CN1741791A - 用于穿粘膜递送的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合物，其用于当与唾液接触时在口中快速穿粘膜递送生物活性物质。该组合物包括至一种离子碳氢化合物，其具有至少一种生物活性物质离子性地结合于其上，以及至少一个可湿性不溶聚合碳氢化合物。本发明还涉及制备组合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供至少一种生物活性物质和至少一种离子碳氢化合物在溶剂中的混合物，该溶剂具有容许的pH，以便该至少一种生物活性物质离子结合到该至少一种离子碳氢化合物；(b)将溶剂中的混合物混合一段时间，该时间足以允许发生离子结合；以及(c)从溶剂回收该混合物。

Description

用于穿粘膜递送的组合物

本发明涉及用于穿粘膜递送的组合物。更具体地说，本发明涉及用于在口中高效穿粘膜递送生物活性物质的组合物、含有该组合物的烟包、以及用于该组合物或烟包的包膜。

近年来，用于生物活性物质的穿粘膜递送系统已得到越来越广泛的研究。人们认为这些系统对于这类物质具有在口服、透皮、或甚至静脉递送系统中未发现的优点。由于较差的口服生物利用度而需要不方便的静脉给药的活性剂是经口粘膜组织递送的特别的候选物。

在上齿龈和内颊区中的口的颊区提供了一个递送屏障，其比皮肤本身更可透过并且往往在个体之间差异较小。口的这些膜薄而且是可透过的。颊粘膜比鼻粘膜对刺激的敏感性更小，其使得患者更可以接受颊递送。当患者携带病毒感染时，这尤其明显，病毒感染通常-如果再加上鼻粘膜的溶胀和大量分泌-可以影响鼻穿粘膜递送同时伴随递送剂量的不确定性。这使得颊穿粘膜递送特别有吸引力。

使用此途径的另一个优点是避免物质在肝中的首过代谢。此外，可以避免胃的高酸性条件和蛋白酶以及其酶原的影响。后者在肠中起作用并且众所周知可以灭活和降解不同的生物活性物质。

然而，穿粘膜递送的主要优点在于：生物活性物质可以直接吸收到血流中，从而便于身体快速摄取生物活性物质。此外，通过穿粘膜递送到血流，所以没有活性物质由于首过肝代谢而损失。因此，穿粘膜递送系统提供通过口粘膜的快速通道，从而便于更快吸收。

颊粘膜具有较大面积的平滑肌以及相对固定的粘膜。这使它成为穿粘膜递送系统的理想的区域。因此，认为颊粘膜更适合于持续递送的应用以及递送透过性小的分子。

然而，在给药后立刻地生物活性物质的快速释放是是人们更多倍所希望的。例如，为了获得缓解疼痛作用的快速开始，活性物质的快速释放尤其对于镇痛药极为重要。同样，患有睡眠障碍的人以及那些经受恶心的人在给予生物活性物质时需要快速开始发生作用。另一个生物活性物质是烟碱，人们希望其在服用时立即发生作用。

经常使用的吸烟的替代方法，尤其在北欧国家和在美国，是习惯使用由烟草制成的鼻吸剂，以及可替换地并尤其在美国，咀嚼烟草。咀嚼烟草包括烟叶，其中茎被除去。它是以长丝条的形式制成。咀嚼烟草也可以从较小的烟包(烟草袋、袋囊)获得，其可以放置在颊和齿龈之间。另一方面，鼻吸剂包括整个烟叶，其被干燥和粉碎或精细切割。各种甜味剂和增香剂被加入到这些无烟烟草产品。

虽然某些人偏爱用鼻子吸鼻吸剂，但许多使用者从容器取用湿粉形式的一撮鼻吸剂(2-3ml)然后将其放置在唇或颊和齿龈之间并对其进行抽吸。湿鼻吸剂也制成按份包装的烟包，其以同样方式加以放置。在享受细粒烟草质地的同时，烟碱从烟草浸出并递送到使用者的粘膜。

人们认为按份包装鼻吸剂比松散的鼻吸剂对颊粘膜具有较小的损伤。然而，使用大量鼻吸剂的个体呈现过量暴露粘膜的刺激作用并且牙周炎的体征已有报道。

此外，瑞典人的采用湿鼻吸剂的传统导致许多人经历强烈的难闻气味，一些人对此似乎是敏感的。此外，一撮或一份鼻吸剂导致膨胀的面部外观，其会看上去不雅观。此外，鼻吸剂往往在长时间的使用期间从口中漏出沾污的液体。当随后取出并抛弃在卫生间、脸盆等中时，它还会留下讨厌的烟草斑点。

同样众所周知的是，咀嚼烟草和鼻吸剂含有潜在有害的物质，如挥发性和非挥发性亚硝胺、烟草特有的N-亚硝胺、多核芳族碳氢化合物、以及钋-210。因此，鼻吸剂使用者会暴露于有害的化学物质。

多年来，已开发出许多烟草替代物并引入市场作为药物产品，即，烟碱抽吸抑制剂。这些产品用于烟碱替补疗法，如透皮烟碱贴剂或咀嚼口胶剂。

烟碱贴剂，即，透皮烟碱系统，提供测得的相对缓慢的通过皮肤的烟碱的转送剂量。烟碱口胶剂是替代的相对更快的作用形式，当咀嚼口胶剂时其通过口的粘膜起作用。咀嚼可刺激唾液的分泌而含有唾液的烟碱会对咽喉造成刺激，并且当吞咽时，烟碱会由于首过肝代谢而损失。此外，长期咀嚼导致颌不舒适，咀嚼口胶剂并不总是社会上所接受的，并且咀嚼本身在某些文化环境中被认为是不礼貌的。

烟碱鼻腔喷雾剂更快速地递送烟碱到血流，因为它是通过鼻加以吸收。据说该鼻腔喷雾剂可立即缓解戒断症状和烟碱渴求。这样的疗法仅可以通过处方获得。烟碱吸入剂于1998年引入而现在许多国家是可获得的非处方药(OTC)。

WO 95/12399披露了粉状药物组合物，其尤其用于鼻给药。这些组合物包括烟碱和淀粉微球体并当鼻腔给药时显示出药物的增加的生物利用度。

WO 91/09599披露了一种吸烟替代组合物，其用于鼻腔、舌下、或颊给药。该组合物以包括与环糊精化合物的复合物的形式含有烟碱。这种烟碱包括在环糊精复合物中导致了如果不结合或封装的话烟碱会蒸发的倾向。WO 91/09599的组合物还包括食品或药用赋形剂。

US 4,369,172披露了压缩的药物固体单位剂型，其包括药物以及作为载体的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、和/或羧甲基纤维素钠。据说这些剂型比先前的此类产品具有更长的释放模式。

US 4,907,605披露了一种口服烟碱分送器，其包括烟碱和用长条形成的水不溶聚合物质。该聚合物质可以是纸或纤维素，如醋酸纤维素、聚乙烯、或聚丙烯。分送器可以咀嚼或放置在口中以将吸附的烟碱缓慢释放到口腔环境。

同样，US 3,845,217披露了一种缓释组合物，其包括香糖胶基材、缓冲剂、以及含有结合于合成阳离子交换剂的烟碱的复合物。该复合物容易处理并在制造期间使个人危险降至最小程度，同时它还起润滑剂的作用。

发明目的

要发明的目的是提供安全的组合物，其适合于快速以及缓慢释放生物活性物质。

发明简述

根据本发明提供了一种制备组合物的方法，该组合物用于当与体液接触时快速和直接穿粘膜递送生物活性物质。该生物活性物质可以，例如，被口的内层所吸收，从而模拟胃肠道外给药(即注射)的药代动力学。

该方法包括以下步骤：

(a)提供生物活性物质和至少一种离子碳氢化合物在溶剂中的混合物，其中该溶剂具有容许的pH，以便该生物活性物质离子结合到该至少一种离子碳氢化合物；

(b)在溶剂中混合混合物一段时间，该时间足以允许发生离子结合；以及

(c)从溶剂回收混合物。

为了获得混合物，生物活性物质可以首先加入到溶剂中的离子碳氢化合物或反过来也是一样。然后混合一段时间，该时间对于成分的离子结合是足够的。

当然溶剂依赖于生物活性物质的特性并且可以是挥发性亲水溶剂。优选的溶剂是那些在低温挥发的溶剂，从而可以减少对生物活性物质的潜在的有害影响。优选地，该溶剂是乙醇、水、或其混合物。

根据本发明的组合物用于碳氢化合物的各种结合，从而利用组合物中的每个单独成分的性能以获得有效的结合和适当的口粘膜的释放性能，即控释、快速释放、以及缓释。

离子碳氢化合物可以是离子聚合碳氢化合物或离子低聚碳氢化合物。该低聚碳氢化合物可以是离子聚合碳氢化合物或合成碳氢化合物的低聚物。离子聚合以及离子低聚碳氢化合物可以被交联。优选地，该离子聚合碳氢化合物具有自然来源。

如果是阴离子的，那么该碳氢化合物可以是天然有机阳离子交换剂。高度阴离子天然聚合碳氢化合物的实例是角叉菜胶、藻酸盐、完全去甲基化的果胶(聚半乳糖醛酸)、肝素、透明质酸、以及硫酸软骨素，其可用于离子结合根据本发明的生物活性物质。更弱的阳离子交换剂是琼脂、红藻胶、黄原胶、印度胶、刺梧桐树胶、阿拉伯树胶、以及较少去甲基化的果胶。当然，聚合碳氢化合物的阴离子效能取决于要离子结合的生物活性物质的阳离子强度。果胶和藻酸盐是优选的，因为它们在较大的pH范围内(通常pH2-9)可以获得并带负电荷，其通常用游离COO^--基表示。

阴离子碳氢化合物也可以是化学改性的碳氢化合物，即衍生的天然聚合碳氢化合物。这类碳氢化合物的实例在本技术领域是众所周知的，例如，羧甲基纤维素、硫酸纤维素、以及磺丙基纤维素。可替换地，可以用类似的方式衍生右旋糖酐和淀粉。

根据要离子结合的生物活性物质的特性，离子聚合碳氢化合物也可以是阳离子天然聚合碳氢化合物，例如壳聚糖。

同样，阳离子天然聚合碳氢化合物可以是阳离子衍生的天然聚合碳氢化合物，如二乙基氨乙基或二乙基(2-羟丙基)氨乙基衍生的天然聚合碳氢化合物。要阳离子衍生的适当的天然聚合碳氢化合物是纤维素和淀粉。

为了结合到带负电荷的碳氢化合物，生物活性物质必须是带正电荷，即，必须获得容许离子结合的pH值。如果潜在的生物活性物质具有高于阴离子碳氢化合物的较低pH范围的pK_a，那么必须建立适合于离子结合的pH。例如，如果把烟碱，其具有8.2的pK_a，用作生物活性物质，那么必须达到约pH7.0的适合于结合的pH。

如果阳离子碳氢化合物用来结合相反电荷的生物活性物质，那么pH的相应偏移可能是必要的。

为了获得生物活性物质离子结合于离子碳氢化合物所容许的pH，适量的pH控制剂可以包括在本发明的方法的混合物中(步骤a′)。优选地，pH控制剂是挥发性酸，如乙酸等等。其他合适的pH控制剂是柠檬酸和磷酸缓冲剂。

pH控制剂也可以是如上所述的离子碳氢化合物。在这种情况下，用作pH控制剂的离子碳氢化合物应具有与用于生物活性物质结合的电荷相反的电荷。

在结合以后，从溶剂回收混合物。其完成依赖于离子碳氢化合物和离子结合于其上的生物活性物质的特性。可以应用本技术领域已知的不同方法，例如离心作用和冷冻干燥。然而，优选混合物被蒸发至干燥。就此而论，术语“干燥”或“干”指含水量小于15％，优选小于10％，残余水主要是结合水。

借助这种方法，溶剂和挥发性酸都蒸发，并留下离子结合于离子碳氢化合物的生物活性物质。

最好是混合物进一步包括至少一种可湿性不溶解聚合碳氢化合物，其特性主要是非离子的。因而，本发明的方法进一步包括步骤(a″)：至少一种可湿性不溶解聚合碳氢化合物加入混合物。

在这方面，术语“不溶解”指聚合碳氢化合物具有完整的基质并至少在1小时内不溶解。通过化学交联聚合碳氢化合物，例如通过表氯化物，可在长时间内发生溶解。

术语可湿性的或被浸湿指聚合碳氢化合物在与水分和液体接触时是可湿性的、液体吸附的、和/或可溶胀的，例如制备时的溶剂或浸出期间的体液，例如，与唾液接触。大多数纤维状碳氢化合物具有这些性能。

通过利用可湿性不溶解聚合碳氢化合物，生物活性物质-离子结合于离子碳氢化合物-可以包括在组合物结构中。人们认为，当制备组合物时，组合物通过孔吸引用于生物活性物质的溶剂，其中这些孔是通过聚合碳氢化合物以及离子碳氢化合物的混合纤维与其结合的物质所形成的。

离子碳氢化合物-经化学改性或没有-可以和不同数目的酸性基团一起使用而与其溶解性无关，因为它们与可湿性不溶解聚合碳氢化合物进行混合。

可湿性不溶解聚合碳氢化合物可以是天然碳氢化合物如纤维素、半纤维素、右旋糖酐、琼脂糖、或淀粉等。如果天然碳氢化合物衍生自不溶的食物性纤维素则是有利的，如那些衍生自马铃薯、米、玉米、甜菜、以及大豆的食物性纤维素。

其他适合作为用于离子结合的生物活性物质的聚合碳氢化合物共载体的纤维状纤维素材料是获自木材和棉花。商品化材料的实例是纤维素填塞物(例如来自Kimberly-Clark的Cellucotton)、微晶纤维素(例如来自FMC的AviCell^TM)、以及滤纸材料(例如，来自Whatman)。改性的纤维素纤维也可以用于此方面，例如衍生的棉花。

可湿性不溶解聚合碳氢化合物通常用作非离子材料。然而，它本身可以具有离子交换效应，虽然较小。这类碳氢化合物的实例是琼脂、马铃薯淀粉、以及shoti淀粉。

同样，根据使用的生物活性物质，可以利用不同聚合碳氢化合物的吸附能力。不仅可以通过不同的不溶解聚合碳氢化合物的较小的离子交换性能而且可以通过它们吸附、吸收、或非特异结合生物活性物质的能力来进一步控制物质的释放。

另外的乙醇和/或水可以有利地加入混合物以便控制最终组合物材料的多孔结构和质地。

在本发明中使用的合适的碳氢化合物的混合物是17-19％果胶、27-30％纤维素、以及20-24％半纤维素的混合物，其可以作为来自马铃薯淀粉的富纤维残余产物获得。这种纤维状材料还包括12-15％的马铃薯淀粉。

生物活性物质与这种优选材料的结合和释放取决于若干参数。人们认为，离子/非特异结合和扩散限制影响吸附到/在优选材料中的物质的控释。释放深深地结合在复合材料中的活性物质的产品的缓慢溶胀可以作为控释(控制释放)的原因之一(参照图2)。

结合例如果胶纤维素以及半纤维素等、并具有＜0.1mm至2mm、或其筛分分数的粒度分布的食物性纤维素的复合形式可以用于快速开始和控释的独特组合，其可以通过加入pH控制剂和/或交联材料的不同程度和/或加入复合材料的每mg的活性物质的相对量来增强。这是只有口含剂型才有的。

此外，一种或数种渗透促进剂，如在本技术领域已知的，可以包括在混合物中。这些化合物有助于加快穿粘膜递送的速率，其依赖于生物活性物质的特性，例如其亲油或亲水特性、大小、以及分子量。渗透促进剂的实例是胆汁酸、二氢夫地酸、离子和非离子表面活性剂、以及螯合剂。

根据本发明，干组合物材料可以通过本发明的方法加以回收，具有或没有可湿性不溶解的聚合碳氢化合物。

原则上，所有等电点在pH4和9之间的生物活性物质都可以用于本发明的组合物材料。适当的生物活性物质是蛋白质、肽、生物碱、用于治疗偏头痛的药物、催眠药、镇静药、局部麻醉药、镇痛药、以及用于治疗精神障碍的药物。也可以使用刺激剂。另一种有用的物质是硝酸甘油。

适当的肽的实例是去氨加压素、赖氨加压素、缩宫素、那法瑞林、布舍瑞林、以及生长激素。

合适的生物碱的实例是烟碱、可替宁、以及洛贝林、或其衍生物或盐、以及咖啡因。麦角生物碱类和5HT₁-受体激动剂可以用作治疗偏头痛的药物，例如佐米曲普坦。

根据本发明的组合物材料提供通过口腔内层促进有效吸收的剂型。可以达到生物活性物质的直接吸收和快速开始。例如，它可以在晕船、睡眠障碍以及迫切需要解毒药时使用。

生物活性物质可以被全身吸收或可以局部作用于相邻的组织结构。例如，通过本发明的组合物材料而不是通过注射，可以局部对牙给予麻醉药。局部麻醉药可以是利多卡因或甲哌卡因。

通过增加缓冲能力以及稳定例如在唾液中的pH，游离生物活性物质可以本身具有pH调节效应。然而，最好是本发明的方法进一步包括步骤(c′)：将pH控制剂加入回收的混合物。当混合物为干燥时，pH控制剂当然也应为干燥。pH控制剂包括在蒸发的混合物、或浆中，以便获得较高的pH，从而当干组合物材料接触水时能延长时间，即长于1小时。

尤其当使用阴离子碳氢化合物时，优选pH控制剂是生物相容缓冲剂，其具有高于体液pH(如唾液的pH)的pK_a。用于从离子碳氢化合物解吸的稳定pH，即，类似或高于生物活性物质的pK_a，可以例如通过加入碳酸或磷酸缓冲剂来获得。也可以使用氨。如果较低的pH是合适的，则可以使用乙酸或柠檬酸。

借助本发明的组合物材料可以获得有利的pH变化。例如，当阴离子聚合碳氢化合物用来结合相反电荷的生物活性物质时，最初提供较低的pH，低于生物活性物质的pK_a。此时弱碱将溶解并结合到阴离子聚合碳氢化合物，因为离子化形式居支配地位。当pH然后增加到较高pH时，高于生物活性物质的pK_a并且远远高于体液的pH，离子化物质将被转化到其非离子化形式并从材料解吸。这种形式将居支配地位，其对于生物组织是更为可透过的，高净负电荷膜的排斥力被消除。因而，通过选择pH控制剂的比例就可以控制生物活性物质的释放以及通过粘膜的摄取。

此外，本发明提供用于穿粘膜快速递送生物活性物质的组合物材料。本发明的组合物材料包括至少一种离子碳氢化合物，生物活性物质离子结合于其上，以及至少一种可湿性不溶解的聚合碳氢化合物。当接触唾液时，该组合物材料应具有4和9之间的pH，优选在5.4和8.2之间。

该组合物材料适用于在口中快速穿粘膜递送生物活性物质的剂型。它可以放置在唇下、或在颊和齿龈之间，即借助浸出被递送到唇和齿龈的颊粘膜。

本发明利用了在口中穿粘膜递送生物活性物质的主要理由，即，它的快速给药。本发明的组合物材料用于在快速立即或直接释放意义上的控释，以及用于缓释或延长释放。该组合物材料应包含大量的生物活性物质，其在短时间内、优选在几秒或几分钟内足以提供有效剂量。

该组合物材料要被依尺寸制作并保持在口中的唇粘膜和牙粘膜之间，生物活性物质至少双向释放，一般在与相对的唇粘膜和牙粘膜相反的方向。该材料可以放置在唇或在口的任一侧的颊之间的齿龈上。一旦在应有位置，生物活性物质被快速释放到口的粘膜以便局部应用或进入血流。这意味着包含在组合物材料中的生物活性物质借助于从组合物材料的多侧或表面的浸出被递送，即，一般在相反的方向。双向递送到相对的粘膜可增加递送的速度。

该组合物材料作为最初干燥的以及当浸湿和/或溶胀时具有足够的变形性(柔性)，以便在口腔前庭内与粘膜直接接触时适合于口的组织。该材料可以在没有显著压力的情况下加以应用。只借助于其尺寸和适合的形状，它停留在唇粘膜和相对的牙龈粘膜之间。这样，它可以舒适地停留在唇粘膜和牙龈粘膜之间较长时间而不会被粘着并且没有显著移动和意外吞咽的危险，同时与粘膜接触并避免与在口的其他地方存在的大量唾液接触。

用于借助浸出在唇下穿粘膜快速递送生物活性物质的组合物材料可以具有以下形式：片材、园片、椭圆形、卵形、圆柱、长条、不连续的片、或作为粒状。后三种形式可以优选包装在由柔性的液体可透过的材料制成的烟包中。其他形式可以用于咀嚼口胶剂作为用于生物活性物质的递送系统。片剂、丸剂、胶烟包剂、以及锭剂也可以用于在口内递送。

将烟包/片剂等定位于口的牙龈固定的一般好处在于：活性生物物质非常有限地扩散到颊区的其他部分。当它们与例如烟碱咀嚼口胶剂和锭剂比较时，这尤其明显，对于烟碱咀嚼口胶剂和锭剂大部分的活性物质扩散到唾液以及被吞咽并且不能到达颊粘膜。通过咀嚼时例如烟碱在口中的强烈味道可以容易地感到这一点。

当例如以片材形式时，优选的形状包括长条，但也可以使用其他形状，其符合口中的形状。长度可以是5-40mm，优选15-30mm。适当的尺寸是1×2mm至10×20mm。厚度可以小于5mm，如在0.5和3mm之间，优选在1和2mm之间。当然，长度和厚度可以根据要快速释放的物质而变化。可替换地，组合物材料可以是细孔纱布切成的片，当包装时其形成适合于扩散的精细的有弹性的网络。

作为片才的组合物材料、或包含组合物材料的烟包被制备成具有一定的厚度和弯曲刚度，其使得它能够符合使用者齿龈的轮廓表面并与相邻的软组织相适。根据本发明的组合物材料利用粘膜组织的高水分含量，从而避免固体装置粘附于粘膜组织的困难。本发明的材料适合于当与体液接触时产生生物活性物质的快速释放。该物质可以被全身吸收或它可以局部作用于相邻的组织。

片材可以由组合物制造，该组合物包括果胶、纤维素、半纤维素、以及结合的生物活性物质，而淀粉用作粘合剂。同样，可以制备藻酸盐薄膜以及例如层压到纤维素片材。在这种情况下带有结合的生物活性物质的藻酸盐膜将-在其与水接触的溶解期间-由纤维素材料固定在适当位置，从而获得更快速的释放。

含有根据本发明的组合物材料的烟包是放置到口的牙龈褶(gingival fold)。无纺布优选用作这类烟包的包装材料。因而，它们类似于较小的茶叶袋并包装有0.05-2g(干重)、优选0.05-1.0g具有生物活性物质离子结合于其中的组合物。优选地，包装材料是聚碳酸酯的“无纺交织纤维网”，25g/m³，没有涂层，其批准用于食品应用。无纺布可以用作密封的粘合剂。另一种合适的柔性的液体可透过材料由粘胶(黄原酸纤维素)制成，一种也可以热密封的材料。也可以使用长纤维纤维素无纺材料，包括可热熔接粘合剂、丙烯酸聚合物、以及Nylon。

通过提供结合于基质(以离子碳氢化合物的形式)以及与可湿性聚合碳氢化合物接触的生物活性物质，可以限制该物质与水分以及环境氧气和光线的接触，这可以防止其变质并延长其储存期间。

当储存根据本发明的组合物时，仅需要蒸汽阻挡层以防止它与氧气、湿气、或水接触。然而，也可以防止其中任何香味化合物的挥发作用。封装在最后产品中，这样的组分将均匀分布在材料中。优选地，使用烟包，其用合适的阻挡材料制成。合适的阻挡材料对于本领域技术人员来说是熟知的并且它们可以例如单独或组合地用如下材料制成：铝箔、聚酰胺或亚乙基乙烯醇膜、或丙烯腈共聚物薄膜，例如来自BP化学制品公司的Barex。在密封以前，惰性气体(例如氮气)可以加入以增加内含物的储存期间。然后密封包膜，例如当使用Barex涂布包膜时，通过热熔接丙烯腈共聚物至铝。

根据本发明，提供了一种低成本商品化组合物，其使用舒适并且可以快速递送足够量的生物活性物质并具有良好的接触以便最佳递送。该非松散的活性组合物材料使使用者能够在社交谈话期间使用它而不会干扰使用者的谈话或外表。

用于本发明组合物的应用的有用试验物质是烟碱。当使用烟碱时，合适量的相当于一份(剂量)的烟碱含量在每剂量0.05和15mg之间，优选在0.05和6mg之间，较小的剂量用于刺激而较大的剂量用于放松。

也可以把香味化合物提供到这样的无烟烟草替代材料。合适的化合物是这样的化合物，其呈现薄荷香味、甘草香味、香草香味、草莓香味、大果越桔香味、悬钩子香味、咖啡香味、上等咖啡香味、巧克力香味、桉树香味、柑橘香味、焦油香味、以及烟草香味。也可以包括其他添加剂，如液体香味(例如威士酒)以及蜂蜜、糖酒、薄荷脑、欧薄荷油、樟脑、玫瑰油、以及丁子香油。这些香味化合物优选作为干粉末加入。它们也可以干燥到可湿性不溶解的聚合碳氢化合物上。

当生物活性物质是烟碱时，提供了一种可替换的无烟烟草替代材料，其

-可以随同治疗烟碱瘾加以使用；

-具有快速开始，类似于吸或鼻给药，以及长期效应；

-通过避免在烟草中发现的数几种有问题的物质可减少烟草暴露的危险；

-并不发出强烈的难闻气味，但足够苦以防止儿童消费但不防止成人消费；

-在吸烟不礼貌、不可能、不允许的情况下可以使用；

-比吸香烟时更方便处理，没有粉尘或烟雾；

-是社会上更接受的替代物并且其可以制成非常薄以减少对使用者面部的直观影响；

-使用时并不漏出液体并且其更容易处理而无需其后的清洁处理；

-呈现类似于真实鼻吸剂的触觉；

-与传统鼻吸剂相比，处理较为简单；以及

-是比鼻吸剂更清洁形式的替代材料并递送更低剂量的烟碱以使消费者满意。

实施例1

包括2mg烟碱的烟包，缓冲到pH7.0。

无纺聚碳酸酯纤维管，12mm(直径)×24mm以及孔径约250μm，在一端被热熔接。使用的吸收剂是优选材料，其包括17-19％果胶、27-30％纤维素、20-24％半纤维素。加入此材料100mg，然后热熔接另一端。然后通过网加入含有100mg烟碱/ml的烟碱溶液(pH7，20μl)并允许扩散2分钟，其导致2mg的烟包剂量。

然后这样准备好的烟包包装在铝Barex涂布的包膜中，其本身也被热熔接以防止烟碱损失。

包膜在熔接外侧带有较小的切口以方便打开。

为了确定烟碱含量，借助氢氧化钠，烟包被制成碱性并用甲基叔丁基醚提取，然后通过气相层析/火焰电离检测对烟碱进行测定。

实施例2

包括4mg烟碱的烟包，除烟碱本身之外没有缓冲能力，pH≈8.0。

在1.840g优选材料中加入160mg溶解于25ml乙醇中的纯烟碱并在真空E型瓶(E-flask)中充分混合。在真空下加热该瓶至40℃并除去乙醇。通过重量控制乙醇的完全逸散。

无纺丙烯酸纤维管，12mm(直径)×24mm以及孔径约250μm，在一端被热熔接。加入具有结合烟碱的干吸收剂50mg然后热熔接烟包的留下的开端。最后如在实施例1中对烟包进行包装。

实施例3

包括4mg烟碱的烟包，缓冲到约pH8.3。

在1.640g优选材料中加入160mg溶解于25ml乙醇中的纯烟碱并在真空E型瓶中充分混合。在真空下加热该瓶至40℃并去除乙醇。通过重量控制乙醇的完全逸散。

200mg的NaHCO₃加入具有结合烟碱的干吸收剂。50mg的混合物注入无纺聚碳酸酯纤维管，12mm(直径)×24mm以及孔径约250μm，其在一端被热熔接，然后同样热熔接烟包的留下的开端。如在实施例1和实施例2中对烟包进行包装。

实施例4

包括2mg烟碱的烟包，缓冲到约pH8.3。

此实施例相同于实施例3，不同之处在于用优选材料代替80mg烟碱。

实施例5

包括2mg烟碱的烟包，缓冲到约pH8.6。

此实施例相同于实施例3，不同之处在于用相同量的Na₂CO₃代替NaHCO₃。

实施例6

按照实施例1制备烟碱烟包。给予两位受验者一个烟包。指导受验者将该烟包保持在口中的牙龈褶30分钟，对其不抽吸或咀嚼。30分钟以后取出烟包并通过实施例1描述的方法分析剩余和提取的烟碱。

结果

	剩余烟碱(mg)	提取的烟碱(mg)	提取的烟碱(％)
				受验者1	1.86	0.07	3.5
受验者2	1.83	0.10	5.0

首剂后是另外的11个每小时剂量。

然后分析所有烟包并将结果总结如下。

	剩余烟碱(mg)	提取的烟碱(mg)	提取的烟碱(％)
				受验者1	1.90(1.86-1.95)	0.03(0-0.07)	1.53(0-3.48)
受验者2	1.81(1.7-1.88)	0.12(0.06-0.23)	6.33(2.96-20.6)

在白天获得血液样品并分析血浆的烟碱。所有血浆烟碱水平小于2ng/ml。

实施例7

按照实施例1制备包括2和4mg烟碱的烟包。

给予两位受验者一个烟包并保持在牙龈褶不同的时间。取出烟包并分析烟碱。

结果

2mg

提取时间(min)	提取的烟碱(mg)受验者1/受验者2	提取的烟碱(％)受验者1/受验者2
			5	-/0.08	-/4.2
10	0.02/0.03	1.1/1.6
			15	0.04/0.58	2.1/30.2
20	0.06/0.63	3.0/32.8
			25	0.32/0.55	16.4/28.6
30	0.16/0.91	8.2/47.4

4mg

提取时间(min)	提取的烟碱(mg)受验者1/受验者2	提取的烟碱(％)受验者1/受验者2
			5	0.39/0.36	10.2/9.4
10	0.38/0.39	9.9/10.2
			15	0.16/1.05	4.2/27.3
20	0.18/0.54	4.8/14.1
			25	0.18/0.76	4.8/19.8
30	0.48/1.5	12.5/39.0

实施例8

按照实施例2制备包括4mg烟碱的烟包。

给予一位受验者一个烟包并保持在牙龈褶不同的时间。取出烟包并分析烟碱。

结果

提取时间(min)	提取的烟碱(mg)	提取的烟碱(％)
			30	2.09	56
60	2.53	67
			90	3.52	94

实施例9

按照实施例3制备包括4mg烟碱的烟包。

给予一位受验者一个烟包并保持在牙龈褶不同的时间。取出烟包并分析烟碱。

结果

提取时间(min)	提取的烟碱(mg)	提取的烟碱(％)
			30	2.19	60
60	2.99	81
			90	3.57	97

实施例10

按照实施例4制备包括2mg烟碱的烟包。

给予一位受验者一个烟包并保持在牙龈褶不同的时间。取出烟包并分析烟碱。

结果

提取时间(min)	提取的烟碱(mg)	提取的烟碱(％)
			30	0.66	38
60	1.04	59
			90	1.59	91

实施例11

按照实施例5制备包括2mg烟碱的烟包。

给予一位受验者一个烟包并保持在牙龈褶不同的时间。取出烟包并分析烟碱。

结果

提取时间(min)	提取的烟碱(mg)	提取的烟碱(％)
			30	1.04	56
60	1.53	82
			90	1.71	91

实施例12

通过以下方法制备了一百个总重量50mg的小袋，每个含有4mg烟碱。

烟碱(400mg)加入20ml乙醇并通过加入乙酸把溶液的pH调节到pH7.0用于结合。然后2.5g优选材料加入乙醇-烟碱溶液同时搅拌。在结合以后，在真空下蒸发乙醇和乙酸并温和加热，30℃。

在分开的容器中，相同量(2.5g)的优选材料加入在水中的2.5ml0.1M碳酸缓冲剂，pH8.5，同时搅拌。然后在50C空气干燥此混合物过夜。

充分混合该混合物并包装到无纺布的较小的烟包中。这些烟包保持在气密容器中直到使用。

实施例13

当给予志愿的未用过烟碱的男性(55岁)不同的烟碱制剂时，比较了随时间的心率。

如在实施例12中制备的在烟包中的本发明的组合物材料通过将其放置在唇下给予志愿者然后用脉搏仪监测心率。当心率恢复到正常水平并保持恒定时，给予鼻腔喷雾剂(Nicorette)作为两个其后的0.5mg烟碱的剂量。类似地，给予作为咀嚼口胶(Nicorette，4mg烟碱)的烟碱。结果示于图1。

如图1所示，根据本发明的组合物材料呈现立即效应，其可与烟碱鼻腔喷雾剂相比较。此外，本发明的材料导致延长的刺激时间效应，其可与烟碱咀嚼口胶相比较。

实施例14

本发明的组合物材料的一种替换使用方法是将其作为咀嚼口胶中的生物活性物质的载体。

4mg烟碱/剂量的一百个剂量制备自95g研成粉末的普通薄荷咀嚼口胶剂、2.5g含有400mg烟碱的优选的本发明的材料、以及2.5g细粉末碳酸钠。在5C下充分混合混合物并在温度提高到室温后，通过挤压压缩咀嚼口胶剂并切割成1g的片。另一种具有更令人愉快的质地的可替换剂型是通过涂布这些片来获得。

在咀嚼几秒钟后，通过整个口腔中的强烈烟碱味道使用者可以容易识别烟碱的释放。

实施例15

如在实施例2中通过首先把烟碱结合到优选材料来制备含有4mg烟碱的200mg片剂。然后加入本体成分(乳糖)和通常的赋形剂(粘合剂、崩解剂、润滑剂等)，接着用压片机制备具有20mg优选材料的片剂。

放置在牙龈褶中的这样配制的烟碱片剂在几分钟内被崩解成粉末。

片剂的效应是通过监测未用过烟碱的男人的心率加以评估。60的正常心率在3分钟后增加到72，这表明从片剂释放了烟碱。

实施例16

如在实施例2中，加入烟碱(4mg)并结合于20mg优选材料。通过首先均匀放置如此制备的颗粒材料在干的柔性复合聚合“条-箔”上获得一种夹层结构，其中“条-箔”由琼脂糖、淀粉、阿拉伯树胶、以及传统赋形剂的混合物制备。然后其一侧已用蒸馏水稍微湿润的相同的“条-箔”放置在颗粒材料之上，并对夹层结构施加压力以将其熔化。5×10mm的椭圆形长条切割自该夹层结构，并在30℃真空下驱除其剩余的水分。然后如在实施例1中长条被包装在铝Barex涂布的包膜中。

如此配制的烟碱长条放置在未用过烟碱的男性的牙龈褶中并通过监测其心率对效应进行评估。60的正常心率在2分钟后增加到71，这表明从长条释放了烟碱。

实施例17

重复实施例16的程序，不同之处在于：箔制备自明胶并加入通常的赋形剂。

对于烟碱释放获得类似的结果。

实施例18

按照实施例3制备了包括4mg烟碱和96mg优选材料的烟包。这些烟包加入试验管然后在室温下在5ml 0.5M HCl/碳酸盐/NaOH缓冲剂中并在pH2、4、6、7、8、以及9下温育30分钟。每5分钟对这些管进行搅拌。

从管中除去烟包并向每管加入5ml甲苯。在室温下再次对管温育30分钟，同时每5分钟进行搅拌。

在相分离后，从每个试验管除去水相然后加入3ml 0.5M HCl。如上所述再次对管温育30分钟，同时搅拌。

除去水相并进行分光光度测量，然后相对于提取缓冲剂的pH对生成的吸光度作图。

关于上述烟包，在2M NaOH中的不同量的纯烟碱经受相同的提取方案。对获得的吸光度值作背景吸光度方面的校正，其中背景吸光度来自没有烟碱的烟包。对于在吸光度和烟碱之间直到9mg烟碱的标准曲线获得线性关系。

然后标准曲线用来估计来自烟碱提取的结果(图2)。在pH6以及以下没有烟碱被释放，而在pH 9在1小时内几乎所有烟碱将被释放。

这些结果证实了实施例6和实施例7的结果，其中有限量的烟碱在pH7被释放。同样，实施例8-11的结果也证实，可以获得烟碱的快速和完全释放。

实施例19

较小的球形藻酸盐颗粒胶凝在氯化钙中，在蒸馏水中充分洗涤并乙醇干燥。然后如在实施例2中加入烟碱并结合于藻酸盐颗粒以产生4mg烟碱/20mg颗粒剂量。

在分开的试样中加入pH分别为5.0和9.0的5ml磷酸缓冲剂(0.01M)并在温育5分钟以后获得相应的提取液。在提取液中烟碱的相对浓度用分光光度计确定为在254nm的吸光度。结果示于如下。

pH	A254
		5.0	0.040
9.0	0.570

这些结果表明在pH5烟碱有效地结合于藻酸盐并在更高pH被解吸。

实施例20

将佐米曲普坦(200μl，1mg/ml；Zomig，来自Astra Zeneca的鼻腔喷雾剂)加入100mg优选材料试样，其其后被温育10分钟。然后在真空下驱除剩余的水分。

将蒸馏水(5ml)加入一个试样，在温育5分钟以后获得提取液，其pH为5。在其他试样中加入pH分别为6和7的5ml磷酸缓冲剂(0.05M)并在温育5分钟以后获得相应的提取液。

在提取液中佐米曲普坦的相对浓度用分光光度计确定为在280nm的吸光度。结果示于如下。

pH	A280
		5.0	0.08
6.0	0.67
		7.0	0.72

这些结果表明在pH5佐米曲普坦有效地结合并在更高pH被解吸。

Claims (61)

1.一种组合物材料，包括至少一种离子碳氢化合物，其具有至少一种生物活性物质离子结合于其上，以及至少一种可湿性不溶解的聚合碳氢化合物，以便在口中快速穿粘膜递送所述至少一种生物活性物质。

2.根据权利要求1所述的组合物材料，其中所述至少一种离子碳氢化合物是离子聚合碳氢化合物或离子低聚碳氢化合物。

3.根据权利要求2所述的组合物材料，其中所述离子聚合碳氢化合物是阴离子天然聚合碳氢化合物。

4.根据权利要求3所述的组合物材料，其中所述阴离子天然聚合碳氢化合物是藻酸盐、果胶、黄原胶、或透明质酸。

5.根据权利要求3所述的组合物材料，其中所述阴离子天然聚合碳氢化合物是阴离子衍生的天然聚合碳氢化合物。

6.根据权利要求5所述的组合物材料，其中所述阴离子衍生的天然聚合碳氢化合物是磺丙基或羧甲基衍生的天然聚合碳氢化合物。

7.根据权利要求5所述的组合物材料，其中所述阴离子衍生的天然聚合碳氢化合物是纤维素或淀粉衍生物。

8.根据权利要求2所述的组合物材料，其中所述离子聚合碳氢化合物是阳离子天然聚合碳氢化合物。

9.根据权利要求8所述的组合物材料，其中所述阳离子天然聚合碳氢化合物是壳聚糖。

10.根据权利要求8所述的组合物材料，其中所述阳离子天然聚合碳氢化合物是阳离子衍生的天然聚合碳氢化合物。

11.根据权利要求10所述的组合物材料，其中所述阳离子衍生的天然聚合碳氢化合物是二乙基氨乙基或二乙基(2-羟丙基)氨乙基衍生的天然聚合碳氢化合物。

12.根据权利要求10所述的组合物材料，其中所述阳离子衍生的天然聚合碳氢化合物是纤维素或淀粉的阳离子衍生物。

13.根据权利要求2所述的组合物材料，其中所述离子聚合碳氢化合物或所述离子低聚碳氢化合物是交联的。

14.根据权利要求2所述的组合物材料，其中所述离子低聚碳氢化合物是合成的碳氢化合物。

15.根据权利要求1所述的组合物材料，其中所述至少一种可湿性不溶解的聚合碳氢化合物是天然碳氢化合物。

16.根据权利要求15所述的组合物材料，其中所述天然碳氢化合物是纤维素或半纤维素。

17.根据权利要求4和16所述的组合物材料，其包括果胶、纤维素、以及半纤维素的混合物。

18.根据权利要求1所述的组合物材料，其中所述至少一种可湿性不溶解的聚合碳氢化合物可以吸附、吸收、或非特异结合所述至少一种生物活性物质。

19.根据权利要求1所述的组合物材料，其具有小于15％的含水量。

20.根据权利要求1所述的组合物材料，其进一步包括pH控制剂。

21.根据权利要求20所述的组合物材料，其中所述pH控制剂是离子碳氢化合物。

22.根据权利要求21所述的组合物材料，其中所述离子碳氢化合物具有与所述至少一种离子碳氢化合物相反的电荷。

23.根据权利要求20所述的组合物材料，其中所述pH控制剂是氨、或碳酸或磷酸缓冲剂。

24.根据权利要求1所述的组合物材料，其与唾液接触时具有的pH近似或高于所述至少一种生物活性物质的pKa。

25.根据权利要求1所述的组合物材料，其中所述至少一种生物活性物质是蛋白质、肽、生物碱、用于治疗偏头痛的药物、催眠药、镇静药、局部麻醉药、镇痛药、或用于治疗精神障碍的药物。

26.根据权利要求25所述的组合物材料，其中所述肽是去氨加压素、赖氨加压素、缩宫素、那法瑞林、布舍瑞林、或生长激素。

27.根据权利要求25所述的组合物材料，其中所述生物碱是烟碱、可替宁、以及洛贝林、或其衍生物或盐、或咖啡因。

28.根据权利要求25所述的组合物材料，其中所述用于治疗偏头痛的药物是麦角生物碱类或5HT₁-受体激动剂。

29.根据权利要求25所述的组合物材料，其中所述局部麻醉药是利多卡因或甲哌卡因。

30.根据权利要求23所述的组合物材料，其中所述烟碱含量是在每剂量0.05与6mg之间。

31.根据权利要求1所述的组合物材料，具有以下形式：片材、不连续的片、粒状、片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、或咀嚼口胶剂。

32.根据权利要求31所述的组合物材料，其中所述片材具有小于5mm的厚度。

33.根据权利要求31所述的组合物材料，其中所述片是细孔纱布形式的片。

34.一种含有根据权利要求1所述的组合物材料的烟包，其由柔性的液体可透过材料制成。

35.根据权利要求34所述的烟包，其中所述柔性的液体可透过材料是布。

36.根据权利要求34所述的烟包，其中所述布是用聚碳酸酯制成。

37.根据权利要求34所述的烟包，其含有0.05和1.0g之间的所述组合物材料。

38.一种用于根据权利要求1-33中任一项所述的组合物材料或根据权利要求34-37中任一项所述的烟包的包膜，其由阻挡材料制成。

39.根据权利要求38所述的包膜，其中所述阻挡材料是铝箔。

40.根据权利要求38所述的包膜，其中所述阻挡材料涂布以Barex。

41.一种制备组合物材料的方法，所属组合物材料用于当与体液接触时快速穿粘膜递送至少一种生物活性物质，所述方法包括以下步骤：

(a)提供所述至少一种生物活性物质和至少一种离子碳氢化合物在溶剂中的混合物，所述溶剂具有容许的pH，以便所述至少一种生物活性物质离子结合到所述至少一种离子碳氢化合物；

(b)混合所述溶剂中的所述混合物一段时间，所述时间足以允许发生所述离子结合；以及

(c)从所述溶剂回收所述混合物。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述至少一种离子碳氢化合物是离子聚合碳氢化合物或离子低聚碳氢化合物。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述离子聚合碳氢化合物是阴离子天然聚合碳氢化合物。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述阴离子天然聚合碳氢化合物是藻酸盐、果胶、黄原胶、或透明质酸。

45.根据权利要求43所述的方法，其中所述阴离子天然聚合碳氢化合物是阴离子衍生的天然聚合碳氢化合物。

46.根据权利要求42所述的方法，其中所述离子聚合碳氢化合物是阳离子天然聚合碳氢化合物。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述阳离子天然聚合碳氢化合物是壳聚糖。

48.根据权利要求46所述的方法，其中所述阳离子天然聚合碳氢化合物是阳离子衍生的天然聚合碳氢化合物。

49.根据权利要求41所述的方法，其中所述生物活性物质是蛋白质、肽、生物碱、用于治疗偏头痛的药物、催眠药、镇静药、局部麻醉药、镇痛药、或用于治疗精神障碍的药物。

50.根据权利要求41所述的方法，其中所述溶剂是挥发性亲水溶剂。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述溶剂是乙醇、水、或其混合物。

52.根据权利要求41所述的方法，其进一步包括步骤(a′)：把pH控制剂加入所述混合物以获得所述容许的pH。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述pH控制剂是挥发性酸。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述挥发性酸是乙酸或甲酸。

55.根据权利要求52所述的方法，其中所述pH控制剂是氨。

56.根据权利要求41所述的方法，其进一步包括步骤(a″)：把至少一种可湿性不溶解的天然聚合碳氢化合物加入所述混合物。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种可湿性不溶解的聚合碳氢化合物是天然碳氢化合物。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述至少一种可湿性不溶解的天然聚合碳氢化合物是纤维素或半纤维素。

59.根据权利要求41所述的方法，其中所述混合物是通过蒸发至干燥加以回收。

60.根据权利要求41所述的方法，其进一步包括步骤(c′)：把pH控制剂加入所述回收的混合物。

61.根据权利要求60所述的方法，其中所述pH控制剂是氨、或碳酸或磷酸缓冲剂。

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