CN1771970A - 治疗呼吸道疾病的西药复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗呼吸道疾病的西药制剂及其制备方法，它由盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林与适当的辅料制作成药剂学上可以接受的剂型；盐酸二氧丙嗪具有较强的镇咳、平喘作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎作用，用于慢性支气管炎，镇咳疗效显著；磷酸苯丙哌林为非成瘾性镇咳药，能抑制咳嗽中枢，也能抑制肺及胸膜牵张感受器引起的肺－迷走神经反射，且能舒张支气管平滑肌，即兼有中枢性和末梢性双重镇咳作用机制。本发明由盐酸二氧丙嗪，磷酸苯丙哌林组合制备而成，具有协同增效的作用。产品能有效改善咳嗽、平喘、祛痰，特别是刺激性干咳。
Description
技术领域：本发明是一种治疗呼吸道疾病的西药制剂及其制备方法，属于西药复方制剂的技术领域。
技术背景：呼吸道系统疾病如感冒引起的咳嗽、支气管炎等均是常见疾病，传统的治疗方法多为抗生素治疗，长期使用抗生素，可使患者发生耐药且易造成双重感染。在常见呼吸道疾病中，慢性支气管炎、支气管哮喘是反复发作、难以根治的慢性顽固性疾患，现代医学认为与感染、变态反应、免疫机能低下等有关，为达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品。市场上目前就有盐酸二氧丙嗪片，盐酸二氧丙嗪颗粒等制剂，但盐酸二氧丙嗪治疗量与中毒量接近，不得超过极量，单独使用易发生中毒；磷酸苯丙哌林单独使用只具有镇咳作用，治疗作用窄。
发明内容：本发明的目的在于，提供一种治疗呼吸道疾病的西药复方制剂及其制备方法，解决现有技术存在的问题；本发明针对呼吸道疾病易反复发作，传统用药以抗生素为主，长期使用使患者产生耐药性及其他副作用的缺点，而可待因类药有严重的成瘾性，选择盐酸二氧丙嗪及磷酸苯丙哌林组成复方制剂，提供一种具有明显缓解治疗呼吸道疾病，安全有有效的西药复方制剂
本发明公开的技术是由多种药用成分和药用辅料制成的多种药物制剂，例如本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊制剂将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒口感良好，不需要崩解，吸收快，服用方便。
本发明是这样构成的：按照重量计算，由盐酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份制作成：注射液，粉针，冻干粉针，片剂、分散片，胶囊剂，软胶囊剂，微囊剂，颗粒剂，微丸、浓缩丸、水丸、滴丸剂，散剂，缓释制剂，控释制剂，口服液体制剂及药剂学上所有可以接受的剂型。
本发明所含药用成分的优选配方组成为盐酸二氧丙嗪2份～8份，磷酸苯丙哌林5份～15份，通过不同制剂方法，制作成片剂、分散片，胶囊剂、软胶囊剂，微囊剂，颗粒剂，微丸、浓缩丸、水丸、滴丸剂，口服液体制剂及药剂学上可以接受的各类口服剂型。
准确的说，所含药用成分的最佳配方组成为：盐酸二氧丙嗪5份，磷酸苯丙哌林10份，通过不同制剂方法，制作成普通片、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、滴丸剂、口服液体制剂、颗粒剂等药剂学上可以接受的各类口服剂型。
本发明这样制备：取盐酸二氧丙嗪和磷酸苯丙哌林，混合均匀后加入适当辅料或加入辅料后一起混合，按照现有技术制备成需要的制剂。
所述制剂中的片剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入微晶纤维素70～90重量份，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
所述制剂中的分散片剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，按照重量比2.5％加入羧甲基淀粉钠，乳糖70～90重量份，混合研细，过6号筛网，充分混匀，以浓度为65～80％的乙醇液制成湿颗粒，60℃鼓风烘干，过筛后，按照重量比3.5％加入羧甲基淀粉钠，按照重量比1％加硬脂酸镁混匀后压片，即得。
所述制剂中的硬胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，加入淀粉70～90重量份，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶10加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度35％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35％，干燥时间在5～7小时，即得。
所述制剂中的滴丸剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，PEG6000 15～40重量份及PEG10000 10～30重量份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
所述制剂中的微丸剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和1.2g大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；或者取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
所述制剂中的口服液这样制备：取盐酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份、重量比为2.5‰阿司帕坦，加入蒸馏水至500～2000重量份，灭菌，即得。
所述制剂中的颗粒剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪1份～10份、磷酸苯丙哌林1份～20份，加蔗糖粉500～750重量份、糊精100～200重量份，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
本发明中使用的盐酸二氧丙嗪具有较强的镇咳、平喘作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎作用。用于慢性支气管炎，镇咳疗效显著。磷酸苯丙哌林为非成瘾性镇咳药，能抑制咳嗽中枢，也能抑制肺及胸膜牵张感受器引起的肺-迷走神经反射，且能舒张支气管平滑肌。即兼有中枢性和末梢性双重镇咳作用机制。本发明由盐酸二氧丙嗪，磷酸苯丙哌林组合制备而成，具有协同增效的作用。产品能有效改善咳嗽、平喘、祛痰，特别是刺激性干咳；目前未发现有成瘾性。
与现有技术相比，本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其他口服固体制剂应用方便，同时，该品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高。
本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是吸湿性强、口感苦，还需通过严格筛选辅料的种类和工艺参数，在不增加辅料用量的情况下，解决原料药粉中存在的原粉吸湿性过强的问题。
本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求，得对成型工艺处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高。
本申请人在研制本发明产品时，最大的问题就是药粉吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型以及溶散较慢。软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性，是十分关键的技术。
在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，低聚合度聚乙二醇的对药物的包容性不佳，我们加入聚乙二醇10000改变聚乙二醇6000包容性低的情况，有利于药物的吸收。
实验例一：成型工艺研究
(1)颗粒剂成型工艺研究
本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是吸湿性强、口感苦。所以必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。
辅料种类及其用量考察
①矫味剂选择
甜味剂功能比较表
| 种类 | 蔗糖 | 阿司帕坦 | 甜蜜素 |
| 甜度味质价格用量安全性 | 1好1不受限制好 | 150-300倍好80倍不受限制好 | 50倍有类似金属味成本低用量受限，一般不超过0.1％较好 成本低较好 |
经综合比较，选定蔗糖作本品的矫味剂。
(2)分散片剂成型工艺研究
分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选
| 处方 | 羧甲基淀粉钠 | 乙醇液(％) | |
| 内加(A) | 外加(B) | C | |
| 123 | 1.5％2.0％2.5％ | 2.5％3.0％3.5％ | 657580 |
②崩解时限检查
按照辅料筛选，用正交试验法制成不同片子，采用转篮法，升降式崩解仪，不同处方片剂取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
正交实验结果分析
| 组别 | 1(A) | 2(B) | 3(C) | 4(D) | 崩解时限(sec) |
| 本发明处方1本发明处方2本发明处方3本发明处方4本发明处方5本发明处方6本发明处方7本发明处方8本发明处方9 | 111222333 | 123123123 | 123231312 | 123312231 | 2502201702101601301701070 |
试验中以崩解时间最短为宜，从结果中知道影响因数A的影响显著，影响因数B次之，影响因数C影响不大，故选择最佳比例为A3B3C2。
(3)微丸剂成型工艺
研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。
1、挤出-滚圆法制丸
(1)辅料种类与用量选择
吸湿性试验取药粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％，条件下测定其吸湿量，结果见表。
吸湿性试验结果
| 样品 | 纯药粉 | 药粉+淀粉 |
| 称瓶编号物料重量(g)时间1h2h4h8h12h | 11.015吸湿百分率(％)1.684.549.4514.5520.25 | 20.9950.581.473.546.447.25 |
结果表明，采用淀粉作辅料合理可行。
(2)制软材：取细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。
乙醇浓度考察
| 试验号 | 乙醇浓度 | 制软材情况 |
| 1 | 70％乙醇 | 软材易粘结 |
| 2 | 65％乙醇 | 软材适中 |
| 3 | 50％乙醇 | 软材粘度不够 |
大豆油用量考察
| 试验号 | 大豆油用量(占总重量的比例) | 制丸情况 |
| 1 | 65％乙醇、1％大豆油 | 软材粘度不够，无法制丸 |
| 2 | 65％乙醇、1.2％大豆油 | 软材适中，适宜制丸 |
| 3 | 65％乙醇、1.5％大豆油 | 软材易粘结，制丸困难 |
结果可见，采用65％乙醇、1.2％大豆油为粘合剂制粒较理想，否则很难成型。
(3)制丸制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。
2、泛制法制丸
由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。因本品粘性较大，泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。
| 编号 | 包衣锅转速(r/min) | 溶散时间(min) | 成型性 |
| 1 | 30 | 5.89 | 较差 |
| 2 | 40 | 6.45 | 较好 |
| 3 | 50 | 10.35 | 较硬 |
| 4 | 70 | 15.68 | 坚硬 |
| 5 | 100 | 17.54 | 坚硬 |
结果表明，包衣锅转速选用40r/min为最佳值。
(4)软胶囊剂成型工艺研究
软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
(1)辅料种类及用量选择
①分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压
丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶10为宜，实验结果见表。
②胶囊壳配方筛选按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指标的考察结果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，结果见表。
胶皮配料筛选结果
| 配方 | 粘度(mpa·s) | 柔软性 | 弹性 | 韧性 | 特点 | 综合评价 |
| 1.明胶100g∶甘油35g∶水100g2.明胶100g∶甘油45g∶水100g3.明胶100g∶甘油55g∶水100g4.明胶100g∶甘油45g∶水80g5.明胶100g∶甘油45g∶水120g6.明胶100g∶甘油35g∶山梨醇5g∶水100g7.明胶100g∶甘油35g∶山梨醇10g∶水100g8.明胶100g∶甘油45g∶山梨醇5g∶水100g9.明胶100g∶甘油45g∶山梨醇10g∶水100g10.明胶100g∶甘油25g∶山梨醇10g∶水100份11.明胶100g∶甘油35g∶山梨醇20g∶水100g12.明胶100g∶甘油55g∶山梨醇5g∶水90g | 3.623.323.593.733.113.433.463.523.473.623.573.36 | -+++++++-+++++++++ | -+++++++++++++++++ | ++++++-++++-++++ | 脆，硬韧、成膜性弹性好弹性好，粘度大太软韧刺穿性能好韧软韧刺穿性能好0.5mm以下胶皮易拉断 | 差很好一般很好差较好很好较好一般较好很好较好 |
| 13.明胶84g∶甘油28g∶山梨醇28g∶水20g | 胶液太稠，无法化胶 | |||||
| 14.明胶100g∶阿拉伯胶25g∶甘油35g∶水100g15.明胶85g∶阿拉伯胶15g∶甘油45g∶水100g | 3.573.51 | -- | -+ | ++ | 颜色偏灰脆 | 差差 |
经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100g∶甘油45g∶水100g。
③遮光剂选择
透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。
遮光剂用量选择
| 用量比例 | 胶皮透明度 | 胶浆粘度(Mpa·S) | 综合评价 |
| 明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛0.5g明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛1g明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛2g明胶100g∶甘油45g∶水100g∶二氧化钛3g | 半透明半透明半透明不透明 | 3.123.193.363.52 | 用量不够用量不够好粘度较大 |
软胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
(2)成型工艺条件考察
①药粉碎粒度考察
将药粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按药粉∶基质＝1∶10经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。
药粉碎粒度考察
| 粒度 | 60目 | 80目 | 100目 | 120目 |
| 混匀情况 | 不能混匀，高速离心(10000/min)30min分层 | 能混匀，高速离心(10000/min)30min不分层 | 能混匀，高速离心(10000/min)30min不分层 | 能混匀，高速离心(10000/min)30min不分层 |
由上表可见，药粉碎过80目，就能混匀，因此选择药粉碎目数为80目。
②填充物料混合实验室取药粉碎过80目筛，按药粉∶基质＝1∶10加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。
③配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g称量配料，以不同温度化胶，结果见表。
化胶温度考察
| 温度(℃) | 化胶时间(H) | 胶皮质量 |
| 5060708090 | 65554 | 好好好好较硬 |
由表提示，化胶温度以70-80℃最为适宜。故配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至75±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中。
④压丸：将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。
压丸过程中每隔半小时测装量一次。
⑤干燥：定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度35％以下的干燥机内干燥5～7h，干燥履带运转过程中软胶难自动翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点：干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥机相对湿度经考察，应低于35％，否则不易干燥；干燥时间在5～7小时左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)滴丸成型工艺
①基质的筛选
基质与主药的融合情况比较
| 处方号 | 处方1 | 处方2 | 处方3 |
| 药物(g)PEG 6000(g)PEG 10000(g)主药与基质的融合情况体系流动性滴丸外观滴丸硬度丸重差异溶散时限(min) | 1530-主药能与基质融合体系流动性好圆整度较好硬度小15％5～7 | 152515主药能与基质融合体系流动性好圆整度好硬度好7.5％5～7 | 151515主药能与基质融合体系流动性较好稍有拖尾硬度好10％7～9 |
结果表明，当用PEG6000作基质时，滴丸硬度不够、流动性差、耐热性差时，可用PEG10000来替换部分PEG6000改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。采用PEG10000作基质时，若料液的黏度高、滴制温度高、滴丸的光泽度差、易拖针状尾时，故采用复合基质制作的滴丸。
②滴距、滴速、温度的选择滴距、滴速、温度的选择：滴口的内外径固定为1.5～2.5mm。评价指标：丸重合格率按《中华人民共和国药典》2005年版一部质量差异要求：符合±7.5％之内。
| 组别 | 温度/℃ | 滴距/cm | 冷却液高度/cm | 丸重合格率/％ |
| 123456789 | 909090808080707070 | 458458458 | 506070607050705060 | 79.585.583.590.797.5989.692.388.484.3 |
结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件：滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm。
实验例2药理作用研究：
1、本发明对枸橼酸致豚鼠的止咳作用
原理：枸橼酸刺激性较强，喷雾吸入后，刺激豚鼠呼吸道感受器，反射地引起咳嗽。
方法：150～200g豚鼠，口服给药。第一组给本发明，第二组给予同容积生理盐水，第三组给予可待因(5mg/kg)。半小时后以0.2～0.5大气压喷入枸橼酸钠溶液，喷雾10s。实验前1日，对动物进行筛选，如两分钟内不咳者不用。分别记录各豚鼠咳嗽的潜伏期(从喷雾结束到第一次咳嗽的时间为潜伏期)。记录实验结果，给药组与对照组比较，进行统计学处理。
结果：本发明能延长咳嗽潜伏期，参考值见下表。
本发明的止咳作用(X±SD)(n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 咳嗽潜伏期(s) |
| 生理盐水 | 50ml | 56±4.24 |
| 可待因 | 5mg | 134±5.66** |
| 本发明 | 1.0 | 281±15.56** |
由实验数据知，给予可待因和本发明的两组豚鼠咳嗽潜伏期明显比生理盐水组长，p＜0.05。提示该药有较强的止咳作用。
2、本发明的平喘作用
原理：本实验利用磷酸组胺造成哮喘模型，观察本发明的平喘作用。
方法：实验前一天由准备室预选体重150～200g幼年豚鼠若干只，分别置喷雾箱内，以53.3～66.6kPa(400～500mmHg)压力喷入1mg/ml磷酸组胺1ml喷入装置箱内，动物在吸入以上药液后经过一定的潜伏期，即产生哮喘反应，“哮喘”反应按程序可分为四级，I级呼吸加速，II级呼吸困难，III级抽搐，IV级跌倒。多数动物在90S以内出现III级或IV级反应；一般不超过150S，超过150S者可认为不敏感，不予选用。动物一出现抽搐，即拉开箱门取出动物，必要时辅以人工呼吸，以免动物因窒息而死亡。
次日将预选过的“哮喘”豚鼠随机分为3组，每组10只，甲组灌胃1.g/ml本发明10g/kg，乙组灌胃0.5g/ml本发明10g/kg，丙组灌胃同体积的生理盐水，给药后15min重复给药一次，给药后30min，分别放入喷雾装置内按预选时的同样条件分别喷雾磷酸组胺。记录喷雾开始至症状出现的时间(以抽搐、跌倒为准)作为潜伏时间，如潜伏时间延长一倍认为有效。(见下表)。
本发明的平喘作用(X±SD)(n＝10)
| 组别 | 剂量(10g/kg) | 潜伏期(S) |
| 生理盐水本发明本发明 | 等容量1.0g/ml0.5g/ml | 100301**256* |
结果：本发明可明显延长引喘潜伏期，与对照组比较，有其显著性差异，p＜0.05。提示该药有较强的平喘作用。
3、本发明的协同增效作用
采用潜伏期观察法，取健康小鼠，按体重均分为五组，第一组灌服生理盐水，第二组腹腔注射磷酸可待因35mg/kg，第三组灌服盐酸二氧丙嗪片(含量5mg/片)20mg/kg，第四组灌服磷酸苯丙哌林片(含量20mg/片)5mg/kg，第五组灌服本发明片剂(含二氧丙嗪片5mg/片、磷酸苯丙哌林10mg/片)，。灌胃给药1h、腹腔注射给药半小时后，将小鼠放入250ml的广口瓶内，注入二氧化硫。观察小鼠咳嗽动作(腹肌收缩、张大嘴，有时可有咳声)，记录小鼠咳嗽的潜伏期(由注入二氧化硫开始至发生咳嗽所需的时间为潜伏期)，并计算镇咳率。
| 组别 | 剂量 | 给药途径 | 咳嗽潜伏期) | 镇咳率(％) |
| 生理盐水组 | 20ml/kg | ig | 23.0±8.61 | - |
| 对照组(磷酸可待因) | 35mg/kg | ip | 56.7±10.0 | 146 |
| 盐酸二氧丙嗪片 | 20mg/kg | ig | 50.8±19.6 | 121 |
| 磷酸苯丙哌林片 | 5mg/kg | ig | 54.4±14.7 | 137 |
| 本发明片剂 | 1片/kg | ig | 61.5±12.4 | 167 |
结果表明：本发明比其他对照组镇咳作用显著，本药物具有协同增效的作用。
具体的实施方式：
本发明的实施1：所述制剂中的普通片剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪5g，磷酸苯丙
哌林10g，加入微晶纤维素90g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸镁，混匀，压片，即得。口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施2：所述制剂中的普通片剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪1g，磷酸苯丙
哌林1g，加入微晶纤维素70g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
本发明的实施3：所述制剂中的普通片剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙
哌林10g，加入微晶纤维素80g，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1g硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
本发明的实施4：所述制剂中的分散片剂这样制备：盐酸二氧丙嗪1g，磷酸苯丙哌林1g，加入羧甲基淀粉钠2.5g，乳糖90g混合研细，过6号筛网，充分混匀，以75％乙醇液制成湿颗粒，60℃鼓风烘干，过筛后，加入羧甲基淀粉钠3.5g，硬脂酸镁1g混匀后压片，即得。
本发明的实施5：所述制剂中的分散片剂这样制备：盐酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林20g，加入羧甲基淀粉钠2.5g，乳糖70g混合研细，过6号筛网，充分混匀，以75％乙醇液制成湿颗粒，60℃鼓风烘干，过筛后，加入羧甲基淀粉钠3.5g，硬脂酸镁1g混匀后压片，即得。口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施6：所述制剂中的分散片剂这样制备：盐酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林10g，加入羧甲基淀粉钠2.5g，乳糖80g混合研细，过6号筛网，充分混匀，以75％乙醇液制成湿颗粒，60℃鼓风烘干，过筛后，加入羧甲基淀粉钠3.5g，硬脂酸镁1g混匀后压片，即得。
本发明的实施7：所述制剂中的硬胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林20g，加入70g淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明的实施8：所述制剂中的硬胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪2g，磷酸苯丙哌林5g，加入90g淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明的实施9：所述制剂中的硬胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙哌林15g，加入80g淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明的实施10：所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙哌林20g，按药物量∶基质量＝1∶10加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜35％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35％，干燥时间在5～7小时，即得。
本发明的实施11：所述制剂中的滴丸剂这样制备：盐酸二氧丙嗪2g，磷酸苯丙哌林5g，PEG6000 25g及PEG10000 15g，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明的实施12：所述制剂中的滴丸剂这样制备：盐酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙哌林15g，PEG6000 40g及PEG10000 30g，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明的实施13：所述制剂中的微丸剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪10g、磷酸苯丙哌林20g，加入80g淀粉，用65％乙醇和1.2g大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸，
本发明的实施14：所述制剂中的微丸剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪5g、磷酸苯丙哌林10g，加入90g淀粉，混合均匀，取6g药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
本发明的实施15：所述制剂中的微丸剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪10g、磷酸苯丙哌林10g，加入80g淀粉，混合均匀，取6g药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
本发明的实施16：所述制剂中的口服液这样制备：取盐酸二氧丙嗪5g，磷酸苯丙哌林10g，2.5g阿司帕坦，加入蒸馏水至1000ml，灭菌，即得。
本发明的实施17：所述制剂中的口服液这样制备：取盐酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙哌林15g，5g阿司帕坦，加入蒸馏水至2000ml，灭菌，即得。
本发明的实施18：所述制剂中的颗粒剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪10g，磷酸苯丙
哌林1g，加蔗糖粉750g、糊精200g，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，即得。
本发明的实施19：所述制剂中的颗粒剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪8g，磷酸苯丙
哌林15g，加蔗糖粉700g、糊精200g，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，即得。
本发明的实施20：所述制剂中的颗粒剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪1g，磷酸苯丙
哌林20g，加蔗糖粉500g、糊精100g，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，即得。
Claims (12)
1.一种治疗呼吸道疾病的西药复方制剂，其特征在于：按照重量组分计算：它由盐酸二氧丙嗪1～10份、磷酸苯丙哌林1～20份与适当的辅料制作成：注射液，粉针，冻干粉针，片剂、分散片，胶囊剂，软胶囊剂，微囊剂，颗粒剂，微丸、浓缩丸、水丸、滴丸剂，散剂，缓释制剂，控释制剂，口服液体制剂及药剂学上所有可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂，其特征在于：按照重量组分计算：它用盐酸二氧丙嗪2～8份、磷酸苯丙哌林5～15份与适当的辅料制作成片剂、分散片，胶囊剂，软胶囊剂，微囊剂，颗粒剂，微丸、浓缩丸、水丸、滴丸剂，口服液体制剂及药剂学上可以接受的各类口服剂型。
3.按照权利要求1或2所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂，其特征在于：按照重量组分计算：用盐酸二氧丙嗪5份、磷酸苯丙哌林10份与适当的辅料，制作成普通片、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、滴丸剂、口服液体制剂及药剂学上可以接受的各类口服剂型。
4.如权利要求1-3中任意一项所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于：取盐酸二氧丙嗪和磷酸苯丙哌林，混合均匀后加入适当辅料或加入辅料后一起混合，按照现有技术制备成需要的制剂。
5.按照权利要求4所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的普通片剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入微晶纤维素70～90重量份，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1重量份硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
6.按照权利要求4所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的分散片剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，按照重量比2.5％加入羧甲基淀粉钠，乳糖70～90重量份，混合研细，过6号筛网，充分混匀，以浓度为65～80％的乙醇液制成湿颗粒，60℃鼓风烘干，过筛后，按照重量比3.5％加入羧甲基淀粉钠，按照重量比1％加硬脂酸镁混匀后压片，即得。
7.按照权利要求4所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的硬胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入淀粉70～90重量份，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
8.按照权利要求4中所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的软胶囊剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶10加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度35％，压丸；干燥采用滚动定型干燥与干燥机干燥两步结合，滚动定型干2小时，干燥温度22℃，干燥相对湿度＜35％，干燥时间在5～7小时，即得。
9.按照权利要求4所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的滴丸剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，PEG600015～40重量份及PEG10000 10～30重量份，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
10.按照权利要求4所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，所述制剂中的微丸剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和1.2g大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；或者取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
11.按照权利要求4所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂中的口服液这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林、重量比为2.5‰阿司帕坦，加入蒸馏水至500～2000重量份，灭菌，即得。
12.按照权利要求4所述治疗呼吸道疾病的西药复方制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的颗粒剂这样制备：取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加蔗糖粉500～750重量份、糊精100～200重量份，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
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