实施例仅为了例证目的而给出并且不可被理解为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的情况下可以有许多变型。除非另外指明，所有示例的量均为按总组合物的重量计的浓度，即，wt/wt百分比。
以下组合物可根据本发明制备：
片剂A、B和C根据以下程序制备。通过将除了硬脂酸镁之外的所有制剂成分称量到称量盘上来制备片剂。通常，片剂制剂批次总重量为1000g，以便可以制备多个片剂用于测试。将成分置于4夸脱V型混合器中5分钟。然后，加入硬脂酸镁并且在V型混合器共混另外一分钟。片剂由所得制剂在配备有10mm的标准圆形凹模冲头的Riva Piccola B/D压片机上，在一定范围的压缩力范围内压实而形成。片剂重量通过调节片剂压力而设置为200mg。
片剂D和E可按照片剂A-C的方法制备。在添加硬脂酸镁之前，可将渗透增强剂加入其它制剂成分中。制剂可通过添加缓冲剂来调节以实现片剂溶解时在约7.0至约8.0范围内的pH。
根据以下程序制备液体样品1-5。
就样品2和5而言，将丙二醇和乙醇加入两升不锈钢容器中并在200RPM下混合。将药物活性物质，苯海拉明盐酸盐加入批料中，并混合直至溶解。然后加入调味剂、水、二水合柠檬酸钠和柠檬酸并混合直至溶解。在该混合之后，将表面活性剂、聚氧乙烯40硬脂酸酯加入该批料中并混合直至溶解。将甜味剂、糖精钠和防腐剂、苯甲酸钠加入批料中并混合直至溶解。在所有固体溶解之后，将高果糖玉米糖浆加入批料中并以200RPM混合直至均匀。这些批料的总混合时间为约10分钟。
就样品1、3和4而言，将水加入两升不锈钢容器中并在200RPM下混合。然后，添加药物活性物质，苯海拉明盐酸盐并混合直至溶解。在该混合之后，添加附加的固体(如果存在于制剂中)并混合直至溶解。在所有固体溶解之后，将最终赋形剂，高果糖玉米糖浆(如果存在于制剂中)加入批料中并以200RPM混合直至均匀。这些批料的总混合时间为约10分钟。
组合
A.一种口服剂型，其包含：治疗学上有效量的苯海拉明或其药学上可接受的盐；足以达到7.0至8.0的pH的缓冲剂，如通过pH测试方法所测定的；其中所述苯海拉明在2分钟内完全溶解，如通过溶解方法所测定的。
B.根据段A所述的口服剂型，其中所述苯海拉明在1分钟内完全溶解；优选地在45秒内；并且更优选地在30秒内。
C.根据段A或B所述的口服剂型，还包含渗透增强剂。
D.根据段C所述的口服剂型，其中所述渗透增强剂选自癸酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓以及它们的组合。
E.根据段C或D所述的口服剂型，其中所述苯海拉明与渗透增强剂的比率为1:5至1:30，优选地1:10至1:25，并且更优选地1:12.5至1:20。
F.根据前述段A-E中任一项所述的口服剂型，其中所述缓冲剂选自葡甲胺、甘氨酸、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化镁、以及它们的组合。
G.根据前述段A-F中任一项所述的口服剂型，其中苯海拉明跨颊面组织的表观渗透系数为3×10-6cm/s至40×10-6cm/s；优选地22×10-6cm/s至35×10-6cm/s；并且更优选地25×10-6cm/s至30×10-6cm/s，如通过体外渗透性测定所测定的。
H.根据前述段A-G中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包含5.0mg至50mg苯海拉明；优选地10mg至30mg苯海拉明；并且更优选地12.5mg至25mg苯海拉明。
I.根据前述段A-H中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型舌下给药于受试者。
J.根据前述段A-I中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型选自片剂、丸剂、胶囊、冻干片剂、锭剂、糖果剂、粉剂、颗粒状物质、膜剂、可分散流体、喷雾、快速溶解纤维以及它们的组合。
K.根据段J所述的口服剂型，其中所述口服剂型为冻干片剂。
L.根据前述段A-K中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包含直径为45μm至105μm的颗粒。
M.根据前述段A-L中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型在小于30秒内崩解。
N.一种用于诱导需要其的受试者睡眠的方法，所述方法包括将段A所述的口服剂型置于受试者的口腔中。
O.一种用于药物组合物的包装，所述包装包括包装材料和容纳于所述包装材料内的段A所述的口服剂型；其中所述包装材料包括使用标记，所述使用标记可指示以下步骤：(i)将口服剂型置于受试者的舌下，(ii)将口服剂型保持在舌下少于约1分钟，(iii)任选地避免进食、饮水和/或说话以便将口服剂型保持在适当位置，(iv)吞咽所述口服剂型，(v)任选地在夜间施用口服剂型；(vi)任选地响应过敏反应施用口服剂型，并且/或者(vii)任选地根据需要每4至6小时服用所述口服剂型。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (15)

1.一种口服剂型，所述口服剂型包括：
a.治疗学上有效量的苯海拉明或其药学上可接受的盐；
b.足以达到7.0至8.0的pH的缓冲剂，如通过pH测试方法所测定的；其中所述苯海拉明在2分钟内完全溶解，如通过溶解方法所测定的。
2.根据权利要求1所述的口服剂型，其中所述苯海拉明在1分钟内完全溶解；优选地在45秒内；并且更优选地在30秒内。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的口服剂型，还包含渗透增强剂。
4.根据权利要求3所述的口服剂型，其中所述渗透增强剂选自癸酸钠、十六烷基氯化吡啶鎓以及它们的组合。
5.根据权利要求3或4所述的口服剂型，其中所述苯海拉明与渗透增强剂的比率为1:5至1:30，优选地1:10至1:25，并且更优选地1:12.5至1:20。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中所述缓冲剂选自葡甲胺、甘氨酸、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液、氢氧化镁、以及它们的组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中苯海拉明跨颊面组织的表观渗透系数为3×10-6cm/s至40×10-6cm/s；优选地22×10-6cm/s至35×10-6cm/s；并且更优选地25×10-6cm/s至30×10-6cm/s，如通过体外渗透性测定所测定的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包含5.0mg至50mg苯海拉明；优选地10mg至30mg苯海拉明；并且更优选地12.5mg至25mg苯海拉明。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型舌下给药于受试者。
10.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型选自片剂、丸剂、胶囊、冻干片剂、锭剂、糖果剂、粉剂、颗粒状物质、膜剂、可分散流体、喷雾、快速溶解纤维以及它们的组合。
11.根据权利要求10所述的口服剂型，其中所述口服剂型为冻干片剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型包含直径为45μm至105μm的颗粒。
13.根据前述权利要求中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型在小于30秒内崩解。
14.一种用于诱导需要其的受试者睡眠的方法，所述方法包括将权利要求1所述的口服剂型置于受试者的口腔中。
15.一种用于药物组合物的包装，所述包装包括包装材料和容纳于所述包装材料内的权利要求1所述的口服剂型；其中所述包装材料包括使用标记，所述使用标记指示以下步骤：(i)将所述口服剂型置于受试者的舌下，(ii)将所述口服剂型保持在舌下小于1分钟，以及(iii)吞咽所述口服剂型。
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