KR100788449B1

KR100788449B1 - 덱시부프로펜 현탁원료 및 현탁액제의 제조방법

Info

Publication number: KR100788449B1
Application number: KR1020050106512A
Authority: KR
Inventors: 강재선; 이주한; 김강민
Original assignee: 주식회사 일신케미칼; (주) 바이오써포트; 인제대학교 산학협력단
Priority date: 2005-11-08
Filing date: 2005-11-08
Publication date: 2008-01-02
Also published as: KR20070049394A

Abstract

본 발명은 해열진통효과를 보이며 효능이 우수하고 부작용이 적은 광학 이성질체인 덱시부프로펜(Dexibuprofen)을 이용하여 현탁원료 및 현탁용액을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 장기간 보관시에도 침착이나 침전을 일으키지 않음으로써 균일한 품질을 갖는 덱시부프로펜의 현탁용액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이를 위하여 본 발명에서는 덱시부프로펜과 디트전트(detergent)를 1 대 0.1-1의 중량비율로 하여 덱시부프로펜을 디트전트에 넣은 후 온도 50-80℃로 하여 덱시부프로펜을 용해시키는 단계, 상기 단계에서 만들어진 용액을 교반되는 정제수에 주입하여 덱시부프로펜 입자를 재결정으로 석출시키는 단계 및 재결정으로 석출된 덱시부프로펜 입자를 고속원심분리기를 이용하여 침전시킨 후 증류수로 세척하여 재결정 입자를 수득하는 단계로 이루어지는 덱시부프로펜 현탁원료의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 덱시부프로펜 현탁원료를 수크로즈(sucrose)를 사용하여 수용액에 현탁하고, 여기에 감미제, 교미제, 색소, 산도조절제, 방부제 및 한천을 첨가하는 단계로 이루어지는 덱시부프로펜 현탁액제의 제조방법을 제공한다.

덱시부프로펜, 재결정, 현탁액제, 해열진통제

Description

덱시부프로펜 현탁원료 및 현탁액제의 제조방법{MANUFACTURING METHOD OF DEXIBUPROFEN PARTICLE FOR SUSPENSION AND DEXIBUPROFEN SUSPENSION}

도 1a는 덱시부프로펜 현탁액제의 제품사진(실온보관 7개월).

도 1b는 덱시부프로펜 현탁액제의 제품사진(냉장보관 7개월).

도 1c는 덱시부프로펜 현탁액제가 실온보관에서도 안정함을 보여주는 도표.

도 2는 O/W 에멀젼 방법을 이용하여 재결정 석출한 덱시부프로펜 입자의 광학 현미경 관찰결과(O/W 비율이 1 : 1000 인 경우).

도 3은 O/W 에멀젼 방법을 이용하여 재결정 석출한 덱시부프로펜 입자의 광 학 현미경 관찰결과(O/W 비율이 1 : 500 인 경우).

도 4는 O/W 에멀젼 방법을 이용하여 재결정 석출한 덱시부프로펜 입자의 광학 현미경 관찰결과(O/W 비율이 1 : 1500 인 경우).

도 5는 재결정으로 석출된 덱시부프로펜의 입자를 이용하여 제조된 덱시부프로펜의 현탁액제(도 5a 한천의 양 0.2g, 도 5b 한천의 양 0.3g, 도 5c 한천의 양 0.4g).

도 6은 덱시부프로펜 현탁액제를 만드는 공정도.

본 발명은 해열진통효과를 보이며 효능이 우수하고 부작용이 적은 광학 이성질체인 덱시부프로펜(Dexibuprofen)을 이용하여 현탁원료 및 현탁용액을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 장기간 보관시에도 침착이나 침전을 일으키지 않음으로써 균일한 품질을 갖는 덱시부프로펜의 현탁용액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 덱시부프로펜은 널리 알려진 비스테로이드형 소염진통작용을 갖는 백색의 결정성 분말로서 약간 특이한 냄새를 가지며, 용해할 때에는 심한 인후부 자극과 함께 쓴맛이 있고, 온도 50도 부근에서 녹는 성질을 가지며 알카리 용액에서 용해되고, 산도(pH) 3.0 이하에서 고형화하는 성질을 가지고 있다. 또한 알코올에 매우 잘 녹으며 물에는 거의 녹지 않는 물리화학적 성질을 가지고 있다. 물에 난용성인 덱시부프로펜을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 여러 가지 제제연구가 활발히 이루어져 왔다. 대표적으로는 에탄올 등 보조용매를 사용하여 가용화시키거나, 난용성인 물질에 대이온을 붙여서 강산이나 강염기 등의 염을 만들어 가용화시키는 방법, 고분자화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만들어 가용화시키는 방법 등이 시도되었으나, 이러한 방법들은 제제의 불안정으로 층분리가 일어나는 단점이 있었다. 그러나 이런 노력에도 불구하고 액제의 경우에는 가용화의 결과로 인후부의 강한 자극을 없애는 것이 어렵고, 하이드록시 프로필 셀루로오스나, 라이트 카올린 등을 사용한 차폐 효과를 통하여 다소 개선된 효과를 보였으나, 종래의 단점을 완전히 극복하지는 못하였다. 국내외 연구자들에 의한 계속적인 연구결과로 상기한 단점을 극복하 기 위해 연질 캡슐제를 이용함으로써 인후부의 직접적 접촉을 없애는 방법이 개발되었다. 또한 미세입자화(Microencapsultion)에 의한 연구도 진행 중에 있다. 그러나 아직까지 재석출법에 의한 효과적인 액상 현탁제제를 개발하지는 못하였다. 또 다른 연구그룹에서 마이크로 코팅원료를 이용한 액상제제를 개발하고 있으나 이것 역시 대량생산을 할 때에 품질의 불균일성과 층분리의 문제점이 발생하였고, 코팅수율이 100%가 나올 수 없는 관계로 원료의 가격 부담이 상승하는 단점을 가지고 있다.

본 발명은 해열진통효과를 보이며 효능이 우수하고 부작용이 적은 광학 이성질체인 덱시부프로펜을 이용하여 현탁원료(입자) 및 현탁용액을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 장기간 보관시에도 침착이나 침전을 일으키지 않음으로써 균일한 품질을 갖는 덱시부프로펜의 현탁용액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이를 위하여 본 발명에서는 덱시부프로펜과 디트전트(detergent)를 1 대 0.1-1의 중량비율로 하여 덱시부프로펜을 디트전트에 넣은 후 온도 50-80℃로 하여 덱시부프로펜을 용해시키는 단계, 상기 단계에서 만들어진 용액을 교반되는 정제수에 주입하여 덱시부프로펜 입자를 재결정으로 석출시키는 단계 및 재결정으로 석출된 덱시부프로펜 입자를 고속원심분리기를 이용하여 침전시킨 후 증류수로 세척하여 재결정 입자를 수득하는 단계로 이루어지는 덱시부프로펜 현탁원료의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 덱시부프로펜 현탁원료를 60중량% 수크로즈(sucrose)를 사용하여 수용액에 현탁하고, 여기에 감미제, 교미제, 색소, 산도조절제, 방부제 및 한천을 첨가하는 단계로 이루어지는 덱시부프로펜 현탁액제의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 종래 기술의 문제점인 가용화로 인한 단점과 층분리를 극복하고자 하였으며 특히 재결정법에 의한 마이크로 입자를 제조하였고 현탁액제를 제조할 때 층분리가 일어나지 않도록 입자도와 액제의 브릭스(BRIX, 액체에서의 고형물의 총량)를 조절하여 장기간의 시험에서도 현탁액제의 층분리가 없도록 한 안정화 현탁액 제제의 제조방법을 제공하는 것이다. 현탁시에 온도를 이용하여 녹인 것은 덱시부프로펜의 녹는점이 50도 부근으로 비교적 낮으며 용이하게 사용 가능하기 때문이며, 또한 알콜류를 이용하여 녹인 후 재석출 할 수 있으나 이것은 알콜에 대한 용해도가 높아 일부가 녹지 않아 인후부의 강한 자극을 초래하였다. 더구나 이것을 제거하고자 할 경우에는 세척 공정이 필요하여 대량생산에서는 공정추가로 비효율적인 측면이 있을 것이다. 따라서 본 발명은 수율 100%를 유지하는 방법으로써 주성분인 덱시부프로펜의 중온에서 녹는 특징을 이용하고 분산제로서 뭉침 현상을 방지할 수 있는 디트전트를 사용하였으며, 특히 직접 주성분을 녹일 수 있는 액상의 디트전트를 이용하였다.

본 연구자들이 실시한 실험의 결과로 의약품에 사용가능한 형태인 현탁액제를 제조하였으며 주성분인 덱시부프로펜은 재결정에 의한 입자도를 조절함으로써 현탁액제 원료를 제조하였고 완제품 제조는 브릭스(BRIX)조절에 따른 층분리가 없 도록 한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 덱시부프로펜을 경구적 투여가 가능한 형태의 현탁액제를 제조함을 목적으로 하며 덱시부프로펜을 온도차이에 의한 재석출 및 디트전트(detergent)를 이용한 재석출시의 뭉침 현상을 방지할 수 있는 방법을 이용하여 해열·소염진통제로서의 효능이 있는 덱시부프로펜의 현탁원료 제조 및 완제품(현탁액제)을 만들고자 하는 제조방법에 관한 것이다.

이를 위하여 본 발명에서는 덱시부프로펜과 디트전트(계면활성제, detergent)를 1 대 0.1-1의 중량비율로 하여 덱시부프로펜을 디트전트에 넣은 후 온도 50-80℃로 하여 덱시부프로펜을 용해시키는 단계, 상기 단계에서 만들어진 용액을 교반되는 정제수에 주입(디트전트와 정제수의 비율은 디트전트의 중량을 1g 기준으로 할 때 정제수의 용량이 500-1500 mL의 범위의 비율로 주입)하여 덱시부프로펜 입자를 재결정으로 석출시키는 단계 및 재결정으로 석출된 덱시부프로펜 입자를 고속원심분리기를 이용하여 침전시킨 후 증류수로 세척하여 재결정 입자를 수득하는 단계로 이루어지는 덱시부프로펜 현탁원료의 제조방법과, 상기 방법에 의해 제조된 덱시부프로펜 현탁원료를 60중량% 수크로즈(sucrose)를 사용하여 수용액에 현탁하고, 여기에 감미제, 교미제, 색소, 산도조절제, 방부제 및 한천을 첨가함으로써 덱시부프로펜 현탁액제를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에서는 덱시부프로펜의 특성인 50℃에서 녹는 특성을 이용하여, 액체 디트전트(detergent)인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라울레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 등을 50℃ 이상으로 유지하여 덱시부프로펜을 녹인 후, 이것을 정제수에 천천히 분주하여 석출하는 방법을 이용하였다. 본 발명에서 폴리옥시에틸렌류를 이용하는 이유는 재결정을 할 때에 덱시부프로펜이 뭉치는 현상을 방지함으로써 균일하고 재현성있는 결과를 도출할 수 있도록 분산제로서 사용한 것이며, 또한 트윈류는 50℃ 이상의 온도에서도 안정성을 유지할 수 있는 동시에 덱시부프로펜을 직접 녹일 수 있는 액체이기 때문이다. 한편, 디트전트는 실온에서 액체상태를 유지하는 것을 이용하는데, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라울레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 이외에 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenyl-polyethylene glycol , 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 옥수수기름(corn oil), 참기름(sesame oil) 및 광유(mineral oil) 등이 사용될 수 있다.

덱시부프로펜 현탁액제를 제조하기 위해서는 덱시부프로펜 현탁원료를 60중량% 수크로즈(sucrose)를 사용하여 수용액에 현탁하고, 여기에 감미제, 교미제, 색소, 산도조절제, 방부제 및 한천을 첨가하는데, 감미제로는 수크랄로스(sucralose) 0.1중량%나 아스파탐(aspartame) 0.3중량% 또는 아세설팜칼륨(acesulfame K) 0.3중량% 중 어느 하나를 첨가할 수 있으며, 교미제(橋味劑)로는 자몽 1중량%, 색소로는 황색 4호 0.1중량%, 방부제로는 메칠파라벤(methyl paraben) 0.08중량% 및 프로필파라벤(propyl paraben) 0.02중량%를 사용하고, 한천(agar)은 0.2-0.4중량%를 첨가하며, 산도조절제로는 염산 또는 구연산을 사용하여 pH 6의 산성으로 조절한다.

( 실시예 )

이하, 본 발명의 실제 실험 예를 상세히 설명한다.

이하의 실험 예에서는 덱시부프로펜의 재석출 방법에 의한 다양한 크기를 가지는 입자를 만드는 방법과 또한 이 방법으로 제조된 일정한 입자도를 갖는 덱시부프로펜을 사용한 경구투여용 액제 현탁제제를 만드는 방법을 예시하고 장기 보존에서 층분리가 없도록 시험한 시제품을 만드는 방법을 예시하였다.

[실시예 1] O/W emulsion에 의한 덱시부프로펜 미세립자 원료개발

덱시부프로펜을 일정한 조건에서 재결정화하여 제조하였다. 1g의 덱시부프로펜을 0.5g의 트윈 80에 현탁하였으며, 이때 덱시부프로펜의 특성을 이용하여 50도 이상을 유지하여 용해하였다. 이 용액을 500ml 정제수에 천천히 주입한다. 이때 정제수는 교반기를 이용하여 교반속도 11000rpm으로 교반하면서 주입기를 이용하여 교반기의 임펠라 끝 부분(bottom top 부위)에 주입하여 최고의 속도로 교반되는 지점에 분주하여 석출하였다. 작동중에 정제수의 온도는 실온으로 유지하고 필요시 냉각장치를 설치하여 온도가 50도 이상으로 상승하는 것을 방지한다. 이렇게 재결정으로 석출된 덱시부프로펜 입자를 고속원심분리기를 이용하여 침전시킨 후 증류수로 3회 세척하는 과정을 반복하여 재결정 입자를 얻었다. 따로 분석을 위해서는 일부를 채취하여 동결건조를 실시하였으며 그 결과로 재결정화된 덱시부프로펜 입자는 평균 25 ㎛의 입자도를 나타내었다(도 2 참조).

[실시예 2] O/W emulsion에 의한 덱시부프로펜 미세립자 원료개발

실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 결과이며, 다만 석출에 사용된 정제수를 250 ml 용량으로 사용한 결과로 재결정화된 덱시부프로펜 입자는 평균 25 ㎛의 입자도를 나타내었다. 입자의 굵기가 실시예 1의 경우보다 매우 큰 것을 볼 수 있다(도 3 참조).

[실시예3] O/W emulsion에 의한 덱시부프로펜 미세립자 원료개발

실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 결과이며, 다만 석출에 사용된 정제수를 750 ml 용량으로 사용한 결과로 재결정화된 덱시부프로펜 입자는 평균 15 ㎛의 입자도를 나타내었다. 입자의 굵기가 실시예 1의 경우와 비슷함을 알 수 있다(도 4 참조). 이것은 정제수의 양이 증가함에 따라 석출되는 입자의 두께가 얇아짐을 알 수 있으며, 정제수의 양이 500ml 이상일 때는 그 양이 증가함에 따른 입자의 변화가 거의 없는 것으로 나타나서 본 발명에서는 500ml를 고정하여 시험하는 것으로 결정하였다.

[실시예 4] 현탁액제로 제제화하여 용액에서의 층분리 실험 결과

제조된 재결정 덱시부프로펜을 이용하여 안정화 현탁제제를 제조하고자 하였다. 총 투입 고형량을 조정하여 층분리가 일어나지 않는 결과를 도출하기 위하여 투입 고형량 별로 실험을 하였고, 2중량% 덱시부프로펜의 현탁액제 제조시에 60중량% 수크로즈를 사용하였고 제조시 사용되는 현탁화제인 한천의 적정 사용량은 0.2중량% 이상일 때 층의 분리는 일어나지 않았다(도 5 참조).

[실시예 5] 현탁액제로 제제화하여 용액에서의 안정성 실험 결과

실시예 4에서 제조된 시제품을 이용하여 장기 보관 시험을 수행한 결과로 실온과 냉장보관 모두에서 7개월 동안 관찰을 할 경우에 층 분리는 일어나지 않았다. 또한 정량분석을 통한 분석의 결과로 실온상태에서의 보관은 냉장보관상태와 비교시 95.6%의 안정성을 보여주었다(도 1 참조).

본 발명은 해열소염진통제로서의 효능을 가지고 있는 덱시부프로펜을 재결정방법으로 석출하여 덱시부프로펜 현탁액제를 제조하는 방법을 제공함으로써, 현탁원료(입자) 제조시 덱시부프로펜의 수율을 100%로 유지하며, 장기간 보관시에도 침착이나 침전을 일으키지 않음으로써 균일한 품질을 갖는 덱시부프로펜의 현탁용액을 제조할 수 있는 뛰어난 효과가 있다. 또한 자극이 없어 감미가 좋으며 환자의 복용이 용이한 덱시부프로펜 현탁액제를 제조할 수 있는 효과가 있다. 또한 덱시부프로펜 현탁액제를 복용시에 입자를 인지할 수 없을 정도의 마이크로 입자를 사용하므로 복용에 편리성을 부여할 수 있는 효과가 있다.

Claims

덱시부프로펜과, 실온에서 액체상태로 존재하는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라울레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenyl-polyethylene glycol , 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 옥수수기름(corn oil), 참기름(sesame oil) 및 광유(mineral oil)로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 디트전트(detergent)를 1 대 0.1-1의 중량비율로 하여 덱시부프로펜을 디트전트에 넣은 후 온도 50-80℃로 하여 덱시부프로펜을 용해시키는 단계; 상기 단계에서 만들어진 용액을 교반되는 정제수에 주입하여 덱시부프로펜 입자를 재결정으로 석출시키는 단계; 및 재결정으로 석출된 덱시부프로펜 입자를 고속원심분리기를 이용하여 침전시킨 후 증류수로 세척하여 재결정 입자를 수득하는 단계;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 현탁원료의 제조방법.
제1항에 있어서, 디트전트와 정제수의 비율은 디트전트의 중량을 1g을 기준으로 할 때 정제수의 용량이 500-1500 mL인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 현탁원료의 제조방법.
삭제
청구항 1 또는 청구항 2의 방법에 의해 덱시부프로펜 현탁원료를 제조하는 단계; 상기 단계에 의해 제조된 덱시부프로펜 현탁원료를 60중량% 수크로즈(sucrose)를 사용하여 수용액에 현탁하고, 여기에 감미제로 수크랄로스(sucralose) 0.1중량%, 아스파탐(aspartame) 0.3중량% 또는 아세설팜칼륨(acesulfame K) 0.3중량% 중 선택되는 어느 하나를 첨가하며, 교미제(橋味劑)로는 자몽 1중량%, 색소로는 황색 4호 0.1중량%, 방부제로는 메칠파라벤(methyl paraben) 0.08중량% 및 프로필파라벤(propyl paraben) 0.02중량%를 첨가하며, 0.2-0.4중량%의 한천(agar)을 첨가하고, 산도조절제로는 염산 또는 구연산을 사용하여 pH 6의 산성으로 조절하는 단계;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 현탁액제의 제조방법.
제4항의 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 현탁액제.