EA025779B1

EA025779B1 - Никотинсодержащий состав

Info

Publication number: EA025779B1
Application number: EA201390394A
Authority: EA
Inventors: Бхарат Правинчандра Мехта; Раджен Дхирубхай Шах; Маной Кантилал Пател; Пармешвар Б. Банг
Original assignee: Дж.Б. Кемикалс Энд Фармасьютикалс Лимитед
Priority date: 2010-09-16
Filing date: 2010-12-01
Publication date: 2017-01-30
Also published as: EP2496083A4; CA2782734C; EP2496083A1; AU2010360967A1; BR112012031102B8; US9180124B2; BR112012031102B1; AU2010360967B2; EA201390394A1; WO2012035541A1; CA2782734A1; US20120244104A1; BR112012031102A2; ZA201206589B; MX339470B; MX2012012973A; UA112974C2

Abstract

Раскрыта содержащая никотин твердая пероральная трансмукозальная лекарственная форма, содержащая терапевтически эффективное количество никотин полакрилекса, моногидрат лимонной кислоты, сахарозу и жидкую глюкозу. Лекарственная форма предпочтительно находится в форме пастилки.

Description

Изобретение в целом относится к области никотиновой заместительной терапии (НЗТ). Конкретнее, изобретение относится к твердым пероральным трансмукозальным лекарственным формам никотина для доставки терапевтически эффективного количества никотина или производных никотина пациенту, нуждающемуся в никотиновой заместительной терапии.

Уровень техники

Никотин ((§)-3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридин) представляет собой алкалоид, обнаруженный в растениях (§о1аиаееае), преимущественно в табаке и коке, а в меньших количествах - в помидорах, картофеле, баклажанах и зеленом перце. Никотин - гигроскопичная, маслянистая, бесцветная или бледножелтая жидкость, которая смешивается с водой в своей основной форме. Будучи азотистым основанием, никотин образует с кислотами соли, которые обычно являются твердыми и водорастворимыми. Никотин и его производные легко всасываются из желудочно-кишечного тракта, слизистой оболочки щеки, дыхательных путей, через неповрежденную кожу и широко распространяются по тканям. В терапевтической практике никотин и его производные используются в никотиновой заместительной терапии для отказа от курения.

Никотиновая заместительная терапия (НЗТ) облегчает абстинентный синдром, значительно повышая показатель отказа от курения. Очень популярны и коммерчески доступны различные продукты для никотиновой заместительной терапии, такие как жевательные резинки, пастилки и трансдермальные пластыри. Пастилки и жевательные резинки обеспечивают пероральную доставку никотина, а трансдермальные пластыри - доставку никотина через кожу пациента. Примеры пастилок для перорального приема приведены в ряде публикаций, включая в качестве неограничивающих примеров американские патенты И8 4806356 и υδ 4967773, патентообладатель δ1ιπ\ν; υδ 5110605, патентообладатели Лейагуа е! а1.; υδ 5549906 и υδ 6280761, патентообладатель δаηΐи8; υδ 6183775, патентобладатель Уейоигак; заявку на получение патента υδ 20090214442, заявители Кя)еийга е! а1.; международную заявку \УО 2007104675, заявители АхеПкои е! а1., и \УО 2009134947, заявитель СЬеи. Кроме того, американские патенты υδ 5593684; 5721257 и 5362496 (все, выданные Вакег е! а1.) раскрывают способы и терапевтические применения для отказа от курения, использующие трансдермальную доставку никотина для достижения базовых уровней никотина в плазме, а также введение никотина через слизистую оболочку для устранения кратковременных приступов тяги покурить. В то время как эти средства могут использоваться, чтобы содействовать уменьшению количества выкуриваемых сигарет или отказу от курения, существует насущная необходимость в обеспечении улучшенных твердых пероральных трансмукозальных лекарственных форм, которые являются эффективными при прекращении поступления никотина в организм.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает твердые пероральные трансмукозальные лекарственные формы, содержащие терапевтически эффективное количество никотина или производного никотина, которое может использоваться для облегчения симптомов отмены никотина. Композиция также включает неактивные ингредиенты: моногидрат лимонной кислоты, сахарозу, жидкую глюкозу, фармацевтически приемлемый ароматизатор и фармацевтически приемлемый краситель.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает никотиновые пастилки, предназначенные для того, чтобы пациент держал их во рту и рассасывал с целью высвобождения никотина в ротовую полость. Пастилки содержат терапевтически эффективное количество никотина или производного никотина, предпочтительно менее 5 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 4 мг никотина.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения никотиновых пастилок, которые содержат терапевтически эффективное количество никотина или производного никотина, предпочтительно менее 5 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 4 мг никотина.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи предназначены для иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.

На чертеже приведен график, показывающий сравнительный профиль растворения никотиновых пастилок, описанных в примере 2 настоящего изобретения, с известными пастилками СОММ1Т (4 мг) и известной жевательной резинки МСОКЕТТЕ (4 мг).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение может содержать, состоять из или, по существу, состоять из указанных ниже компонентов, если не указано иное.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют далее указанные значения:

Единственное число может означать один или несколько компонентов.

Трансбуккальное введение или трансмукозальная доставка относится к любой системе или устройству, которые применяются для перорального введения препарата пациенту, при этом препарат удерживается во рту и применяется для доставки лекарственного вещества через слизистую оболочку щеки в организм пациента. Этот термин включает пастилки, капсулы и таблетки, но не ограничивается ими.

Термины никотин и производное никотина могут употребляться взаимозаменяемо и включают

- 1 025779 никотиновое свободное основание, любую фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или никотиновую соль металла, производные никотина, комплексы никотина, экстракт табака или листья табака, любые соединения, оказывающие аналогичный никотину физиологический эффект, такие как лобелин. Предпочтительно, употребляемые здесь термины никотин или производное никотина включают в качестве неограничивающих примеров монотартрат никотина, битартрат никотина, гидрохлорид никотина, дигидрохлорид никотина, сульфат никотина, никотин-цинк-хлорид-моногидрат, салицилат никотина, никотиновое масло, никотин в комплексе с циклодекстрином, полимерными смолами, например никотин полакрилекс (ηίοοίίηο ро1асп1ех), никотин резинат и их смеси. Наиболее предпочтительным является никотин резинат.

Термин пастилка относится к любой пастилке, капсуле, таблетке, леденцам, леденцам на палочке или другим устройствам для трансмукозальной доставки никотина пациенту для облегчения симптомов отмены никотина.

В составах настоящего изобретения лекарственная форма содержит терапевтически эффективное количество никотина, предпочтительно никотин полакрилекса, вместе с моногидратом лимонной кислоты, сахарозой и жидкой глюкозой. Состав также содержит фармацевтически приемлемый краситель и фармацевтически приемлемый ароматизатор. В качестве красителя используется Со1ог ВО §ирта, а ароматизатора - МейЬа Иретйа (перечная мята).

В предпочтительном составе согласно настоящему изобретению лекарственная форма является твердой пероральной трансмукозальной лекарственной формой. Твердая пероральная трансмукозальная лекарственная форма предпочтительно представляет собой пастилки, которые могут использоваться для трансбуккального введения пациенту. В наиболее предпочтительном составе пастилка содержит терапевтически эффективное количество никотин полакрилекса, сахарозу, жидкую глюкозу, моногидрат лимонной кислоты, краситель Со1ог ВО §ирта и ароматизатор МейЬа ИретЪа.

Пастилки согласно настоящему изобретению помогают для облегчения симптомов отмены никотина, а также в качестве средства для уменьшения количества выкуриваемых сигарет или отказа от курения. Составы могут применяться в качестве полной или частичной замены табака и могут применяться одновременно с табаком в рамках составленной программы сокращения употребления табака. Пациент может употреблять пастилки согласно настоящему изобретению через регулярные промежутки времени в течение дня согласно режиму отказа от курения или время от времени, при возникновении сильной тяги к курению.

Составы согласно настоящему изобретению могут также вводиться через нос в виде назальных спреев.

Пастилки согласно данному изобретению предназначены для доставки терапевтически эффективного количества никотина или производного никотина, предпочтительно менее 5 мг никотина, наиболее предпочтительно от 1 до 4 мг никотина.

Пастилки согласно настоящему изобретению могут быть упакованы таким образом, чтобы способствовать сохранению стабильности никотина. Предпочтительные способы упаковки включают контурную упаковку, блистерную упаковку, алюминиевую фольгу, пакет типа подушка, твист-упаковку, контейнер или похожую на пачку сигарет упаковку.

Для более полного понимания описываемого изобретения ниже приведены примеры. Следует понимать, что эти примеры приведены лишь с иллюстративной целью и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Пример 1. Производственная рецептура пастилок, содержащих 2 мг никотина (с жидкой глюкозой).

Ингредиенты	мг/таблетка
Никотин полакрилекс (20%)	10,0
Эквивалент никотина	2,0
Моногидрат лимонной кислоты	20,0
Сахароза	1597,0
Жидкая глюкоза	1024,0
Ароматизатор Меп1па Р\|регйа	2,50
Краситель Со1ог ВО Зирга	0,020
Очищенная вода	Необходимое количество

Процесс производства.

Никотин полакрилекс, раствор ароматизатора, раствор красителя и раствор лимонной кислоты смешивали с приготовленным сиропом в шнековой мешалке, получая твердую массу. Твердую массу пропускали через тросовую калибровочную машину и машину для групповой упаковки, чтобы получить пастилки. Пастилки упаковывали в контурные/блистерные упаковки.

- 2 025779

Пример 2. Производственная рецептура пастилок, содержащих 4 мг никотина (с жидкой глюкозой).

Ингредиенты	мг/таблетка
Никотин полакрилекс (20%)	20,0
Эквивалент никотина	4,0
Моногидрат лимонной кислоты	20,0
Сахароза	1590,0
Жидкая глюкоза	1020,0
Ароматизатор МеПИа Р\|реп(а	2,50
Краситель Со1ог ВО Зирга	0,040
Очищенная вода	Необходимое количество

Процесс производства.

Пример 3. Производственная рецептура пастилок, содержащих 2 мг никотина (с изомальтитом).

Ингредиенты	мг/таблетка
Никотин полакрилекс (20%)	10,0
Эквивалент никотина	2,0
Моногидрат лимонной кислоты	20,0
Изомальтит	2461,98
Аспартам	2,75
Ацесульфам калия	2,75
Ароматизатор МелИта Р\|регйа	2,50
Краситель Со1огВО Зирга	0,020
Очищенная вода	Необходимое количество

Процесс производства.

Пример 4. Производственная рецептура пастилок, содержащих 4 мг никотина (с изомальтитом).

Ингредиенты	мг/таблетка
Никотин полакрилекс (20%)	20,0
Эквивалент никотина	4,0
Моногидрат лимонной кислоты	20,0
Изомальтит	2451,96
Аспартам	2,75
Ацесульфам калия	2,75
Ароматизатор Мелйта Р\|реп(а	2,50
Краситель Со1ог ВО Зирга	0,040
Очищенная вода	Необходимое количество

Процесс производства.

- 3 025779

Пример 5. Производственная рецептура пастилок, содержащих 2 мг никотина (с мальтитолом).

Ингредиенты	мг/таблетка
Никотин полакрилекс (20%)	10.0
Эквивалент никотина	2,0
Моногидрат лимонной кислоты	20,0
Сахароза	1597,0
Мальтитоловый сироп	1024,0
Ароматизатор МеШЬа Р\|реп1а	2,50
Краситель Со1ог ВО Зирга	0,020
Очищенная вода	Необходимое количество

Процесс производства.

Пример 6. Производственная рецептура пастилок, содержащих 4 мг никотина (с мальтитолом).

Ингредиенты	мг/таблетка
Никотин полакрилекс (20%)	20,0
Эквивалент никотина	4,0
Моногидрат лимонной кислоты	20,0
Сахароза	1590,0
Мальтитоловый сироп	1020,0
Ароматизатор МегЯИа ΡίρβπΙθ	2,50
Краситель Со1ог ВО Зирга	0,040
Очищенная вода	Необходимое количество

Процесс производства.

Пример 7. Способ изготовления пастилок, содержащих 2 мг никотина.

1) Приготовление раствора ароматизатора.

1,83 кг МейЬа Кретйа (перечная мята) пропускали через нейлоновую ткань с размером отверстий 200 меш и собирали в контейнер из нержавеющей стали.

2) Приготовление раствора красителя.

14,65 г красителя Со1ог Вр §ирга добавляли в теплую очищенную воду в емкости из нержавеющей стали и перемешивали в течение 5±1 мин. Раствор красителя пропускали через нейлоновую ткань с размером отверстий 200 меш и собирали в чистый контейнер из нержавеющей стали.

3) Приготовление раствора лимонной кислоты.

14,65 кг моногидрата лимонной кислоты добавляли в теплую очищенную воду в емкости из нержавеющей стали и перемешивали с получением прозрачного раствора.

4) Приготовление сахарного сиропа.

Добавляли 1169,6 кг сахарозы, 750 кг жидкой глюкозы и очищенную воду, после чего устанавливали температуру не менее 93,3°С для получения сиропа. Сироп собирали в резервуар из нержавеющей стали.

5) Получение пастилок.

7,32 кг никотин полакрилекса из порошкового питателя, раствор ароматизатора, полученный на стадии 1, раствор красителя, полученный на стадии 2, раствор лимонной кислоты, полученный на стадии 3, и сахарный сироп, полученный на стадии 4, добавляли в шнековую мешалку и получали твердую массу. Твердую массу пропускали через тросовую калибровочную машину и машину для групповой упаковки, чтобы получить пастилки, которые затем пропускали через охлаждающий канал.

6) Упаковка пастилок.

Пастилки, полученные на этапе 5, переносили в §от1оша1 Όδ, при этом пастилки требуемого размера получали с верхней ленты, а бракованные пастилки - с нижней. Пастилки упаковывали в стрипы бу- 4 025779 мажные/алюминиевые/Вагех (полимер)/блистерной упаковки/контурной упаковки/пакетов типа подушка/твист-упаковки/контейнеров.

Пример 8. Способ изготовления пастилок, содержащих 4 мг никотина.

1) Приготовление раствора ароматизатора.

1,83 кг МейЪа Ирегйа пропускали через нейлоновую ткань с размером отверстий 200 меш и собирали в контейнер из нержавеющей стали.

2) Приготовление раствора красителя.

29,30 г красителя Со1ог ВЦ §ирга добавляли в теплую очищенную воду в емкости из нержавеющей стали и перемешивали в течение 5±1 мин. Раствор красителя пропускали через нейлоновую ткань с размером отверстий 200 меш и собирали в чистый контейнер из нержавеющей стали.

3) Приготовление раствора лимонной кислоты.

4) Приготовление сахарного сиропа.

Добавляли 1165,0 кг сахарозы, 747 кг жидкой глюкозы и очищенную воду, после чего устанавливали температуру не менее 93,3°С для получения сиропа. Сироп собирали в резервуар из нержавеющей стали.

5) Приготовление пастилок.

14,65 кг никотин полакрилекса из порошкового питателя, раствор ароматизатора, полученный на этапе 1, раствор красителя, полученный на этапе 2, раствор лимонной кислоты, полученный на этапе 3, и сахарный сироп, полученный на этапе 4, добавляли в шнековую мешалку и получали твердую массу. Твердую массу пропускали через тросовую калибровочную машину и машину для групповой упаковки, чтобы получить пастилки, которые затем пропускали через охлаждающий канал.

6) Упаковка пастилок.

Пастилки, полученные на этапе 5, переносили в 5>ог1ота1 Όδ, при этом пастилки требуемого размера получали с верхней ленты, а бракованные пастилки - с нижней. Пастилки упаковывали в стрипы бумажные/алюминиевые/Вагех (полимер)/блистерной упаковки/контурной упаковки/пакетов типа подушка/твист-упаковки/контейнеров.

Пример 9. Сравнение профиля растворения пастилок СОММ1Т 4 мг и жевательной резинки N1СОКЕТТЕ 4 мг с никотиновыми пастилками согласно настоящему изобретению.

В ходе исследования ίη уйго изучали профиль растворения пастилок СОММ1Т 4 мг и жевательной резинки №СОКЕТТЕ 4 мг по сравнению с никотиновыми пастилками согласно настоящему изобретению. Растворение осуществляли в следующих условиях.

Устройство: корзинка для проведения теста на растворение υδΡ типа 1.

Среда: фосфатный буфер рН 7,4.

Объем: 900 мл.

Скорость: 100 об/мин.

Количественный анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Растворение никотиновых пастилок (4 мг), соответствующих настоящему изобретению, происходит быстрее, чем пастилок СОММ1Т 4 мг и жевательной резинки №СОКЕТТЕ 4 мг.

Следует понимать, что приведенное выше описание является иллюстрирующим, а не ограничивающим. После прочтения приведенного выше описания для специалистов в данной области будут очевидны многие варианты осуществления данного изобретения. Таким образом, объем изобретения должен определяться, ссылаясь не на приведенное выше описание, а на прилагаемую формулу изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, соответствующих пунктам формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пастилка для трансмукозальной доставки, состоящая из 10 мг никотин полакрилекса, 20 мг моногидрата лимонной кислоты, 1597 мг сахарозы, 1024 мг жидкой глюкозы, 2,5 мг МеШНа Р1регПа и фармацевтически приемлемого красителя.
2. Пастилка для трансмукозальной доставки, состоящая из 20 мг никотин полакрилекса, 20 мг моногидрата лимонной кислоты, 1590 мг сахарозы, 1020 мг жидкой глюкозы, 2,5 мг МеШНа Р1регйа и фармацевтически приемлемого красителя.
3. Пастилка для трансмукозальной доставки, состоящая из 10 мг никотин полакрилекса, 20 мг моногидрата лимонной кислоты, 1590 мг сахарозы, 1020 мг мальтитолового сиропа, 2,5 мг МеШНа Р1регйа и фармацевтически приемлемого красителя.
4. Пастилка для трансмукозальной доставки, состоящая из 10 мг никотин полакрилекса, 20 мг моногидрата лимонной кислоты, 1597 мг сахарозы, 1024 мг мальтитолового сиропа, 2,5 мг МеШНа Р1регйа и фармацевтически приемлемого красителя.
5. Пастилка для трансмукозальной доставки, состоящая из 10 мг никотин полакрилекса, 20 мг моногидрата лимонной кислоты, 2461,98 мг изомальтита, 2,75 мг аспартама, 2,75 мг ацесульфама калия, 2,5 мг

- 5 025779

МейЬа Ирегка и фармацевтически приемлемого красителя.
6. Пастилка для трансмукозальной доставки, состоящая из 20 мг никотин полакрилекса, 20 мг моногидрата лимонной кислоты, 2451,96 мг изомальтита, 2,75 мг аспартама, 2,75 мг ацесульфама калия, 2,5 мг МейЬа ИрегЬа и фармацевтически приемлемого красителя.