LT5182B - S-omeprazolio įtraukimo kompleksas su ciklodekstrinais - Google Patents
S-omeprazolio įtraukimo kompleksas su ciklodekstrinais Download PDFInfo
- Publication number
- LT5182B LT5182B LT2003100A LT2003100A LT5182B LT 5182 B LT5182 B LT 5182B LT 2003100 A LT2003100 A LT 2003100A LT 2003100 A LT2003100 A LT 2003100A LT 5182 B LT5182 B LT 5182B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- omeprazole
- inclusion complex
- solution
- complex
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 41
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 title description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 14
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 14
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- -1 benzimidazole compound Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- IQPSEEYGBUAQFF-SANMLTNESA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(s)-(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class COC1=CC=NC(C[S@](=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Įtraukimo kompleksas apima iš esmės gryną benzimidazolo optinio izomero cheminį junginį ir ciklodekstriną. Geriau, kompleksas apima S-omeprazolį ir ß-ciklodekstriną ir paruošiamas pridedant ciklodekstriną į aktyvios medžiagos vandeninį tirpalą ir tada išskiriant kompleksą iš tirpalo. ą
Description
Šis išradimas skirtas įtraukimo kompleksui, ypač, bet ne vien tiktai, S- . omeprazolio įtraukimo kompleksui, ir jo gaminimo būdui.
Junginys omeprazolis (5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazolas) ir terapiškai priimtinos jo druskos yra gerai žinomi, kaip efektyvūs skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriai, ir yra naudingi kaip antiopinės medžiagos. Omeprazolis turi dvi enantiomerines formas, R ir Senantiomerus, kitaip žinomus kaip R-omeprazolis ir S-omeprazolis, paprastai egzistuojančius kaip raceminis mišinys. Kai kurios optiškai grynos R ir S omeprazolio druskos yra aprašytos, pavyzdžiui, US 5714504. R ir S omeprazolio trihidrato magnio druska yra aprašyta WO 98/54171, ir S-omeprazolis neutralios kietos formos (kuri gali būti iš dalies arba iš esmės kristalinės būklės) yra aprašytas WO 98/28294. Omeprazolio optiniai izomerai (ypač S-enantiomeras), tikėtina, žymiai pranašesni už raceminę formą - pavyzdžiui, optiškai grynos omeprazolio druskos, aprašytos WO 94/27988, sakomą kad turi geresnes farmakokinetinės savybes, kurios suteikia pagerintą terapinį profilį, tokį kaip poveikio atskiriems individams svyravimų žemesnis laipsnis. Tačiau viena konkreti problemą susijusi su S-omeprazoliu, kaip su kitais panašiais benzimidazolo junginiais, yra ta, kad jis nėra stabilus savo laisvoje formoje. Taip, pavyzdžiui, junginys greitai skyla dėl drėgmės ir neutralių bei rūgštinių sąlygų. Ankstesni bandymai gauti stabilią S-omeprazolio formą koncentravosi prie S-omeprazolio šarminio metalo arba šarminės žemės metalo druskų (žiūr. WO 94/27988 ir WO 98/54171), bet šie bandymai nėra visai sėkmingi, kadangi druskos per se vis dar yra linkę skilti. Kita problema, susijusi su S2 omeprazoliu jo laisvoje formoje, yra ta, kad jį yra sunku išskirti. Jis gali būti išskirtas
Z kaip trihidratas turintis apie 13-15% drėgmės, nors šioje formoje turi būti laikomas užšaldytas, kad būtų užtikrintas bent ribotas stabilumas.
Mes dabar netikėtai išsiaiškinome, kad, S-omeprazoliui ir susijusiems benzimidazolams, galima suteikti formą, kuri būtų ir stabili, ir lengvai išskiriama ir apdorojama su minimalia skilimo rizika.
Pagal šį išradimą čia yra pateikiamas įtraukimo kompleksas, apimantis iš esmės benzimidazolo junginio, tokio kaip omeprazolis, lanzoprazolis, pantoprazolis arba rabeprazolis, gryną optinį izomerą ir ciklodekstriną. Geriau, kai optiškai grynas izomeras yra S izomeras ir, geriausiai, tai yra S-omeprazolis. Ciklodekstrinas geriausia yra β-ciklodekstrinas.
Terminas “iš esmės grynas optinis izomeras” šio išradimo kontekste reiškia S izomerą iš esmės laisvą nuo R izomero (arba atvirkščiai), geriau su enantiomero pertekliumi (išskyrus klaidas) 90 % ir geriau, 95 % (išskyrus klaidas).
Kitu aspektu, išradimas pateikia įtraukimo komplekso, apimančio iš esmės gryno optinio benzimidazolo izomero junginio ir ciklodekstrino, paruošimo būdą kuris apima ciklodekstrino pridėjimą į iš esmės gryno optinio benzimidazolo izomero junginio arba farmaciškai tinkamos jo druskos vandeninį tirpalą ir iš tirpalo susiformavusio įtraukimo komplekso išskyrimą. Pageidautina palaikyti tirpalo šarminį pH proceso metu (t.y. pH virš 7), tam, kad išvengtume bet kokio aktyvaus junginio skilimo. Būdas dažniau naudojamas paruošti S-omeprazolio βciklodekstrino kompleksą bet taip pat gali būti pritaikytas kitiems pakeistiems benzimidazolams, tokiems kaip S-lanzoprazolis, S-pantoprazolis ir S-rabeprazolis.
Pareiškiamas būdas leidžia S-omeprazolį ir kitų benzimidazolų junginių S izomerus paruošti stabilios formos, turinčios daug didesnę apsaugą nuo skilimo, nei kitų S izomerų laisvos formos, arba nei druskos. Išradimo įtraukimo kompleksas, gali būti lengvai izoliuotas patvarių baltų miltelių forma, pagal pateikiamą išradimą ir šie milteliai savo ruožtu pasižymi puikiu tvarkymo privalumu. Todėl galima, pavyzdžiui, lengviau ir paprasčiau paversti į galutinę vaisto formą nereikia laikytis specialių taisyklių, stabilizuojant aktyvią medžiagą.
US 5399700 pateikia būdą stabilizuoti nepatvarų rūgšties atžvilgiu raceminį mišinį, tokį kaip omeprazolis, formuojant raceminio omeprazolio įtraukimo kompleksą su ciklodekstrinu. EP 1018340 A parodo benzimidazolo junginio raceminio mišinio stabilizavimą formuojant įtraukimo junginį apimantį raceminį benzimidazolo darinį su viena ar daugiau aminorūgščių ir vienu ar daugiau ciklodekstrinu. Vis dėl to, turėtų būti pažymėtą kad abu šie paskelbimai liečia raceminius benzimidazolus, ir nėra paaiškinimo nei apie S, nei R izomerus. Gerai žinomą kad optiškai grynų izomerų elgesys ir savybės (ypač stabilumo požiūriu) gali smarkiai kisti, priklausomai nuo raceminio junginio. Tokiu būdu raceminis omeprazolis yra laisvi milteliai, turintys aukštą lydymosi temperatūrą kurie gali būti išgryninti, naudojant įprastus kristalizavimo iš tirpiklio būdus, išdžiovinti, be tirpiklių ir lengvai naudojami kambario temperatūroje, suformuojant vaisto formas. Be abejo, S-omeprazolis yra kieta medžiaga su žema lydymosi temperatūrą kuris negali būti lengvai išgrynintas naudojant kristalizavimo iš tirpiklio būdus, kadangi turi tendenciją išlaikyti tirpiklio molekulę (kaip solvatas), todėl produktą išdžiovinti ypač sudėtinga. S-omeprazolis gali būti išskirtas iš nuo vandens tik kaip trihidratas (kaip minėta aukščiau). Bet kokio mėginimo toliau džiovinti produktą taip, kad neliktų vandens, rezultatas būtų produkto skilimas. Trihidrato būsena yra stabili tik užšaldymo sąlygose, darančiose beveik neįmanomu jį iš karto paversti į vaisto formą. Ankstesniuose šaltiniuose nebuvo pastangų išspręsti stabilumo problemų, susijusių su benzimidazolų optiniais izomerais (iš dalies S-izomerais), ką atskleidžia pateikiamas išradimas. Todėl įtraukimo kompleksas, apimantis benzimidazolo, tokio kaip omeprazolis, S izomerą ir ciklodekstriną yra naujas. Atskirai, mes išsiaiškinome, kad nebūtina naudoti benzimidazolo amino rūgšties darinį, kaip aprašyta EP 1018340, kad būtų pasiektas puikus S izomero stabilumas.
Be to, kol kiti žinomi farmaciškai aktyvių medžiagų kompleksai ir ciklodekstrinas gali būti pagaminti net fiziškai maišant, pilstant, minkant kartu kaip tešlą ir t.t. aktyvią medžiagą ir ciklodekstriną, bet kokiomis proporcijomis, šie z
metodai negali būti pritaikyti S-omeprazolio ir ciklodekstrino komplekse dėl stabilumo problemos. Tačiau šis išradimas pateikia priimtiną būdą paruošti kompleksą ciklodekstrino su nepatvariu benzimidazolo junginio optiniu izomeru, tokiu kaip S-omeprazolis.
Šis išradimas aprašytas žemiau su nuoroda į S-omeprazolį, suprantama, kad išradimas, taip pat tinka ir kitų benzimidazolo junginių optiniams izomerams, tokiems kaip S-lanzoprazolis, S-pantoprazolis, S-rabeprazolis ir taip pat šių visų junginių R izomerams.
S-omeprazolis gali būti ruošiamas gerai žinomomis technikoje procedūromis, tokiomis kaip aprašytos ir paminėtos WO 94/27988. Įtraukimo komplekso formavime S-omeprazolis gali būti naudojamas arba laisvos formos, arba farmaciškai tinkamos druskos, tokios kaip kalio druska, formos.
Įmanoma naudoti, bet kurį ciklodekstriną įtraukimo komplekso suformavimui, bet mes linkę naudoti β-ciklodekstriną.
Panaudotos S-omeprazolio ir ciklodekstrino proporcijos yra svarbios stabilaus komplekso suformavimui. Mes linkę naudoti S-omeprazolio ir β-ciklodekstrino molinį santykį ribose nuo 1:1,5 iki 1: 5, su pageidautinu santykiu 1:2. Ciklodekstrino kiekio sumažinimas žemiau Šio lygio sąlygoja nepageidaujamą produkto spalvos pakitimą.
Būdas veikiau naudojamas šarminėse sąlygose, naudojant vandeninį šarmo tirpalą, apimantį, pavyzdžiui, natrio hidroksidą, į kurį yra pridėta S-omeprazolio. Iš esmės, bet kokia šarminė medžiaga gali būti naudojama tol, kol ji nekliudo įtraukimo komplekso formavimui. Šarminių metalų hidroksidai, tokie kaip natrio hidroksidas yra ypač tinkami. S-omeprazolis gali būti pridedamas į šarminį tirpalą arba kietos formos (tokios kaip milteliai), arba vandeninio tirpalo formos.Tinkama tirpalo temperatūra yra bent virš 30° C, dar tinkamesnė-virš 40 °C. Apie 45 °C temperatūra yra ideali.
Kitu žingsniu ciklodekstrinas, geriau kaip β-ciklodekstrinas, yra įdedamas į S-omeprazolio šarminį mišinį. Geriau sudėti ciklodekstriną mažomis dozėmis maždaug per vienos valandos laikotarpį. Dedant mišinys yra labai kruopščiai išmaišomas. Mišinys tada toliau skiedžiamas, pripilant vandens, kad būtų gautas skaidrus tirpalas. Atskiedimas užtikrina, kad ciklodekstrinas visiškai ištirpo ir yra visiškai tinkamas komplekso formavimui. Geriau, kad atskiedimas būtų bent 1 prie 4 nuo pradinio tirpalo kiekio. Po skiedimo tada yra patikrinamas mišinio pH ir sureguliuojamas, geriau, iki tarp 8 ir 9. Pavyzdžiui, tai gali būti pasiekta, naudojant 5% boro rūgšties vandeninį tirpalą nors kitos ekvivalentinės priemonės irgi gali būti naudojamos.
Verčiau, tada tirpalą atšaldyti, geriausia iki apie 5 °C. Atšaldymas įgalina maksimalią produkto rekuperaciją. Tada įtraukimo kompleksas yra išskiriamas. Tai gali būti pasiektą pavyzdžiui, filtruojant kompleksą iš atšaldyto tirpalo. Taip įtraukimo kompleksas yra išskiriamas baltų miltelių pavidalu. Įtraukimo kompleksas gali būti suformuotas į galutines vaisto formas, tokias kaip tabletės, kapsulės ir panašios, panaudojant standartinius užpildus. Ypač teikiama pirmenybė dozavimo kompozicijai, aprašomai mūsų publikacijoje WO 98/52564.
Žemiau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimą.
Pavyzdys
Į natrio hidroksido vandeninį tirpalą (5,5 g NaOH į 1 litrą), esant 45 °C, pripilama kalio S-omeprazolio vandeninio tirpalo (54 g į 200 ml). Į ši tirpalą vėliau sudedamas β-ciklodekstrinas (495 g) mažomis porcijomis maždaug per 1 valandą. Tada masė toliau skiedžiama 3,5 litrais vandens, kad būtų gautas beveik skaidrus tirpalas. Tada masės pH nustatomas tarp 8 ir 9, naudojant 5% boro rūgšties vandeninį tirpalą. Tada turinys yra atšaldomas iki 5 °C ir filtruojamas, gaunama 420 g Someprazolio su β-ciklodekstrinu įtraukimo komplekso. Kompleksas apima nuo 10 iki 14% aktyvaus ingrediento ir yra baltų miltelių pavidalo.
Pavyzdys
Į natrio hidroksido vandeninį tirpalą (12,5 g į 1 litrą) esant 45 °C pridedama 45 g S-omeprazolio. Į ši tirpalą vėliau sudedamas β-ciklodekstrinas (495 g) mažomis porcijomis maždaug per 1 valandą. Tada masė toliau skiedžiama 3,5 litrais vandens, kad būtų gautas beveik skaidrus tirpalas. Tada masės pH nustatomas tarp 8 ir 10, naudojant 5% boro rūgšties vandeninį tirpalą. Tada turinys yra šaldomas iki 5 °C ir filtruojamas, gaunama 400 g S-omeprazolio su β-ciklodekstrinu įtraukimo komplekso. Kompleksas apima apie nuo 8 iki 11% aktyvaus ingrediento ir yra baltų miltelių pavidalo.
Claims (12)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Patvarusis įtraukimo kompleksas, besiskiriantis tuo, kad apima iš esmės gryną S-omeprazolį ir ciklodekstriną.
- 2. Patvarusis įtraukimo kompleksas, apimantis iš esmės gryną S-omeprazolį ir ciklodekstriną besiskiriantis tuo, kad kompleksas paruoštas pridedant ciklodekstriną į iš esmės gryną S-omeprazolį arba farmaciškai tinkamą jo druską ir išskiriant suformuotą įtraukimo kompleksą iš tirpalo.
- 3. Kompleksas pagal 1 arba 2 punktą besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrinas yra βciklodekstrinas.
- 4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad apima įtraukimo kompleksą pagal bet kurį iš 1-3 punktų, ir farmaciškai tinkamąjo nešiklį.
- 5. Patvariojo įtraukimo komplekso, apimančio iš esmės gryną S-omeprazolį ir ciklodekstriną paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad būdas apima ciklodekstrino įdėjimą į iš esmės gryno S-omeprazolio vandeninį tirpalą arba farmaciškai tinkamąjo druską ir suformuoto įtraukimo komplekso išskyrimą iš tirpalo.
- 6. Būdas pagal 5 punktą besiskiriantis tuo, kad vandeninis tirpalas yra vandeninis šarminis tirpalas.
- 7. Būdas pagal 5 arba 6 punktą besiskiriantis tuo, kad prieš įtraukimo komplekso išskyrimą būdas papildomai apima mišinio, apimančio minėtą kompleksą skiedimo ir pH reguliavimo žingsnius.
- 8. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad pH yra reguliuojamas tarp 5 ir 8, naudojant boro rūgšties vandeninį tirpalą.
- 9. Būdas pagal bet kurį iš 5-8 punktų, besiskiriantis tuo, kad tirpalo/mišinio temperatūra išlaikoma apie 45 °C arba daugiau.
- 10. Būdas pagal bet kurį iš 5-9 punktų, besiskiriantis tuo, kad prieš įtraukimo komplekso išskyrimą mišinys yra atšaldomas iki 5 °C arba žemiau.
- 11. Įtraukimo komplekso pagal bet kurį iš 1-3 punktų paruošimo būdas, besiskiriant i s tuo, kad natrio hidroksido vandeninį tirpalą (5,5 g NaOH į 1 litrą), esant 45 °C, pripila kalio S-omeprazolio vandeninio tirpalo (54 g į 200 ml), vėliau į tirpalą mažomis porcijomis maždaug per 1 valandą sudeda 495 g β-ciklodekstrino, po to masę toliau skiedžia 3,5 litrais vandens, gaudami beveik skaidrų tirpalą vėliau nustato masės pH tarp 8 ir 9, naudodami 5 % boro rūgšties vandeninį tirpalą turinį atšaldo iki 5 °C ir filtruoja, gaudami 420 g Someprazolio su β-ciklodekstrinu įtraukimo komplekso, apimančio nuo 10 iki 14 % aktyvaus ingrediento ir esančio baltų miltelių pavidalo, arba į natrio hidroksido vandeninį tirpalą (12,5 g į 1 litrą) esant 45 oC prideda 45 g Someprazolio, vėliau į tirpalą mažomis porcijomis maždaug per 1 valandą sudeda 495 g βciklodekstrino, po to masę toliau skiedžia 3,5 litrais vandens, gaudami beveik skaidrų tirpalą vėliau nustato masės pH tarp 8 ir 10, naudodami 5 % boro rūgšties vandeninį tirpalą turinį atšaldo iki 5 °C ir filtruoja, gaudami 400 g S-omeprazolio su β-ciklodekstrinu įtraukimo komplekso, apimančio nuo 8 iki 11 % aktyvaus ingrediento ir esančio baltų miltelių pavidalo,
- 12. Įtraukimo komplekso pagal bet kurį iš 1-3 punktų panaudojimas medikamento, gydančio su skrandžio rūgštimi susietus susirgimus ir virškinamojo trakto uždegiminius susirgimus gyvuliams ir žmonėms, tokius kaip skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos uždegimas, stemplės uždegimas ir gastritas, gamyboje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0113792A GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2001-06-06 | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2003100A LT2003100A (lt) | 2004-09-27 |
| LT5182B true LT5182B (lt) | 2004-12-27 |
Family
ID=9916040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2003100A LT5182B (lt) | 2001-06-06 | 2003-12-03 | S-omeprazolio įtraukimo kompleksas su ciklodekstrinais |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147481A1 (lt) |
| EP (1) | EP1401442B1 (lt) |
| JP (1) | JP2004536810A (lt) |
| AT (1) | ATE282412T1 (lt) |
| AU (1) | AU2002344386B2 (lt) |
| CA (1) | CA2449769C (lt) |
| DE (1) | DE60201995T2 (lt) |
| ES (1) | ES2232780T3 (lt) |
| GB (1) | GB2376231A (lt) |
| LT (1) | LT5182B (lt) |
| LV (1) | LV13154B (lt) |
| NZ (1) | NZ529956A (lt) |
| PL (1) | PL366940A1 (lt) |
| PT (1) | PT1401442E (lt) |
| RU (1) | RU2313343C2 (lt) |
| WO (1) | WO2002098423A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA200309841B (lt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1707217A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-10-04 | Wacker Chemie AG | Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared |
| US20060229277A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| KR20070069567A (ko) * | 2005-12-28 | 2007-07-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 저장안정성이 우수한 ｓ-오메프라졸 함유 포접 복합체 및이의 제조방법 |
| KR101289215B1 (ko) * | 2005-12-28 | 2013-07-29 | 유니온 퀴미코 파르마세우티카, 에스.에이. | 오메프라졸의 (에스)-엔안티오머의 제조 방법 |
| PT2106397E (pt) | 2007-09-25 | 2012-01-23 | Hetero Drugs Ltd | Processo para a preparação de esomeprazol enantiomericamente puro |
| WO2010097583A1 (en) * | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| CN104277030B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-04-20 | 湖南理工学院 | 一种反应萃取分离泮托拉唑对映体的方法 |
| CN103768028A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-05-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种注射用埃索美拉唑钠无菌冻干粉末及其制备工艺 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994027988A1 (en) | 1993-05-28 | 1994-12-08 | Astra Aktiebolag | Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds |
| WO1998028294A1 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Aktiebolag | A novel compound form |
| EP1018340A1 (en) | 1999-01-06 | 2000-07-12 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3427787A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
| TW224049B (lt) * | 1991-12-31 | 1994-05-21 | Sunkyong Ind Ltd | |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| AU5780696A (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimid azole |
| JPH0948730A (ja) * | 1995-06-02 | 1997-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物 |
| PL191570B1 (pl) * | 1997-03-13 | 2006-06-30 | Hexal Ag | Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego |
| BR0014145A (pt) * | 1999-08-26 | 2002-05-14 | Aaipharma Inc | Compostos de benzimidazol substituìdo por alcóxi, preparações farmacêuticas contendo o mesmo, e métodos de uso do mesmo |
| US6262085B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| SE9903831D0 (sv) * | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Astra Ab | Formulation of substituted benzimidazoles |
-
2001
- 2001-06-06 GB GB0113792A patent/GB2376231A/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-06 NZ NZ529956A patent/NZ529956A/en unknown
- 2002-06-06 US US10/479,658 patent/US20040147481A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-06 ES ES02776528T patent/ES2232780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 DE DE60201995T patent/DE60201995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 WO PCT/GB2002/002542 patent/WO2002098423A1/en not_active Ceased
- 2002-06-06 PT PT02776528T patent/PT1401442E/pt unknown
- 2002-06-06 JP JP2003501462A patent/JP2004536810A/ja active Pending
- 2002-06-06 CA CA2449769A patent/CA2449769C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-06 EP EP02776528A patent/EP1401442B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-06 RU RU2003137221/15A patent/RU2313343C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 PL PL02366940A patent/PL366940A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-06 AT AT02776528T patent/ATE282412T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 AU AU2002344386A patent/AU2002344386B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-12-03 LT LT2003100A patent/LT5182B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 ZA ZA200309841A patent/ZA200309841B/en unknown
-
2004
- 2004-01-06 LV LVP-04-01A patent/LV13154B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994027988A1 (en) | 1993-05-28 | 1994-12-08 | Astra Aktiebolag | Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds |
| US5714504A (en) | 1993-05-28 | 1998-02-03 | Astra Aktiebolag | Compositions |
| WO1998028294A1 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Aktiebolag | A novel compound form |
| EP1018340A1 (en) | 1999-01-06 | 2000-07-12 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002344386B2 (en) | 2006-11-30 |
| ZA200309841B (en) | 2005-03-14 |
| GB0113792D0 (en) | 2001-07-25 |
| PL366940A1 (en) | 2005-02-07 |
| WO2002098423A1 (en) | 2002-12-12 |
| US20040147481A1 (en) | 2004-07-29 |
| JP2004536810A (ja) | 2004-12-09 |
| ATE282412T1 (de) | 2004-12-15 |
| EP1401442A1 (en) | 2004-03-31 |
| GB2376231A (en) | 2002-12-11 |
| NZ529956A (en) | 2005-07-29 |
| PT1401442E (pt) | 2005-02-28 |
| CA2449769C (en) | 2010-12-14 |
| LV13154B (en) | 2004-07-20 |
| EP1401442B1 (en) | 2004-11-17 |
| CA2449769A1 (en) | 2002-12-12 |
| RU2313343C2 (ru) | 2007-12-27 |
| LT2003100A (lt) | 2004-09-27 |
| RU2003137221A (ru) | 2005-06-10 |
| HK1064602A1 (en) | 2005-02-04 |
| DE60201995D1 (de) | 2004-12-23 |
| DE60201995T2 (de) | 2005-11-24 |
| ES2232780T3 (es) | 2005-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1146558C (zh) | 新的邦托拉唑盐 | |
| DE60123800T2 (de) | Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung | |
| KR100939948B1 (ko) | (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정 | |
| NZ515702A (en) | Benzimidazole compound crystal | |
| EP1018340B1 (en) | Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| LT5182B (lt) | S-omeprazolio įtraukimo kompleksas su ciklodekstrinais | |
| KR101960357B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 신규한 제제 | |
| JP2007145872A (ja) | ランソプラゾール安定化方法 | |
| AU2002344386A1 (en) | S-omeprazole (esomeprazole) inclusion complex with cyclodextrins | |
| KR20010089474A (ko) | 개선된 화학적 제조 방법 및 제약 제형 | |
| JP3283252B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物の結晶 | |
| KR20240028127A (ko) | 테고프라잔 고체분산체 조성물 | |
| HK1064602B (en) | S-omeprazole (esomeprazole) inclusion complex with cyclodextrins | |
| KR20050075424A (ko) | 500 ｐｐｍ을 초과하고 약 3,000 ｐｐｍ 이하인 물과 200ｐｐｍ을 초과하고 약 5,000 ｐｐｍ 이하인 알콜을함유하는 안정한 란소프라졸 | |
| WO2005070426A1 (en) | Freeze-dried (-)-pantoprazole preparation and (-)-pantoprazole injection | |
| JP2001072675A (ja) | ベンズイミダゾール化合物の結晶 | |
| US20090030044A1 (en) | Crystal of Salt of Benzimidazole Compound | |
| JP4536905B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物の結晶 | |
| KR100761040B1 (ko) | 산 불안정성 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약학조성물 | |
| CH699254B1 (de) | Orale pharmazeutische Formulierung für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole, enthaltend Aluminiumoxid, und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| JPWO2001002389A1 (ja) | ベンズイミダゾール化合物の結晶 | |
| CH697390B1 (de) | Orale pharmazeutische Formulierung für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20060606 |