JP5981416B2

JP5981416B2 - ニコチン含有医薬組成物

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Publication number: JP5981416B2
Application number: JP2013508152A
Authority: JP
Inventors: ブリンクリー，ポール・アンドリユー; ボルシユケ，オーガスト・ジヨゼフ
Original assignee: ニコノバム・ユー・エス・エイ・インコーポレイテツド
Priority date: 2010-04-28
Filing date: 2011-04-26
Publication date: 2016-08-31
Anticipated expiration: 2031-04-26
Also published as: CN102933199A; JP2013527167A; WO2011139684A2; WO2011139684A3; US20110268809A1; EP2563330A2

Description

本発明は、ニコチンを含有する組成物に関するものであり、特に、投与して医薬効果を提供することが意図される、又はそうでなければ治療目的に使用されるニコチン含有医薬組成物に関する。

中枢神経系（ＣＮＳ）の状態、疾病又は障害は、薬剤で誘導することができ；遺伝的素養、感染若しくは外傷に起因する可能性があり；又は未知の病因による可能性がある。それらには、神経精神疾患、神経疾病及び精神疾患を含み；並びに神経変性疾患、行動障害、認知障害及び認知感情障害が含まれる。幾つかのＣＮＳの状態、疾病又は障害の臨床症状は、ＣＮＳの機能不全（すなわち、不適切なレベルの神経伝達物質、神経伝達物質受容体の不適切な特性及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質受容体の間の不適切な相互作用）に起因してきた。

ニコチンのようなニコチン系化合物は、ニコチン性アセチルコリン作用性受容体（ｎＡＣｈＲｓ）に影響を及ぼすことが可能である。ｎＡＣｈＲｓの亜型はＣＮＳ及び末梢神経系（ＰＮＳ）の双方に存在するが、亜型の分布は不均質である。たとえば、特定の亜型は脊椎動物の脳で優勢であり、他の型は自律神経節で優勢であり、他の型は神経筋接合部で優勢である。ニコチン系化合物によるｎＡＣｈＲｓの活性化は神経伝達物質の放出を生じる。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＤｗｏｓｋｉｎら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１５６１−１５８１（２０００）；Ｓｃｈｍｉｔｔら、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：４１−５１（２０００）；Ｈｕａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：１４４０１−１４４１４（２００６）；Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７４：１０９２−１１０１（２００７）及びＭｉｌｌａｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７８：７６６−７７６（２００９）を参照のこと。

ニコチンの投与及びそのほかのニコチン系化合物は種々の医薬効果を生じ得ることが示唆されている。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＢｅｎｃｈｅｒｉｆらへの米国特許第５，５８３，１４０号；ＭｃＤｏｎａｌｄらへの同第５，７２３，４７７号；Ｊａｃｏｂｓｅｎらへの同第７，００１，９００号；Ｄａｒｔらへの同第７，１３５，４８４号及びＢｅｎｃｈｅｒｉｆらへの同第７，２１４，６８６号；並びにＡｈｍａｄらへの米国特許公開番号２０１０／０００４４５１を参照のこと。その結果、ニコチン及びニコチン系化合物は、ＣＮＳを冒すものを含む多種多様な状態、疾病及び障害の治療に有用性を示すことができることが示唆されている。さらに、特定のそのほかの状態、疾病及び障害の治療にニコチン及びニコチン系化合物の投与が提案されている。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＳｍｉｔｈらへの米国特許第５，６０４，２３１号；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらへの同第５，８１１，４４２号；Ｒｈｏｄｅｓらへの同第６，２３８，６８９号及びＢｅｎｃｈｅｒｉｆらへの同第６，４８９，３４９号を参照のこと。さらに、ニコチンの投与は喫煙者が喫煙を止めるのを助けるために（すなわち、禁煙補助として）採用されている。たとえば、ニコチンは、種々の種類のいわゆる「ニコチン代替療法」又は「ＮＲＴ」製品の有効成分となっている。

経皮貼付剤を用いてニコチンを投与することが提案されている。代表的な種類のニコチン含有の経皮貼付剤製品は、商標名、「Ｈａｂｉｔｒｏｌ」、「Ｎｉｃｏｄｅｒｍ」、「Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ」、「ＮｉｃｏｒｅｔｔｅＣＱ」、「Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ」及び「ＰｒｏＳｔｅｐ」のもとで市販されている。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＥｔｓｃｏｍらへの米国特許第４，５９７，９６１号；Ｂａｎｎｏｎへの同第５，２９８，２５７号；Ｗｏｎｇらへの同第５，６０３，９４７号；Ｒｏｓｅらへの同第５，８３４，０１１号；Ｏｓｂｏｒｎｅらへの同第６，１６５，４９７号及びＡｎｄｅｒｓｏｎらへの同第６，６７６，９５９号も参照のこと。ニコチンの経皮投与は、他の種類のニコチン含有製品の摂取によって達成することができることも示唆されている。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＢａｋｅｒらへの米国特許第５，５９３，６８４号；Ｇｏｎｄａらへの米国特許公開番号２００９／０００４２４９；及びＦａｇｅｒｓｔｒｏｍ，ＨｅａｌｔｈＶａｌｕｅｓ，１８：１５（１９９４）を参照のこと。

ニコチンの経口投与を提供する特に評判の良い方法の１つは、ニコチン含有のガムの使用を介している。ニコチン含有ガム製品は商標名「Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ」、「Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ」及び「Ｚｏｎｎｉｃ」のもとで市販されている。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＦｅｒｎｏらへの米国特許第３，８４５，２１７号；Ｌｉｃｈｔｎｅｃｋｅｒｔらへの同第３，８７７，４６８号；Ｌｉｃｈｔｎｅｃｋｅｒｔらへの同第３，９０１，２４８号；Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉらへの同第６，３４４，２２２号；Ｐｉｎｎｅｙらへの同第６，３５８，０６０号；Ｒｅａｍらへの同第６，７７３，７１６号及びＰｉｎｎｅｙらへの同第６，８９３，６５４号並びにＨａｎｓｓｏｎへの米国特許公開番号２００４／０１９１３２２を参照のこと。

ニコチンの経口投与を提供するのに採用されている別の方法は、ニコチン含有のトローチ剤又は錠剤の型の製品の使用を介している。ニコチン含有のトローチ剤、ミニトローチ剤、錠剤及びマイクロタブの型の製品は、商標名「Ｃｏｍｍｉｔ」、「Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ」、「Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ」及び「ＮｉＱｕｉｔｉｎ」のもとで市販されている。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＡｃｈａｒｙａへの米国特許第５，１１０，６０５号；Ｄａｍへの同第５，７３３，５７４号；Ｓａｎｔｕｓへの同第６，２８０，７６１号；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの同第６，６７６，９５９号及びＷｉｌｈｅｌｍｓｅｎへの同第６，２４８，７６０号；Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎへの米国特許公開番号２００１／００１６５９３及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへの同２０１０／０００４２９４も参照のこと。

ニコチンはまた鼻内スプレー又は経口スプレーの形態でも投与されている。鼻内スプレーの形態でニコチンを投与する種々の例となる方法は、参照によって本明細書に組み入れられるＦｅｒｎｏらへの米国特許第４，５７９，８５８号；Ｊｏｎｅｓへの同第５，６５６，２５５号及びＪｏｎｅｓへの同第６，５９６，７４０号に述べられている。口内投与のような経口スプレーの形態でニコチンを投与する種々の例となる方法は、参照によって本明細書に組み入れられるＶｏｎＷｉｅｌｌｉｇｈへの米国特許第６，０２４，０９７号；Ｌｉｎｄｅｌｌらへの米国特許公開番号２００３／０１５９７０２；Ｌｉｎｄｅｌｌらへの同２００７／０１６３６１０及びＡｘｅｌｓｓｏｎへの同２００９／００２３８１９；ＬｉｎｄｅｌｌらへのＥＰ１４５８３８８及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへのＰＣＴＷＯ２００８／０３７４７０に述べられている。ニコチン含有のスプレーは、商標名「ＮｉｃｏｔｒｏｌＮＳ」、「Ｑｕｉｔ」及び「Ｚｏｎｎｉｃ」のもとで市販されている。

治療効果を提供する目的でニコチンを投与する種々のそのほかの方法が提案されている。たとえば、経口で溶解するフィルム（たとえば、Ｚｅｒｂｅらへの米国特許第６，７０９，６７１号；Ｌｅｕｎｇらへの同第７，０２５，９８３号；及びＬｅｕｎｇらへの同第７，４９１，４０６号；並びにＣｈａｎらへの米国特許公開番号２００６／０１９８８７３及びＢｅｓｓらへの同２００６／０２０４５５９）；経口の浸透圧用具（たとえば、Ｐｌａｃｅらへの米国特許第５，１４７，６５４号）；ガムパッド（たとえば、Ｙａｔｅｓへの米国特許第６，３１９，５１０号）；経口貼付剤（たとえば、Ｈｏｕｚｅらへの米国特許公開番号２００６／０２４００８７）；ポーチ又はサシェにおける嗅ぎ薬の形態（たとえば、Ｒａｙらへの米国特許第４，９０７，６０５号及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへの米国特許公開番号２００９／０２９３８９５）；リップクリーム（たとえば、Ｒｏｌｌｉｎｇらへの米国特許第７，１０５，１７３号）；及び飲料（たとえば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎへの米国特許第７６，２６８，３８６号；Ｓｔｉｌｌｍａｎへの同第７，１１５，２９７号及びＫｎｉｇｈｔへの同第７，４３５，７４９号）にニコチンを組み入れることができることが示唆されている。種々の型の吸入装置及び蒸気送達方式を用いてニコチンを送達することができることも示唆されている（たとえば、Ｒａｙへの米国特許第４，２８４，８０９号；Ｒａｙらへの同第４，８００，９０３号；Ｂｕｌｂｒｏｏｋらへの同第６，２３４，１６９号及びＦａｒｒへの同第６，８７４，５０７号；並びにＬｅｃｈｕｇａ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓへの米国特許公開番号２００６／００１８８４０及びＧｏｎｄａへの同２００９／０００５４２３並びにＨｏｎへのＥＰ１，６１８，８０３）。

米国特許第５，５８３，１４０号明細書米国特許第５，７２３，４７７号明細書米国特許第７，００１，９００号明細書米国特許第７，１３５，４８４号明細書米国特許第７，２１４，６８６号明細書米国特許出願公開第２０１０／０００４４５１号明細書米国特許第５，６０４，２３１号明細書米国特許第５，８１１，４４２号明細書米国特許第６，２３８，６８９号明細書米国特許第６，４８９，３４９号明細書米国特許第４，５９７，９６１号明細書米国特許第５，２９８，２５７号明細書米国特許第５，６０３，９４７号明細書米国特許第５，８３４，０１１号明細書米国特許第６，１６５，４９７号明細書米国特許第６，６７６，９５９号明細書米国特許第５，５９３，６８４号明細書米国特許出願公開第２００９／０００４２４９号明細書米国特許第３，８４５，２１７号明細書米国特許第３，８７７，４６８号明細書米国特許第３，９０１，２４８号明細書米国特許第６，３４４，２２２号明細書米国特許第６，３５８，０６０号明細書米国特許第６，７７３，７１６号明細書米国特許第６，８９３，６５４号明細書米国特許出願公開第２００４／０１９１３２２号明細書米国特許第５，１１０，６０５号明細書米国特許第５，７３３，５７４号明細書米国特許第６，２８０，７６１号明細書米国特許第６，２４８，７６０号明細書米国特許出願公開第２００１／００１６５９３号明細書米国特許出願公開第２０１０／０００４２９４号明細書米国特許第４，５７９，８５８号明細書米国特許第５，６５６，２５５号明細書米国特許第６，５９６，７４０号明細書米国特許第６，０２４，０９７号明細書米国特許出願公開第２００３／０１５９７０２号明細書米国特許出願公開第２００７／０１６３６１０号明細書米国特許出願公開第２００９／００２３８１９号明細書欧州特許第１４５８３８８号明細書国際公開第２００８／０３７４７０号米国特許第６，７０９，６７１号明細書米国特許第７，０２５，９８３号明細書米国特許第７，４９１，４０６号明細書米国特許出願公開第２００６／０１９８８７３号明細書米国特許出願公開第２００６／０２０４５５９号明細書米国特許第５，１４７，６５４号明細書米国特許第６，３１９，５１０号明細書米国特許出願公開第２００６／０２４００８７号明細書米国特許第４，９０７，６０５号明細書米国特許出願公開第２００９／０２９３８９５号明細書米国特許第７，１０５，１７３号明細書米国特許第６，２６８，３８６号明細書米国特許第７，１１５，２９７号明細書米国特許第７，４３５，７４９号明細書米国特許第４，２８４，８０９号明細書米国特許第４，８００，９０３号明細書米国特許第６，２３４，１６９号明細書米国特許第６，８７４，５０７号明細書米国特許出願公開第２００６／００１８８４０号明細書米国特許出願公開第２００９／０００５４２３号明細書欧州特許出願公開第１，６１８，８０３号明細書

Ｄｗｏｓｋｉｎら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１５６１−１５８１（２０００）Ｓｃｈｍｉｔｔら、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：４１−５１（２０００）Ｈｕａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：１４４０１−１４４１４（２００６）Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７４：１０９２−１１０１（２００７）Ｍｉｌｌａｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７８：７６６−７７６（２００９）Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ，ＨｅａｌｔｈＶａｌｕｅｓ，１８：１５（１９９４）

治療目的で経口経路又は鼻内経路を介してニコチンを送達する又は投与することが可能である組成物を提供することが望ましい。

一態様では、本発明は治療目的で採用されることが意図されるニコチン含有組成物に関する。該組成物は通常、組成物の経口送達又は鼻内送達、好ましくは経口送達に適合させた薬学上許容可能な形態である。該組成物は少なくとも１つのニコチン供給源と少なくとも１つのレブリン酸部分を組み込み、通常、ニコチンの少なくとも一部はレブリン酸部分との塩の形態である。経口送達又は鼻内送達に適合させた組成物は賦形剤としてレブリン酸部分を利用することによって強化することができ、その際、レブリン酸部分は、ニコチンの経口送達に関連することがある良くない感覚特性を軽減するのに十分な量で採用される。

レブリン酸部分は、酸の形態、レブリン酸のイオン性塩（たとえば、レブリン酸カルシウム、レブリン酸マグネシウム、レブリン酸ナトリウム又はレブリン酸カリウムのようなアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩）、又はレブリン酸のエステル（たとえば、レブリン酸メチル又はレブリン酸エチル）の形態を有することができる。一実施形態では、組成物は塩の形態でニコチンとレブリン酸を組み入れる（すなわち、レブリン酸部分がレブリン酸ニコチンの中に組み入れられる）。

通常、本発明の組成物はレブリン酸ニコチンに加えて少なくとも１つの追加の形態のニコチン系化合物を含む。言い換えれば、ニコチン有効成分の供給源を組み入れる本発明の組成物は通常、少なくとも２つの形態のニコチンから構成され、ニコチンの一方の形態はレブリン酸ニコチンの形態である。ニコチンの他方の形態は、遊離の塩基（たとえば、ニコチンの遊離の塩基とたとえば、微結晶性セルロースのような多孔性粒子状キャリアの混合物として）、ニコチン塩の別の形態（たとえば、酒石酸水素ニコチン又はニコチンの別の有機酸塩）、ニコチンの樹脂複合体（たとえば、ニコチン・ポラクリレックス）又は溶媒和物又はそのほかの好適な形態としてであり得る。

特定の実施形態では、ニコチン系化合物及びレブリン酸部分の一方又は双方が、たとえば、微結晶性セルロースのような多孔性粒子状キャリアに吸着される。たとえば、ニコチン遊離塩基とレブリン酸ニコチンの双方が多孔性粒子状キャリアに吸着される。

一実施形態では、ニコチン含有医薬組成物は、遊離の塩基の形態でのニコチン、ニコチン塩（レブリン酸ニコチン以外の）、ニコチンの樹脂複合体及びそれらの混合物から成る群から選択されるニコチンの供給源と、レブリン酸、レブリン酸ニコチン、レブリン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、レブリン酸のアルキルエステル及びそれらの混合物から成る群から選択されるレブリン酸部分とを含み、該組成物は組成物の経口摂取に適合させた薬学上許容可能な形態である。

そのほかの薬学上許容可能な賦形剤成分を組み入れる組成物を含む本発明の組成物は、ヒト対象への投与に好適な形態、特に経口摂取に適合させた形態で提供され得る。治療目的でのニコチン含有組成物の経口投与のための例となる形式及び構成には、ガム、錠剤、トローチ剤、ポーチ及び口腔スプレーの型の製品が挙げられる。

別の態様では、本発明は、治療を必要とするヒト対象に、本明細書で言及される実施形態のいずれか係る医薬組成物の有効量を経口で又は鼻内に投与することを含む、ニコチン性アセチルコリン作用性受容体の刺激に応答した状態、疾病又は障害を治療する方法に関する。

１つの点においては、方法には、ニコチンの供給源とレブリン酸部分（たとえば、賦形剤として）を組み入れる組成物を投与することが関与する。組成物の中でのニコチンの少なくとも一部は通常、遊離の塩基（たとえば、ニコチンと微結晶性セルロースの混合物）又はニコチン塩（たとえば、酒石酸水素ニコチン）又はニコチン・ポラクリレックスの形態を持つ。

治療することができる例となる状態には、中枢神経系の障害が挙げられる。さらに、本発明の組成物は禁煙補助剤として使用することができる。

下文にてさらに完全に本発明を説明する。本発明は、多数の異なった形態で具現化されてもよく、本明細書で言及される実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が適用可能な法的な要件を満たすように提供される。本明細書及び特許請求の範囲で使用されるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容がそうでないと明瞭に指示しない限り、複数の指示対象を含む。

本発明は、治療目的でのニコチン系化合物の使用を含み、ニコチン系化合物の経口又は鼻内の送達に適合させた組成物を提供する。本明細書で使用されるとき、「ニコチン系化合物」又は「ニコチンの供給源」は、植物物質から分離された天然に存在する又は合成のニコチンを指し、化合物は少なくとも部分的に精製され、タバコの葉のような植物構造の中には含有されないことを意味する。さらに好ましくは、ニコチンは天然に存在し、Ｎｉｃｏｔｉａｎａ種（たとえば、タバコ）からの抽出物として得られる。ニコチンは、エナンチオマー形態、Ｓ（−）ニコチン、Ｒ（＋）ニコチン、又はＳ（−）ニコチンとＲ（＋）ニコチンの混合物を有することができる。最も好ましくは、ニコチンはＳ（−）ニコチンの形態（たとえば、実際にはすべてＳ（−）ニコチンである形態）又は主として若しくは優勢にＳ（−）ニコチンから構成されるラセミ混合物（たとえば、約９５重量部のＳ（−）ニコチンと約５重量部のＲ（＋）ニコチンから構成される混合物）である。最も好ましくは、ニコチンは、実際に純粋な形態又は本質的に純粋な形態で採用される。採用される高度に好まれるニコチンは重量ベースで、約９５パーセントを超える、さらに好ましくは約９８パーセントを超える最も好ましくは約９９パーセントを超える純度を有する。ニコチンがＮｉｃｏｔｉａｎａ種から抽出され得るという事実にもかかわらず、ニコチン（及び本発明に従って製造される組成物及び製品）はタバコから得られる又はタバコの由来するほかの成分を実際に又は本質的に含まないことが高度に好まれる。

本発明のニコチン系化合物は遊離の塩基の形態での、塩の形態での、複合体としての又は溶媒和物としてのニコチンを含むことができる。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＨａｎｓｓｏｎへの米国特許公開番号２００４／０１９１３２２における遊離の塩基形態でのニコチンの考察を参照のこと。ニコチン系化合物の少なくとも一部をニコチンの樹脂複合体の形態で採用することができ、その際、ニコチンはたとえば、ニコチン・ポラクリレックスのようなイオン交換樹脂にて結合する。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＬｉｃｈｔｎｅｃｋｅｒｔらへの米国特許第３，９０１，２４８号を参照のこと。ニコチン系化合物の少なくとも一部を塩の形態で採用することができる。参照によって本明細書に組み入れられるＣｏｘらへの米国特許第２，０３３，９０９号及びＰｅｒｆｅｔｔｉ，ＢｅｉｔｒａｇｅＴａｂａｋｆｏｒｓｃｈｕｎｇＩｎｔ．，１２：４３−５４（１９８３）にて述べられた成分の種類と技法を用いてニコチンの塩を提供することができる。さらにニコチンの塩は、たとえば、ＰｆａｌｔｚａｎｄＢａｕｅｒ，Ｉｎｃ．及びＫ＆ＫＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＩＣＮＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のような供給元から入手可能である。

例となる薬学上許容可能なニコチン塩には、酒石酸のニコチン塩（たとえば、酒石酸ニコチン及び酒石酸水素ニコチン）、塩化物のニコチン塩（たとえば、塩酸ニコチン及びジヒドロ塩化ニコチン）、硫酸、過塩素酸、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、アスパラギン酸、サリチル酸、トシル酸、コハク酸、ピルビン酸などのニコチン塩；ニコチン塩の水和物（たとえば、ニコチン塩化亜鉛一水和物）などが挙げられる。ニコチンとの塩を形成することができる追加の有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、α−メチル酪酸、イソ吉草酸、β−メチル吉草酸、カプロン酸、２−フロン酸、フェニル酢酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、シュウ酸、マロン酸及びグリコール酸、と同様に約２０までの炭素原子の炭素鎖を有するそのほかの脂肪酸が挙げられる。

本発明の組成物はまたレブリン酸部分も含む。本明細書で使用されるとき、「レブリン酸部分」はレブリン酸又はレブリン酸のイオン性塩又はエステルを指す。従って、本発明で使用されるレブリン酸部分は、遊離の酸の形態、又はイオン性塩若しくはエステルの形態を含む種々の形態、又は種々の形態の混合物（たとえば、遊離の酸とナトリウム塩の混合物）で提供され得る。例となる塩の形態には、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩（たとえば、レブリン酸カルシウム、レブリン酸マグネシウム、レブリン酸ナトリウム、及びレブリン酸カリウム）が挙げられる。例となるエステルにはレブリン酸のアルキルエステル（たとえば、レブリン酸メチル又はレブリン酸エチル）が挙げられる。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＬａｗｓｏｎらへの米国特許第４，８３０，０２８号及びＬｉｐｐｉｅｌｌｏらへの同第５，０３１，６４６号；並びにＬｅｏｎａｒｄ，Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．，４８：１３３１−１３４１（１９５６）も参照のこと。

一実施形態では、レブリン酸部分はニコチン系化合物有効成分と併せて形成される塩成分の形態で採用され得る（たとえば、レブリン酸ニコチン塩の成分として）。レブリン酸部分はまた、少なくとも２つの形態（たとえば、レブリン酸と組み合わせたレブリン酸ナトリウムとして）で組成物の中に組み入れることができる。

経口送達又は鼻内送達が意図されるニコチン含有医薬組成物にレブリン酸部分を組み入れることは、ニコチン投与に起因する不快な感覚及び感覚刺激性効果を改善することができる。本質的には、レブリン酸部分は、ニコチンの経口送達又は鼻内送達に関連することがある不快な感覚特性を軽減する形でニコチンのためのキャリア又は賦形剤として作用する。

多数の実施形態では、ニコチン系化合物は複数の形態で存在し、形態の少なくとも１つは通常、レブリン酸部分との塩（たとえば、レブリン酸ニコチン）である。たとえば、ニコチンは、少なくとも２つの塩の混合物（たとえば、レブリン酸ニコチンを含む２つの異なった有機酸塩）として、組成物の中で分離する少なくとも２つの塩として、遊離の塩基形態及び塩形態にて、組成物の中で分離する遊離の塩基形態及び塩形態にて、塩の形態と複合体化形態（たとえば、ニコチン・ポラクリレックスのような樹脂複合体）にて、組成物の中で分離する塩形態と複合体化形態にて、遊離の塩基と複合体化形態にて、組成物の中で分離する遊離の塩基形態と複合体化形態にて等で、組成物の中で採用され得る。そのようなものとして、各単回投与単位又は投与片（たとえば、ガム片、トローチ剤、サシェ等）が少なくとも２つの形態のニコチンを組み入れることができる。

本発明の組成物は、薬学上有効であり、且つ薬学上許容可能である形態を有する。すなわち、組成物は最も好ましくはニコチン以外のタバコの成分を感知できる程度には組み入れず、意図的には組み入れない。そのようなものとして、薬学上有効で、且つ薬学上許容可能な組成物は、タバコ、加工したタバコ成分を含まず、又はタバコを含有する巻きタバコ、葉巻、キセル、又は無煙形態のタバコ製品の中に従来存在するタバコの成分の多くを含まない。タバコから天然に存在するニコチンを抽出することによって導出される高度に好まれる組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．５重量％未満の、さらに多くは０．２５重量％未満のニコチン以外のタバコ成分を含み、通常、ニコチン以外のタバコの成分、加工したタバコの成分、又はタバコに由来する成分を完全に含まない又は欠いている。

本発明の医薬組成物は単位投与形態で好都合に利用できてもよく、そうすることでそのような製剤が医薬技術で一般に知られる方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような調製方法は、１以上の成分から成ってもよい好適なキャリア又はそのほかの補助剤に活性剤を（種々の方法によって）組み合わせることを含む。１以上の補助剤との有効成分の組み合わせを次いで物理的に処理して送達に好適な形態で製剤を提示する（たとえば、錠剤への成形又は水性懸濁液の形成）。

本発明のニコチン含有の医薬組成物は、レブリン酸部分に加えて種々の薬学上許容可能な賦形剤を組み入れることができる。「薬学上許容可能なキャリア」又は「薬学上許容可能な賦形剤」によって活性剤（たとえば、ニコチン系化合物）の保存、投与及び／又は治癒効果を円滑にするのに当該技術で従来使用されるキャリア又は賦形剤が意図される。キャリアは好ましくは、製剤のほかの成分と相溶性であり、その受入者に対して過度に有害ではないという意味で薬学上許容可能である。キャリアはまた剤の望ましくない副作用を軽減し得る。参照によって本明細書に組み入れられるＷａｎｇら、Ｊ．Ｐａｒｅｎｔ．ＤｒｕｇＡｓｓｎ．，３４（６）：４５２−４６２（１９８０）を参照のこと。本発明に係る組成物で使用するのに好適な例となる医薬賦形剤及び／又は添加剤は、参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅ＆ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１版、ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００６）；ｉｎｔｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，６４版、ＴｈｏｍｓｏｎＰＤＲ（２０１０）；及びｉｎＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６版、ＲａｙｍｏｎｄＣ．Ｒｏｗｅら、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ（２００９）に列記されている。

種々の賦形剤は様々であることができ、各賦形剤の選択及び量は、所望される製品の最終的な形態及び機能のような因子に左右され得る。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＣａｒｌｓｓｏｎの米国特許第５，５１２，３０６号；Ｄａｍへの同第５，５２５，３５１号；Ｓａｎｔｕｓへの同第５，５４９，９０６号；Ｒｅｉｎｅｒらへの同第５，７１１，９６１号；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙへの同第５，８１１，１２６号；Ａｌｂｒｅｃｈｔｓｅｎらへの同第５，９３９，１００号；Ｋｈａｎｋａｒｉらへの同第６，０２４，９８１号；Ｈｕｍｂｅｒｔ−Ｄｒｏｚらへの同第６，０８３，５３１号；Ｇｏｗａｎ，Ｊｒ．らへの同第６，０９０，４０１号；Ｄａｍへの同第６，１１０，４９５号；Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎへの同第６，２４８，７６０号；Ｓａｎｔｕｓへの同第６，２８０，７６１号；Ｒｅａｍらへの同第６，４２６，０９０号；Ｐａｔｅｌらへの同第６，５６９，４６３号；Ｓｍｉｔｈらへの同第６，５８３，１６０号；Ｍｏｒｏらへの同第６，５８５，９９７号；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの同第６，６７６，９５９号；Ｐｉｎｎｅｙらへの同第６，８９３，６５４号；Ｌｅｕｎｇらへの同第７，０２５，９８３号及びＪｏｈｎｓｏｎらへの同第７，１６３，７０５号；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの米国特許公開番号２００３／０１７６４６７；Ｍａｒｔｉｎｏらへの同２００３／０２３５６１７；Ｖａｙａらへの同２００４／００９６５０１；Ｌｉｕらへの同２００４／０１０１５４３；Ｈａｎｓｓｏｎへの同２００４／０１９１３２２；Ｅｋらへの同２００５／００５３６６５；Ｃｈａｎらへの同２００５／０１２３５０２；Ａｎｄｅｒｓｅｎらへの同２００８／００３８２０９；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの同２００８／０２８６３４１；Ａｘｅｌｓｓｏｎへの同２００９／００２３８１９；Ａｎｄｅｒｓｅｎへの同２００９／００９２５７３；Ａｘｅｌｓｓｏｎらへの同２０１０／０００４２９４及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへの同２０１０／００６１９４０にて述べられたニコチン含有製品についての成分の種類、成分の相対的な量と組み合わせ、ニコチン含有製剤及び調製方法を参照のこと。

ニコチン含有製品の製造に特に有用である賦形剤の代表的な種類には、有効成分のための充填剤又はキャリア（たとえば、カルシウムポリカルボフィル、微結晶性セルロース、コーンスターチ、二酸化珪素又は炭酸カルシウム）、増粘剤、成膜剤及び結合剤（たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシア、アルギン酸ナトリウム、キサンタンゴム及びゼラチン）、緩衝液及びｐＨ調整剤（たとえば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、又はそれらの混合物）、接着防止剤（たとえば、タルク）、流動促進剤（たとえば、コロイド状シリカ）、天然の又は人工の甘味剤（たとえば、サッカリン、アセサルフェームＫ、アスパルテーム、スクラロース、イソマルト、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール及びスクロース）、保湿剤（たとえば、グリセリン）、保存剤及び抗酸化剤（たとえば、安息香酸ナトリウム及びパルミチン酸アスコルビル）、界面活性剤（たとえば、ポリソルベート８０）、天然の又は人工の香味剤（たとえば、ミント、シナモン、サクランボ又はそのほかの果実香味剤）、染料又は顔料（たとえば、二酸化チタン又はＤ＆Ｃ黄色１０番）並びに潤滑剤又は加工助剤（たとえば、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウム）が挙げられる。特定の種類のニコチン含有製品もまた、許容可能な外側コーティングを提供することが可能である成分から構成される外側コーティングも有することができる（たとえば、外側コーティングは、カルナウバ蝋、及び薬学上許容可能な形態のセラック、艶出し組成物及び表面研磨剤のような成分から構成することができる）。

有効成分としてニコチンを組み入れる代表的な組成物は、種々の種類の形式及び構成を有することができ、その結果、組成物の特徴、性質、挙動、粘度、形状、形態、大きさ及び重量は様々であり得る。代表的な組成物の形状は一般に球状、円筒状（たとえば、平坦な円盤状の一般的な形状から相対的に長い細長い棒の一般的な形状に及ぶ）、らせん、横長形、四角、長方形などであることができ、又は組成物はビーズ、顆粒状粉末、結晶性粉末、カプセル、フィルム、細長い一片、ゲルなどの形態を有することができる。組成物の形状は、医薬型の製品の投与に従来採用されている多種多様な丸薬、錠剤、トローチ剤、ミニトローチ剤、カプセル、カプレット、ポーチ及びガムの型の製品と似ることができる。代表的な組成物の一般的な性質は、触って軟らかい若しくは硬い、又は中間の軟らかさ若しくは硬さであることができ、そのようなものとして組成物は、展性であり、柔軟性であり、腰があり、歯ごたえがあり、壊れ易いなどとみなすことができる。経口で投与する際、製品の種々の成分は迅速に分散可能であり、若しくは緩慢に分散するとみなすことができ、又はそれら種々の成分は様々な速度（たとえば、相対的に速くから相対的に遅くまで）で溶解することができる。その結果、ヒト対象の口への挿入によって摂取される組成物については、製品を使用している間の有効成分の放出速度は、製品の設計及びその製品を使用する対象による製品の使用のような因子次第で、相対的に速くから相対的に遅くまで変化することができる。例として、参照によって本明細書に組み入れられるＲａｙらへの米国特許第４，６５５，２３１号；Ｐｌａｃｅらへの同第５，１４７，６５４号；Ｃａｒｌｓｓｏｎらへの同第５，５４３，４２４号；Ｔｈｏｍｐｓｏｎへの同第６，２６８，３８６号；Ｙａｔｅｓへの同第６，３１９，５１０号；Ｈａｌｌｉｄａｙらへの同第６，４８８，９５３号；Ｚｅｒｂｅらへの同第６，７０９，６７１号；Ｌｅｕｎｇらへの同第７，０２５，９８３号；Ｒｏｌｌｉｎｇへの同第７，１０５，１７３号；Ｓｔｉｌｌｍａｎへの同第７，１１５，２９７号；Ｋｎｉｇｈｔへの同第７，４３５，７４９号及びＬｅｕｎｇらへの同第７，４９１，４０６号並びにＨａｎｓｓｏｎへの米国特許公開番号２００４／０１９１３２２；Ｃｈａｎらへの同２００６／０１９８８７３；Ｈｏｕｚｅらへの同２００６／０２４００８７；Ｂｅｓｓらへの同２００６／０２０４５５９；Ｓｔｅｅｎらへの同２００７／０２６９４９２；Ｃｈａｕらへの同２００８／００２００５０；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの同２００８／０２８６３４０；Ｓａｎｇｈｖｉらへの同２００８／０２９２６８３及びＢｕｎｉｃｋらへの同２００９／０００４２４８にて提案された製品の種類も参照のこと。

製剤が本明細書で記載されるようなニコチン系化合物の投与を達成するという場合には、本発明の製剤は、短期、迅速開始、迅速消失、制御放出、持続放出、遅延放出及び拍動放出の製剤を含み得る。参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８版；ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，（１９９０）を参照のこと。

たとえば、コーティングの適用によって活性剤（すなわち、ニコチン系化合物）の遅延放出を提供するために固形の剤形が製剤化され得る。遅延放出コーティングは当該技術で既知であり、そのようなものを含有する剤形は既知の好適な方法によって調製され得る。そのような方法には一般に固形の剤形（たとえば、錠剤又はカプレット）の調製後、遅延放出コーティング組成物を塗布することが含まれる。コーティングの塗布は、たとえば、無気スプレー、流動床コーティング、コーティングパンの使用などのような方法によることができる。遅延放出コーティングとして使用する物質は、たとえば、セルロース性物質（たとえば、セルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びカルボキシメチルエチルセルロース）、及びアクリル酸、メタクリル酸及びそのエステルのポリマー及びコポリマーのような事実上ポリマーであり得る。

本発明に係る固形剤形は持続放出（すなわち、長い時間をかけて活性剤を放出すること）であってもよいし、遅延放出であってもよいし、又は遅延放出でなくてもよい。持続放出の製剤は当該技術で既知であり、たとえば、不溶性プラスチック、親水性ポリマー又は脂肪性化合物のような徐々に分解可能な又は加水分解可能な物質のマトリクス内に有効成分を分散することによって一般に調製される。或いは、そのような物質で固形剤形が被覆されてもよい。

組成物を製剤化し、製造するのに使用される方式及び方法は様々であり得る。医薬型製品の製造に関連する典型的な条件には、熱及び温度（すなわち、製造中に種々の成分がさらされる熱の程度及び製造環境の温度）の制御、水分含量（たとえば、個々の成分の中および最終組成物の中に存在する水分の程度）の制御、製造環境内の湿度の制御、大気制御（たとえば、窒素雰囲気）、製造工程の間に種々の成分によって及びそのほかの類似の型の因子によって経験される空気の流れの制御が挙げられる。さらに、製品製造に関与する種々の方法工程には特定の溶媒及び加工助剤の選択、熱及び放射線の使用、冷蔵及び低温の条件、成分の混合比率などが関与することができる。製造条件はまた、種々の成分の形態（たとえば、固体、液体又は気体）の選択、固形形態の成分の粒度又は結晶性質、液体形態の成分の濃度などによっても制御され得る。たとえば、押し出し、圧縮、スプレーなどのような技法によって成分を所望の組成物に加工することができる。

レブリン酸部分をニコチン含有組成物に組み入れる方式及び方法は様々であり得る。組成物の中でのレブリン酸の位置も様々であり得る。レブリン酸部分は組成物全体にわたって又は組成物の選択された領域にて位置することができる（たとえば、組成物全体にわたって均質に、組成物の外側コーティングにて又はニコチンに占有された組成物の領域にて又は層状組成物の選択された層にて）。そのようなものとして、組成物の特定の領域はレブリン酸部分を本質的に欠くことができ、又は組成物の中で又は組成物全体にわたってレブリン酸部分の濃度勾配が存在することができ、又は組成物の特定の領域は組成物のそのほかの領域に比べて相対的に高い濃度のレブリン酸部分を有することができる。組成物を同時押し出しすることができ、層状にすることができ、又はサンドイッチ型を有するように形成することができるので、たとえば、性能、挙動、他の成分との相互作用又は非相互作用、保存安定性などのような所望の特徴を提供するために、ニコチン、レブリン酸部分及びそのほかの成分の位置を制御することができる。加えて、構成要素成分の混合物を芯／鞘型の構成（たとえば、内部領域と少なくとも１つの追加の上層を有するガム又はトローチ剤型の製品）に製剤化し、製造することができ、そのような製品の種々の領域は様々な全体的な組成又は特性を有する。従って、たとえば、レブリン酸部分は、製品の内部領域に向かって相対的に高い濃度を有することができ、又は製品の外部領域に向かって相対的に高い濃度を有することができる。

レブリン酸ニコチンをニコチンの他の形態（たとえば、他のニコチン塩又はニコチン遊離塩基又はニコチン・ポラクリレックス）と混合し、混合物として組成物に組み入れることができる。レブリン酸ニコチンと他の形態のニコチンは、製造工程の異なった時間若しくは段階で、又は製造工程で採用される異なった成分と組み合わせて組成物に導入することができる。或いは、レブリン酸ニコチンを組成物の中で他の形態のニコチンと分離することができる（たとえば、組成物の中での別の位置で種々の形態のニコチンを物理的に局在させることによって、又はこれらの成分を分離するカプセル化若しくはそのほかの型の化学的手段を用いてニコチンの形態を分離することによって）。

一実施形態では、ニコチン系化合物及びレブリン酸部分の一方又は双方を微結晶性セルロース（ＭＣＣ）のような多孔性粒子状キャリア物質に吸着させる。一実施形態では、本発明で使用されるＭＣＣ物質は約１５〜約２５０ミクロンの平均粒度範囲を有する。例となるＭＣＣ物質には、種々の等級のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）物質およびＶＩＶＡＣＥＬ（登録商標）物質が挙げられる。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＨａｎｓｓｏｎへの米国特許公開番号２００４／０１９１３２２を参照のこと。従って、特定の実施形態では、複数の形態のニコチン系化合物が、たとえば、レブリン酸ニコチンと組み合わせたニコチン遊離塩基、有機酸の２つのニコチン塩（たとえば、レブリン酸ニコチン／酒石酸ニコチンの混合物又はレブリン酸ニコチン／酒石酸水素ニコチンの混合物）などのような本明細書で議論される種々のニコチン系化合物の組み合わせのいずれかを含む特定のキャリアに吸着されればよい。たとえば、親水性溶媒（たとえば、水、アルコール、又はその混合物）にレブリン酸部分とニコチン系化合物を溶解し、粒子状のキャリアに溶液を組み合わせ、その後乾燥させて溶媒を取り除くことによって、ニコチン系化合物とレブリン酸ニコチンを粒子状のキャリアに吸着させることができる。有効成分の経口送達又は鼻内送達に適合させた組成物を提供するために、吸着したニコチンとレブリン酸部分を伴った粒子状のキャリア物質をそのほかのキャリア又は賦形剤と組み合わせることができる。

有効成分としてニコチンを組み入れ、非吸入可能形態でニコチンを提供する代表的な組成物の特に好ましい型の１つはガムの形態又は類似の噛み砕き可能な製品のそのほかの形態を有する。ガム形態の製品には、ガム基剤（たとえば、通常、ＧｕｍＢａｓｅＣｏ．Ｓ．ｐ．ａ．，Ｗｍ．Ｊ．ＷｒｉｇｌｅｙＪｒ．ＣｏｍｐａｎｙｏｒＧｕｍｌｉｎｋＡ／Ｓのような供給元から入手可能な薬学上許容可能なガム基剤の型）が挙げられる。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＦｅｒｎｏらへの米国特許第３，８４５，２１７号；Ｌｉｃｈｔｎｅｃｋｅｒｔらへの同第３，８７７，４６８；Ｌｉｃｈｔｎｅｃｋｅｒｔらへの同第３，９０１，２４８号；Ｓｏｎｇらへの同第５，１５４，９２７号；Ｒｅａｍらへの同第６，３２２，８０６号；Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉらへの同第６，３４４，２２２号；Ｒｅａｍらへの同第６，３５５，２６５号；Ｐｉｎｎｅｙらへの同第６，３５８，０６０号；Ｒｅａｍらへの同第６，７７３，７１６号；Ｐｉｎｎｅｙらへの同第６，８９３，６５４号；Ａｔｈａｎｉｋａｒらへの同第７，１０１，５７９号；Ｊｏｈｎｓｏｎらへの同第７，１６３，７０５号及びＮｏｒｍａｎらへの同第７，２０８，１８６号；Ｌｉｎｄｅｌｌらへの米国特許公開番号２００４／０１９４７９３；Ａｎｄｅｒｓｅｎらへの同２００６／００９９３００；Ａｎｄｅｒｓｅｎらへの同２００６／０１２１１５６；Ａｎｄｅｒｓｅｎらへの同２００６／０１６５８４２；Ｓａｌｉｎｉへの同２００６／０２０４４５１；Ａｎｄｅｒｓｅｎらへの同２００６／０２４６１７４；Ｍｏｄｙらへの同２００６／０２７５３４４；Ｃｈｅｒｕｋｕｒｉらへの同２００７／００１４８８７；Ｓｔｅｅｎらへの同２００７／０２６９３８６；Ａｎｄｅｒｓｅｎへの同２００９／００９２５７３及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへの同２０１０／００６１９４０にて述べられたニコチン含有ガムの種類、ガム製剤、ガムの形式と構成、ガムを形にし、又は製造するためのガムの特徴と技法を参照のこと。ガム型製品の各片又は各単位に含有される組成物の量は様々であり得る。たとえば、ガム製品についての代表的な単位は一般に少なくとも約５ｇ、多くの場合少なくとも約１ｇ、頻繁には少なくとも約１．５ｇの重さがある一方で、そのような製品の代表的な単位の重量は一般に約３ｇを超えず、多くの場合約２．５ｇを超えず、頻繁には約２ｇを超えない。ガム片が噛み砕かれ得る時間は変化することができ、通常、ガムの各片は少なくとも約５分間、多くの場合少なくとも約１０分間噛まれる一方で、ガムの各片は通常、約４０分間まで、多くの場合、約３０分間まで噛まれる。

有効成分としてニコチンを組み入れ、非吸入可能形態でニコチンを提供する代表的な組成物の特に好ましい別の型はトローチ剤、ミニトローチ剤、錠剤、マイクロタブ又はそのほかの錠剤型の製品の形態を有する。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＳｈａｗへの米国特許第４，９６７，７７３号；Ａｃｈａｒｙａへの同第５，１１０，６０５号；Ｄａｍへの同第５，７３３，５７４号；Ｓａｎｔｕｓへの同第６，２８０，７６１号；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの同第６，６７６，９５９号；Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎへの同第６，２４８，７６０号及びＣｈｅｎらへの同第７，３７４，７７９号；Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎへの米国特許公開番号２００１／００１６５９３；Ｌｉｕらへの同２００４／０１０１５４３；Ｍｃｎｅｉｇｈｔへの同２００６／０１２０９７４；Ｃｈａｕらへの同２００８／００２００５０；Ｇｉｎらへの同２００９／００８１２９１及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへの同２０１０／０００４２９４並びにＣａｒｌｓｓｏｎらへのＰＣＴＷＯ９１／０９５９９にて述べられたニコチン含有トローチ剤の種類、トローチ剤製剤、トローチ剤の形式と構成、トローチ剤を形にし、製造するためのトローチ剤の特徴及び技法を参照のこと。トローチ剤型製品の各片又は各単位の中に含有される本発明の組成物の量は変化することができる。たとえば、トローチ剤製品の代表的な単位は一般に少なくとも約１００ｍｇ、多くの場合少なくとも約２００ｍｇ及び頻繁には少なくとも約３００ｇの重さがある一方で、そのような製品の代表的な単位の重量は一般に約１．５ｇを超えず、多くの場合約１ｇを超えず、頻繁には約０．７５ｇを超えない。

有効成分としてニコチンを組み入れ、非吸入可能形態でニコチンを提供する代表的な組成物の特に好ましい別の型はポーチ又はサシェの型の製品の形態を有する。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＡｘｅｌｓｓｏｎへの米国特許公開番号２００９／０２９３８９５にて述べられたポーチ物質及びニコチン含有製剤の種類を参照のこと。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＢｒｉｎｋｌｅｙらへの２０１０／００１８５３９米国特許公開番号にて述べられたポーチ物質及びポーチ製造法（たとえば、ポーチの充填及び封止の技法）も参照のこと。各ポーチの中に含有される組成物の量は変化することができる。たとえば、代表的なポーチ製品は一般に少なくとも約７５ｍｇ、多くの場合少なくとも約１００ｍｇ、及び頻繁には少なくとも約１５０ｍｇの本発明に係る組成物を含有する一方で、単一の代表的なポーチに含有される組成物の量は一般に約５００ｍｇを超えず、多くの場合約４００ｍｇを超えず、頻繁には約３００ｍｇを超えない。

組成物全体の中での有効成分の量は様々であり得る。対象の口への挿入によって経口消費を意図される組成物（たとえば、ガム製品の噛み砕き可能な片、トローチ剤、ポーチ製品など）については、各投与の片又は単位の中でのニコチンの量は通常、少なくとも約０．５ｍｇ、一般に少なくとも約１ｍｇ、多くの場合少なくとも約１．５ｍｇ、頻繁には少なくとも約２ｍｇである一方で、各片の中でのニコチンの量は通常、ニコチン塩基として算出される約１０ｍｇを超えず、一般に約８ｍｇを超えず、多くの場合約６ｍｇを超えず、頻繁には約５ｍｇを超えない。そのような製品の例となる型は、片又は単位当たり、ニコチン塩基として算出される約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、及び約４ｍｇのニコチンを組み入れることができる。

有効成分としてニコチンを組み入れる代表的な組成物の特に好ましい別の型はスプレーの形態を有する。好ましくは、そのようなスプレーは、肺に吸入される蒸気又は微細エアゾールとは対照的に、鼻又は口腔の粘膜を介して吸収するために鼻又は口の中に適用される。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＦｅｒｎｏらへの米国特許第４，５７９，８５８号；Ｊｏｎｅｓへの同第５，６５６，２５５号；ＶｏｎＷｉｅｌｌｉｇｈへの同第６，０２４，０９７号及びＪｏｎｅｓへの同第６，５９６，７４０号；Ｌｉｎｄｅｌｌらへの米国特許公開番号２００３／０１５９７０２；Ｌｉｎｄｅｌｌらへの同２００７／０１６３６１０及びＡｘｅｌｓｓｏｎへの同２００９／００２３８１９；ＬｉｎｄｅｌｌらへのＥＰ１４５８３８８及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへのＰＣＴＷＯ２００８／０３７４７０にて述べられたスプレー物質の種類及びニコチン含有スプレー製剤を参照のこと。好まれるスプレー製品は、ネブライザー又は機械的な手段によってエアゾールを生成するためのそのほかの型の装置を用いて噴霧物又は霧状物を生じる。好まれるスプレー製品は、ニコチン及びレブリン酸部分を含有する液状の溶媒又はキャリア（たとえば、水又は水／エタノール混合物）を採用する。液状スプレー製剤の中でのニコチンの濃度は、様々であり得るが、液状製剤の総重量に基づき、ニコチン塩基として算出して通常約０．５％〜約５％、多くの場合約１％〜約３％の範囲内である。

本発明の組成物は好ましくは非吸入可能であるけれども、口内、舌下又は鼻内への送達とは対照的に肺に活性剤を送達するように設計された種々の型の吸入装置及び蒸気送達方式を用いて、肺送達が可能な形態でニコチン系化合物とレブリン酸部分の上述の組み合わせを製剤化することが可能である。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＲａｙへの米国特許第４，２８４，８０９号；Ｒａｙらへの同第４，８００，９０３号；Ｔｕｒｎｅｒらへの同第５，１６７，２４２号；Ｔｕｒｎｅｒらへの同第６，０９８，６３２号；Ｂｕｌｂｒｏｏｋらへの同第６，２３４，１６９号及びＦａｒｒへの同第６，８７４，５０７号；Ｗａｒｃｈｏｌらへの米国特許公開番号２００４／００３４０６８；Ｌｅｃｈｕｇａ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒｏｓへの同２００６／００１８８４０；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの同２００８／０３０２３７５及びＧｏｎｄａへの同２００９／０００５４２３並びにＨｏｎへのＥＰ１，６１８，８０３にて述べられた吸入可能な製剤の種類及び蒸気送達の装置と方式を参照のこと。

本発明の組成物は一般に薬学上有効な量のレブリン酸部分を組み入れる。本発明の組成物については、組成物の中に存在するレブリン酸部分の量は様々であり得る。組成物内のニコチンの総量に比べたレブリン酸部分の量（たとえば、レブリン酸アニオンとして測定される）は通常、組成物内にて重量ベースでニコチンの総量（ニコチン塩基として算出される）の少なくとも約１０％、一般には少なくとも約２０％及び多くの場合少なくとも約３０％である。組成物の中でのレブリン酸部分のニコチンの総量（ニコチン塩基として算出される）に対する比率は、組成物の中でのニコチン塩基とレブリン酸アニオンの重量に基づいて組成物の中でのニコチンの総量の通常約２：１を超えず、一般には約１．５：１を超えず、多くの場合約１：１を超えず、頻繁には約０．８：１を超えない。

本発明の特定の好まれる組成物は薬学上有効量のレブリン酸ニコチンを組み入れる。レブリン酸ニコチンを組み入れる本発明の組成物については、レブリン酸ニコチンに起因するニコチンの量は、重量ベースで組成物の中でのニコチン有効成分（ニコチン塩基として算出される）の通常、少なくとも約１０％、多くの場合少なくとも約２０％である。レブリン酸ニコチンを組み入れている組成物については、レブリン酸ニコチンに起因するニコチンの量は組成物の中でのニコチン有効成分（ニコチン塩基として算出される）の通常、約７５％を超えず、多くの場合約５０％を超えない。

有効成分（すなわち、種々のニコチン形態のすべて）の用量は、対象又は患者が患っている状態、疾病又は障害の症状を治療するのに又は症状の発症を防ぐのに有効な量である。「有効な量」、「治療上の量」又は「有効な用量」によって、所望の薬学上の効果又は治療上の効果を引き出すので結果的に状態、疾病又は障害の効果的な予防又は治療を生じるのに十分な量を意味する。有効成分の有効量は、生体の関連領域に入り（たとえば、対象の脳血管関門を通過することを含む）、対象のＣＮＳ及びＰＮＳにて関連受容体部位に結合し、及び／又は神経薬理学的な効果を引き出す（たとえば、神経伝達物質の分泌を誘発するので結果的に状態、疾病又は障害の予防又は治療を生じる）のに十分な量である。障害の予防は、たとえば、状態、疾病又は障害の症状の発症を遅らせることによって明らかにされる。障害の治療は、たとえば、状態、疾病又は障害に関連する症状の減少又はその症状の再発の改善によって明らかにされる。

本発明の組成物については、有効成分の意図される１日用量は様々であり得る。有効成分の全体的な用量は、組成物を摂取する対象の体重、治療される状態、疾病又は障害の種類、治療される状態、疾病又は障害の状況又は重症度、所望の薬理学的な効果、又はそのほかの因子のような因子に左右され得る。通常、ニコチン塩基として算出され、１日当たり対象に投与されるニコチン有効成分の量は、少なくとも約２ｍｇ、多くの場合少なくとも約４ｍｇ、及び頻繁には少なくとも約１０ｍｇである。通常、１日当たり対象に投与されるニコチン有効成分の量は、約６０ｍｇを超えず、多くの場合約５０ｍｇを超えず、頻繁には約４０ｍｇを超えない。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＢａｋｅｒらへの米国特許第５，５９３，６８４号及びＫｙｌｅらへの同第６，６６０，７５４号；並びにＳａｃｈｓへの米国特許公開番号２００４／０００６１１３；Ｐｉｎｎｅｙらへの同２００５／０２１４２２９；Ａｎｄｅｒｓｅｎらへの同２００８／０１２４２８３及びＡｘｅｌｓｓｏｎらへの同２００９／０２９３８９５にて述べられた投与計画及び投与技法の種類も参照のこと。

使用にあたって、本発明の組成物は通常、口内、舌下又は鼻内への送達に適合した形態で投与される。特定の実施形態では、組成物は経口摂取に好適な形態である。たとえば、従来の型のニコチン含有のガム、トローチ剤、ポーチ製品及びスプレーの投与に通常使用される方式及び方法を用いて、ニコチン含有組成物を投与し、使用することができる。前に言及したように、経口手段によって投与されることが意図されたニコチン含有組成物にレブリン酸部分を組み入れることは、ニコチンの投与に起因する不快な感覚及び感覚刺激性の影響の改善を提供することができる。従って、有効量のレブリン酸部分の存在に起因する改善された美味しさのお陰で、薬学上許容される十分な投与量のニコチンを経口で投与することができる。しかしながら、組成物を経口で摂取するヒト対象によってニコチンの特徴的な感覚刺激及び感覚の特性が確実に経験されるようにレブリン酸部分の量は多すぎないことが好まれる。そのようなものとして、レブリン酸ニコチンに加えてニコチン供給源が存在し、レブリン酸部分賦形剤（及びそのほかの賦形剤）は、濃度が高すぎて最終組成物にてニコチンの特徴的な感覚刺激及び感覚の特性が検出できない濃度では存在しないことが高度に好まれる。

本発明の組成物は、１以上の種類のニコチン性アセチルコリン作用性受容体（ｎＡＣｈＲｓ）の刺激に応答した多種多様な状態、疾病及び障害を治療するのに使用することができる。ｎＡＣｈＲｓの作動薬としてのニコチンの使用又は投与を介して治療可能であると報告されているそれらの種類の状態、疾病及び障害を治療するのに組成物を使用することができる。そのようなものとして種々のＣＮＳの状態、疾病及び障害を治療するのに組成物を使用することができ、禁煙助剤として（すなわち、ＮＲＴの成分として）も組成物を使用することができる。

本発明をさらに説明するために以下の実施例を提供するが、その範囲を限定するとして解釈されるべきではない。特に言及されない限り、部分及び比率はすべて重量による。成分としてレブリン酸ニコチンを採用する各実施例については、レブリン酸ニコチンは、Ｌａｗｓｏｎらへの米国特許第４，８３０，０２８号の実施例１にて述べられた材料及び技法の種類（すなわち、ニコチンは実際にはすべてｌ−ニコチンの形態である）を用いて製造する。以下の実施例は、たとえば、ＮＲＴのような治療目的でのニコチンの経口摂取を提供するために採用することができる代表的な製品の説明に役立つ。

実施例１
そのニコチン・ポラクリレックスをニコチン・ポラクリレックスとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のガムの製造で使用される加工条件を用いて、４ｍｇのニコチンを組み入れ、ＮｉｃｏｒｅｔｔｅＯｒｉｇｉｎａｌガム（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＣｏｎｓｕｍｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｌ．Ｐ．により流通）として市販されているニコチン含有ガムに形状と形態が一般に類似するガムを製造する。ガムの各咀嚼片に組み入れられるニコチン・ポラクリレックスの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにし；ガムの各咀嚼片に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が１ｍｇであるようにする。そのようなものとしてガム製品の各咀嚼片は４ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。各単位又は各咀嚼片は２つの供給源からのニコチンの形態を組み入れる。

実施例２
そのニコチン・ポラクリレックスをニコチン・ポラクリレックスとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のガムの製造で使用される加工条件を用いて、４ｍｇのニコチンを組み入れ、ＣｏａｔｅｄＮｉｃｏｔｉｎｅガム（ＷａｌｇｒｅｅｎＣｏ．により流通）として市販されているニコチン含有ガムに形状と形態が一般に類似する被覆ガムを製造する。ガムの各咀嚼片に組み入れられるニコチン・ポラクリレックスの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにし；ガムの各咀嚼片に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにする。そのようなものとして被覆ガム製品の各咀嚼片は６ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。

実施例３
そのニコチン・ポラクリレックスをニコチン・ポラクリレックスとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のガムの製造で使用される加工条件を用いて、４ｍｇのニコチンを組み入れ、ＮｉｃｏｒｅｔｔｅＦｒｕｉｔＣｈｉｌｌガム（ＷａｌｇｒｅｅｎＣｏ．により流通）として市販されているニコチン含有ガムに形状と形態が一般に類似する被覆ガムを製造する。ガムの各咀嚼片に組み入れられるニコチン・ポラクリレックスの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにし；ガムの各咀嚼片に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにする。そのようなものとして被覆ガム製品の各咀嚼片は５ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。

実施例４
そのニコチン・ポラクリレックスをニコチン・ポラクリレックスとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のガムの製造で使用される加工条件を用いて、４ｍｇのニコチンを組み入れ、ＮｉｃｏｒｅｔｔｅＦｒｕｉｔＣｈｉｌｌガム（ＷａｌｇｒｅｅｎＣｏ．により流通）として市販されているニコチン含有ガムに形状と形態が一般に類似する被覆ガムを製造する。加えて、レブリン酸ナトリウムの形態でのレブリン酸部分０．５ｍｇを組成物に組み入れる。ガムの各咀嚼片に組み入れられるニコチン・ポラクリレックスの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにし；ガムの各咀嚼片に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにする。そのようなものとして被覆ガム製品の各咀嚼片は５ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。各単位又は各咀嚼片は２つの供給源からの２つの形態でのレブリン酸部分の形態を組み入れる。

実施例５
そのニコチンと微結晶性セルロースをニコチン／微結晶性セルロースとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のガムの製造で使用される加工条件を用いて、４ｍｇのニコチンを組み入れ、Ｚｏｎｎｉｃ（ＮｉｃｏｎｏｖｕｍＡＢにより流通）として市販されているニコチン含有ガムに形状と形態が一般に類似する被覆ガムを製造する。ガムの各咀嚼片に組み入れられるニコチン／微結晶性セルロースの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにし；ガムの各咀嚼片に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は、その供給源からの各咀嚼片内のニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにする。そのようなものとして被覆ガム製品の各咀嚼片は５ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。

実施例６
そのガムを製造するのに採用される調合の中に０．５ｍｇのレブリン酸ナトリウムを組み入れることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び、市販のガムの製造で使用される加工条件を用いて、４ｍｇのニコチンを組み入れ、ＮｉｃｏｒｅｔｔｅＯｒｉｇｉｎａｌガム（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＣｏｎｓｕｍｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｌ．Ｐ．により流通）として市販されているニコチン含有ガムに形状と形態が一般に類似するガムを製造する。そのようなものとしてレブリン酸部分を持つ賦形剤はそのガム製品の組成物全体の中に組み入れられる。

実施例７
そのトローチ剤のニコチン成分に加えて、各ガム咀嚼片又は単位でニコチン有効成分の量が４ｍｇであるように十分なレブリン酸ニコチンが組み入れられることを除いて、Ａｘｅｌｓｓｏｎらへの米国特許公開番号２０１０／００６１９４０の実施例６にて述べられたＣｏｍｐ．Ａと名付けられたニコチン含有ガムに一般に形状及び形態が似た、それに一般に似た賦形剤成分及び加工条件を用いて製造されるガム製品を提供する。

実施例８
そのトローチ剤のニコチン成分に加えて、各ガム咀嚼片又は単位でニコチン有効成分の量が２．５ｍｇであるように十分なレブリン酸ニコチンが組み入れられることを除いて、Ａｘｅｌｓｓｏｎらへの米国特許公開番号２０１０／００６１９４０の実施例６にて述べられたＣｏｍｐ．Ｂと名付けられたニコチン含有ガムに一般に形状及び形態が似た、それに一般に似た賦形剤成分及び加工条件を用いて製造されるガム製品を提供する。

実施例９
そのニコチン・ポラクリレックス有効成分をニコチン・ポラクリレックスとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のトローチ剤の製造で使用される加工条件を用いて、２ｍｇのニコチンを組み入れ、Ｎｉｃｏｔｉｎｅｐｏｌａｃｒｉｌｅｘトローチ剤（ＣＶＳＰｈａｒｍａｃｙ，Ｉｎｃ．により流通）として市販されているニコチン含有トローチ剤に形状及び形態が一般に類似するトローチ剤を製造する。各トローチ剤に組み入れられるニコチン・ポラクリレックスの量はその供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにし；各トローチ剤に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は各供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにする。そのようなものとしてトローチ剤製品はトローチ剤当たり４ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。

実施例１０
そのニコチン・ポラクリレックス有効成分をニコチン・ポラクリレックスとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のトローチ剤の製造で使用される加工条件を用いて、２ｍｇのニコチンを組み入れ、Ｎｉｃｏｔｉｎｅｐｏｌａｃｒｉｌｅｘトローチ剤（ＣＶＳＰｈａｒｍａｃｙ，Ｉｎｃ．により流通）として市販されているニコチン含有トローチ剤に形状及び形態が一般に類似するトローチ剤を製造する。各トローチ剤に組み入れられるニコチン・ポラクリレックスの量はその供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにし；各トローチ剤に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は各供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにする。そのようなものとしてトローチ剤製品はトローチ剤当たり５ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。

実施例１１
そのニコチン・ポラクリレックス有効成分をニコチン・ポラクリレックスとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似する賦形剤成分及び市販のトローチ剤の製造で使用される加工条件を用いて、２ｍｇのニコチンを組み入れ、Ｎｉｃｏｔｉｎｅｐｏｌａｃｒｉｌｅｘトローチ剤（ＣＶＳＰｈａｒｍａｃｙ，Ｉｎｃ．により流通）として市販されているニコチン含有トローチ剤に形状及び形態が一般に類似するトローチ剤を製造する。各トローチ剤に組み入れられるニコチン・ポラクリレックスの量はその供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにし；各トローチ剤に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は各供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が３ｍｇであるようにする。加えて、レブリン酸ナトリウムの形態でのレブリン酸部分０．５ｍｇを組成物に組み入れる。そのようなものとしてトローチ剤製品はトローチ剤当たり５ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。

実施例１２
そのトローチ剤の酒石酸水素ニコチン二水和物に加えて、各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が３．５ｍｇであるように十分なレブリン酸ニコチンを組み入れることを除いて、Ａｘｅｌｓｓｏｎらへの米国特許公開番号２０１０／０００４２９４の実施例３の表１にて述べられたそのトローチ剤の製造に使用された一般に類似の賦形剤成分及び加工条件を用いて、２．５ｍｇのニコチンを組み入れるニコチン含有トローチ剤に形状及び形態が一般に類似するトローチ剤を製造する。

実施例１３
そのトローチ剤を製造するのに採用した調合の中に１ｍｇのレブリン酸ナトリウムを組み入れることを除いて、Ａｘｅｌｓｓｏｎらへの米国特許公開番号２０１０／０００４２９４の実施例３の表１にて述べられたそのトローチ剤の製造に使用された一般に類似の賦形剤成分及び加工条件を用いて、２．５ｍｇのニコチンを組み入れるニコチン含有トローチ剤に形状及び形態が一般に類似するトローチ剤を製造する。そのようなものとしてレブリン酸部分を持つ賦形剤がトローチ剤製品の組成物全体に組み入れられる。

実施例１４
酒石酸水素ニコチン有効成分を酒石酸水素ニコチンとレブリン酸ニコチンの混合物で置き換えることを除いて、一般に類似の賦形剤成分及び市販のトローチ剤の製造で使用される加工条件を用いて、２ｍｇのニコチンを組み入れ、ＮｉＱｕｉｔｉｎ（ＧＳＫＣｏｎｓｕｍｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＡ／Ｓにより流通）として市販されているニコチン含有トローチ剤に形状及び形態が一般に類似するトローチ剤を製造する。各トローチ剤に組み入れられる酒石酸水素ニコチンの量はその供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が２ｍｇであるようにし；各トローチ剤に組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は各供給源からの各トローチ剤の中でのニコチン有効成分の量が１ｍｇであるようにする。そのようなものとしてトローチ剤製品はトローチ剤当たり３ｍｇのニコチン有効成分を組み入れる。

実施例１５
そのニコチン／微結晶性セルロース成分をレブリン酸ニコチンとニコチン／微結晶性セルロースの混合物で置き換えることを除いて、市販のポーチの製造に使用される一般に類似のポーチ材料、賦形剤成分及び加工条件を用いて、Ｚｏｎｎｉｃ（ＮｉｃｏｎｏｖｕｍＡ．Ｂ．により流通）として市販されているニコチン含有ポーチに形状及び形態が類似するポーチ型の製品を製造する。各ポーチに組み入れられるニコチン／微結晶性セルロースの量は、その供給源からの各ポーチの中でのニコチン有効成分の量が市販のポーチと同じであるようにし、ポーチに組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は製品のニコチン全体の含量が倍加する（市販製品に比べて）ようにする。加えて、レブリン酸ナトリウムの形態でのレブリン酸部分０．５ｍｇを組成物に組み入れる。

実施例１６
そのニコチン／微結晶性セルロース成分をレブリン酸ニコチンとニコチン／微結晶性セルロースの混合物で置き換えることを除いて、市販のポーチの製造に使用される一般に類似のポーチ材料、賦形剤成分及び加工条件を用いて、Ｚｏｎｎｉｃ（ＮｉｃｏｎｏｖｕｍＡ．Ｂ．により流通）として市販されているニコチン含有ポーチに形状及び形態が類似するポーチ型の製品を製造する。各ポーチに組み入れられるニコチン／微結晶性セルロースの量は、その供給源からの各ポーチの中でのニコチン有効成分の量が市販のポーチと同じであるようにし、ポーチに組み入れられるレブリン酸ニコチンの量は製品のニコチン全体の含量が倍加する（市販製品に比べて）ようにする。

実施例１７
２ｍｇのレブリン酸ナトリウムをポーチ製品の製造に採用される調合の中に組み入れることを除いて、市販のポーチの製造に使用される一般に類似の賦形剤成分及び加工条件を用いて、ＡｘｅｌｓｓｏｎらへのＰＣＴＷＯ２００７／１０４５７３の実施例１にて嗅ぎタバコ袋組成物Ｅ〜Ｊとして述べられたニコチン含有ポーチに形状及び形態が一般に類似するポーチ型の製品を製造する。そのようなものとしてレブリン酸部分を持つ賦形剤がそのポーチ製品の組成物全体に組み入れられる。

実施例１８
追加の１ｍｇのニコチンをポーチ製品の製造に採用される調合の中に組み入れることを除いて、市販のポーチの製造に使用される一般に類似の賦形剤成分及び加工条件を用いて、ＡｘｅｌｓｓｏｎらへのＰＣＴＷＯ２００９／０２９３８９５の実施例１にて嗅ぎタバコ袋組成物Ｅ〜Ｊとして述べられたニコチン含有ポーチに形状及び形態が一般に類似するポーチ型の製品を製造する。１ｍｇのニコチンを提供するのに十分な量のレブリン酸ニコチンを添加することによって追加のニコチンを提供する。各ポーチ型製品は約７ｍｇのニコチンを保有する。そのようなものとしてレブリン酸部分を持つ賦形剤がそのポーチ製品の組成物全体に組み入れられる。

実施例１９
２ｍｇのレブリン酸ナトリウムをその製剤に組み入れることを除いて、Ａｘｅｌｓｓｏｎらへの米国特許公開番号２００９／００２３８１９の実施例１にて組成物Ａとして設計され、述べられたニコチン含有のスプレー製剤に一般に類似するスプレー製剤を調製する。

実施例２０
追加の５ｍｇのニコチンと１ｍｇのレブリン酸ナトリウムをその製剤に組み入れることを除いて、Ｚｏｎｎｉｃ（ＮｉｃｏｎｏｖｕｍＡ．Ｂ．により流通）として市販されているニコチン含有のスプレー製剤に一般に類似するスプレー製剤を調製する。

実施例２１
十分なレブリン酸ニコチンを製剤に組み入れて製剤中のニコチンの量を倍増させることを除いて、Ｚｏｎｎｉｃ（ＮｉｃｏｎｏｖｕｍＡ．Ｂ．により流通）として市販されているニコチン含有のスプレー製剤に一般に類似するスプレー製剤を調製する。

Claims

少なくとも２つのニコチン系化合物を含む、ニコチン含有の医薬組成物であって、
前記少なくとも２つのニコチン系化合物が、
レブリン酸ニコチン；並びに
遊離塩基の形態でのニコチン、レブリン酸ニコチン以外のニコチン塩、ニコチン複合体及びニコチン溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物；
を含み、
レブリン酸アニオンとして測定される前記レブリン酸ニコチンのレブリン酸部分が、ニコチン塩基として算出されるニコチンの総重量に基づいて、少なくとも１０重量％の量で存在し、
前記組成物が組成物の経口送達又は鼻内送達に適合した薬学上許容可能な形態である、医薬組成物。
前記少なくとも２つのニコチン系化合物が、ニコチン・ポラクリレックスを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記少なくとも２つのニコチン系化合物が、遊離塩基の形態でのニコチンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記少なくとも２つのニコチン系化合物が、レブリン酸ニコチン以外のニコチン塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記レブリン酸ニコチン以外のニコチン塩が、酒石酸ニコチン又は酒石酸水素ニコチンである、請求項４に記載の医薬組成物。
前記ニコチン系化合物の一方又は双方が、多孔性粒子状キャリアに吸着される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記多孔性粒子状キャリアが、微結晶性セルロースを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
前記少なくとも２つのニコチン系化合物が、多孔性粒子状キャリアに吸着される、遊離塩基の形態のニコチン及びレブリン酸ニコチンを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
遊離塩基の形態でのニコチン、レブリン酸ニコチン以外のニコチン塩、ニコチンの樹脂複合体及びそれらの混合物から成る群から選択されるニコチン供給源を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が経口摂取に適合した形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、ガム、トローチ剤、錠剤、スプレー又はポーチ製品の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
ニコチン性アセチルコリン作用性受容体の刺激に応答した状態、疾病又は障害を有するヒト対象を治療するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記ヒト対象に経口で又は鼻内に投与される、前記医薬組成物。
禁煙助剤として前記ヒト対象に投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。
経口摂取に適合した形態で投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。
ガム、トローチ剤、錠剤、スプレー又はポーチ製品の形態で投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
レブリン酸アニオンとして測定されるレブリン酸ニコチンのレブリン酸部分が、ニコチン塩基として算出されるニコチンの総重量に基づいて、少なくとも２０重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
レブリン酸アニオンとして測定されるレブリン酸ニコチンのレブリン酸部分が、ニコチン塩基として算出されるニコチンの総重量に基づいて、少なくとも３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
レブリン酸アニオンとして測定されるレブリン酸ニコチンのレブリン酸部分の重量比が、ニコチン塩基として算出されるニコチンの総量に対して、２：１を超えない、請求項１に記載の医薬組成物。
レブリン酸アニオンとして測定されるレブリン酸ニコチンのレブリン酸部分の重量比が、ニコチン塩基として算出されるニコチンの総量に対して、１．５：１を超えない、請求項１に記載の医薬組成物。
レブリン酸アニオンとして測定されるレブリン酸ニコチンのレブリン酸部分の重量比が、ニコチン塩基として算出されるニコチンの総量に対して、１：１を超えない、請求項１に記載の医薬組成物。
レブリン酸ニコチンに起因するニコチンの量が、ニコチン塩基として算出される組成物の中のニコチン有効成分の総量の、１０％から７５％の間である、請求項１に記載の医薬組成物。
レブリン酸ニコチンに起因するニコチンの量が、ニコチン塩基として算出される組成物の中のニコチン有効成分の総量の、２０％から５０％の間である、請求項１に記載の医薬組成物。