CN112274502A - 一种氨基酸衍生物在制备防治非洲猪瘟的制剂中的应用 - Google Patents
一种氨基酸衍生物在制备防治非洲猪瘟的制剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及防治非洲猪瘟病毒疫情技术领域，特别是关于一种氨基酸衍生物在制备防治非洲猪瘟的制剂中的应用，本申请主要关于如本申请式(1)所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配制剂，复配后可用以治疗非洲猪瘟病情，降低感染非洲猪瘟病猪的死亡率，还可抑制非洲猪瘟p30 RNA表达与p72 RNA表格，从而可用于阻止病毒入侵宿主细胞，用于抑制非洲猪瘟的早期感染以及治疗非洲猪瘟感染。
Description
技术领域
本发明涉及防治非洲猪瘟病毒疫情技术领域，特别是关于一种氨基酸衍生物在制备防治非洲猪瘟的制剂中的应用。
背景技术
非洲猪瘟(英文名称：Infection with African swine fever virus，简称：ASF)是由非洲猪瘟病毒(英文名称：African Swine fever virus，简称：ASFV)感染家猪和各种野猪(如非洲野猪、欧洲野猪等)而引起的一种急性、出血性、烈性传染病。该病发病过程短，最急性和急性感染死亡率高达100％，临床表现为发热(40～42℃)，心跳加快，呼吸困难，部分咳嗽，眼、鼻有浆液性或粘液性脓性分泌物，皮肤发绀，淋巴结、肾、胃肠粘膜明显出血，非洲猪瘟临床症状与猪瘟症状相似，只能依靠实验室监测确诊。世界动物卫生组织(OIE)将其列为法定报告动物疫病，该病也是我国重点防范的一类动物疫情。
非洲猪瘟不是“人畜共患病”，只传染猪不传染人，但对猪来说是非常致命的，给养猪行业带来巨大损失。我国是养猪及猪肉消费大国，生猪出栏量、存栏量以及猪肉消费量均位于全球首位，每年种猪及猪肉制品进口总量巨大，与多个国家贸易频繁；而且，我国与其它国家的旅客往来频繁，旅客携带的商品数量多、种类杂。因此，非洲猪瘟传入我国的风险日益加大，一旦传入，其带来的直接以及间接损失将不可估量。不幸的是2018年8月3日中国确诊首例非洲猪瘟疫情。
近年虽有部分治疗非洲猪瘟的药物研发出来，但其治疗效果慢、病情易反复、治疗不彻底、副反应大，非洲猪瘟发病快、传染性强、急性死亡率高，感染病毒的动物大多会在治疗过程中死亡，即使部分感染猪症状缓解，但病情复发的概率较大，且部分药物含有大量的抗生素，用药后，导致体内遗留大量抗生素。另一方面，目前用于治疗非洲猪瘟的中药制剂口服治疗效果较差，且多数抗菌活性成分会被消化系统快速分解和代谢，失去治疗效果。目前，还没有研发出快速、彻底、高效和安全的治疗非洲猪瘟的口服药品，感染非洲猪瘟后只能采取当即宰杀、隔离防传染方式。
例如现有技术如申请公布号为CN111135210A的中国发明专利，公开了一种治疗非洲猪瘟病药物的生产方法，通过该发明步骤制备的药物可以将其掺入饲料中使猪口服食用，避免了应激作用，而且其内包含了多种中药成分，能有效的对应非洲猪瘟病的混合感染，经过临床证明，可以有效控制非洲猪瘟病的发作，并且副作用较小，不易产生耐药性。然而其仅是以桔梗、金银黄、黄岑、甘草、淫羊藿、紫雏菊等为原材料，通过浸泡或煎煮或醇提后制膏，最后制得颗粒状药物，其未明确证实其对非洲猪瘟病毒的抑制作用或对非洲猪瘟并的有效控制。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
(一)要解决的技术问题
旨在解决背景技术中提及的至少一种技术问题，提供一种本申请所述氨基酸衍生物在制备预防非洲猪瘟的制剂中的应用，其有助于提升仔猪及成猪的免疫能力，提高血红蛋白含量，特别地有助于预防猪群规模化感染非洲猪瘟。
旨在解决背景技术中提及的至少一种技术问题，本申请还提供本申请所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配后用以治疗非洲猪瘟病情，降低感染非洲猪瘟病猪的死亡率。
旨在解决背景技术中提及的至少一种技术问题，本申请还提供本申请所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配后用以抑制非洲猪瘟p30 RNA表达与p72RNA表达，从而可用于阻止病毒入侵宿主细胞，用于抑制非洲猪瘟的早期感染以及治疗非洲猪瘟感染。
(二)技术方案
为解决上述技术问题或未实现上述技术目的，本发明提供如下技术方案。
[1]一种氨基酸衍生物在制备预防非洲猪瘟的制剂中的应用，所述氨基酸衍生物结构式如式(1)所示；
发明人意外地发现，式(1)所示氨基酸衍生物8-黄素甲醚氧乙酰基苯丙氨酸对猪只仔猪及成猪早起预防非洲猪瘟具有重要意义，其有助于提升仔猪及成猪的免疫能力，提高血红蛋白含量，特别地有助于预防猪群规模化感染非洲猪瘟。
上述应用中，所述式(1)所示氨基酸衍生物可以与药学上可接受的辅料制成液剂、粒剂、片剂、雾剂、滴剂、针剂、胶囊剂、混悬剂的任意一种剂型。
上述应用中，所述药学上可接受的辅料包括但不限于：
例如选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖或甘露醇至少一种的填充剂，和/或
例如选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或低取代纤维素至少一种的崩解剂，和/或
例如选自山梨醇、羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素至少一种的助悬剂，和/或
例如选自50％乙醇或5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的粘合剂，和/或
例如选自甘油、山梨醇或糖精钠至少一种的矫味剂。
[2]一种以氨基酸衍生物作为主要效用成分的预防非洲猪瘟的制剂，所述氨基酸衍生物具有如项[1]中式(1)所示的结构式。
[3]一种氨基酸衍生物在制备治疗非洲猪瘟的制剂中的应用，
所述氨基酸衍生物具有如项[1]中式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有羧甲基茯苓多糖；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
上述应用中，所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度。
上述应用中，所述羧甲基茯苓多糖经由下述步骤制备得到：
1)干燥茯苓粉碎至过120目筛，加9～10倍量水，高压均质提取至少2次，提取液中加入3～5倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；
2)茯苓多糖脱脂后加入足量72～78vol％乙醇溶液，保持45～55℃搅拌溶胀0.5～2.0h，再加入固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2～3h，再加入同样重量的固体氢氧化钠和一氯乙酸，恒温继续搅拌反应3～4.5h；
3)反应完成后，调节混合物pH至6.0～6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得。
上述应用中，高压均质的压强是94～100MPa。
上述应用中，搅拌的速率是300～900r/min。
上述应用中，脱脂茯苓多糖与固体氢氧化钠总量、一氯乙酸的重量比是1:2～2.6:1～1.4。
将茯苓多糖羧甲基化可有效强化茯苓多糖支链的负电性和水溶性，改善生物功能，进一步研究发现，将适量的羧甲基茯苓多糖与本申请所述氨基酸衍生物复配后可获得意外的治疗非洲猪瘟的作用，特别是通过技术手段控制羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度则可获得的显著的治疗非洲猪瘟病情，使其转为进食改善、体温恢复、行动迅捷、呼吸顺畅等有益表现，降低感染非洲猪瘟病猪的死亡率。
[4]一种以氨基酸衍生物作为主要效用成分的治疗非洲猪瘟的制剂，
所述氨基酸衍生物具有如项[1]中式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有项[3]所述羧甲基茯苓多糖；
所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
[5]一种氨基酸衍生物在制备抑制非洲猪瘟p30 RNA表达的制剂中的应用，
所述氨基酸衍生物具有如项[1]中式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有项[3]所述羧甲基茯苓多糖；
所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
p30蛋白是非洲猪瘟病毒的一种很重要的结构蛋白，有很强的免疫原性，是病毒的早期蛋白，在感染后4h胞浆内即可检测到，并在整个感染期间持续表达。研究发现，特殊配比的本申请所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖具有优异的抑制非洲猪瘟p30 RNA表达的作用，因此可应用于阻止病毒入侵宿主细胞，用于抑制非洲猪瘟的早期感染。
[6]一种氨基酸衍生物在制备抑制非洲猪瘟p72 RNA表达的制剂中的应用，
所述氨基酸衍生物具有如项[1]中式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有项[3]所述羧甲基茯苓多糖；
所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
p72蛋白作为非洲猪瘟病毒的核衣壳蛋白，属于其主要的结构蛋白，是病毒衣壳的主要组成部分，也是含量最多的病毒蛋白，占病毒蛋白总量的32％，p72基因序列保守，不同毒株之间都有相同的保守序列，不同于p30，p72产生于病毒感染晚期，位于细胞内病毒粒子的中层或表层。通过将本申请所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配，可以获得预料不到的抑制非洲猪瘟p72 RNA表达的作用，因此可能据此开发治疗非洲猪瘟感染的相关制剂。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。
本发明涉及到的原料或试剂均为普通市售产品，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
(三)有益效果
本发明的上述技术方案具有如下优点：
1)本申请所述氨基酸衍生物对猪只仔猪及成猪早起预防非洲猪瘟具有重要意义，其有助于提升仔猪及成猪的免疫能力，提高血红蛋白含量，特别地有助于预防猪群规模化感染非洲猪瘟；
2)适量的羧甲基茯苓多糖与本申请所述氨基酸衍生物复配后可获得意外的治疗非洲猪瘟的作用，控制羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度则可获得的显著的治疗非洲猪瘟病情，使其转为进食改善、体温恢复、行动迅捷、呼吸顺畅等有益表现，降低感染非洲猪瘟病猪的死亡率；
3)特殊配比的本申请所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖还具有优异的抑制非洲猪瘟p30 RNA表达的作用，因此可应用于阻止病毒入侵宿主细胞，用于抑制非洲猪瘟的早期感染；
4)将本申请所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配，可以获得预料不到的抑制非洲猪瘟p72 RNA表达的作用，因此可能据此开发治疗非洲猪瘟感染的相关制剂。
本发明为实现上述目的而采用了上述技术方案，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和/或其他目的、特征、优点与实例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为本发明所述氨基酸衍生物的氢谱示意图；
图2为本发明所述羧甲基茯苓多糖的取代度示意图；
图3为本发明所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配制剂对非洲猪瘟病毒的感染和复制的抑制作用示意图；
图4为本发明所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配制剂对非洲猪瘟病毒p30RNA表达的抑制作用示意图；
图5为本发明所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配制剂对非洲猪瘟病毒p72RNA表达的抑制作用示意图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数实现，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计；另有说明包括但不限于“wt％”意指重量百分比、“mol％”意指摩尔百分比、“vol％”意指体积百分比。
当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、浓度或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5(1～5)”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4(1～4)”、“1至3(1～3)”、“1至2(1～2)”、“1至2(1～2)和4至5(4～5)”、“1至3(1～3)和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
当术语“约”用于描述数值或范围的端点值时，所公开的内容应理解为包括所指的具体值或端值。
此外，除非明确表示相反含义，“或者(或)”是指包容性的“或者(或)”，而非排它性的“或者(或)”。例如，以下任一条件都适用条件A“或”B：A是真(或存在)并且B是假(或不存在)，A是假(或不存在)并且B是真(或存在)，以及A和B均为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下。由语句“包括一个......限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素”。
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
本申请所述氨基酸衍生物8-黄素甲醚氧乙酰基苯丙氨酸为现有化合物，其可以现有技术制备得到，包括但不限于下述方法：
1)4g大黄素甲醚、10g无水碳酸钠和800mLN,N-二甲基甲酰胺混合均匀，加入2.8g溴乙酸乙酯，室温下300r/min搅拌过夜；以V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2作为展开剂薄层层析跟踪至反应结束，以稀盐酸调整pH至2.6，抽滤、烘干得粗产物；以V乙酸乙酯:V石油醚＝1:3作为洗脱剂硅胶柱层析纯化得到中间产物1；
2)4g中间产物1以二氧六环溶解后加入含1.7gLiOH·H2O的水溶液，室温300r/min搅拌5h，以稀盐酸蒸调pH至2.6，抽滤、烘干得中间产物2；
3)2g中间产物2溶解于60mL二氧六环，加入三滴N,N-二甲基甲酰胺和5g氯化亚砜，冷凝回流过夜，减压蒸发出多余溶剂得中间产物3，加入50mL二氯甲烷溶解；
4)0.7g苯丙氨酸乙酯盐酸盐和2g三乙胺溶解于50mL二氯甲烷中，室温450r/min搅拌10min，将游离出的苯丙氨酸乙酯加入至步骤3)的中间产物溶液中，室温反应5h；以V乙酸乙酯:V二氯甲烷＝1:8作为展开剂薄层层析跟踪至反应结束，以V乙酸乙酯:V二氯甲烷＝1:8作为洗脱剂硅胶柱层析纯化得到中间产物4；
5)1g中间产物4溶解于50mL二氧六环，加入含0.5gLiOH·H2O的水溶液，室温300r/min搅拌5h，以稀盐酸蒸调pH至2.6，抽滤、烘干即得；其氢谱如图1所示。
需要说明的是，本申请中的原代猪肺泡巨噬细胞取自2～4月龄健康约克夏猪大白猪仔猪，无菌采集细胞后，用红细胞裂解液去除红细胞，低速离心后，弃上清，将细胞沉淀重悬于含有10％FBS的RPMI 1640完全培养基中，37℃、5％CO2培养箱中培养；本申请的ASFV毒株分离自河南某地非洲猪瘟场地，病毒效价为5×107TCID50/mL。
本发明未尽事宜为公知技术，例如但不包括，其他试剂若未明确说明均为市售常规试剂，操作方法若未明确说明亦为本领域常规操作方法。
以下详细描述本发明。
实施例1：
本申请式(1)所述氨基酸衍生物在仔猪免疫力强化中的作用的验证，具体包括：
1)配制仔猪饲料配方干重量计如下：玉米60％、小麦麸10.5％、豆饼15％、国产鱼粉10％、酵母粉3％、骨粉1％和食盐0.5％，每100kg仔猪饲料中外加硫酸铜5g，硫酸亚铁、呋喃西林、土霉素、多维素各10g；以适量水混匀即可；
2)于2020年下半年间，河南某猪场，选取120头仔猪(5～10kg)，随机分成6组，每组20头，组1～5分别设为实验组1～5，每日饲喂猪只体重6％的前述仔猪饲料，并分别按10mg/d/10kg、50mg/d/10kg、100mg/d/10kg、200mg/d/10kg、500mg/d/10kg的量饲喂式(1)所述氨基酸衍生物，组6设为对照组，仅每日饲喂猪只体重6％的前述仔猪饲料。
前述6组仔猪在相同饲养条件下饲喂1个月，统计仔猪的平均IgA、IgM、IgG、SOD、GSH-PX和血红蛋白含量，统计结果如表1所示。
表1、仔猪免疫力统计
| 组别 | IgA(g/L) | IgM(g/L) | IgG(g/L) | SOD(IU/g) | GSH-PX(IU/g) | 血红蛋白含量(g/L) |
| 实验组1 | 0.19 | 0.80 | 2.55 | 52.98 | 512.33 | 126.81 |
| 实验组2 | 0.22 | 0.85 | 2.81 | 55.30 | 526.10 | 135.20 |
| 实验组3 | 0.25 | 0.93 | 3.16 | 58.41 | 542.96 | 138.05 |
| 实验组4 | 0.28 | 1.01 | 3.34 | 63.08 | 556.75 | 138.84 |
| 实验组5 | 0.31 | 1.04 | 3.42 | 64.01 | 561.87 | 139.20 |
| 对照组 | 0.17 | 0.73 | 2.35 | 52.44 | 510.36 | 110.52 |
由上表1可以看出，相比于对照组，以不同量饲喂式(1)所述氨基酸衍生物后，仔猪的IgA、IgM、IgG、SOD、GSH-PX和血红蛋白含量等各项属性均得以显著的提升，且更项属性的提升均与式(1)所述氨基酸衍生物的饲喂量呈现正相关，表明本申请式(1)所述氨基酸衍生物有助于提升仔猪及成猪的免疫能力，提高血红蛋白含量。
实施例2：
本申请式(1)所述氨基酸衍生物在预防非洲猪瘟中的作用的验证，具体包括：
1)于河南某猪场选取10头4±1月龄的感染非洲猪瘟发病早期的猪只，体重50±10kg，感染猪只均具有持续高热、行动缓慢、神情萎靡、摄食量低、呼吸急促以及眼鼻有分泌物等症状；
2)另取10头相似月龄、相似体重的未感染非洲猪瘟的健康猪只，与步骤1)发病早期的猪只同圈饲养，混养后即以相同饲料饲养，外加饲喂500mg/d/10kg式(1)所述氨基酸衍生物，分别统计随时间推移健康猪只出现高热、行动缓慢、神情萎靡、摄食量低、呼吸急促以及眼鼻有分泌物等症状的猪只数量，统计结果如表2所示。
表2、健康猪只症状
| 天数 | 0d | 3d | 6d | 9d | 12d | 15d |
| 高热 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 | 1头 | 2头 |
| 行动缓慢 | 0头 | 0头 | 0头 | 1头 | 1头 | 3头 |
| 神情萎靡 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 | 2头 | 3头 |
| 摄食量低 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 | 1头 | 2头 |
| 呼吸急促 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 | 1头 | 3头 |
| 眼鼻有分泌物 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 | 1头 | 2头 |
| 死亡 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 | 0头 |
非洲猪瘟自然感染潜伏期5～9d，临床实验感染则为2～5d，发病时体温升高至41℃，由表2可以看出，健康猪只与感染非洲猪瘟的猪只同圈饲养后，因饲喂了本申请式(1)所述氨基酸衍生物，健康猪只感染进度及发病进程显著减缓，同圈饲养9d后仅有一只发生行动缓慢，15d后未见猪只死亡，表明本申请式(1)所述氨基酸衍生物对猪只仔猪及成猪早起预防非洲猪瘟具有重要意义，在提升仔猪及成猪的免疫能力、提高血红蛋白含量的同时，预防猪群规模化感染非洲猪瘟。
实施例3：
羧甲基茯苓多糖：
干燥茯苓粉碎至过120目筛，加10倍量水，95MPa高压均质提取2次，提取液中加入3倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；10g脱脂后的茯苓多糖加入200mL75vol％乙醇溶液，保持50℃450r/min搅拌溶胀1h，再加入12g固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2h，再加入12g固体氢氧化钠和12g一氯乙酸，恒温继续搅拌反应4h；反应完成后，调节混合物pH至6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得羧甲基茯苓多糖。
实施例4：
干燥茯苓粉碎至过120目筛，加10倍量水，95MPa高压均质提取2次，提取液中加入3倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；10g脱脂后的茯苓多糖加入200mL75vol％乙醇溶液，保持38℃450r/min搅拌溶胀1h，再加入12g固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2h，再加入12g固体氢氧化钠和12g一氯乙酸，恒温继续搅拌反应4h；反应完成后，调节混合物pH至6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得羧甲基茯苓多糖。
实施例5：
干燥茯苓粉碎至过120目筛，加10倍量水，95MPa高压均质提取2次，提取液中加入3倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；10g脱脂后的茯苓多糖加入200mL75vol％乙醇溶液，保持60℃450r/min搅拌溶胀1h，再加入12g固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2h，再加入12g固体氢氧化钠和12g一氯乙酸，恒温继续搅拌反应4h；反应完成后，调节混合物pH至6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得羧甲基茯苓多糖。
实施例6：
干燥茯苓粉碎至过120目筛，加10倍量水，95MPa高压均质提取2次，提取液中加入3倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；10g脱脂后的茯苓多糖加入200mL75vol％乙醇溶液，保持50℃450r/min搅拌溶胀1h，再加入12g固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2h，再加入12g固体氢氧化钠和12g一氯乙酸，恒温继续搅拌反应6h；反应完成后，调节混合物pH至6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得羧甲基茯苓多糖。
实施例7：
干燥茯苓粉碎至过120目筛，加10倍量水，95MPa高压均质提取2次，提取液中加入3倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；10g脱脂后的茯苓多糖加入200mL85vol％乙醇溶液，保持50℃450r/min搅拌溶胀1h，再加入12g固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2h，再加入12g固体氢氧化钠和12g一氯乙酸，恒温继续搅拌反应4h；反应完成后，调节混合物pH至6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得羧甲基茯苓多糖。
实施例8：
干燥茯苓粉碎至过120目筛，加10倍量水，95MPa高压均质提取2次，提取液中加入3倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；10g脱脂后的茯苓多糖加入200mL75vol％乙醇溶液，保持50℃450r/min搅拌溶胀1h，再加入15g固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2h，再加入15g固体氢氧化钠和17g一氯乙酸，恒温继续搅拌反应4h；反应完成后，调节混合物pH至6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得羧甲基茯苓多糖。
实施例9：
干燥茯苓粉碎至过120目筛，加10倍量水，95MPa高压均质提取2次，提取液中加入3倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；10g脱脂后的茯苓多糖加入200mL75vol％乙醇溶液，保持50℃450r/min搅拌溶胀1h，再加入10g固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2h，再加入10g固体氢氧化钠和8g一氯乙酸，恒温继续搅拌反应4h；反应完成后，调节混合物pH至6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得羧甲基茯苓多糖。
实验例1：
本实验例以滴定法测定羧甲基茯苓多糖的取代度，准确称取0.5g干燥的羧甲基茯苓多糖于三角瓶中，加入HCl(0.1mol/L)标准溶液50mL，NaOH(0.1mol/L)标准溶液为滴定液，滴定过程中检测滴定溶液pH值，以式(2)计算羧甲基茯苓多糖的取代度(DS)；
式(2)中，A是羧甲基的物质的量(mmol)，
V1是pH＝2时滴定消耗NaOH体积(mL)；V2是pH＝4时消耗NaOH体积(mL)；W是羧甲基茯苓多糖的重量(g)；M是NaOH浓度(mol/L)。
分别测定实施例3～9中各羧甲基茯苓多糖的取代度，统计结果如图2所示。由图2可以看出，本申请实施例3所述羧甲基茯苓多糖的取代度是0.52，而实施例4～9中各羧甲基茯苓多糖的取代度均超出了0.4～0.55的区间范围。
实验例2：
本实验例验证本申请式(1)所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配对非洲猪瘟病毒感染的影响。
分别以本申请式(1)所述氨基酸衍生物与实施例3～9所得羧甲基茯苓多糖复配药物制剂，配比详情如表3所示。
表3、药物制剂配比
注：“/”表示相应药物制剂中未添加该项羧甲基茯苓多糖。
在96孔板中用PRMI 1640+10％FBS培养基培养猪肺泡巨噬细胞(200000/孔)，实验组以高低剂量的本实验例所述药物制剂(低剂量组L，2.5mg/L；高剂量组H，5.0mg/L)处理16h，感染对照组以1％DMSO处理16h；以PBS连续10倍稀释ASFV毒株(MOI＝0.1)，做10个稀释度，每个稀释度重复5个孔，接种到猪肺泡巨噬细胞进行培养，同时加入猪血红细胞；96孔板置于37℃、5％CO2条件下培养5d，观察各细胞培养孔中红细胞吸附反应HAD。
统计实验结果如图3所示，DMSO感染对照组的HAD50值较高，而本申请的优选实施方案药物制剂C1对应的HAD50值则发生了明显的下降，其高剂量组对应的HAD50值已低于DMSO感染对照组HAD50值的一半以下，表明本申请式(1)所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配能够显著抑制非洲猪瘟病毒的感染及复制，可据此开发治疗非洲猪瘟感染的相关制剂；对比药物制剂C2～C9可知，式(1)所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖的重量比以及羧甲基茯苓多糖的取代度对抑制非洲猪瘟病毒的作用具有重要的影响。
实验例3：
本实验例验证本申请式(1)所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖复配对非洲猪瘟病毒感染的影响。
在48孔板中用PRMI 1640+10％FBS培养基培养猪肺泡巨噬细胞(1000000/孔)，实验组以高低剂量的实验例2所述药物制剂C1～C9(低剂量组L，2.5mg/L；高剂量组H，5.0mg/L)处理16h，感染对照组以1％DMSO处理16h，感染ASFV毒株(MOI＝0.1)，实验组和感染对照组在37℃、5％CO2条件下培养2d，收集细胞培养物，细胞以PBS清洗2遍，离心去上清。提取总RNA，使用iScriptTM Reverse Transcription Supermix for RT-qPCR(Bio-Rad)试剂盒合成cDNA后，用Q-PCR方法检测p30 RNA和p72 RNA的表达差异。
参考现有技术，实验Q-PCR反应体系总体积20μL，包括10μM的上下游引物，90ng的cDNA，10μL的SYBR Green supermix(2×)(Bio-Rad)，加无菌去离子水到20μL。反应条件为：95℃,3min；95℃,5s,60℃,30s,40cycles。
p30引物序列为：
上游引物5’-GAGGAGACGGAATCCTCAGC-3’；
下游引物5’-GCAAGCATATACAGCTTGGAGT-3’；
p72引物序列为：
上游引物5’-CTGCTCATGGTATCAATCTTATCGA-3’；
下游引物5’-GATACCACAAGATCRGCCGT-3’。
统计p30与p72的RNA表达水平如图4和图5所示，从图4和图5的图示可知，本申请所述氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖具有优异的抑制非洲猪瘟p30RNA表达的作用，因此可应用于阻止病毒入侵宿主细胞，用于抑制非洲猪瘟的早期感染；其对p72 RNA的表达可以获得预料不到的抑制作用，据此可以开发治疗非洲猪瘟感染的相关制剂，对于治疗非洲猪瘟感染病情、防控非洲猪瘟病情的迅速蔓延具有重要意义。同时结合图4和图5还可看到，氨基酸衍生物与羧甲基茯苓多糖的重量比以及羧甲基茯苓多糖的取代度对制剂抑制非洲猪瘟病毒p30 RNA和p72 RNA表达的作用具有显著的影响。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
鉴于本发明方案实施例众多，各实施例实验数据庞大众多，不适合于此处逐一列举说明，但是各实施例所需要验证的内容和得到的最终结论均接近。故而此处不对各个实施例的验证内容进行逐一说明，仅以实施例1～9和实验例1～3作为代表说明本发明申请优异之处。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。
Claims (10)
1.一种氨基酸衍生物在制备预防非洲猪瘟的制剂中的应用，所述氨基酸衍生物结构式如式(1)所示；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述式(1)所示氨基酸衍生物可以与药学上可接受的辅料制成液剂、粒剂、片剂、雾剂、滴剂、针剂、胶囊剂、混悬剂的任意一种剂型。
3.一种以氨基酸衍生物作为主要效用成分的预防非洲猪瘟的制剂，其特征在于所述氨基酸衍生物具有如权利要求1中式(1)所示的结构式。
4.一种氨基酸衍生物在制备治疗非洲猪瘟的制剂中的应用，其特征在于
所述氨基酸衍生物具有如权利要求1中式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有羧甲基茯苓多糖；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述羧甲基茯苓多糖经由下述步骤制备得到：
1)干燥茯苓粉碎至过120目筛，加9～10倍量水，高压均质提取至少2次，提取液中加入3～5倍体积的95％乙醇醇沉，醇沉物干燥即得茯苓多糖；
2)茯苓多糖脱脂后加入足量72～78vol％乙醇溶液，保持45～55℃搅拌溶胀0.5～2.0h，再加入固体氢氧化钠，恒温继续搅拌碱化2～3h，再加入同样重量的固体氢氧化钠和一氯乙酸，恒温继续搅拌反应3～4.5h；
3)反应完成后，调节混合物pH至6.0～6.5，抽滤后以80％乙醇溶液洗涤至滤液无氯离子，烘干即得。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：脱脂茯苓多糖与固体氢氧化钠总量、一氯乙酸的重量比是1:2～2.6:1～1.4。
8.一种以氨基酸衍生物作为主要效用成分的治疗非洲猪瘟的制剂，其特征在于：所述氨基酸衍生物具有如式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有权利要求6或7所述的羧甲基茯苓多糖；
所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
9.一种氨基酸衍生物在制备抑制非洲猪瘟p30 RNA表达的制剂中的应用，其特征在于：
所述氨基酸衍生物具有如式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有权利要求6或7所述的羧甲基茯苓多糖；
所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
10.一种氨基酸衍生物在制备抑制非洲猪瘟p30 RNA表达的制剂中的应用，其特征在于：
所述氨基酸衍生物具有如式(1)所示的结构式；
所述制剂中还含有权利要求6或7所述的羧甲基茯苓多糖；
所述羧甲基茯苓多糖具有0.4～0.55的取代度；且
所述氨基酸衍生物与所述羧甲基茯苓多糖具有10～30:1、优选12～25:1、更优选18～22:1、最优选19:1的重量比。
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| CN (1) | CN112274502A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112225831A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-01-15 | 华中农业大学 | 一种活性茯苓多糖、其制备方法及应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111607001A (zh) * | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 浙江海隆生物科技有限公司 | 一种重组的非洲猪瘟病毒p72亚单位可溶性融合蛋白及其制备方法和应用 |
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2020
- 2020-10-28 CN CN202011172836.1A patent/CN112274502A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111607001A (zh) * | 2019-02-26 | 2020-09-01 | 浙江海隆生物科技有限公司 | 一种重组的非洲猪瘟病毒p72亚单位可溶性融合蛋白及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孟振国等: "大黄素甲醚氨基酸衍生物的合成及其杀菌活性", 《林产化学与工业》 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112225831A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-01-15 | 华中农业大学 | 一种活性茯苓多糖、其制备方法及应用 |
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