CN101528199B - 改良的鼻烟组合物 - Google Patents

Abstract

尼古丁-纤维素组合用于制备鼻烟组合物的用途，用于实现在向患者的口腔应用鼻烟组合物后快速发挥尼古丁的作用，其中组合物具有高的释放率，因此当接受体外溶解试验时尼古丁总含量的大约45％或更多在30分钟内释放。此外，发明涉及一种用于应用到口腔的改良的鼻烟组合物。

Description

改良的鼻烟组合物

技术领域

本发明涉及尼古丁-纤维素组合用于制备鼻烟组合物的用途，用于实现在向受试者的口腔应用鼻烟组合物后快速发挥尼古丁的作用，其中组合物具有高的释放率，因此当接受体外溶解试验时在30分钟内释放尼古丁总含量的大约45％或更多。此外，发明涉及一种用于应用到口腔的改良的鼻烟组合物

背景技术

湿鼻烟(Wet snuff)是尼古丁添加物的变体，主要可见于美国和斯堪的纳维亚和特别是在瑞典，在这里这种变体被大约20％的人在日常生活中使用。

虽然湿鼻烟没有牵涉到由吸烟引起的心血管和肺疾病的发病率和死亡率，但亚硝胺的含量引起了某些癌疾病的潜在危害。因此，向消费者提供一种鼻烟类产品同时最小化这种潜在危害是有意义的。

给药路径的血管区域和鼻烟被长时间固定的事实给出了通过粘膜即快又彻底的吸收尼古丁的可能。本方案的目标是开发新的加药鼻烟袋-鼻烟类似物-有类似尼古丁作用但没有源于烟草的致癌风险。为了达到欧洲和全世界其他国家的要求，一个途径是提供具有更干净的和外观上社会更可接受的产品。通过使用白色纤维素复合物能实现这个目标。社会更可接受的替代物也将潜在的增加使用率，尤其是在女性中。

由于缓慢的湿润和从而尼古丁的释放、转移和吸收，在体内，来自鼻烟袋的尼古丁释放是不完全的。目前在市场出售的鼻烟变体是“General white”(Swedish Match AB)，有每鼻烟袋8.0mg尼古丁的负荷量和在30分钟内大约1.4mg的体外释放量。因此体内的释放量小于20％。这主要是由于可用于溶解尼古丁的唾液的较低数量和由于在给予期间鼻烟袋保持不动的事实。因此，为了负荷尽可能少的尼古丁，有对具有更高尼古丁总释放量的鼻烟袋组合物的需求。这也暗示了，用于制备这种鼻烟组合物的方法使用较少的尼古丁，其从经济学和环境学的观点看也是有益的。

上述概括了相当宽泛的本发明特征和技术优点，以便更透彻的理解下述发明内容部分。发明的其他特征和优点将在以下描述，其形成了发明权利要求的主题。本领域技术人员可以理解，公开的概念和特定方案可以容易的被用作基础，来变更或设计其他用于实现本发明相同目地的其他结构。本领域技术人员也可以在不偏离发明的精神和范围的情况下实现这种相等的结构，如在附件权利要求中所述的。被认为是发明所特有的、既涉及其结构也涉及操作方法的新技术特征，与进一步的目标和优点一起将从以下说明书更好的理解，同时要考虑与附图的关系。然而，将容易理解，各个数字和说明书仅是用于说明目地的，不是意图作为对本发明的限定的定义。

发明内容

本发明涉及尼古丁-纤维素组合用于制备鼻烟组合物的用途，用于实现在向受试者口腔应用鼻烟组合物后快速发挥尼古丁的作用。所述组合物具有高的释放率，以便当接受体外溶出试验时，在30分钟内释放尼古丁总含量的大约45％或更多。

通常，尼古丁作用的发作是在向受试者的嘴唇和牙齿之间应用组合物后5分钟内例如，举例在4分钟内、在3分钟内、在2分钟内或在1.5分钟内。

在本文中术语“尼古丁-纤维素组合”是用来表示由纤维素组成的固体物料，所述纤维素已经吸收(吸附和/或吸收)了明确数量的尼古丁(为游离碱或为药学上可接受的盐、复合物或溶剂化物)，例如在纤维素内的空隙或者气孔中。在本文中使用的术语“尼古丁-纤维素加合物”和“尼古丁-纤维素载体复合物”是用来与术语“尼古丁-纤维素组合”表述相同的意思。在本文使用时，纤维素是载体的实例。

在WO2004/056363(相同申请人)中描述了用于释放尼古丁的这种尼古丁-纤维素组合。然而，没有公开这种材料用于制备供口腔使用的鼻烟组合物的用途。

此外，本发明人发现这种尼古丁-纤维素组合的用途特别适合用于鼻烟组合物，因为这种鼻烟组合物，一方面释放尼古丁相对快速从而使尼古丁作用能更快发挥，另一方面使鼻烟组合物中的尼古丁含量在应用到口腔后能完全或几乎完全释放。在把鼻烟组合物包装到合适的袋、小袋或薄膜后也可以见到完全或几乎完全的释放。本文描述的袋或小袋可以是任意合适的材料，例如纺织或非纺织布(例如棉、羊毛等等)、热合非纺织纤维素或其他聚合物材料例如合成、半合成或天然聚合物材料。适合使用的材料必须提供半透膜层，以在使用期间阻止粉末或组合物从袋或小袋中离开。合适的材料还是不显著影响尼古丁从组合物释放的那些。尽发明人所知，目前市售的尼古丁/烟草产品仅释放包含在鼻烟产品中的部分尼古丁(见本文的实施例)。

鼻烟通常是适合用于含服给药(例如，被插入到嘴唇和牙齿之间)的袋或小袋的形式，和袋或小袋包括为尼古丁-纤维素组合形式的尼古丁。在特别有益的具体方案中，纤维素是具有大约180μm平均粒度的微晶纤维素。合适等级的实例是例如Avicel PH-200。

根据本发明的鼻烟组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的适合用于含服给药的赋形剂或添加剂。这种试剂包括但不限于-填充剂、粘合剂、湿润剂、稳定剂、染色剂、表面活性剂、pH调节剂、吸收增强剂、遮味剂、调味剂、质地改进剂等等。

如上所述，在本发明特定的具体方案中，尼古丁-纤维素组合(通常与一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂在一起)被装入薄膜材料中。薄膜可以是天然的、合成的、半合成的亲水或疏水薄膜。它可以由一种或多种生物相容的和生理上可接受的聚合物材料制备。合适薄膜材料的实例是醋酸纤维素和其衍生物、羧甲基纤维素、聚纤维素酯、包括乙基纤维素、丙基纤维素的其他纤维素衍生物、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、异丁烯酸和丙烯酸的聚合物、天然橡胶、聚碳酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚酰胺和尼龙。在本文前面记载了其他合适的材料。

与长期存在的专利法约定一致，当在本说明书、包括权利要求书中使用时单词″一″和″一个″表示“一个或多个”。在本文使用时“另一个”可以指至少第二个或更多。本发明的某些具体方案可以由或基本上由发明的要素、方法步骤和/或方法的一个或多个组成。目标是，本文描述的任意方法和组合物能根据本文描述的其他方法或组合物来实现。

在一个方面，发明涉及用于在颊和颌之间的颊囊内或在嘴唇下含服给药的鼻烟组合物。所述组合物可以包括烟草。

在大部分世界人口中使用烟草是根深蒂固的。在斯堪的纳维亚半岛的国家中和特别是瑞典，作为吸烟的替代，湿润鼻烟(moist snuff)(snus)的使用是非常普通的。所述鼻烟是发酵和粉碎/研磨的烟草，由相对大的含水率(40-60％w/w)，通常被用于人的前上唇下面。

由于其天然来源，烟草本身的尼古丁含量会稍有不同。为了调整在湿润鼻烟中的尼古丁释放，可以添加各种缓冲系统，例如碳酸盐。湿润鼻烟或者是松散的包装，如同在盒子中散装，或者是为在小非纺织袋中的单一剂量。然后，许多填充和密封的袋被包装进盒子。

由于与散装产品相比易于使用，作为单一剂量的湿润鼻烟已经变得流行。湿润鼻烟的流行最可能是由于其药理学尼古丁吸收分布。尼古丁的剂量和吸收的速度是在10分钟内大约10ng每ml，然而可能在不同品牌之间不同。在湿润鼻烟使用一天之后，也得到类似于使用香烟水平的血浆尼古丁浓度的测量数据。与吸烟，例如香烟和雪茄时的动力学相比这个动力学是稍微缓慢的；然而，当使用鼻烟时尼古丁吸收的总数量是更高的。

根据发明的鼻烟组合物包括尼古丁、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物、加合物或衍生物，其中-和当接受本文描述的体外溶出试验时，30分钟内尼古丁总含量的大约30％或更多被释放。对于体外释放的这个必要条件，确保了足够数量的尼古丁被快速有效的通过口腔粘膜吸收。在特定的具体方案中，尼古丁总含量的大约35％或更多，例如大约40％或更多、大约42％或更多、大约45％或更多、大约50％或更多，被释放。在特别有益的具体方案中，在30分钟内释放的尼古丁是尼古丁总含量的大约45％或更多(体外试验中)。特别是，在这个时间段内释放的是鼻烟组合物中尼古丁总含量的大约50％或更多，例如大约60％或更多、大约70％或更多或大约75％或更多。如本文描述的包装在聚合物薄膜内的鼻烟组合物的情况也是如此。

本发明的一个重要特征是鼻烟组合物引起尼古丁在血浆中快速出现。因此，通常在含服给药30分钟后尼古丁的体内吸收相当于鼻烟内尼古丁总含量的至少大约30％。正如从本文实施例中所看到的，鼻烟组合物能被配制为在含服给药30分钟后在体内释放的尼古丁更高，即，其相当于鼻烟中尼古丁总含量的至少大约35％例如，至少大约40％、至少大约42％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％或至少大约75％。

在特定的具体方案中，根据本发明的鼻烟组合物包括载体，所述载体包括内部空隙。这种空隙可以至少部分地包含所述尼古丁。所述载体是典型地不溶于水或在水中具有低溶解度。因此，其典型的具有在室温下水中小于1％w/w的溶解度。

用于本发明鼻烟组合物的特定的合适载体是纤维素，例如微晶纤维素(“mcc”)。所述纤维素可以是合成的或半合成的纤维素，或其可以来源于天然纤维素。其是通常地结晶形状例如微晶。除微晶纤维素之外或包括微晶纤维素，某些特定的具体方案也可以利用其他形式的载体，例如但不限于纤维材料或碳水化合物，所述碳水化合物包括纤维素(包括半纤维素、有不同结晶性和结构的纤维素(例如，不同的结构包括实体纤维、和添加物或包括有各种结构例如网状结构和/或其他结构的纤维等等)、包括天然产生的纤维素，其包含Cladophora sp.Algae纤维素，等等)、右旋糖酐、琼脂糖、琼脂、果胶、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括马铃薯淀粉、shoti淀粉)等等或它们的混合物。虽然不意图被任何理论限制，相信在本专利申请的时间，通过吸收进入载体或吸附在载体上，尼古丁可以与载体(例如，微晶纤维素或其他合适载体，包括其他纤维素载体)相互作用。这种相互作用是完全或几乎完全可逆的。

微晶纤维素可以选自AVICEL

等级的PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302，VIVACEL

等级的101、102、12、20和EMOCEL等级的50M和90M，等等，和它们的混合物。

合适的载体也可以是在WO2004/064811中公开的那些，其通过参考引入。

更具体地说，注意到对于适合使用的载体相对高的表面积可能是有重大意义的。因此，合适载体的比表面积是通常至少0.7m²/g例如，1m²/g。在某些用途中，比表面积可以是在大约0.7m²/g和至少大约100m²/g的范围内，和/或可以是在这个范围内的任意值和/或可以是在这个范围内尺寸的任意混合。例如，在某些具体方案中，表面积可以是大约0.7m²/g、大约1m²/g、大约1.5m²/g、大约2.0m²/g、大约3.0m²/g、大约5m²/g、大约7m²/g、大约10m²/g、大约15m²/g、大约20m²/g、大约25m²/g、大约35m²/g、大约45m²/g、大约50m²/g、大约75m²/g、大约100m²/g和高于大约100m²/g、或它们的组合。具有所述合适表面积的所述载体可以包括，但不限于，微晶纤维素、纤维材料或碳水化合物，所述碳水化合物包括纤维素(包括半纤维素、有不同结晶性和结构的纤维素(例如，不同的结构包括实体纤维、和添加物或包括有各种结构例如网状结构和/或其他结构的纤维等等)、包括天然产生的纤维素，其包含Cladophand/ora sp.Algae纤维素，等等)、右旋糖酐、琼脂糖、琼脂、果胶、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括马铃薯淀粉、shoti淀粉)等等和/或它们的混合物。

在特定具体方案中，尼古丁被吸收到微晶纤维素上。

通常，载体例如微晶纤维素的平均粒度是即不太低也不太高的那种，例如，至多大约500μm、至多大约450μm、至多大约300μm、或至多大约200μm、或从大约5至大约500μm、从10至大约500μm、从15至大约500μm、从大约20至大约500μm、从大约30至大约500μm、从大约40至大约500μm、从大约10至大约400μm、从大约20至大约400μm、从大约30至大约400μm、从大约40至大约400μm、从大约30至大约300μm、从大约40至大约300μm、从大约50至大约250μm、从大约50至大约200μm或从大约75至大约200μm。在特定的具体方案中，粒度是大约100μm。优选的，平均粒度是在从大约15至大约250μm的范围，例如从大约20至大约200μm。在本文的实施例中，具有180μm平均粒度的微晶纤维素等级被证明是适合用于本发明目地的。

在优选具体方案中，根据本发明的鼻烟组合物包含尼古丁，作为尼古丁-微晶纤维素载体复合物，其中所述尼古丁是至少部分被吸收到微晶纤维素上和/或是至少部分被吸收进载体和/或是至少部分被吸附到载体上(例如，微晶纤维素)，或是它们的混合物。这种相互作用是完全或几乎完全可逆的。

因此，在某些特定具体方案中尼古丁是吸收到微晶纤维素上，吸收入微晶纤维素和/或吸附到微晶纤维素上、和/或它们的组合。

在本发明的具体方案中，载体(例如，但不限于微晶纤维素和/或其他天然产物纤维素)是至少部分多孔的。这种孔隙可以是由于，例如但不限于，载体的结构，例如分支、纤维的、或网状结构可以具有气孔。孔隙大小的范围包括但不限于大约0.01cm³/g的孔隙体积和包括但不必然限于从大约0.003cm³/g或更少至大约0.025cm³/g，至大约或大于0.60cm³/g的孔隙体积范围。

通常，尼古丁载体复合物或尼古丁载体加合物存在于本发明鼻烟组合物的浓度是至少大约2％w/w例如在从大约2％w/w至大约98％w/w、从大约2％至大约96％w/w、从大约2％w/w至大约95％w/w、从大约3％w/w至大约90％w/w、从大约4％w/w至大约85％w/w、从大约5％w/w至大约80％w/w、从大约5％w/w至大约75％w/w、从大约5％w/w至大约70％w/w、或从大约7.5％w/w至大约65％w/w的范围。

在某些具体方案中，吸收的尼古丁的数量，例如吸收入和/或吸附到载体的，能高至组合物总重量的50％或更多。在本发明中吸收到载体的尼古丁数量范围是小于组合物总重量的大约1％至大于组合物的大约50％，包括在这个范围内的所有数值。虽然申请人不是意图用理论来限定发明，相信准备本申请的时候，能被吸附到和/或吸收入载体的尼古丁的最大数量受到载体性质的影响，从而影响数量，例如按重量计组合物总重量的尼古丁百分含量(例如，最大百分含量)，所述载体性质包括但不限于载体的结构、载体的孔隙率和载体的表面积。

在某些具体方案中，在发明组合物中尼古丁载体复合物或尼古丁载体加合物的浓度呈现为浓度例如，从大约80％w/w至大约98％w/w，例如，从大约85％w/w至大约98％w/w、从大约90％w/w至大约98％w/w、从大约92％w/w至大约98％w/w、从大约93％w/w至大约97％w/w或从大约94％w/w至大约96％w/w。

在可选择的具体方案中，载体化合物能够形成有尼古丁的复合物，例如在载体化合物是离子交换化合物的情形下，所述离子交换化合物包括离子交换树脂。

尼古丁的浓度和数量

如上所述，尼古丁能以任意合适的形式存在。通常地，尼古丁选自尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二氢氯化物、尼古丁单酒石酸盐、重酒石酸尼古丁、硫酸尼古丁、尼古丁氯化锌例如尼古丁氯化锌一水化物和水杨酸尼古丁。优选地，尼古丁是它游离碱的形式，其易于被吸收到纤维素以形成微晶纤维素-尼古丁载体复合物或载体加合物。

通常地，尼古丁化合物(以游离碱计)存在的浓度是至少大约0.1％w/w例如在从大约0.1％w/w至大约50％w/w的范围，例如，从大约0.5％至大约45％w/w、从大约1.0％w/w至大约40％w/w、从大约1.5％w/w至大约35％w/w、从大约2％w/w至大约30％w/w、从大约2.5％w/w至大约25％w/w、从大约2.5％w/w至大约20％w/w、从大约3％w/w至大约15％w/w。

然而，在更有益的具体方案中，根据本发明的鼻烟组合物包含尼古丁，浓度为从大约0.1％w/w至大约10％w/w的范围，例如，从大约0.1％至大约8％w/w、从大约0.1％w/w至大约6％w/w、从大约0.1％w/w至大约4％w/w、从大约0.1％w/w至大约2％w/w、从大约0.1％w/w至大约1.5％w/w、从大约0.2％w/w至大约1.0％w/w或从大约0.2％w/w至大约0.8％w/w，以游离碱计。

在发明的鼻烟组合物中，尼古丁的典型存在浓度为从大约0.1％w/w至大约5％w/w，例如，从大约0.1％至大约4％w/w、从大约0.1％w/w至大约3％w/w、从大约0.1％w/w至大约2％w/w、从大约0.1％w/w至大约1％w/w、从大约0.1％w/w至大约0.75％w/w、从大约0.2％w/w至大约0.5％w/w或从大约0.2％w/w至大约0.4％w/w，以游离碱计。

如上所述，尼古丁以尼古丁-纤维素组合的形式存在。通常，这种组合存在的浓度是从大约5％至大约100％，例如，从大约10至大约100％、从大约5％至大约50％或，替代地，从大约45％至大约100％。合适浓度的选择是依赖于尼古丁-纤维素组合中的尼古丁负荷量和单一小袋或袋中尼古丁的剂量。如果负荷量相对高，与负荷量相对低相比，那么组合的浓度可以更低。在使用例如Avicel

或类似品质纤维素的特定具体方案中，组合的浓度通常是从大约80％w/w至大约98％w/w，例如，从大约85％w/w至大约98％w/w、从大约90％w/w至大约98％w/w、从大约92％w/w至大约98％w/w、从大约93％w/w至大约97％w/w或从大约94％w/w至大约96％w/w。

在组合中尼古丁(或其药学上可接受的盐、复合物或溶剂化物)的浓度是最大70％w/w，例如，最大60％w/w、最大50％w/w、最大45％w/w。尼古丁的含量不必这样高以至组合(其是粉末的形式)“出汗”，从而导致尼古丁解吸附、蒸发或换句话说从组合消失。因此，在组合中尼古丁的负荷量是取决于采用的特定纤维素。如果纤维素材料的表面积相对高，那么更大数量的尼古丁能被在合适的时间段内以稳定的方式包含在其中，然而具有小表面积的纤维素通常表示了能以稳定合适的方式负荷较低容量的尼古丁。

对于大多数纤维素等级，在尼古丁-纤维素组合中尼古丁的浓度是最大大约45％w/w，例如，最大大约40％w/w，最大大约35％w/w，最大大约30％w/w，最大大约25％w/w，最大大约20％w/w，最大大约15％w/w，最大大约12.5％w/w，最大大约10％w/w，最大大约9.5％w/w，最大大约9％w/w，最大大约8.5％w/w或最大大约8％w/w，和浓度是按尼古丁碱计的。

在特定的具体方案中，根据本发明的颗粒材料具有在颗粒材料中的尼古丁或其药学上可接受的盐、复合物或溶剂化物浓度为最大7.5％w/w，例如，最大大约7％w/w，最大大约6.5％w/w，最大大约6％w/w，最大大约5.5％w/w，最大大约5％w/w，最大大约4.5％w/w，最大大约4％w/w最大大约3％w/w最大大约2％w/w或最大大约1％w/w，和浓度是以尼古丁碱计的。

在发明组合物中的尼古丁化合物的数量(以游离碱计)通常是从大约0.5mg至大约10mg，例如，从大约1mg至大约8mg，从大约1.5mg至大约7.5mg，从大约2mg至大约5mg，从大约2.5mg至大约5mg，从大约3至大约10mg，从大约3至大约7.5mg或从大约3mg至大约5mg，例如，大约1.5mg，大约2mg，大约2.5mg，大约3mg，大约3.5mg，大约4mg，大约5mg或大约6mg，以游离尼古丁碱计。特别的，商业有益的剂量是2mg、3mg、4mg和6mg。

缓冲剂

根据发明的组合物也可以包含一种或多种缓冲剂。通常已知，在口腔中的弱碱性反应(在7和8之间)增强尼古丁的吸收。因此，在组合物中合并缓冲物质，以便提供弱碱性反应是有益的。尤其是，用于在口腔释放尼古丁的组合物能有益的包含缓冲物质，即，类似鼻烟组合物的组合物。

合适的缓冲剂典型地是选自乙酸盐、氨基乙酸、磷酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸例如碱金属柠檬酸、碳酸盐和碳酸氢盐和硼酸盐或它们的混合物。尤其，碳酸盐、碳酸氢盐或包括三磷酸盐的磷酸盐适合作为缓冲剂。

如果存在，一种或多种缓冲剂存在的浓度是从大约0.5％w/w至大约5％w/w，例如，从大约0.75％w/w至大约4％w/w，从大约0.75％w/w至大约3％w/w，或从大约1％w/w至大约2％w/w。

在特定的具体方案中，一种或多种缓冲剂的浓度是从大约0.1％w/w至大约5％w/w，例如，从大约0.2％w/w至大约4％w/w，从大约0.3％w/w至大约4％w/w，从大约0.4％w/w至大约3％w/w，从大约0.5％w/w至大约2％w/w，从大约0.6％w/w至大约1％w/w或从大约0.7％w/w至大约0.9％w/w，例如大约0.8％w/w。

甜味剂-调味剂

为了改善根据本发明组合物的感觉性质，可以添加一种或多种甜味剂或质地改进剂，例如糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和/或异麦芽糖醇，或人工甜味剂例如阿斯巴特、乙酰舒泛或糖精。

如果存在，一种或多种甜味剂的浓度通常是至少大约0.05％，例如，从大约0.075％w/w至大约5％w/w或从大约5％至大约35％w/w，例如，从大约10％w/w至大约35％w/w，从大约15％w/w至大约35％w/w或从大约20％w/w至大约30％w/w。在有益的具体方案中，一种或多种甜味剂存在的浓度是从大约0.01％w/w至大约0.2％w/w，例如，从大约0.01％w/w至大约0.15％w/w，从大约0.02％w/w至大约0.12％w/w，从大约0.03％w/w至大约0.11％w/w，从大约0.04％w/w至大约0.1％w/w，从大约0.05％w/w至大约0.1％w/w，从大约0.06％w/w至大约0.1％w/w或从大约0.07％w/w至大约0.09％w/w例如大约0.08％w/w。如同在本文实施例中表明的，大约0.08％的一种或多种人工甜味剂的浓度给出了好的感觉接受度。

为了改善根据本发明的组合物的感官性质，组合物可以包括一种或多种调味剂，例如，薄荷醇香料、桉树、薄荷香料和/或L-薄荷醇，通常存在的浓度(调味剂的总浓度)为从大约0.5％w/w至大约12％w/w，从大约1％w/w至大约10％w/w，从大约1.5％w/w至大约9％w/w或从大约2％w/w至大约8％w/w。

在特别的具体方案中，香料是薄荷香料和一种或多种调味剂的浓度是从大约1％w/w至大约15％w/w，例如，从大约1％w/w至大约10％w/w，从大约1.5％w/w至大约8％w/w，从大约2％w/w至大约6％w/w或从大约3％w/w至大约5％w/w例如大约4％w/w。在特定的具体方案中，一种或多种调味剂的浓度是大约4％w/w。

众所周知，尼古丁易受氧化和因此，在根据本发明的组合物中合并入一种或多种抗氧化剂是有益的，例如抗坏血酸棕榈酸酯和/或抗坏血酸钠。

一种或多种抗氧化剂可以存在的浓度为从大约0.4％w/w至大约2.4％w/w，例如，从大约0.5％w/w至大约2.2％w/w、从大约0.6％w/w至大约2％w/w、从大约0.7％w/w至大约1.8％w/w或从大约0.8％w/w至大约1.6％w/w。

特定的具体方案

在特定的具体方案中，本发明涉及

一种鼻烟组合物，包括

i)载体，

ii)尼古丁，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物，

其中当所述组合物接受体外溶出试验时，尼古丁总含量的至少大约30％w/w在30分钟内释放。

一种鼻烟组合物，包括

i)尼古丁-纤维素组合

ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂

组合物被包装在袋、小袋或薄膜材料中。

一种鼻烟组合物，包括

i)包含从大约0.5至大约10mg尼古丁的尼古丁-纤维素组合

ii)调味剂

iii)甜味剂

组合物被包装在袋、小袋或薄膜材料中。

一种鼻烟组合物，包括

i)包含从大约0.5至大约10mg尼古丁的尼古丁-纤维素组合

ii)调味剂

iii)甜味剂

iv)抗氧化剂

组合物被包装在袋、小袋或薄膜材料中。

一种给予有高释放速率的鼻烟组合物的方法，包括步骤：

递送鼻烟组合物，所述鼻烟组合物包含与尼古丁或其药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物组合的载体，其中所述组合物接受体外溶出试验时，尼古丁总含量的至少大约30％w/w在30分钟内释放。

一种制造有高释放速率的鼻烟组合物的方法，包括步骤：

把尼古丁或其药学上可接受的盐、溶剂化物、复合物或衍生物与载体组合，其中所述组合物接受体外溶出试验时，尼古丁总含量的至少大约30％w/w在30分钟内释放。

所有上述涉及主要目地的详情和细节通常向上述的特定具体方案加以必要的变更。

本发明通过下述附图和非限定性实施例进一步说明。

附图说明

图1显示了至硅胶软管的透析膜组件-所述组件是用于鼻烟组合物检验的溶出试验设备的一部分。

图2显示了在鼻烟组合物溶出试验中的插管路径的概况。

图3显示了用于鼻烟组合物溶出试验的样品管。

图4和5显示了在实施例2中描述的鼻烟组合物的体外释放分布图。

图6和7显示了从实施例3描述的鼻烟组合物体内吸收的尼古丁。

图8显示了对于实施例5中所描述试验的血浆浓度对时间的图，把本发明的包含5mg尼古丁的鼻烟组合物与Nicorette

口香糖(4mg)比较。

方法

体外溶出试验

根据发明的鼻烟组合物通常被检验是否满足对于体外尼古丁释放的特定必要条件。合适的体外检验依赖于所讨论的特定组合物。通常，所属领域的技术人员能在官方专著，例如，欧洲药典中找到对特定组合物怎样选择相应溶出试验的指示。下面描述在鼻烟组合物情况下合适的溶出试验。

鼻烟

使用如下用于检验尼古丁从鼻烟组合物中释放的溶出法。

所述方法使用紫外线检测来描述尼古丁从鼻烟中的体外释放。释放的尼古丁扩散通过透析膜进入磷酸盐缓冲液所缓和的液流中。

设备

紫外分光光度计                 HP8453或等效物

吸浆管                         HP蠕动泵或等效物

第二泵                         Flexicon PF5或等效物

磁性搅拌器                     Labasco或等效物

水浴                           Gant W14或等效物

仪器设置

紫外分光光度计          波长                  244.259和274nm

                        流通池                1.000cm

水浴                    温度                  37℃

第二泵                  泵流速                30rpm

磁力搅拌器              转速                  平缓搅拌

材料

透析膜，

MWCO500，

硅胶管，内径6mm

样品管

250ml烧杯

试剂

化学品&溶剂：

净化水，H₂O

氢氧化钠，最小98％，NaOH

磷酸二氢钠一水化物，最小98％，NaH₂PO₄·H₂O

标准物质：

重酒石酸烟碱二水合物，标准品

溶液：

5M氢氧化钠

磷酸盐缓冲液，pH6.8

操作

仪器装置

切两段硅胶软管，长150和35cm。把3cm长的坚固塑料软管(外直径7mm)插入两个‘血管’的一端用于支撑。切一块透析膜并根据厂商的要求预处理。把薄膜穿过两个2.5cm长的硅胶软管段(内径6mm)。血管的被支撑的末端将被插入薄膜中大约3cm，和用两个小硅胶环固定(见图1)。

添加250ml磷酸盐缓冲液[6]至250ml的烧杯和加入磁棒。把它放入水浴中并开始加热和旋转。把硅胶管连接到二次泵，和把最长的部分放置到烧杯。把移液管尖(1ml)放置入短端，来当压力限制器。尖端中的孔可以被扩大以便调节背压。用缓冲液填充管。

把来自流通池的两个管放入烧杯中。(见图2)和获得空白测量数据。

停止流动和把薄膜对折。使用一张纸来把薄膜滑动进样品管尽可能的远。开动泵和小心地沿样品管把鼻烟袋插入样品管的薄膜间的中途(见图3)。向管添加磷酸盐缓冲液[2]至足够覆盖样品。把样品管放置在水浴中和开始分析。

采样

空白：在薄膜放入样品管之前测量空白。

采样：在30分钟内，使用吸浆管每5分钟在线采集样品。在244、259和274nm测量吸光度。

标准品：在样品采集序列后把S1-S3泵入流通池。在244、259和274nm测量吸光度。

评价

计算样品中尼古丁的浓度。

作为可选择的方法，能使用美国药典的篮法(basket method)(片剂的体外溶出)，采用500ml水作为溶出介质。

包括以下实施例用以表明本发明的优选方案。本领域技术人员可以理解在实施例中公开的技术代表的是发明人发现的技术，以便在发明实践中较好发挥作用，和因此能被认为构成优选的实践方式。然而，根据本发明的公开，本领域技术人员将理解在公开的特定具体方案中可以作许多改变，和在不偏离本发明精神和范围的基础上仍然获得类似或相似的结果。

实施例

实施例1

鼻烟袋组合物E、F、G、H、I和J

如WO2004/056363所述尼古丁被吸收到微晶纤维素(MCC)。因此，在本实施例中，2.40ml尼古丁被溶于25ml乙醇(99.5％)。47.6g的PH-102型微晶纤维素被加入高速混合机，和缓慢加入尼古丁。在获得的湿润块被真空干燥后，获得细粒的、白色粉末的尼古丁-微晶纤维素载体复合物。

基本上如上所述，尼古丁被吸收到微晶纤维素(MCC)以获得尼古丁-微晶纤维素载体复合物。获得的尼古丁-微晶纤维素载体复合物被与剩余成分混合，以获得在下述表格中所述的组合物E、F、G、H、I和J：

 

组合物	组合物E	组合物F	组合物G	组合物H	组合物I	组合物J
							成分	含量(mg/单位)	含量(mg/单位)	含量(mg/单位)	含量(mg/单位)	含量(mg/单位)	含量(mg/单位)
尼古丁	6.00	6.00	6.00	4.00	4.00	6.00
							微晶纤维素	138	137	137	139	139	135
薄荷粉香料	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00	6.00
							乙酰氨基磺酸钾	0.06	0.06	0.06	0.06	0.06	0.06
阿斯巴甜粉	0.06	0.06	0.06	0.06	0.06	0.06
							碳酸钠	---	---	---	---	---	1.20
碳酸氢钠	---	1.20	---	1.20	---	1.20
							三磷酸钠	---	---	1.20	---	1.20	---
目标重量	150	150	150	150	150	150
							测量的pH，5g在100mlH2O中	9.47	9.02	10.4-10.8	8.95	10.3-10.5	9.95
体外释放，30min(mg)*	2.6	2.6	2.6-2.7	1.8	1.6-1.7	3.0
							测量分析	5.9	6.0	6.0-6.3	4.2	3.8-4.2	6.3

尼古丁购买自Siegfried，Switzerland，(批号0338I006)，微晶纤维素购买自FMC，Belgium(批号M301C)，薄荷粉香料购买自Firmenich，Switzerland(批号JP05040527)，乙酰氨基磺酸钾购买自L & P FoodIngredient，China(批号ZD02035)，阿斯巴特粉末购买自NutraSweet，Switzerland(批号C000220)，碳酸钠购买自Aldrich，Germany(批号A008729PI)，碳酸氢钠购买自Merck，Germany(批号K28409723047)，三磷酸钠购买自Sigma，USA(由Swedish Match Sweden提供)。

150mg的组合物E-J，分别地被填充进由鼻烟袋材料制成的鼻烟袋中，所述鼻烟袋材料获得自Swedish Match，Sweden(批号W-NR00217，RL-NR6)。鼻烟袋的尺寸类似与目前市售的干鼻烟袋，即，“Catchdry”。

实施例2

鼻烟袋组合物E、F、G、H、I和J的体外释放

使用Swedish Match，Stockholm开发的体外溶出试验，并利用在有缓冲溶液的管中的塑料流通槽，与分光光度计在260nm的UV检测结合来进行尼古丁从鼻烟袋的体外释放速率测量。在上述标题“体外溶出试验”下被详细描述。

在下述表格中描述了尼古丁体外从组合物E-J中释放的尼古丁总含量的百分数：

 

组合物	组合物E	组合物F	组合物G	组合物H	组合物I	组合物J
							尼古丁含量(mg)	6.00	6.00	6.00	4.00	4.00	6.00
体外释放30min(mg)	2.6	2.6	2.6-2.7	1.8	1.6-1.7	3.0
							尼古丁释放的百分率	43％	43％	43-45％	45％	40-42％	50％

此外，还进行了尼古丁从包含根据本发明的鼻烟组合物的鼻烟袋和已经市售的鼻烟袋中体外释放分布的比较研究。在图4中，尼古丁从组合物F和H的体外释放分布被与尼古丁从目前市售干鼻烟袋

dry”和“general white”中的体外释放分布比较，使用第一个上述体外释放方法。图4说明了与dry”和“general white”两者相比，尼古丁从根据本发明的鼻烟组合物中体外释放分布的改善：与已经市售的产品

dry”和“general white”相比，包含6mg尼古丁的鼻烟组合物F释放显著更多的尼古丁。因为市售产品是天然产品，没有尼古丁确切含量的信息，但其公开了重量是1克或更少，尼古丁含量是5-11mg，pH值是7.3-8.5和缓冲剂的含量是1.5-3.5％。

在图5中，尼古丁从包含6mg尼古丁的鼻烟组合物E、F和G和包含4mg尼古丁的鼻烟组合物H和I中体外释放的速率，被与尼古丁从“General”组合物1、2和3中体外的释放速率比较。再次，根据本发明的鼻烟组合物显示了相对于组合物/产品中尼古丁总含量的更好的释放。

实施例3

从包含组合物的鼻烟袋中尼古丁的体内吸收

进行了尼古丁从鼻烟产品“General”、4mg Nicorette口香糖和包含组合物J的鼻烟袋中的体内吸收的比较研究。组合物J包含0.8％碳酸氢钠和0.8％碳酸钠。在应用的0、5、10、15、20、30和40分钟采集血液样品，和由英国伦敦ABS实验室测定尼古丁的血浆浓度。在添加氢氧化钠后，血浆样品用二氯乙烷提取和通过气相色谱法使用氮/磷检测器来定量测定尼古丁。5-甲基可替宁被用于内标操作。定量的极限是0.5ng/ml。

结果显示于图6中。为了比较的原因，尼古丁从鼻烟产品“General”中的体内释放被标准化至尼古丁含量6mg。图6显示了，在30分钟内，包含组合物J的鼻烟袋给出了超过“General”和Nicorette

4mg尼古丁口香糖两者的尼古丁血浆水平。

此外，尼古丁从鼻烟组合物G、J和I中的体内吸收的药代动力学初步研究(n＝4)，被与从

4mg口香糖的体内吸收比较。结果显示在图7中，说明了尼古丁从这些鼻烟组合物的每一个中的体内吸收都显著地好于从

4mg口香糖中的吸收。

实施例4

在包含鼻烟组合物G、I和J的鼻烟袋中尼古丁的剩余量-体外对体内

包含组合物G、I或J任何一个的鼻烟袋在30分钟内接受上述采用美国药典篮法仪器的体外溶出试验或者接受上述药代动力学初步分析。随后，利用溶出浸泡结合分光光度计在260nm的紫外线检测，研究在鼻烟袋中剩余尼古丁的含量。根据美国药典对于片剂的溶出方法(篮法)来测定溶解量，利用500ml水作为溶出介质和温度为37℃。

结果如下表：

 

鼻烟组合物	组合物I	组合物G	组合物J
				尼古丁分析测量的值(mg)	3.8	6.3	6.3
在30分钟后尼古丁平均体外剩余量(n＝2)(mg)	1.9	3.6	3.3
				在30分钟后尼古丁平均体外剩余量(n＝2)(％)	50	57	52
在30分钟后尼古丁平均体内剩余量(n＝4)(mg)	1.98	3.06	2.84
				在30分钟后尼古丁平均体内剩余(n＝4)(％)	52	49	45
体外对体内的偏移(％对％)	-2	+8	+7

从上述表格的数字得出，在30分钟的体外溶出试验后鼻烟袋中尼古丁的剩余量是在尼古丁初始含量的50％和57％之间，即，在43％和50％之间的尼古丁已经在体外溶出试验中释放了。进一步在30分钟的体内药代动力学研究后得出，鼻烟袋中尼古丁的剩余量是在尼古丁初始含量的45％和50％之间，即，在45％和50％之间的尼古丁已经被吸收到血流中。

实施例5

Nicorette4mg口香糖与包含微晶纤维素-尼古丁的鼻烟组合物的比较，所述鼻烟组合物有5mg尼古丁。

研究在四名受试者中单一剂量药代动力学，与Nicorette 4mg口香糖比较(图8)。图8显示了在四名受试者中单一剂量口服后药代动力学研究得到的结果，把

4mg口香糖和包含相当于5mg尼古丁的微晶纤维素-尼古丁的鼻烟组合物比较。

即使考虑剂量的不同，来自尼古丁鼻烟组合物的尼古丁生物利用率看起来高于在

组合物中所见的。

参考

在说明书中提及的所有专利和出版物表现出了本发明所属领域的技术人员的水平。所有专利和出版物都通过参考引入，如同各个单独的出版物或专利申请被特定地和分别地指明通过参考引入一样。

尽管本发明和其优点已经被详细描述，可以理解在不偏离如权利要求书所定义的本发明精神和范围的基础上，可以作出各种改变、置换和变更。此外，本申请的范围将不意图被限于在说明书中描述的方法、机器、制造、和组合物的物质、方式、方法和步骤的特定具体方案。根据本发明本领域普通技术人员将易于从本发明公开理解，目前存在的或以后被开发的执行如本文描述的相应具体方案的基本上相同功能或实现基本上相同结果的方法、机器、制造、组合物的物质、方式、方法或步骤可以被使用。因此，权利要求意图包括在这种方法、机器、制造、组合物的物质、方式、方法或步骤的范围内。

Claims (65)

1.一种尼古丁-纤维素组合用于制备鼻烟组合物的用途，所述组合物用于实现在向受试者口腔应用鼻烟组合物后快速发挥尼古丁的作用，其中

i)尼古丁-纤维素组合是由纤维素组成的固体材料，在纤维素内部的空隙或气孔中吸收有一定量的尼古丁；

ii)尼古丁-纤维素组合在组合物中的浓度为80-98％w/w；

iii)尼古丁在组合物中的浓度按游离碱计为0.1-10％w/w；和

iv)当接受体外溶出试验时，所述组合物在30分钟内释放尼古丁总含量的30％-50％，所述体外溶出试验是根据本文标题“体外溶出试验”，副标题“鼻烟”部分描述的方法进行的。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物具有高的释放率，以便当接受体外溶出试验时，在30分钟内释放尼古丁总含量的45％或更多。

3.根据权利要求1所述的用途，其中尼古丁-纤维素组合被包装在薄膜材料中。

4.根据权利要求3所述的用途，其中薄膜是天然的、合成的、半合成的亲水或疏水薄膜。

5.根据权利要求4所述的用途，其中薄膜由一种或多种生物相容的和生理上可接受的聚合物材料制成。

6.根据权利要求3-5任一所述的用途，其中所述薄膜材料是聚酯或聚酰胺。

7.根据权利要求3-5任一所述的用途，其中薄膜材料是选自醋酸纤维素、羧甲基纤维素、聚纤维素酯、乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、异丁烯酸和丙烯酸的聚合物、天然橡胶、聚碳酸酯和聚对苯二甲酸乙二醇酯。

8.根据权利要求3-5任一所述的用途，其中所述尼古丁呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。

9.根据权利要求1所述的用途，是用于含服给药。

10.根据权利要求1所述的用途，其中尼古丁-纤维素组合的纤维素包含内部空隙和/或气孔。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述空隙和/或气孔至少部分地包含所述尼古丁。

12.根据权利要求1所述的用途，其中所述纤维素是来源于植物、藻类、细菌、真菌或它们的组合的纤维素。

13.根据权利要求1所述的用途，其中纤维素具有至少0.7m²/g的表面积。

14.根据权利要求1所述的用途，其中纤维素是结晶纤维素。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述结晶纤维素是微晶纤维素。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述微晶纤维素是合成的或半合成的纤维素，或其源于天然纤维素。

17.根据权利要求1所述的用途，其中纤维素的平均粒度是在15至250μm的范围内。

18.根据权利要求16的用途，其中所述微晶纤维素的平均粒度最多500μm。

19.根据权利要求1所述的用途，其中尼古丁在组合物中存在的浓度为从0.1％至8％w/w，以游离碱计。

20.根据权利要求1所述的用途，其中尼古丁-纤维素组合存在的浓度为从85％w/w至98％w/w。

21.根据权利要求1所述的用途，其中组合物进一步包含一种或多种甜味剂，浓度为从0.01％w/w至0.2％w/w。

22.根据权利要求21所述的用途，其中在组合物中一种或多种甜味剂的浓度是0.08％w/w。

23.根据权利要求1所述的用途，其中组合物进一步包含一种或多种调味剂。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述调味剂是薄荷香料。

25.根据权利要求23所述的用途，其中在组合物中一种或多种调味剂的浓度是从1％w/w至15％w/w。

26.根据权利要求25所述的用途，其中在组合物中一种或多种调味剂的浓度是4％w/w。

27.根据权利要求1所述的用途，其中组合物进一步包含一种或多种缓冲剂。

28.根据权利要求26所述的用途，其中所述一种或多种缓冲剂选自碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐。

29.根据权利要求27所述的用途，其中所述磷酸盐是三磷酸盐。

30.根据权利要求27所述的用途，其中在组合物中一种或多种缓冲剂的浓度是从0.1％w/w至5％w/w。

31.根据权利要求30所述的用途，其中在组合物中一种或多种缓冲剂的浓度是0.8％w/w。

32.根据权利要求1所述的用途，其中组合物进一步包含一种或多种抗氧化剂，浓度为从0.4％w/w至2.4％w/w。

33.一种鼻烟组合物，包括尼古丁-纤维素组合和一种或多种可接受的赋形剂，其中

i)尼古丁-纤维素组合是由纤维素组成的固体材料，在纤维素内部的空隙或气孔中吸收有一定量的尼古丁；

ii)尼古丁-纤维素组合在组合物中的浓度为80-98％w/w；

iii)尼古丁在组合物中的浓度按游离碱计为0.1-10％w/w；和

iv)当接受体外溶出试验时，所述组合物在30分钟内释放尼古丁总含量的30％-50％，所述体外溶出试验是根据本文标题“体外溶出试验”，副标题“鼻烟”部分描述的方法进行的。

34.根据权利要求33的组合物，其中当组合物接受体外溶出试验时，30分钟内尼古丁总含量的45％或更多被释放。

35.根据权利要求33或34所述的鼻烟组合物，其中尼古丁-纤维素组合被包装在薄膜材料中。

36.根据权利要求35所述的鼻烟组合物，其中薄膜是天然的、合成的、半合成的亲水或疏水薄膜。

37.根据权利要求36所述的鼻烟组合物，其中薄膜由一种或多种生物相容的和生理上可接受的聚合物材料制成。

38.根据权利要求35所述的鼻烟组合物，其中薄膜材料是聚酯或聚酰胺。

39.根据权利要求35所述的鼻烟组合物，其中薄膜材料是选自醋酸纤维素、羧甲基纤维素、聚纤维素酯、乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、异丁烯酸和丙烯酸的聚合物、天然橡胶、聚碳酸酯和聚对苯二甲酸乙二醇酯。

40.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中所述尼古丁呈游离碱形式或其药学上可接受的盐形式。

41.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，是用于含服给药。

42.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中尼古丁-纤维素组合的纤维素包含内部空隙和/或气孔。

43.根据权利要求42所述的鼻烟组合物，其中所述空隙和/或气孔至少部分地包含所述尼古丁。

44.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中所述纤维素是来源于植物、藻类、细菌、真菌或它们的组合的纤维素。

45.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中纤维素具有至少0.7m²/g的表面积。

46.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中纤维素是结晶纤维素。

47.根据权利要求46所述的鼻烟组合物，其中所述结晶纤维素是微晶纤维素。

48.根据权利要求47所述的鼻烟组合物，其中所述微晶纤维素是合成的或半合成的纤维素，或其源于天然纤维素。

49.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中纤维素的平均粒度是在从15至250μm的范围内。

50.根据权利要求48所述的鼻烟组合物，其中所述微晶纤维素的平均粒度至多500μm。

51.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中尼古丁是至少部分地被吸收到纤维素。

52.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中尼古丁在组合物中存在的浓度为从0.1％至8％w/w，以游离碱计。

53.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中尼古丁-纤维素组合存在的浓度为从85％w/w至98％w/w。

54.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中组合物进一步包含一种或多种甜味剂，浓度为从0.01％w/w至0.2％w/w。

55.根据权利要求54所述的鼻烟组合物，其中在组合物中一种或多种甜味剂的浓度是0.08％w/w。

56.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中组合物进一步包含一种或多种调味剂。

57.根据权利要求56所述的鼻烟组合物，其中所述调味剂是薄荷香料。

58.根据权利要求56所述的鼻烟组合物，其中在组合物中一种或多种调味剂的浓度是从1％w/w至15％w/w。

59.根据权利要求58所述的鼻烟组合物，其中在组合物中一种或多种调味剂的浓度是4％w/w。

60.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中组合物进一步包含一种或多种缓冲剂。

61.根据权利要求60所述的鼻烟组合物，其中所述一种或多种缓冲剂选自碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐。

62.根据权利要求61所述的鼻烟组合物，其中所述磷酸盐是三磷酸盐。

63.根据权利要求60所述的鼻烟组合物，其中在组合物中一种或多种缓冲剂的浓度是从0.1％w/w至5％w/w。

64.根据权利要求63所述的鼻烟组合物，其中在组合物中一种或多种缓冲剂的浓度是0.8％w/w。

65.根据权利要求33所述的鼻烟组合物，其中组合物进一步包含一种或多种抗氧化剂，浓度为从0.4％w/w至2.4％w/w。

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