CH699254B1

CH699254B1 - Orale pharmazeutische Formulierung für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole, enthaltend Aluminiumoxid, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: CH699254B1
Application number: CH3442007A
Authority: CH
Inventors: Marco Spitz
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2007-03-02
Publication date: 2010-02-15

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen, enthaltend ein 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und Aluminiumoxid, und die so hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden beschrieben. Das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol in amorpher Form oder als Magensiumsalz-Dihydrat, wird mit Aluminiumoxid und gewünschtenfalls mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform übergeführt.

Description


  [0001]    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen oralen pharmazeutischen Formulierung enthaltend ein 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und Aluminiumoxid, die auf diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Verwendung als Mittel zur Behandlung von Krankheiten.

  

[0002]    In der Patentschrift EP 5129 wurden substituierte 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole, sogenannte Prazole, z.B. die heute kommerziell erhältlichen Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol, und ihre Eigenschaft als wirksame Protonenpumpe-Inhibitoren beschrieben. Esomeprazol ist die Bezeichnung für das S-Enantiomer von Omeprazol, S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol. Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole wirken als Hemmer der Sekretion von Magensäure und eignen sich zur Verwendung als Antiulkusmittel und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.

   Es ist bekannt, dass die Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole in Gegenwart von Feuchtigkeit, aber auch von organischen Lösungsmitteln, relativ instabil sind. Besonders instabil sind sie in saurer Umgebung. Eine Möglichkeit, Derivate mit höherer Stabilität zu erhalten, ist die Bildung von alkalischen Salzen, z.B. Natrium- oder Magnesiumsalzen, beispielsweise wie für Omeprazol in der Patentschrift EP 124 495 beschrieben.

  

[0003]    Gemäss WO 94/27 988 fällt Esomeprazol bei der Synthese und der Freisetzung aus seinen alkalischen Salzen üblicherweise als amorphe Verbindung in Form eines Sirups oder zähen Öls an. In den Augen der Fachwelt eignet sich eine amorphe Wirkstoffverbindung schlecht für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, weil ein amorpher Wirkstoff im Vergleich zu kristallinen Formen generell eine schlechtere physikalische Stabilität, zum Beispiel Stabilität beim Erwärmen im Rahmen des Herstellungsverfahrens einer für pharmazeutische Anwendungen geeigneten Formulierung, aufweist und dazu eine reproduzierbare Dosierung und gleichmässige Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger erschwert ist, wenn der Wirkstoff in amorpher statt in kristalliner fester Form vorliegt.

   Für die racemische Verbindung Omeprazol wurde in der Patentschrift EP 124 495 beschrieben, dass sie bei 37[deg.]C und relativer Feuchtigkeit von 80% über 6 Monate 6% Zersetzungsprodukte bildet.

  

[0004]    Alkalische Salze von racemischem Omeprazol und dem S-Enantiomeren, beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsalze, liegen in kristalliner Form vor und weisen deshalb eine höhere Stabilität auf. Wie in WO 98/028 294 beschrieben, ist es auch möglich, stabilere kristalline Formen von Esomeprazol selbst herzustellen.

  

[0005]    Die Gewinnung einer kristallinen Form von Esomeprazol oder eines alkalischen Salzes von Esomeprazol ist mit zusätzlichem Aufwand verbunden. Es wurde deshalb nach Möglichkeiten gesucht, eine stabile pharmazeutisch akzeptable orale Darreichungsform wie Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln oder Sachets zur Verfügung zu stellen, welche aus amorphem Esomeprazol mit hinreichender Dosiergenauigkeit, unter wirtschaftlichen Bedingungen und optimaler chemischer und physikalischer Stabilität des Wirkstoffs und der Zusatzstoffe hergestellt werden.

  

[0006]    Die Verwendung von Aluminiumoxid als Hilfsstoff in oralen pharmazeutischen Formulierungen ist nicht üblich. Bekannt ist der Zusatz von Aluminiumoxid in Zahnzementen und in Hautwaschmitteln als abrasiver Hilfsstoff. Ferner ist bekannt, dass Aluminiumoxid in Antazidum verwendet wird.

  

[0007]    Überraschenderweise wurde gefunden, dass bemerkenswert stabile Formen von Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln und Granulaten von Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazolen, beispielsweise von Esomeprazol, erhalten werden, wenn man ein Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol in amorpher Form, mit Aluminiumoxid vermischt und dann in an sich bekannter Weise in geeignete Dosisformen weiterverarbeitet. Weiter wurde gefunden, dass die Verwendung von Aluminiumoxid in einer pharmazeutischen Formulierung von Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazolen auch bei der Verwendung von an sich stabilen Formen des Wirkstoffes vorteilhaft ist und die Stabilität der Formulierung verbessert.

   Beispielsweise eignet sich der Zusatz von Aluminiumoxid nicht nur für Esomeprazol (amorph oder kristallin), sondern auch für (racemisches) Omeprazol, Lansoprazol und andere Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole. Eine Verbesserung der Stabilität der pharmazeutischen Formulierung wird erreicht, wenn beispielsweise amorphes Esomeprazol, oder ein Salz davon, wie z.B. ein Magnesiumsalz von Esomeprazol, oder das Magnesiumsalz-Dihydrat bzw. das Magnesiumsalz-Trihydrat, oder das Natriumsalz zusammen mit Aluminiumoxid eingesetzt wird.

  

[0008]    Der Wirkstoff wird in trockenem Zustand ohne Zusatz von Lösungsmitteln mit dem Aluminiumoxid vermischt, wobei die 0,3- bis 10-fache Menge (Gewicht) Aluminiumoxid eingesetzt wird. Es entsteht ein sogenannter Premix (Vormischung). Zur Weiterverarbeitung kann die erhaltene pulverförmige Mischung gewünschtenfalls mit Hilfsstoffen vermischt, dann beispielsweise kompaktiert, zu Minitabletten oder zu Pellets verarbeitet und anschliessend mit einem Polymerüberzug versehen werden, der sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gewünschtenfalls nach dem Auftragen einer stabilisierenden Zwischenschicht. Die überzogenen Teilchen können danach in Kapseln gefüllt werden.

   Die pulverförmige Mischung kann auch direkt in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden, die anschliessend so überzogen werden, dass sie sich erst bei einem pH-Wert von 5 oder höher auflösen.

  

[0009]    Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol mit Aluminiumoxid und gewünschtenfalls mit weiteren pulverförmigen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird. Im Weiteren betrifft die Erfindung die auf diese Weise hergestellten stabilen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren, bei dem das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol mit Aluminiumoxid vorgemischt und danach gewünschtenfalls mit weiteren pulverförmigen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen vermischt wird.

  

[0010]    Die erfindungsgemässen Darreichungsformen enthalten ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol in amorpher Form, Aluminiumoxid, gegebenenfalls einen pulverförmigen oder flüssigen Hilfsstoff, und sind mit einem Polymer überzogen, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gewünschtenfalls über einer stabilisierenden Zwischenschicht, oder in eine Kapsel gefüllt, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

  

[0011]    In einem gegebenenfalls substituierten 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol sind die Substituenten wie in der Patentschrift EP 5 129 beschrieben, ferner Halogen-C1-C4-Alkyl und Halogen-C1-C4-Alkoxy. Insbesondere bedeutet gegebenenfalls substituiert, dass der Pyridylring bis zu drei und der Phenylring in Benzimidazol gegebenenfalls einen der Substituenten C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-Alkoxy, Fluoro-C1-C4-Alkyl und Fluoro-C1-C4-Alkoxy enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxy-ethoxy, 3-Methoxypropoxy, Trifluoromethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Trifluoromethoxy, Difluoromethoxy oder 2,2,2-Trifluoroethoxy.

  

[0012]    Bevorzugt geeignet sind die erfindungsgemässen Darreichungsformen für die 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol, in racemischer oder insbesondere in enantiomerenreiner Form, wie z.B. Esomeprazol.

  

[0013]    Besonders geeignet sind Esomeprazol in der amorphen Form oder in Form des Magnesiumsalzes, insbesondere als Magnesium-Trihydrat.

  

[0014]    Als feste orale Darreichungsformen werden Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln, beispielsweise Weichgelatinekapseln, Granulate und verwandte Formen in Betracht gezogen.

  

[0015]    Verschiedene Formen von Aluminiumoxid sind im Handel und für die vorliegende Erfindung geeignet. Bevorzugt eingesetzt wird ein Aluminiumoxid mit geringem Teilchendurchmesser, beispielsweise unter 0,1 mm, hoher chemischer Reinheit und einer grossen spezifischen Oberfläche, beispielsweise einer BET (Brunauer-Emmet-Teller)-Oberfläche von über 100 m<2>/g. Ein Beispiel für Aluminiumoxid, das diese Bedingungen erfüllt, ist ein wasserfreies amorphes Aluminiumoxid mit vorwiegender Gamma-Struktur, das von der Firma Merck, Darmstadt als gamma-Tonerde, Typ wasserfrei, vertrieben wird. Das Verhältnis von Wirkstoff Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol zu Aluminiumoxid beträgt beispielsweise zwischen 1:0,3 und 1:10, vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:5, insbesondere zwischen 1:1 und 1:3.

  

[0016]    Die Darreichungsformen bestehen neben dem Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol und Aluminiumoxid gegebenenfalls noch aus folgenden Optimierungsstoffen oder sogenannten Hilfsstoffen, die pharmazeutisch akzeptable orale Dosisformen bilden:

  

[0017]    In Betracht gezogene Hilfsstoffe für feste orale Darreichungsformen sind Trägerstoffe, (z.B. mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Xanthan, Guargummi, Siliciumdioxid, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsilikat, Calcium- und Magnesiumphosphate), Verdünner (z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Talkum, Natriumchlorid), Binder (z.B. Guargummi, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carboxymethylcellulose-Calcium oder -Natrium, Carrageen, Xanthan), Sprengmittel (z.B.

   Croscarmellose, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Natrium-Stärke-Glykolat, Natriumcarboxymethylstärke), Gleitmittel (z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat, Talkum) und Formentrennmittel (z.B. Calciumstearat, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Fumarsäure, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Talkum, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castoröl).

  

[0018]    Filmtabletten enthalten gegebenenfalls zusätzlich Filmbildner (z.B. Carboxymethylcellulose-Natrium, Carnauba-Wachs, Celluloseacetatphthalat, Cetylalkohol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Polymethacrylat, mikrokristallines Wachs, Schellack, Talkum, Titandioxid), Suspendierhilfsmittel (z.B. hochdisperses Siliciumdioxid, Kaolin, Talkum), Gleitmittel (z.B. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, hydrogeniertes Castoröl) und Farbpigmente (z.B. Titandioxid, Eisenoxide, Indigotin verlackt, Erythrosin verlackt).

  

[0019]    Weitere in Betracht gezogene Hilfsstoffe sind Polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol und Poylethylenglykol, Glycerin oder teilweise mit Ethylenoxid veretherte Glycerinderivate. Diese flüssigen Hilfsstoffe werden nur in solchen Mengen eingesetzt, dass die Formulierung in pulverförmigem Zustand verbleibt.

  

[0020]    Es können auch Stickstoff enthaltende basische organische Verbindungen zugesetzt werden, beispielsweise Lysin, Arginin, Histidin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Propanolamin, N,N-Dibenzylethylenamin oder Cholin, Procain (4-Aminobenzoesäure-diethylaminoethylester), Chloroprocain oder Procainamid.

  

[0021]    Zucker werden häufig als Hilfsstoffe für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole eingesetzt, beispielsweise Mannit, Sorbit, Dextrine, Maltodextrine, Inosit, Isomalt, Lactit, Maltit und Xylit, oder ein Aminozucker, beispielsweise Meglumin. In der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Zuckern als Hilfsstoffen zwar möglich, doch wird bevorzugt der pharmazeutischen Formulierung enthaltend Aluminiumoxid kein Zucker zugemengt.

  

[0022]    Als Kapseln kommen beispielsweise Weichgelatine-, Hartgelatine-, HPMC-, Polysaccharid-oder Stärkekapseln als Steckkapseln, geschweisste oder verklebte Kapseln, von verschiedener Grösse, Farbe und Wassergehalt, in Betracht.

  

[0023]    Granulate, beispielsweise abgefüllt in Sachets oder Flaschen und dergleichen, enthalten üblicherweise die oben genannten Verdünner, Binder, Sprengmittel und Gleitmittel.

  

[0024]    In bevorzugten erfindungsgemässen Verfahren wird beispielsweise Esomeprazol, amorph, kristallin, als Natriumsalz oder als Magnesiumsalz-Dihydrat oder -Trihydrat, mit der 0,3- bis 5-fachen Menge (Gewicht) Aluminiumoxid vorgemischt.

  

[0025]    Ganz besonders bevorzugt sind die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

  

[0026]    Obwohl bekannt ist, dass die Haltbarkeit von Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazolen besonders durch die Gegenwart von Wasser verringert wird, kommen die beschriebenen Verfahren ohne aufwendige Trocknungsverfahren der beizumischenden Komponenten und Hilfsstoffe aus.

  

[0027]    Mischungen enthaltend Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole und Aluminiumoxid werden nach an sich bekannten Verfahren zu festen oralen Darreichungsformen weiterverarbeitet, beispielsweise durch Vermischen mit anderen Komponenten und Hilfsstoffen, Kompaktieren, Tablettieren, Pelletisieren, Granulieren, Trocknen, Sieben, Zumischen einer äusseren Phase, Verpressen, Überziehen eines Pellets oder eines Tablettenkerns mit filmbildenden Hilfsstoffen und dergleichen. Insbesondere werden die Pulver kompaktiert tablettiert oder pelletisiert bzw. extrudiert und mit einem Polymerüberzug versehen, der sich erst bei einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gewünschtenfalls nach dem Auftragen einer stabilisierenden Zwischenschicht.

  

[0028]    Solche Polymerüberzüge, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflösen, sind beispielsweise Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Methacrylsäurepolymere.

  

[0029]    Es ist auch möglich, vor dem Aufbringen des bis zu einem pH-Wert von 5 stabilen Überzuges eine Zwischenschicht aufzubringen, die eine Interaktion des Wirkstoffes und/oder der zugesetzten basischen organischen Verbindungen mit dem Überzug verhindert oder vermindert. Geeignete stabilisierende Zwischenschichten sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol.

  

[0030]    Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und zeichnen sich durch gute physikalische und chemische Stabilität aus, sind einfach und wirtschaftlich herstellbar, weisen eine gute Dosiergenauigkeit auf, setzen den Wirkstoff rasch frei und können in wohlschmeckender, gut schluckbarer Form dargeboten werden.

  

[0031]    Die Erfindung betrifft im Weiteren die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen als Mittel zur Behandlung von Krankheiten, die auf Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole ansprechen, beispielsweise als Antiulkusmittel und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.

  

[0032]    Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, stellen aber keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.

Beispiel 1:

  

[0033]    
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 g


  <tb>Aluminiumoxid amorph*<sep>115,00 g


  <tb>Total<sep>155,00 g* gamma-Tonerde, Typ wasserfrei, der Firma Merck, Darmstadt, Deutschland.

  

[0034]    Die Mischung wird verschlossen bei 30[deg.]C gelagert und nach 5 Monaten analysiert bzw. bei 40[deg.]C gelagert und nach 2 Monaten analysiert:
<tb>Batch Nr..<sep>E 265 188<sep>E 265 190<sep>E 265 170


  <tb>Zusammensetzung<sep>40,00 mg
Esomeprazol amorph,
115,00 mg Aluminiumoxid<sep>40,00 mg 
someprazol amorph,
95,00 mg NaOH/MCC-
Granulat<sep>40,00 mg
Esomeprazol amorph,
35,00 mg Calciumsilikat


  <tb>Verfahren<sep>Trockenmischung<sep>Trockenmischung<sep>Sprühgetrocknetes
Granulat


  <tb><sep><sep><sep>


  <tb>Gehalt nach 5 Monaten bei 30[deg.]C<sep>99.5%<sep>99.4%<sep>89.9%


  <tb>Summe der Verunreinigungen nach 5 Monaten bei 30[deg.]C<sep>0.24%<sep>0.35%<sep>2.4%


  <tb><sep><sep><sep>


  <tb>Gehalt nach 2 Monaten bei 40[deg.]C<sep>96.3 %<sep>85.3 %<sep>81.3 %


  <tb>Summe der Verunreinigungen nach 2 Monaten bei 40[deg.]C<sep>3.7 %<sep>14.7%<sep>18.7%

  

[0035]    Deutlich ist zu erkennen, dass die Mischung mit Aluminiumoxid stabiler ist als die anderen Mischungen und z.B. gegenüber dem sprühgetrockneten Granulat E 265 170 noch den Vorteil hat, dass es sich um eine einfache Mischung handelt, d.h. um ein simples Herstellungsverfahren.

  

[0036]    Der Wirkstoff Esomeprazol ohne stabilisierende Zusätze wird bei 30[deg.]C innerhalb von 2 Monaten um 50% abgebaut.

Beispiel 2:

  

[0037]    
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 g


  <tb>Aluminiumoxid amorph<sep>80,00 g


  <tb>Magnesiumstearat<sep>1,20 g


  <tb>Total<sep>121,20 g

  

[0038]    Esomeprazol und Aluminiumoxid werden intensiv gemischt. Danach wird Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung zu Tabletten von 2,0 mm Durchmesser verpresst. Die Tabletten werden anschliessend mit einer Hydroxypropylmethylcellulose-Schicht als Isolierung versehen und mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen. Anschliessend werden die Minitabletten in Gelatine-Kapseln gefüllt.

Beispiel 3:

  

[0039]    
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 g


  <tb>Aluminiumoxid amorph<sep>80,00 g


  <tb>Carrageen<sep>20,00 g


  <tb>Magnesiumstearat<sep>1,20 g


  <tb>Total<sep>141,20 g

  

[0040]    Esomeprazol und Aluminiumoxid werden intensiv gemischt. Danach wird Magnesiumstearat und Carrageen zugegeben, die Mischung zu Tabletten von 2,0 mm Durchmesser verpresst und wie unter Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Beispiel 4:

  

[0041]    
<tb>Esomeprazol<sep>40,00 g


  <tb>Aluminiumoxid*<sep>40,00 g


  <tb>Tween 85 (Polyoxyethylene 20 sorbitan trioleate)<sep>10,00 g


  <tb>Total<sep>90,00 g* alpha-Tonerde wasserfrei der Fa. Fluka, Buchs, Schweiz

  

[0042]    Esomeprazol und Aluminiumoxid werden intensiv gemischt. Danach wird Tween 85 zugegeben und die Mischung zu Tabletten von 3,0 mm Durchmesser verpresst und wie unter Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Beispiel 5:

  

[0043]    
<tb>Esomeprazol-Magnesium-Dihydrat<sep>43,38 g


  <tb>Aluminiumoxid amorph<sep>86,76 g


  <tb>Carrageen<sep>20,00 g


  <tb>Magnesiumstearat<sep>3,00 g


  <tb>Total<sep>153,14 g

  

[0044]    Esomeprazol Magnesium-Dihydrat, Aluminiumoxid und Carrageen werden mit 2/3 des Magnesiumstearates intensiv gemischt. Die Mischung wird kompaktiert und die entstandenen Schülpen durch 0,63 mm gebrochen. Das entstandene Kompaktat wird mit der restlichen Menge Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von 2,25 mm Durchmesser verpresst und wie unter Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Beispiel 6:

  

[0045]    Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch mit Esomeprazol Magnesium-Trihydrat an Stelle von Esomeprazol Magnesium-Dihydrat. Die Mischung wird kompaktiert und die entstandenen Schülpen durch 0,63 mm gebrochen. Das entstandene Kompaktat wird mit der restlichen Menge Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von 2,25 mm Durchmesser verpresst und wie unter Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Beispiel 7:

  

[0046]    
<tb>Omeprazol<sep>40,00 g


  <tb>Aluminiumoxid amorph<sep>120,00 g


  <tb>Carrageen<sep>20,00 g


  <tb>Magnesiumstearat<sep>3,00 g


  <tb>Total<sep>183,00 g

  

[0047]    Omeprazol, Aluminiumoxid, Carrageen und Magnesiumstearat werden intensiv gemischt und zu Tabletten von 2,25 mm Durchmesser verpresst und wie unter Beispiel 2 weiterverarbeitet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen, enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und Aluminiumoxid, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol mit Aluminiumoxid und gewünschtenfalls mit Hilfsstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol ist.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Esomeprazol in Form des Magnesiumsalz-Dihydrates eingesetzt wird.

4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Aluminiumoxid eine BET-Oberfläche von über 100 m<2>/g aufweist.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die mit einem Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol und Aluminiumoxid gefüllte Kapsel oder die Mischung, enthaltend ein Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol und Aluminiumoxid in kompaktierter, tablettierter, pelletierter oder extrudierter Form mit einem Überzug versehen wird, der sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, in fester Form zur oralen Darreichung, enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und Aluminiumoxid.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol Magnesiumsalz-Dihydrat ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Polymer überzogen ist, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter der Polymerschicht, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, eine stabilisierende Zwischenschicht enthält.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 6 bis 9 als Antiulkusmittel und als Mittel zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten.

1. Verfahren zur Herstellung von festen oralen Darreichungsformen enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol mit Aluminiumoxid und gewünschtenfalls mit Hilfsstoffen vermischt und in eine geeignete feste Darreichungsform überführt wird.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die mit einem Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol und Aluminiumoxid gefüllte Kapsel oder die Mischung enthaltend ein Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol und Aluminiumoxid in kompaktierter, tablettierter, pelletierter oder extrudierter Form mit einem Überzug versehen wird, der sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und Aluminiumoxid.