KR20050052319A

KR20050052319A - 항산화제를 포함한 이부프로펜 및 덱시부프로펜의마이크로 에멀젼과 이를 이용한 투명 액제 및 투명연질캡슐 제제

Info

Publication number: KR20050052319A
Application number: KR1020040044475A
Authority: KR
Inventors: 김정구; 문주명; 이경진; 박태순
Original assignee: 보람제약주식회사
Priority date: 2004-06-16
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2005-06-02
Also published as: KR100582604B1

Abstract

본 발명은 항산화제를 포함한 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼과 이를 이용한 투명 액제 및 투명 연질캡슐 제제에 관한 발명으로, 보다 상세하게는 에멀젼화제, 계면활성제, 항산화제, 항산화 시너지제를 포함하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼 조성물과 이를 이용한 투명 액제 및 투명 연질캡슐 제제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 두 가지 이상의 계면활성제를 이용하여 제제를 마이크로 에멀젼화하고, 여기에 항산화제를 첨가함으로써 제제의 안정성과 용출률을 동시에 개선하였으며, 추가적으로 항산화 시너지제를 이용하여 보다 높은 효과를 볼 수 있었다.

본 발명의 제제는 기존의 약물과 달리 낮은 pH에서도 안정할 뿐만 아니라 물질의 침전 생성이 일어나지 않는다. 또한 기존 제제보다 높은 용출률을 갖는 특징을 가지고 있으며 부형제의 양을 줄여 적은 용량으로 복용을 간편하게 하였다.

Description

항산화제를 포함한 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼과 이를 이용한 투명 액제 및 투명 연질캡슐 제제{IBUPROFEN and DEXIBUPROFEN MICRO EMULSION COMPOSITION AND LIQUID MEDICINE and SOFT CAPSULE DRUG THEREOF}

이부프로펜은 비스테로이드성 항염증약물(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug)의 대표격으로 진통, 해열, 항염증 등의 작용을 가지고 있으며 유효혈중농도에 도달하는 시간이 빠르고 높은 생체이용율 뿐 아니라 가격이 저렴해 널리 사용되는 일반적인 해열 진통 소염제의 하나이다.

이부프로펜은 라세미체로서 R-form과 S-form을 모두 가지고 있지만, 덱시부프로펜은 이부프로펜의 S(+)isomer만으로 이루어진 키랄 화합물(chiral compound)로써 이부프로펜보다 성능이 우수한 생체 활성형 소염 진통제이다.

덱시푸프로펜은 이부프로펜의 50% 복용량으로 동등 이상의 효과를 나타내며 이부프로펜에 비해서 약효 발현 시간이 단축되어 소염 진통 효과가 신속하다고 알려져 있다.

그러나 위와 같은 약물의 장점들에도 불구하고 덱시부프로펜 제제 시장은 아직 널리 활성화 되지 못하고 있는 실정이다. 이는 덱시부프로펜이나 이부프로펜이 모두 난용성 약물이기 때문인데, 이부프로펜/덱시부프로펜은 소수기로 인하여 용출률이 저조할 뿐만아니라 계면활성제를 이용하여 용출률을 일시적으로 높이더라도 일정시간 이상 낮은 pH에 노출되면 에멀젼이 파괴되어 재석출이 일어나기 때문이다.

따라서, 약물의 개선을 위해 많은 연구가 진행 되어왔으나 아직까지 용출율 안정성이라는 측면에서 많은 문제점이 있다.

즉, 낮은 pH에서의 용출되었을 때 재석출되는 점과, 장기간 보존할 경우 재결정 현상이 나타나는 점, 난용성의 해결을 위하여 대량으로 사용되는 부형제가 캡슐의 크기를 과도하게 하는 점 등이 현재까지 사용되어 온 이부프로펜 및 덱시부프로펜 제제의 문제점이다.

일례로, 한국공개특허 제1998-0701544호의 경우 PEG, PVP, 글리세린, NaOH 및 물을 가지고 부분 이온화를 이용하여 이부프로펜을 가용화 시키는 용매 시스템에 관한 방법을 기술하고 있으나, 상기 기술에 의한 제제의 경우 위액에서 낮은 용출율을 나타내는 점이 문제점으로 지적된다.

특히, 상기 한국공개특허 제1998-0701544호는 연질캡슐제에 물을 사용하는 바, 이는 캡슐에 사용된 젤라틴과의 상호작용으로 캡슐 자체의 안정성 저해시키는 원인이 된다.

미국특허 제401,164호에는 에탄올, PVP를 사용하여 이부프로펜을 가용화 시킨 에탄올 함유 액제 기술이 기재되어 있으나, 이 방법으로 제조된 제제는 장기간 보존될 경우에 에탄올의 함량 변화이 변화 하여 재결정이 일어나는 문제점이 발생된다.

한국 공개 특허 제2002-0076439호에는 이부프로펜을 포함한 0.1 ∼ 36.5 중량%의 주성분 및 PEG등의 가용화제, PVP등의 증점제를 사용한 투명 연질 캡슐 감기약 조성물 및 그 제조방법을 기술하고 있으나, 상기 특허의 경우 이부프로펜 제제를 만들시 전체 제제의 용량이 매우 커지게 되는 난점이 발견되었다.

또한 한국 특허 제0185294호의 경우 PVP, PEG를 함유한 이부프로펜 용액에 있어 tween 및 폴리옥시 40 수소화 피마자유를 포함한 투명액상 이부프로펜 용액을 기술하고 있으나, 이 특허 기술 또한 주원료(이부프로펜) 외에 기타 부형제의 양이 지나치게 많이 사용되어 연질 캡슐의 크기가 매우 큰 것이 단점이다. 보통 캡슐의 크기가 커지면 환자들이 복용할 때 어려움을 겪는다. 아울러 상기 한국 특허 제제0185294호의 경우 일정 시간 후 용출율이 떨어지는데, 이것은 이부프로펜이 재석출되고 있음을 의미한다.

본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 제시되는 것으로,이부프로펜 및 덱시푸프로펜을 마이크로 에멀젼 조성물로 하여 용출률을 높이는 것이 본 발명의 목적이다.

또한, 항산화제 및 항산화 시너지제를 사용하여 본 발명에 따른 조성물이 낮은 pH에서 안정성을 갖도록하는 것이 본 발명의 목적이다.

또한, 장기간 보존할 경우에도 재석출 현상이 일어나지 않으면서도 부형제의 사용 양을 최소로 줄인 투명연질 캡슐 제제를 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.

이하 본 발명의 기술적 구성을 보다 상세히 설명한다.

본 발명은 이부프로펜 또는 덱시부프로펜 5 ∼ 88.5 중량%, 에멀젼화제 5 ∼ 40 중량%, 계면활성제 3 ∼ 20 중량%, 항산화제 3 ∼ 25 중량%, 항산화 시너지제 0.5 ∼ 10 중량%로 조성되는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼 조성물과 이를 이용한 투명 연질캡슐 제제를 제공한다.

특히, 본 발명의 마이크로 에멀젼 제제 조성물을 위해 사용되는 약리학적 활성성분으로는 이부프로펜, 덱시부프로펜이며 특히 덱시부프로펜이 적합하다.

이와 더불어 에멀전을 쉽게 분산시킬 수 있는 에멀전화제로는 양이온성 관능기와 음이온성 관능기를 하나 또는 그 이상 동시에 가지고 있는 활성화제인 양친매성 용제를 사용하였다.

에멀젼화제의 특징을 갖는 물질로는 프로필렌글리콜, PEAE (polyoxy ethylene alkyl ethers), 글리세라이드, 프로필렌 카보네이트, 폴리에칠렌글리콜, 트랜스큐톨, 플록사머 등이 사용 가능하다.

계면활성제로는 폴리옥시에칠렌류, 지방산 에스테르류 등에서 2종이상을 선택하여 사용하였다. 여기에 추가적으로 항산화제를 가용화 시켜 더욱 안정한 이부프로펜/덱시부프로펜 제제를 완성할 수 있었다. 항산화제로는 불포화 지방산류와 cetric acid, 토코페롤류, sodium ascorbate, sodium metabisulfite 등을 사용할 수 있으나 그 중에서 토코페롤류가 가장 적합하다.

또한 위의 마이크로 에멀젼에 항산화 시너지제를 첨가할 수 있다. 항산화제 시너지제는 제제의 안정화에 있어 약간의 도움을 주지만 부형제의 양이 늘어나게 되는 난점이 있으므로 많은 용량을 사용하지 않아도 큰 영향을 미치지는 않는다. 시너지제의 종류로는 Edefic acid, Fumaric acid, Phosphoric acid 등이 있다.

본 발명의 마이크로 에멀젼의 보다 자세한 설명은 다음과 같다.

본 발명에서는 난용성 약물에 에멀젼화제, 계면활성제, 항산화제를 포함 시킴을 특징으로 한다.

에멀젼화제로는 양친매성 용제인 분자량 600 이하의 폴리에칠렌글리콜(PEG)을 사용하였으며, 특히 viscosity 6.8 ∼ 8.0 의 PEG 400을 사용하였다. 본 발명에서 에멀젼화제는 조성물 전체 중량에 대하여 5 ∼ 40 중량% 정도 사용하고, 바람직하게는 10 ∼ 30 중량% 사용한다.

계면활성제는 조성물 전체 중량에 대하여 3 ∼ 20 중량% 사용하는데, 폴리옥시에칠렌 소르비탄 지방산에스테르(tween)와 폴리옥시40 경화피마자유(Cremophor)를 사용하였으며, 바람직하게는 Tween80과 Cremophor 모두 5 ∼ 15 중량% 사용한다.

본 발명에서 사용한 항산화제는 초산토코페롤, dl-α 토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 등으로 5 ∼ 25 중량% 사용하였으며 이중에서 특히 γ-토코페롤이 가장 우수한 효과를 보이긴 하나 본 발명에서는 제제의 상업적인 경제성을 위해 가장 손쉽고 값싸게 구입할수 있는 초산 토코페롤을 선택하였다.

이에 따라 초산 토코페롤로써 5 ∼ 25 중량% 포함하는 것이 가장 바람직하였으며, 또한 시너지제로는 Edefic acid, Fumaric acid, Phosphoric acid 등을 사용하며 전체 중량 대비 0.5 ∼ 10.00 중량% 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용한 에멀젼화제는 본 발명의 기초 용제로 덱시부프로펜 가용화도를 증강시키며 두가지의 계면활성제는 용액의 용출률 증가와 투명도에 많은 기여를 한다.

위에서 언급한 '투명'의 의미는 덱시부프로펜 자체가 이미 캡슐안에 완전히 용해되어 몸속에서 약효를 발현 할때에 다른 제형보다 흡수가 빠르고 쉽다는 것을 의미한다고 할 수 있다.

또한 항산화제로 사용하는 토코페롤류는 제제 안정성과 동시에 재석출 및 침전 방지에 도움을 주어 낮은 pH에서도 안정한 덱시부프로펜 마이크로 에멀젼을 제조 할수 있도록 하며 항산화 시너지제는 항산화제를 돕고, 보조하는 역할을 한다.

이하 본 발명을 다음 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명하나 본 발명이 이에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예1]

본 발명의 투명 액상 마이크로 에멀젼은 먼저 폴리에칠렌글리콜을 가온하고 (40 ∼ 60 ℃) 덱시부프로펜을 넣어 투명하게 가용화 될때까지 충분히 교반시켜 주어 제조한다.

여기에 cremophor와 tween 80을 넣어 가온상태를 유지하면서 교반하고, 마지막으로 토코페롤을 넣어 교반하면 완전 가용화 시킨 마이크로 에멀젼이 제조된다.

이와 같이 제조된 마이크로 에멀젼은 제조 방법이 간편할 뿐만 아니라 온도를 유지시킨 상태에서 투명 에멀젼을 형성하면 다시 침전되거나 재결정을 이루는 문제점을 발생 시키지 않는다.

또한 이는 에멀젼 그대로 또는 일반적으로 연질 캡슐제에 사용하는 착색제, 착향제 및 방부제 등 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가하여 통상의 방법으로 연질 캡슐제에 충진하여 투명 연질 캡슐제를 제조할 수 있으며 이는 시럽제나 액제에도 적용할 수 있다.

이하, 다음 표1 및 2에 나타낸 조성을 가지는 시료 A, B, C, D를 이용하여 마이크로 에멀젼 조성물의 조성 변화에 따른 용출률을 설명한다.

용출률 실험은 pH1.2인 인공 위액을 50 rpm으로 교반하면서 실시하였으며, 분석은 HPLC(225nm)를 이용하였다. 이 실험의 기준은 대한약전 일반시험법 제2법(패들법)에 기재된 규칙에 따른 것이다. 측정 시간은 10 ∼ 120분 이었다. 이는 위액에서의 덱시부프로펜의 재석출이 일어나는지의 여부를 알 수 있기 때문이다.

시료 A, B의 조성

용도	성분	중량(mg)
주성분	DEXIBUPROFEN	300	300
에멀젼화제	PEG 400	150	150
계면활성제	TWEEN 80	70	70
계면활성제	CREMOPHOR	140	140
항산화제	TOCOPHEROL	105	105
시너지제	FUMARIC ACID		15
Total		765 (Sample A)	780 (Sample B)

도1에 시료 A와 시료 B의 용출률을 비교하였다. 도1을 참조하면, 시료 A는 60분까지 용출률이 상승하며, 90분, 120분 이후에도 상승이 이어진다. 또한 용출률이 떨어질때 나타나는 꺽임 곡선이 나타나지 않았다. 이것은 마이크로 에멀젼이 오랜 시간 동안 낮은 pH에서도 안정하며 재석출이 일어나지 않았음을 의미하는 것이다.

시료 B는 시료 A의 조성물에 항산화 시너지지제를 첨가한 것이다. 곡선 패턴은 거의 바뀌지 않으며 시료 A보다 용출률이 약간씩 높은 것을 알 수 있다. 더 많은 양을 첨가하면 더 좋은 용출률을 기대할 수 있으나, 이는 제제의 용량을 늘리게 되는 결과를 초래 하므로 용량 대비 활성도를 고려할 때 굳이 높은 양의 첨가는 하지 않아도 상관없는 것으로 보인다.

시료 C, D의 조성

용도	성분	중량(mg)
주성분	DEXIBUPROFEN	300	300
에멀젼화제	PEG 400	150	150
계면활성제	TWEEN 80	70	105
계면활성제	CREMOPHOR	140	210
항산화제	TOCOPHEROL
Total		660 (Sample C)	765 (Sample D)

도2는 시료 C와 시료 D의 용출률을 실험한 그래프이다. 시료 C는 시료 A에서 토코페롤을 제외 한 것으로, 항산화제인 토코페롤의 역할 및 역할 정도를 알아보기 위한 실험이다. 도 2에서 알 수 있듯이 항산화제를 사용하지 않으면 낮은 pH에서 에멀젼은 재석출 현상이 일어남을 알 수 있다.

이는 항산화제인 토코페롤이 이부프로펜/덱시부프로펜 에멀젼에서 하는 역할이 매우 크다는 것을 알 수 있으며 설사 총 중량이 같다고 하여도 토코페롤을 넣었을 때와 넣지 않았을 때의 차이점이 크다는 것을 알 수 있다.

[실시예2]

상기 실시예1과 같은 방법으로 다음 표3과 같은 조성을 가지는 덱시부프로펜 마이크로에멀젼을 제조하였다. 표3의 시료는 시료A 에서 각 항목을 30% 감량하였을 때 변화를 측정하기 위하여 제조된 것이다.

시료 A의에서 각 항목을 30% 감량한 경우의 시료

시료	DEXIBUPROFEN	PEG 400	TWEEN 80	CREMOPHOR	TOCOPHEROL	TOTAL	비교대상
A-1	300	105	70	140	105	720	PEG
A-2	300	150	70	98	105	723	CREMOPHOR
A-3	300	150	70	140	73.5	733.5	TOCOPHEROL
A-4	300	150	49	140	105	744	TWEEN

시료A의 조성물에서 각각 PEG, CREMOPHOR, TOCOPHEROL, TWEEN의 양을 30% 감량한 에멀젼의 용출실험 결과이다.

도3에서 알 수 있듯이 시료 A-1의 경우는 PEG, 시료 A-2의 경우는 CREMOPHOR, 시료 A-3의 경우는 TOCOPHEROL, 시료 A-4의 경우는 TWEEN의 양을 감량하여 그 결과를 나타낸 것이다.

시료 A-1의 경우 용출률이 전체적으로 약간씩 떨어진 것을 볼 수 있으며 또한 시료 A-2와 시료 A-4의 경우에서도 마찬가지로 용출률이 떨어진 것을 알 수 있다. 그러나 이는 시료 A-1의 경우보다 그 정도가 더 크다. 그리고 시료A-3의 경우는 용출률이 떨어졌을 뿐 만 아니라 시간 경과 후 용출률이 꺽임을 볼 수 있는데, 이것은 에멀젼에서 덱시부프로펜의 재석출 현상이 일어 났음을 나타내는 것이다.

[실시예3]

상기 실시예1과 같은 방법으로 다음 표4와 같은 조성을 가지는 덱시부프로펜 에멀젼을 제조하였다. 이는 시료 A에서 총중량을 감량하였을 때의 변화를 비교하기 위함이다.

	DEXIBUPROFEN	PEG 400	TWEEN 80	CREMOPHOR	TOCOPHEROL	TOTAL
A-5	300	150	40	80	60	630
A-6	300	150	30	60	45	585
A-7	300	100	40	80	60	580
A-8	300	100	30	60	45	535

표4의 조성물은 시료 A의 조성물에서 모든 부형제의 수치를 전체적으로 낮춘 에멀젼으로, 시료 A-7과 A-8의 경우는 시간이 지나고 재석출 현상이 일어나서 용출을 하지 못하였고, 시료 A-5과 시료 A-6의 경우는 기대에 미치지 못하는 용출률을 나타냈다.

도 4에는 시료 A-5과 시료 A-6의 용출률 실험 결과를 그래프로 나타냈다.

[실시예4]

본 실시예에서는 덱시부프로펜 마이크로에멀젼의 장기보존시 재결정 여부를 확인하였다. 실험 조건은 냉동, 4℃, 상온의 세가지 경우를 실험하였으며, 기간은 30일 이었다.

다음 표5 에서 알 수 있듯이 어느 일정량의 비율을 채워주지 못하였을 때 덱시부프로펜 에멀젼에서 재석출이 일어 났음을 알 수 있다. 이는 이상적인 비율의 덱시부프로펜 마이크로 에멀젼은 어떤 경우에서도 안정하며 그 투명성을 잃지 않는 다는 것을 알 수 있다. (+ : 침전 생성, - : 침전 미생성)

마이크로 에멀젼의 장기 보존시 재결정 여부 실험

Sample	A,B.	C, D	A-1	A-2	A-3.	A-4	A-5	A-6	A-7	A-8
결정여부(+,-)	--	+-	-	-	-	-	-	-+	+	++

[실시예5]

덱시부프로펜 마이크로에멀젼(시료 A)의 입자를 분석하였다. 결과는 도5에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 덱시부프로펜 마이크로 에멀젼의 입자 분포는 매우 고르며, 그 평균 입자크기가 5㎛ 내외임을 알 수 있다.

누적 곡선이 여러개로 나뉘어 지지 않았다는 것은 모든 부형제가 덱시부프로펜과 잘 융화 되어 있다는 증거이며, 이는 에멀젼의 분리현상이 일어나지 않았음을 예측할 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로 에멀젼은 낮은 pH에서도 안정성이 우수하고 시간이 지나도 침전물이 형성되지 않으며, 이에 따라 증가된 용출률은 생체 발현율을 뛰어나게 한다.

또한 부형제의 양을 최소로 줄였기 때문에 캡슐의 크기를 대폭 줄일수 있었고 이는 환자들의 복용에 대한 거부감을 줄여주기에 충분하다.

특히 덱시부프로펜의 보다 높은 생체 이용율을 위하여 pH 안정성 및 침전생성 방지와 더불어 환자의 복용 거부감을 동시에 해소한 덱시부프로펜 완전 용해 증거인 투명연질 캡슐 제제, 시럽제, 투명액제를 제공할 수 있는 효과가 있다.

도1은 덱시부프로펜 마이크로 에멀젼의 용출 실험결과(시료 A, B)

도2는 덱시부프로펜 마이크로 에멀젼의 용출 실험결과(시료 C, D)

도3은 덱시부프로펜 마이크로 에멀젼의 용출 실험결과(시료 A-1 ∼ A-4)

도4는 덱시부프로펜 마이크로 에멀젼의 용출 실험결과(시료 A-5, A-6)

도5는 덱시부프로펜 마이크로 입도 분석 결과

Claims

가용화된 이부프로펜 및 덱시부프로펜 조성물에 있어서,

이부프로펜 또는 덱시부프로펜 5 ∼ 88.5 중량%, 에멀젼화제 5 ∼ 40 중량%, 계면활성제 3 ∼ 20 중량%, 항산화제 3 ∼ 25 중량%, 항산화 시너지제 0.5 ∼ 10 중량%로 조성되는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼
상기 제1항의 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼을 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 투명 연질캡슐 제제
제 1항에 있어서, 에멀젼화제로서 프로필렌글리콜, PEAE (polyoxy ethylene alkyl ethers), 글리세라이드, 프로필렌 카보네이트, 폴리에칠렌글리콜, 트랜스 큐톨, 플록사머로 구성되는 군에서 선택되는 어느 1종 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼
제 1항에 있어서, 계면활성제는 폴리옥시에칠렌 소르비탄 지방산에스테르 및 폴리옥시40 경화피마자유로 구성되는 군에서 선택되는 어느 1종 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼
제 1항에 있어서, 항산화제는 불포화 지방산류, cetric acid, 토코페롤류, sodium ascorbate, sodium metabisulfite로 구성되는 군에서 선택되는 어느 1종 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼
제1항에 있어서, 항산화 시너지제는 edefic acid, fumaric acid, phosphoric acid로 구성되는 군에서 선택되는 어느 1종 이상인 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼
제 3항에 있어서 폴리에틸렌 글리콜은 viscosity가 6.8 ∼ 8.0인 PEG 400인 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼
제 6항에 있어서, 토코페롤류는 γ-토코페롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼
상기 제1항의 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼 조성물을 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 투명캡술제제
상기 제1항의 이부프로펜 및 덱시부프로펜의 마이크로 에멀젼을 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 액제