CN108778259A - 孟鲁司特透粘膜的膜 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口腔膜产品,其中药物活性剂以其部分电离形式稳定,以便更好地促进口腔透粘膜递送。所述膜包括生物粘附层,所述生物粘附层包含具有小于4.5的对数酸解离常数并且与阳离子聚合物复合的药物活性剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求来自于2016年3月11日提交的美国申请号15/067,309的优先权,将其全部内容通过引用特此结合。
技术领域
本公开文本涉及用于透粘膜递送药物活性剂的口腔膜剂型,并且更具体地涉及用于透粘膜递送药物活性剂的此类剂型,所述药物活性剂由于低酸解离常数而对透粘膜吸收具有抗性。
背景技术
通过粘膜组织给予药物活性化合物通常是有益的。在一些情况下,透粘膜递送消除了首过代谢或系统前代谢,通常非常显著地提高了生物利用度,减少了所需治疗效果所需要的剂量(从而降低了治疗成本),并且减少了因首过代谢程度的差异导致的所需安全有效剂量方面的个体差异。在一些情况下,透粘膜递送对于快速起效的治疗效果是令人希望的。
尽管透粘膜药物递送具有许多优点,但并非所有药物活性剂都可以容易地通过粘膜组织递送。例如,具有低酸解离常数的某些可离子化的药物活性剂由于静电排斥而对经口腔粘膜组织的吸收有抗性。可以通过参考活性剂孟鲁司特(Montelukast)来说明此问题。
孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂,用于治疗哮喘和缓解与季节性过敏相关的症状。它通常能以片剂形式获得,已显示片剂形式因首过肝脏代谢而具有有限的生物利用度。孟鲁司特的生物利用度约为64%,但已知吸收是可变的,并且在较低剂量强度下受食物消耗影响。
令人希望的是通过如下来解决该限制:利用在颊腔中的透粘膜吸收途径开发具有增强的生物利用度的孟鲁司特膜。口腔吸收将限制API(活性药物成分)代谢并确保增加的药物量到达血流。口腔吸收也会降低用较低强度剂量的孟鲁司特观察到的食物敏感性。在这种情况下,快速起效不是主要目标,但可能是在达到最大浓度的时间(3至4小时)相当长时的结果。
由于将在唾液缓冲环境中会在分子上产生负电荷的低pKa(4),因此存在与口腔中孟鲁司特吸收相关的技术挑战。由于粘膜中的主要成分粘蛋白也带负电荷,粘膜表面与孟鲁司特的带负电荷的羧基之间的静电排斥力将阻碍通过膜的渗透性。
事实上,如果各种药物处于它们的低电离状态和非电离状态(定义为部分电离形式)之间,则它们只能通过口腔粘膜吸收。考虑到孟鲁司特的pKa,必须将含孟鲁司特的膜的pH调节到接近或低于其pKa的值,以降低电荷密度或防止完全电离状态。然而,简单地酸化膜制剂以稳定部分电离形式的孟鲁司特可能在给予患者时导致口腔刺激。此外,孟鲁司特溶解度高度依赖于pH,在pH大于7时展现出良好的溶解性,并且在微酸性条件下快速沉淀。人口内的pH在5.8与7.4之间。因此,新型孟鲁司特膜制剂必须在膜pH、API溶解度和有效吸收之间达到平衡,以便渗透粘膜进入血流中。
发明内容
公开了一种口腔膜产品,其中药物活性剂通过使用酸性配方基质在使用或不使用表面活性剂的情况下以其部分电离形式稳定。这种部分电离形式的API由于在配方中掺入粘膜粘合剂聚合物而显示出意想不到的良好渗透性。任选的保护性背衬层可用于进一步增加膜界面处的局部浓度,并使得由于口腔内的局部pH环境引起的活性剂的电离最小化。
参考以下说明书和权利要求将更好地理解各种实施方案的这些和其他特征、优点和目的。
具体实施方式
本文公开的口腔透粘膜递送装置具有生物粘附层,所述生物粘附层包含如下项、大体上由如下项组成或由如下项组成:具有小于4.5的对数酸解离常数(pKa)并且与阳离子聚合物相互作用的药物活性剂。通过将低pKa活性剂与阳离子聚合物复合,可以任选地将所得复合物与其他聚合物、表面活性剂、佐剂和/或赋形剂组合,并铸型成生物粘附膜,其中活性剂以其部分电离形式稳定。通过将低pKa活性剂以部分电离的形式掺入生物粘附膜层中,可以实现出人意料改善的活性剂对口腔粘膜组织的渗透性。
具有低pKa(即,小于约4)的药物活性剂的例子包括美西林(amidinocillin)(3.4)、氨基马尿酸(3.8)、阿莫西林(2.4)、氨苄青霉素(2.5)、阿洛西林(2.8)、氨曲南(0.7)、羧苄青霉素(2.7)、头孢克洛(1.5)、头孢孟多(2.7)、头孢唑啉(2.1)、头孢哌酮(2.6)、头孢噻肟(3.4)、头孢西丁(2.2)、头孢他啶(1.8)、头孢唑肟(ceftizoximc)(2.7)、头孢曲松(3.2)、头孢氨苄(3.2)、头孢噻啶(3.4)、头孢噻吩(2.5)、金霉素(3.3)、氯贝特(3.5)、氯唑西林(2.8)、色甘酸(1.1)、环己西林(cyclacillan)(2.7)、地美环素(3.3)、泛影酸(3.4)、双氯西林(2.8)、二氟尼柳(3)、多西环素(3.4)、依那普利拉(2.3)、依那普利(3)、依他尼酸(3.5)、氟氯西林(2.7)、氟芬那酸(3.9)、呋塞米(3.9)、马尿酸(3.6)、碘帕胺(3.5)、甲酰四氢叶酸(3.1)、左旋多巴(2.3)、左旋甲状腺素(2.2)、赖诺普利(1.7)、硫汞林(3.7)、美沙拉嗪(2.7)、甲基环素(3.5)、甲氧西林(3)、甲氨蝶呤(3.8)、甲基多巴(2.3)、甲基酪氨酸(2.7)、美洛西林(2.7)、米诺环素(2.8)、拉氧头孢(moxalactam)(2.5)、萘夫西林(2.7)、烟酸(2)、苯唑西林(2.7)、土霉素(3.3)、对氨基水杨酸(3.6)、青霉胺(1.8)、青霉素G(2.8)、青霉素V(2.7)、非奈西林(2.8)、丙磺舒(3.4)、利福平(1.7)、水杨酸(3)、双水杨酸酯(3.5)、柳氮磺胺吡啶(2.4)、磺吡酮(2.8)、四环素(3.3)、替卡西林(2.6)、替尼酸(2.7)、噻洛芬酸(tiprofenic acid)(3)、甲磺氮草脲(3.1)、以及托美汀(3.5)。
可以与阳离子聚合物复合的低pKa药物活性剂的实例是孟鲁司特(pKa=4.4),它们掺入可用于实现增强的口腔透粘膜递送的生物粘附膜层中。然而,所公开的用阳离子聚合物稳定低pKa活性剂以促进或增强通过口腔粘膜组织渗透的技术可应用于许多其他可能对透粘膜递送具有抗性的活性剂。
阳离子聚合物可以是任何药学上可接受的聚合物,其能够与活性剂复合,并且在受试者的口腔中展现出粘膜粘附性,和/或与口腔粘膜粘附材料相容并可组合以促进对口腔粘膜组织的粘附(例如,颊粘膜和唇粘膜)。在口腔中展现出生物粘附的阳离子多糖聚合物的例子包括阳离子壳聚糖、阳离子聚(氨基酸)、阳离子葡聚糖、阳离子纤维素和阳离子环糊精和/或它们的共聚物类似物。这些材料可商购获得,和/或已在公开文献中进行了充分描述。可用于制备活性剂-阳离子聚合物复合物的其他阳离子聚合物和共聚物包括聚乙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、聚(酰胺胺)、聚(氨基-共-酯)和聚(2-N-N-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)及其共聚物类似物,所有这些都在公开文献中有充分描述。
如果必要或需要,活性剂-阳离子聚合物复合物可以与其他成膜聚合物和/或粘膜粘附聚合物组合或共混,以获得适用于口腔透粘膜递送装置的平衡的特性组合。展现粘膜粘附的合适的成膜聚合物的例子包括羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、天然或合成胶、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、与聚烯基聚醚或二乙烯醇交联的丙烯酸的均聚物和共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、果胶、明胶和麦芽糖糊精。在本公开文本的某些实施方案或方面中,将活性剂-阳离子聚合物复合物与成膜中性多糖(例如普鲁兰多糖(pullulan))组合。
为了进一步抑制给药(即,应用于口腔粘膜)后和在活性剂的透粘膜递送期间活性剂的电离,生物粘附膜可以进一步包含酸化剂,所述酸化剂的量足以在生物粘附层粘附到口腔粘膜并被唾液浸透后,调节生物粘附层中的局部pH至从约6至约3的值。药学上可接受的酸化剂包括1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、(对)甲苯磺酸和十一碳烯酸。
可以按需要或如期望的使用缓冲剂以维持所希望pH。
虽然与阳离子聚合物的复合极大地增强了低pKa活性剂通过口腔粘膜的渗透性,但可以使用渗透增强剂来进一步提高活性剂的吸收速率和/或总量。可以有利地使用的渗透增强剂的例子包括2,3-十二烷基醚、磷脂酰胆碱、抑肽酶、聚氧乙烯、氮酮、聚山梨酯80、苯扎氯铵、聚氧乙烯、氯化十六烷基吡啶、磷脂酰胆碱、十六烷基三甲基溴化铵、EDTA钠、环糊精、甘氨胆酸钠、硫酸葡聚糖16甘氨脱氧胆酸钠。其他渗透促进剂包括表面活性剂、胆汁盐(通过提取膜蛋白或脂质,通过膜流化,通过在膜中产生反胶束化并产生水性通道)、脂肪酸(通过破坏细胞间脂质包装起作用)、氮酮(通过在细胞间脂质中产生流动性区域)和醇类(通过重组织脂质结构域和通过改变蛋白质构象)。可用于增强膜的渗透性和/或润湿性以促进粘附的表面活性剂的实例包括聚山梨酯(吐温TM)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、十二烷基二甲基氧化胺、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯山梨醇酐辛苯聚醇(Triton X100TM)、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)、聚氧乙烯10月桂基醚、Brij 721TM、胆汁盐(脱氧胆酸钠、胆酸钠)、聚氧乙烯蓖麻油(CremophorTM)、壬基酚乙氧基化物(TergitolTM)、环糊精、卵磷脂、甲苄索氯铵(HyamineTM)。
可以将稳定性增强剂添加到生物粘附膜中以防止光降解、氧化、和/或微生物污染。光降解抑制剂包括紫外线辐射吸收剂和颜料。紫外线吸收剂包括羟基二苯甲酮和羟苯基苯并三唑。可以添加到生物粘附膜中的颜料包括各种金属氧化物,例如二氧化钛(TiO2)、三氧化二铁(Fe2O3)、四氧化三铁(Fe3O4)、和氧化锌(ZnO)。
可以掺入生物粘附膜中的其他添加剂(例如赋形剂或佐剂)包括调味剂、甜味剂、着色剂(例如染料)、增塑剂和其他不会有害地影响活性剂的透粘膜递送、口腔粘膜粘附性或其重要膜特性的常规添加剂。
生物粘附膜可以以单层形式或以多层层压形式使用。特别地,可以有利地使用阻挡层来防止活性剂在粘附到受试者的口腔粘膜后通过生物粘附膜扩散到受试者的口腔中,并且可以防止酸化剂(当使用它们时)的损失。阻挡层优选由在水中具有低溶解度的聚合物构成。可以使用一种或多种水不溶性聚合物和少量的一种或多种水溶性聚合物的组合来保持屏障,该屏障防止活性剂损失到口腔中,直到有效或所需量的活性剂被透粘膜递送,并且此后允许侵蚀和/或溶解。在一些情况下,使用在生物粘附层中所用的一种或多种聚合物的较高分子量聚合物类似物可以是有利的。较高分子量(或等效地,较高粘度)的类似物通常更耐扩散和溶解,并且展现出比使用不同化学类型的聚合物的情况下更好的相容性。
可用于阻挡层的水不溶性聚合物的例子包括聚硅氧烷(硅酮聚合物)、乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯和聚丙烯。按重量计,这些聚合物中的一种或多种可以包含按重量计大部分阻挡膜层(即至少50%)。水溶性羟丙基纤维素可以少量使用,以在阻挡层在透粘膜递送活性剂期间发挥其功能后促进阻挡层的侵蚀和/或溶解。高粘度聚合物也可用于形成屏障并限制侵蚀。例如,可以使用羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮和任何其他可溶于水但展现高粘度的聚合物。
说明了提供的各种实施例,但不具有限制性。
以上描述仅被认为是一个或多个优选实施方案的描述。对于本领域技术人员以及制造或使用所示实施例的人员,将想到对这些实施方案的修改。因此,应当理解,上述一个或多个实施方案仅仅是示例性的,并不旨在限制本公开文本的范围,本公开文本的范围由根据专利法原理解释的以下权利要求(包括等同原则)限定。
Claims (24)
1.一种口腔透粘膜递送装置,其包括:
生物粘附层,所述生物粘附层包含具有小于4.5的对数酸解离常数(pKa)的与阳离子聚合物复合的药物活性剂。
2.如权利要求1所述的装置,还包括酸化剂,所述酸化剂的量足以将局部pH调节至从约6至约3的值。
3.如权利要求1所述的装置,还包括中性成膜聚合物。
4.如权利要求1所述的装置,还包括成膜中性多糖。
5.如权利要求1所述的装置,还包括普鲁兰多糖。
6.如权利要求1所述的装置,还包括胶。
7.如权利要求1所述的装置,还包括阿拉伯胶。
8.如权利要求1所述的装置,还包括渗透增强剂。
9.如权利要求8所述的装置,其中所述渗透增强剂选自下组,所述组由表面活性剂、胆汁盐、脂肪酸、月桂氮酮和醇类组成。
10.如权利要求1所述的装置,其中所述阳离子聚合物是多糖。
11.如权利要求10所述的装置,其中所述多糖选自下组,所述组由阳离子壳聚糖、阳离子葡聚糖、阳离子纤维素和阳离子环糊精组成。
12.如权利要求1所述的装置,其中所述阳离子聚合物是聚(氨基酸)。
13.如权利要求12所述的装置,其中所述聚(氨基酸)选自下组,所述组由以下组成:单独的聚(赖氨酸)、共聚(赖氨酸)及其衍生物,或它们与其他聚合物的组合。
14.如权利要求1所述的装置,其中所述阳离子聚合物选自下组,所述组由聚乙烯亚胺、聚(酰胺胺)、聚(氨基-共-酯)和聚(2-N-N-二甲基氨基乙基-甲基丙烯酸酯)组成。
15.如权利要求1所述的装置,还包括稳定性增强剂。
16.如权利要求15所述的装置,其中所述稳定性增强剂选自下组,所述组由光降解抑制剂、抗氧化剂、螯合剂和抗微生物剂组成。
17.如权利要求15所述的装置,其中所述稳定性增强剂是选自下组的光降解抑制剂,所述组由紫外线吸收剂和颜料组成。
18.如权利要求17所述的装置,其中所述稳定性增强剂是选自下组的紫外线吸收剂,所述组由羟基二苯甲酮和羟苯基苯并三唑组成。
19.如权利要求17所述的装置,其中所述稳定性增强剂是选自下组的颜料,所述组由二氧化钛、三氧化二铁、四氧化三铁和氧化锌组成。
20.如权利要求1所述的装置,还包括层压到所述膜层上的阻挡层。
21.如权利要求20所述的装置,其中所述阻挡层包括聚合物基质,所述聚合物基质防止所述药物活性剂从所述膜层扩散到已给予所述装置的受试者的口腔中。
22.如权利要求21所述的装置,其中所述聚合物基质包括按重量计至少50%的至少一种聚合物以及少量的羟丙基纤维素、聚环氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮,所述至少一种聚合物选自下组,所述组由聚硅氧烷、乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯和聚丙烯组成。
23.如权利要求1所述的装置,其中所述药物活性剂是白三烯受体拮抗剂。
24.如权利要求1所述的装置,其中所述药物活性剂是孟鲁司特。
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