CN102872014B - 一种复方氟苯尼考组合物及其制备工艺和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方氟苯尼考组合物，包括以下重量份的组分：氟苯尼考5-20重量份或相当于氟苯尼考5-20重量份的氟苯尼考药学上可以接受的盐，磷酸苯丙哌林1-5重量份，盐酸西咪替丁5-10重量份。所述氟苯尼考药学上可以接受的盐选自氟苯尼考琥珀酸钠、氟苯尼考磷酸酯钠，优选氟苯尼考琥珀酸钠。本发明还提供所述复方氟苯尼考组合物在制备治疗猪呼吸道疾病综合征的药物中的应用。通过对氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁联合应用及合理配比，使所述组合物药具有双重功效，既能快速缓解猪呼吸道综合征引起的临床症状，减少这类疾病对机体的破坏，又能减少病猪的痛苦，缓解患畜身体应激反应，促进机体恢复，提高免疫力。

Description

一种复方氟苯尼考组合物及其制备工艺和应用

技术领域

    本发明属于动物保健和兽药领域，具体涉及一种兽用复方氟苯尼考组合物及其制备工艺和应用。

背景技术

近些年来在猪场反复发生、广泛流行的顽固性猪呼吸道病综合征（PRDC），对养猪业造成巨大损失。呼吸道疾病综合征是由多种病原（包括蓝耳病、圆环病毒、副猪嗜血杆菌、支原体肺炎、传染性胸膜肺炎、喘气病等）和恶劣的生产环境共同作用而引起的混合感染，其主要表现为咳嗽、呼吸困难、气喘、融合性支气管炎、胃溃疡等临床症状。副猪嗜血杆菌、猪传染性胸膜肺炎能引起猪死亡，支原体肺炎能严重影响猪生长，给养猪业带来极大的损失。

氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用的氯霉素类广谱抗菌药，也是目前治疗呼吸道综合症的最佳药物之一，实际中常用的是水溶性好的氟苯尼考盐，如氟苯尼考琥珀酸钠。但单用氟苯尼考，对于临床症状，如咳嗽、气喘等没有控制作用，治疗见效缓慢，并且影响猪的生长和增重率。磷酸苯丙哌林虽能有效缓解咳嗽、痰多、气喘等猪呼吸道疾病的临床症状，但磷酸苯丙哌林对病原没有作用，治标不治本，也达不到治疗效果，反弹率比较高。副猪嗜血杆菌病、传染性胸膜肺炎等疾病都会伴有胃溃疡或穿孔，严重影响猪在疾病期间的采食量，间接影响猪的能量物质摄入，盐酸西咪替丁能显著抑制胃酸分泌的作用，降低胃内酸度，对腐蚀性胃炎有预防和保护作用，并且此药还有间接的协同抗病毒和免疫增强的作用。由于猪呼吸道综合征致病因素复杂，临床症状多样，单用上述任一种药物，都难以收到理想的治疗效果。发明人经过研究发现，氟苯尼考、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁三者联合应用，可以有效治疗猪呼吸道综合征。但迄今未见三者联合的复方制剂的报道。若由养殖户调配三种药物，因对药物性质不了解以及对剂量掌握不准，容易出现因某种药剂量不足而没效果，剂量过高使猪群出现药物中毒的现象，造成用户经济损失。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种能够治疗顽固性猪呼吸道病综合征（PRDC），减轻猪发病时的应激反应，提高增重率的兽用复方氟苯尼考组合物。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种复方氟苯尼考组合物，包括以下重量份的组分：

氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐5-20重量份，磷酸苯丙哌林1-5重量份，盐酸西咪替丁5-10重量份。

氟苯尼考的水溶性差，因此本发明优选氟苯尼考药学上可以接受的盐，所述氟苯尼考药学上可以接受的盐选自氟苯尼考琥珀酸钠、氟苯尼考磷酸酯钠，优选的是氟苯尼考琥珀酸钠。

为了方便制剂，本发明所述氟苯尼考组合物还包括药学上可以接受的辅料为无水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉。所述药学上可以接受的辅料优选为无水葡萄糖。

作为本发明的优选实施例，所述的复方氟苯尼考组合物，包括以下重量份的组分；

氟苯尼考琥珀酸钠12-14重量份，磷酸苯丙哌林5重量份，盐酸西咪替丁8重量份。

上述的复方氟苯尼考组合物，还包括无水葡萄糖73-75重量份。

本发明的另一个目的是提供上述复方氟苯尼考组合物在制备治疗猪呼吸道疾病综合征的药物中的应用。

本发明还有一个目的，是提供一种复方氟苯尼考可溶性粉的制备方法，所述复方氟苯尼考可溶性粉的配方组成为：

氟苯尼考琥珀酸钠5-20重量份，磷酸苯丙哌林1-5重量份，盐酸西咪替丁5-10重量份，无水葡萄糖75-89重量份；

所述制备方法包括如下步骤：

（1）将所述重量份的氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林、盐酸西咪替丁及无水葡萄糖分别过筛，备用；

（2）取已过筛的氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林、盐酸西咪替丁及部分无水葡萄糖按等量递加原则于V型混合机中充分混合均匀，得到混合物1；

（3）再取剩余的已过筛的无水葡萄糖加入到上述氟苯尼考琥珀酸钠和磷酸苯丙哌林、盐酸西咪替丁的所述混合物1中，于V型混合机中充分混合，出料，过筛，即得。

上述复方氟苯尼考可溶性粉的配方组成，优选为：

氟苯尼考琥珀酸钠12-14重量份，磷酸苯丙哌林5重量份，盐酸西咪替丁8重量份，无水葡萄糖73-75重量份。

本发明所述药物组合物，可以通过口服、非肠道、吸入式喷雾等多种方式给药，优选的是口服给药。口服用的药物组合物，可以是任一种可以接受的制剂，包括但不限于：可溶性粉、水溶液、片剂、胶囊等。口服用药物组合物，可以选用的药学上可以接受的辅料，包括无水葡萄糖、元明粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素等，优选的是无水葡萄糖。

本发明具有的技术效果和优点：

本发明为采用抗菌药、修复胃肠溃疡粘膜类药及治疗咳喘类药合用的复方制剂，通过对氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁联合应用及合理配比，使该药具有双重功效，既能快速缓解猪呼吸道综合征引起的临床症状，减少这类疾病对机体的破坏，又能减少病猪的痛苦，缓解患畜身体应激反应，促进机体恢复，提高免疫力。本发明从根本上杀灭病原体，标本兼治，治疗效果好，见效快；从而避免养殖户盲目用药，致药物残留超标。本发明的兽用复方氟苯尼考可溶性粉的制备方法工艺简单，容易实现。

复方氟苯尼考可溶性粉口服给药后，经药动学考察，证实氟苯尼考能够长时间保持理想的血药浓度。

试验用动物：25日龄的健康猪

试验用药物：复方氟苯尼考可溶性粉

称取氟苯尼考琥珀酸钠13.3kg、磷酸苯丙哌林5kg、盐酸西咪替丁8kg及无水葡萄糖73.7kg，分别过80目筛，备用。将磷酸苯丙哌林5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5分钟，继续加入无水葡萄糖10kg混合5分钟得A料，取氟苯尼考13.3kg与无水葡萄糖13.3kg加入小型V型混合机混合5分钟得B料，取盐酸西咪替丁10kg与无水葡萄糖10kg加入小型V型混合机混合5分钟得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20分钟，得到混合物1。再将筛好的剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物1中，于较大的V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，即得。

试验方法：将36头25日龄健康猪随机分成4组，实验前禁食一夜，然后分别给所述复方氟苯尼考可溶性粉拌料内服，每1kg体重用0. 3g，一日2次，连用5日。最后一次给药后于0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14 h取猪耳静脉血约4 ml，置试管中，血样经处理后采用高效液相色谱(HPLC)法检测其中氟苯尼考的血药浓度。

试验结果：所述复方氟苯尼考可溶性粉的血药浓度-时间曲线分别见附图1。所述复方氟苯尼考可溶性粉的主要药代参数中，氟苯尼考在猪体内达到最大血药浓度的时间为(Tmax)为2.0h，药峰浓度（Cmax）为5.3-6.0ug/ml，药物的半衰期为（T1/2）为10.5h。

试验结论：口服所述复方氟苯尼考可溶性粉后，氟苯尼考能够长时间保持理想的血药浓度。

附图说明

图1是复方氟苯尼考可溶性粉口服后的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明做详细的说明。

实施例1

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠10kg、磷酸苯丙哌林5kg、盐酸西咪替丁10kg及无水葡萄糖75kg，分别过80目筛，备用。

（2）将筛好的磷酸苯丙哌林5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5分钟，继续加入无水葡萄糖10kg混合5分钟得A料，取筛好的氟苯尼考10kg与无水葡萄糖10kg加入小型V型混合机混合5分钟得B料，取筛好的盐酸西咪替丁10kg与无水葡萄糖10kg加入小型V型混合机混合5分钟得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20分钟，得到混合物1。

（3）再将剩余的无水葡萄糖40kg加入到上述混合物1中，于较大的V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉I。

实施例2

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠10kg、磷酸苯丙哌林5kg、盐酸西咪替丁5kg及玉米淀粉80kg，分别过80目筛，备用。

（2）取筛好的氟苯尼考琥珀酸钠与磷酸苯丙哌林于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸西咪替丁加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。

（3）再将筛好的玉米淀粉加入到上述氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁的混合物中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考口服粉I。

实施例3

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠10kg、磷酸苯丙哌林1kg、盐酸西咪替丁5kg及无水葡萄糖84kg，分别过80目筛，备用。

（2）取筛好的氟苯尼考琥珀酸钠与磷酸苯丙哌林于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸西咪替丁加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。

（3）再将筛好的无水葡萄糖加入到上述氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁的混合物中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉II。

实施例4

（1）称取氟苯尼考磷酸酯钠21kg、磷酸苯丙哌林1kg、盐酸西咪替丁5kg及玉米淀粉72kg，元明粉1kg分别过80目筛，备用。

（2）将筛好的磷酸苯丙哌林1kg与玉米淀粉1kg加入小型V型混合机混合5分钟，继续加入玉米淀粉2kg混合5分钟得A料，取筛好的氟苯尼考磷酸酯钠21kg与玉米淀粉21kg加入小型V型混合机混合5分钟得B料，取筛好的盐酸西咪替丁5kg与玉米淀粉5kg加入小型V型混合机混合5分钟得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20分钟，得到混合物1。

（3）再将元明粉1kg加入到上述混合物1中，于V型混合机中充分混合30分钟,，再加入剩余的玉米淀粉，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考口服粉II。

实施例5

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠20kg、磷酸苯丙哌林5kg、盐酸西咪替丁5kg及无水葡萄糖70kg，分别过80目筛，备用。

（2）取筛好的氟苯尼考琥珀酸钠与磷酸苯丙哌林于V型混合机中充分混合20分钟，称取筛好的盐酸西咪替丁加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。

（3）再将筛好的无水葡萄糖加入到上述氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁的混合物中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉III。

实施例6

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠20kg、磷酸苯丙哌林5kg、盐酸西咪替丁1kg及无水葡萄糖74kg，分别过80目筛，备用。

（2）将筛好的磷酸苯丙哌林5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5分钟，继续加入无水葡萄糖10kg混合5分钟得A料，取筛好的氟苯尼考20kg与无水葡萄糖20kg加入小型V型混合机混合5分钟得B料，取筛好的盐酸西咪替丁1kg与无水葡萄糖1kg加入小型V型混合机混合5分钟得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20分钟，得到混合物1。

（3）再将剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物1中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉IV。

实施例7

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠13.3kg、磷酸苯丙哌林5kg、盐酸西咪替丁8kg及无水葡萄糖73.7kg，分别过80目筛，备用。

（2）将筛好的磷酸苯丙哌林5kg与无水葡萄糖5kg加入小型V型混合机混合5分钟，继续加入无水葡萄糖10kg混合5分钟得A料，取筛好的氟苯尼考13.3kg与无水葡萄糖13.3kg加入小型V型混合机混合5分钟得B料，取筛好的盐酸西咪替丁8kg与无水葡萄糖8kg加入小型V型混合机混合5分钟得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20分钟，得到混合物1。

（3）再将剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物1中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉V。

实施例8

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠18kg、磷酸苯丙哌林4kg、盐酸西咪替丁7kg及无水葡萄糖71kg，分别过80目筛，备用。

（2）取筛好的氟苯尼考琥珀酸钠与磷酸苯丙哌林于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸西咪替丁加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。

（3）再将筛好的无水葡萄糖加入到上述氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁的混合物中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉VI。

实施例9

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠15kg、磷酸苯丙哌林4kg、盐酸西咪替丁5kg及无水葡萄糖76kg，分别过80目筛，备用。

（2）取筛好的氟苯尼考琥珀酸钠与磷酸苯丙哌林于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸西咪替丁加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。

（3）再将筛好的无水葡萄糖加入到上述氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁的混合物中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉VII。

实施例10

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠18kg、磷酸苯丙哌林2kg、盐酸西咪替丁2kg及无水葡萄糖78kg，分别过80目筛，备用。

（2）将筛好的磷酸苯丙哌林2kg与无水葡萄糖2kg加入小型V型混合机混合5分钟，继续加入无水葡萄糖4kg混合5分钟得A料，取筛好的氟苯尼考18kg与无水葡萄糖18kg加入小型V型混合机混合5分钟得B料，取筛好的盐酸西咪替丁2kg与无水葡萄糖2kg加入小型V型混合机混合5分钟得C料，将A、B、C三者加入较大的V型混合机混合20分钟，得到混合物1。

（3）再将剩余的无水葡萄糖加入到上述混合物1中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉VIII。

实施例11

（1）称取氟苯尼考琥珀酸钠15kg、磷酸苯丙哌林3kg、盐酸西咪替丁4kg及无水葡萄糖78kg，分别过80目筛，备用。

（2）取筛好的氟苯尼考琥珀酸钠与磷酸苯丙哌林于V型混合机中充分混合20分钟，取筛好的盐酸西咪替丁加入上述混合物中于V型混合机充分混合20分钟。

（3）再将筛好的无水葡萄糖加入到上述氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林和盐酸西咪替丁的混合物中，于V型混合机中充分混合30分钟，出料，分装，得到复方氟苯尼考可溶性粉IX。

对比例

本发明复方氟苯尼考可溶性粉的药效研究

1.受试动物：

随机选取有气喘、咳嗽症状的仔猪150头，体重在30~50kg，从病猪体内分离出多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌，解剖有胃溃疡。

2.受试药物

1）本发明实施例7制备的复方氟苯尼考可溶性粉V

2) 13.3%氟苯尼考琥珀酸钠粉

    13.3kg的氟苯尼考琥珀酸钠与86.7kg的无水葡萄糖混合30分钟即得。；

3）5%磷酸苯丙哌林粉

5kg氟苯尼考琥珀酸钠与95kg的无水葡萄糖混合30分钟即得。；

4）8%盐酸西咪替丁粉

8kg的氟苯尼考琥珀酸钠与92kg的无水葡萄糖混合30分钟即得。             

3.试验方法：

将150头患猪按体重随机分为五组，每组30头。各组治疗药物、给药方式及给药剂量详见表1，连续给药7天，在给药的第1天和7天，对每一头实验动物进行临床症状严重程度评价及测量体重。计算各组平均增重和治愈率。结果见表1。

表1

组别

动物（头）

剂量/给药方式

平均增重（kg）

临床症状严重（1d）

临床症状严重程度（5d）

治愈率（%）

空白组（无水葡萄糖）

30

拌料内服，每1kg体重用0. 3g， 一日2次，连用5日。

0.48

+++

+++

26.8

复方氟苯尼考粉

30

拌料内服，每1kg体重用0. 3g， 一日2次，连用5日。

1.51

+++

-

82.4

氟苯尼考琥珀酸钠粉

30

拌料内服，每1kg体重用0. 3g， 一日2次，连用5日。

1.26

+++

+

69.7

磷酸苯丙哌林粉

30

拌料内服，每1kg体重用0. 3g， 一日2次，连用5日。

0.53

+++

++

34.8

盐酸西咪替丁粉

30

拌料内服，每1kg体重用0. 3g，一日1次，连用3次。

0.61

+++

+++

33.5

注：其中按临床的严重程度分4个等级评价（-为正常、+为轻度、++中度、+++较严重）

4.试验结果：

经统计分析后显示，与空白组对比，复方氟苯尼考可溶性粉、氟苯尼考琥珀酸钠粉都能极显著提高治愈率，显著改善临床症状严重程度，减少病变；同时能够提高病猪的体重（但差异不显著）。磷酸苯丙哌林、盐酸西咪替丁与空白组比较，治愈率、平均增重、临床症状严重程度等方面都没有显著差异。

复方氟苯尼考可溶性粉给药1.5小时后大部分病猪咳喘明显减少，大部分猪体温下降，8小时后食欲有明显增加，体温已恢复至正常体温范围内，但氟苯尼考琥珀酸钠粉组病猪8小时后咳喘比较明显、食欲较低，与复方氟苯尼考可溶性粉猪相比差异极为显著。

5. 试验结论

    复方氟苯尼考可溶性粉对猪呼吸道综合征有显著的治疗效果，远好于单用氟苯尼考、磷酸苯丙哌林、盐酸西咪替丁，证明本发明所述复方氟苯尼考组合物，药物之间的确存在相互协同、增效的作用。

Claims (8)

1.一种复方氟苯尼考组合物，由以下重量份的组分组成：

氟苯尼考5-20重量份或相当于氟苯尼考5-20重量份的氟苯尼考药学上可以接受的盐，磷酸苯丙哌林1-5重量份，盐酸西咪替丁5-10重量份；

还包括药学上可以接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述氟苯尼考药学上可以接受的盐选自氟苯尼考琥珀酸钠、氟苯尼考磷酸酯钠。

3.根据权利要求2所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述氟苯尼考药学上可以接受的盐为氟苯尼考琥珀酸钠。

4.根据权利要求1所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：所述药学上可以接受的辅料为无水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉。

5.根据权利要求1所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：包括以下重量份的组分；

氟苯尼考琥珀酸钠12-14重量份，磷酸苯丙哌林5重量份，盐酸西咪替丁8重量份。

6.根据权利要求5所述的复方氟苯尼考组合物，其特征在于：还包括无水葡萄糖73-75重量份。

7.权利要求1至6任一所述的药物组合物在制备治疗猪呼吸道疾病综合征的药物中的应用。

8.一种复方氟苯尼考可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述复方氟苯尼考可溶性粉的配方组成为：

氟苯尼考琥珀酸钠12-14重量份，磷酸苯丙哌林5重量份，盐酸西咪替丁8重量份，无水葡萄糖73-75重量份；

所述制备方法包括如下步骤：

（1）将所述重量份的氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林、盐酸西咪替丁及无水葡萄糖分别过筛，备用；

（2）取已过筛的氟苯尼考琥珀酸钠、磷酸苯丙哌林、盐酸西咪替丁及部分无水葡萄糖按等量递加原则充分混合均匀，得到混合物1；

（3）再取剩余的已过筛的无水葡萄糖加入到所述混合物1中，充分混合，出料，过筛，即得。