DE60218671T2

DE60218671T2 - Arzneimittel enthaltend einen schmelzbaren kern in einer filmartigen verkapselung aus hydroxypropylmethylcellulose

Info

Publication number: DE60218671T2
Application number: DE60218671T
Authority: DE
Inventors: Andrew John The Boots Company PLC INCHLEY; Kenneth Donald The Boots Company PLC VAUGHAN
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Current assignee: Bioprogress Technology Ltd
Priority date: 2001-06-16
Filing date: 2002-06-11
Publication date: 2007-11-15
Also published as: AR034505A1; DE60218671D1; AU2002304418A1; US20050042276A1; GB0114746D0; DK1401403T3; EP1401403B1; DE60218671T8; ES2283558T3; WO2002102356A2; EP1401403A2; PT1401403E; ATE355831T1; US7780977B2; WO2002102356A3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf medizinische Zusammensetzungen, die leichter an Patienten wie Kinder, Alte und Schwache, die feste Dosierformen wie Tabletten und Kapseln nur schwer schlucken können, zu verabreichen sind.
Es gibt viele Menschen, die Probleme damit haben, feste Dosierformen zu schlucken. Dies gilt insbesondere für sehr junge, alte und schwache Menschen, kann aber auch auf andere zutreffen, insbesondere dann, wenn keine Flüssigkeit (z. B. Wasser) zur Verfügung steht, um die festen Dosierformen hinunterzuspülen.
Bekommt der Patient den Eindruck, daß das zu verabreichende wirksame Medikament nicht schmeckt, wird er nur schwer zur Einnahme des Medikaments zu bewegen sein. Es sind viele Verfahren zur Überwindung oder Maskierung des unangenehmen Geschmacks von Medikamenten vorgeschlagen worden. Viele dieser umfassen entweder die feste Dosierform oder kleinere Teilchen, die das Medikament zusammen mit einem Material, das sich im Mund nicht auflöst oder dispergiert, enthalten. Beschichtungen dieser Art können jedoch die Absorption des wirksamen Medikaments verlangsamen, da die Beschichtung entfernt werden muß, bevor das wirksame Medikament entweder im Magen oder im Magen-Darm-Trakt absorbiert werden kann.
Eine andere Lösung für das Problem der Verabreichung von Arzneimitteln an Menschen, die feste Dosierformen nur schwer schlucken können, ist die Verwendung von flüssigen oder Gelzusammensetzungen, die das wirksame Medikament enthalten. Diese Zusammensetzungen sind jedoch nicht für jeden geeignet. Die Menge an flüssiger oder Gelformulierung kann von Dosis zu Dosis variieren, da der Patient oder ein Pfleger eine geeignete Menge der Zusammensetzung zum Beispiel durch Gießen der Zusammensetzung in einen Meßlöffel oder -behälter verteilen muß. Ist man hierbei unvorsichtig, kann es passieren, daß der Patient nicht die vorgesehene Dosis des wirksamen Medikaments erhält. Es besteht ebenso die Möglichkeit, daß etwas oder alles der vorgesehenen Dosis verschüttet wird, bevor sie verabreicht werden kann, insbesondere, wenn sich der Patient sträubt oder nicht in einer zumutbaren physischen Verfassung ist, um das Arzneimittel einzunehmen, oder unkooperativ ist.
Die vorliegende Erfindung liefert eine medizinische Zusammensetzung, die die oben beschriebenen Probleme im Zusammenhang mit den bekannten festen, flüssigen und Gel-Dosierformen vermeidet, es jedoch ermöglicht, daß dem Patienten eine exakte Dosis des wirksamen Medikaments gegeben werden kann.
Die vorliegende Erfindung liefert eine medizinische Zusammensetzung, umfassend

a) einen Kern, umfassend eine medizinisch wirksame Dosiseinheit von einem oder mehreren wirksamen Medikamenten; und
b) wobei die Medikamente in ein Filmmaterial eingeschlossen sind, welches mindestens 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.

Das Filmmaterial besteht bevorzugt aus 40–100 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), stärker bevorzugt 40–80 Gew.-% des Films aus HPMC mit 20–60 % von einem oder mehreren Weichmachern. Geeignete Weichmacher umfassen Polyethylenglycole, Diacetin, Propylenglycole oder Glyzerin. Andere Komponenten wie Färbemittel, Aromastoffe, Fruchtsäuren und/oder Süßungsmittel können dem Filmmaterial zugegeben werden. Das Filmmaterial kann zum Beispiel durch Pumpen eines Gases (z. B. Stickstoffgas) in eine konzentrierte Lösung des Polymers und Trocknen des resultierenden Gemisches expandiert werden. Ein nicht geschäumtes (d. h. nicht-expandiertes) Filmmaterial ist jedoch bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Kern ein Fondantkern, und der Kern und der Einkapselungsfilm liefern bevorzugt eine synergistische Wirkung dahingehend, daß der Einkapselungsfilm den Kern enthält und schützt und der Kern den Film trägt. Auf diese Weise kann ein relativ dünner Film zum Einkapseln des Kerns verwendet werden, was für eine schnelle Auflösung im Mund von Vorteil ist.
Unter dem Ausdruck „Fondantkern" ist ein feiner kristalliner Zucker zu verstehen, der in einem festen organischen Träger mit niedrigem Schmelzpunkt dispergiert ist.
Der feste organische Träger hat bevorzugt einen Schmelzpunkt im Bereich von 22 bis 60°C, bevorzugt 25 bis 40°C, stärker bevorzugt 32 bis 34°C. Beispiele für geeignete feste organische Träger umfassen Kokoshartfett; Polyethylenglycol, zum Beispiel ausgewählt aus den PEG 1000-, PEG 2000- und PEG 3000-Reihen von Polyethylenglycolen; Povidon und Gelucire.
Die Zuckerkomponente des Fondantkerns hat bevorzugt eine gewichtsmittlere Teilchengröße im Bereich von 1–150 μm, stärker bevorzugt 10–100 μm und am stärksten bevorzugt 10 bis 25 μm. Der Zucker ist bevorzugt aus Saccharose, Fructose, Glucose, Trehalose und Lactose ausgewählt, obgleich auch irgendein anderer geeigneter Zucker verwendet werden kann. Zuckerderivate können entweder zusätzlich zum Zucker oder als eine Alternative dazu auch verwendet werden, vorausgesetzt, der Zucker oder das Zuckerderivat hat die erforderlichen Teilchengrößeneigenschaften und ist pharmazeutisch akzeptabel.
Der Fondantkern hat bevorzugt bestimmte physikalische Merkmale, durch die der HPMC-Film in dem gewünschten Ausmaß gehalten werden kann. Genauer gesagt, hat der Fondantkern bevorzugt eine Viskosität von mindestens 10 Pa·s bei einer Scherspannung von 1 Pa, gemessen bei 36°C. Wünschenswerterweise beträgt die Viskosität des Fondantkerns mindestens 50 Pa·s, stärker bevorzugt mindestens 100 Pa·s und am stärksten bevorzugt mindestens 1000 Pa·s, gemessen bei 36°C bei einer Scherspannung von 1,0 Pa. Die Viskosität kann unter Verwendung eines AR 2000-Rheometers mit einer schraffierten 20-mm-Stahlplatte gemessen werden.
Überdies sollte der Fondantkern bevorzugt eine normale Peakkraft von mindestens 0,1 N, stärker bevorzugt mindestens 1 N, am stärksten bevorzugt mindestens 5 N, während eines Druck-Fluß-Testes, durchgeführt bei 36°C über 500 Sekunden bei einer Kompressionsgeschwindigkeit von 10 μm/s unter Verwendung einer Probenscheibe mit einem Durchmesser von 4–8 mm und einer Dicke von bis zu 500 μm, zeigen. Der Druck-Fluß-Test mißt die biaxiale Dehnung (Drücken und anschließende Bewegungsgeschwindigkeit) der Probe beim Zusammendrücken. Der Test kann unter Verwendurng eines AR 2000-Rheometers, ausgestattet mit 8-mm-Stahlplatten, durchgeführt werden.
Der bevorzugte Fondantkern löst oder dispergiert sich schnell im Mund des Verbrauchers. Dies findet bevorzugt innerhalb von 10 bis 90 Sekunden, bevorzugt 20 bis 80 Sekunden, stärker bevorzugt 30 bis 60 Sekunden, nachdem der Kern Speichel ausgesetzt wurde, statt. Unter gewissen Umständen, wenn die Kapsel beispielsweise zur Behandlung von Halsschmerzen vorgesehen ist, ist möglicherweise eine längere Auflösungs-/Dispersionszeit, z. B. bis zu 300 Sekunden, wünschenswert, damit über einen längeren Zeitraum ein Linderungsempfinden gewährleistet ist.
Der bevorzugte Fondantkern hat den Vorteil, daß er fest oder halbfest ist, wenn er bei 20–25°C (d. h. Raumtemperatur) in den HPMC-enthaltenden Film eingekapselt wird. So wird der Film in dem gewünschten Ausmaß getragen, was wiederum zu einem robusten medizinischen Produkt führt. Einmal dem Speichel ausgesetzt, löst und/oder dispergiert sich der Kern jedoch, was dem Verbraucher das gewünschte Gefühl von „Schmelzen im Mund" liefert. Dies hilft beispielsweise bei der Linderung von Halsschmerzen und Reizhusten, ohne die Formulierungs- und Produktionsprobleme, die mit der Bereitstellung eines Flüssigkeit-enthaltenden Medikaments in Verbindung stehen.
So können die Nutzen eines Flüssigkeit-enthaltenden Medikaments erhalten werden, ohne das beispielsweise ein relativ dicker und sich langsam auflösender Einkapselungsfilm verwendet werden muß, damit das Endprodukt ausreichend robust und fest und somit kommerziell akzeptabel ist.
Das wirksame Medikament kann ein Analgetikum oder Entzündungshemmer, Entstauungsmittel, Hustenhemmstoff, Expektorans, Mukolytikum, Antihistaminikum, Antiallergikum, ein Mittel zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes (zum Beispiel An tiazidum, Antirefluxmittel, Antiulzerativum, Antidiarrhoeikum, Laxans oder Antiemetikum), ein Mittel gegen Bewegungskrankheit, antivirale Mittel, Fungizide, antibakterielle Mittel, Diuretika, Mittel gegen Asthma, Mittel gegen Migräne, Mittel gegen Angst, Beruhigungsmittel, Schlafmittel, Vitamine und/oder Mineralien, natürliche Produkte und Extrakte davon (zum Beispiel Kräuter oder natürlich vorkommende Öle) sein.
Geeignete Analgetika umfassen Aspirin, Paracetamol (Acetaminophen) und nichtsteroidale Entzündungshemmer/Analgetika wie Diclofenac, Indomethacin, Mefanaminsäure, Nabumeton, Tolmetin, Piroxicam, Felbinac, Diflunisal, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen und Ketoprofen, aktive Isomere davon oder medizinisch akzeptable Salze davon (zum Beispiel die Natrium- oder Lysinsalze) oder Narkoanalgetika wie Kodein und medizinisch akzeptable Salze davon (zum Beispiel Kodeinphosphat oder -sulfat). Coffein kann in analgetischen Produkten vorhanden sein, um die analgetische Wirkung zu verstärken.
Die Menge an Aspirin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 75 bis 800 mg, bevorzugt 200–600 mg, am stärksten bevorzugt 75, 150, 300, 400 oder 600 mg liegen. Die Menge an Paracetamol in einer Dosiseinheit kann 50 bis 2000 mg, bevorzugt 120 bis 1000 mg, am stärksten bevorzugt 120, 250, 500 oder 1000 mg betragen. Die Menge an Diclofenac in einer Dosiseinheit kann 10 bis 100 mg, bevorzugt 20 bis 80 mg, am stärksten bevorzugt 25 oder 50 mg betragen. Die Menge an Indomethacin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 25–75 mg liegen und beträgt bevorzugt 25 mg, 50 mg oder 75 mg. Die Menge an Mefanaminsäure in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 250–500 mg liegen und beträgt bevorzugt 250 mg oder 500 mg. Die Menge an Nabutmeton in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 500–1000 mg liegen. Die Menge an Piroxicam in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 10–40 mg liegen und beträgt bevorzugt 10, 20 oder 40 mg. Die Menge an Diflunisal in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 250–500 mg liegen und beträgt bevorzugt 250 mg oder 500 mg. Die Menge an Ibuprofen in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 50 bis 800 mg liegen und beträgt bevorzugt 100 bis 400 mg, am stärksten bevorzugt 100, 200 oder 400 mg. Die Menge an Flurbiprofen in einer Dosiseinheit kann 5 bis 200 mg, bevorzugt 5 bis 150 mg, am stärksten bevorzugt 50 oder 100 mg betragen. Die Menge an Naproxen in einer Dosiseinheit kann 100 bis 800 mg, be vorzugt 200 bis 600 mg, am stärksten bevorzugt 250, 373 oder 500 mg betragen. Die Menge an Ketoprofen in einer Dosiseinheit kann 25 bis 250 mg, bevorzugt 50 bis 150 mg, am stärksten bevorzugt 50 oder 100 mg betragen. Die Menge an Kodein in einer Dosiseinheit kann 20 bis 50 mg, bevorzugt 5 bis 30 mg, am stärksten bevorzugt 8, 12,5, 16 oder 25 mg betragen. Werden medizinisch wirksame Salze der obigen Verbindungen verwendet, sollte die Menge des Salzes so erhöht werden, daß eine Dosis an freiem Medikament erhalten wird, die den oben angegebenen Zahlen entspricht. Die Menge an Coffein in einer Dosiseinheit kann 5 bis 200 mg, bevorzugt 10 bis 100 mg, am stärksten bevorzugt 30, 45, 60 oder 100 mg betragen.
Geeignete Entstauungsmittel umfassen Ephedrin, Levomethol, Pseudoephedrin, bevorzugt als sein Hydrochlorid, Phenylpropanolamin, bevorzugt als sein Hydrochlorid, und Phenylephrin.
Die Menge an Ephedrin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 15–60 mg liegen. Die Menge an Levomethol in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,5–100 mg liegen und beträgt bevorzugt 0,5–25 mg, am stärksten bevorzugt 1, 2, 5, 10 oder 25 mg. Die Menge an Pseudoephedrin, bevorzugt als sein Hydrochlorid, in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 60–120 mg liegen und beträgt bevorzugt 30, 60 oder 120 mg. Die Menge an Phenylpropanolamin, bevorzugt als sein Hydrochlorid, in einer Dosiseinheit, kann im Bereich von 5–50 mg, bevorzugt 5–20 mg liegen. Die Menge an Phenylephrin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–25 mg liegen und beträgt bevorzugt 5, 10 oder 25 mg.
Geeignete Hustenhemmstoffe umfassen Bibenzonium, bevorzugt als sein Bromid, Caramiphen, Carbetapentan, bevorzugt als sein Zitrat, Kodein, Dextromethorphan, bevorzugt als sein Hydrobromid, oder ein Absorbat davon, Noscapin und Pholcodin.
Die Menge an Bibenzoniumbromid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 20–30 mg liegen. Die Menge an Caramiphen in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–20 mg liegen und beträgt bevorzugt 5 oder 20 mg. Die Menge an Carbetapentanzitrat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 15–30 mg liegen. Die Menge an Kodein in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 2–50 mg liegen und beträgt bevor zugt 5–30 mg und am stärksten bevorzugt 10 mg. In der vorliegenden Erfindung können auch medizinisch akzeptable Salze von Kodein (zum Beispiel Kodeinphosphat oder -sulfat) verwendet werden. Die Menge an Dextromethorphanhydrobromid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–60 mg liegen und beträgt bevorzugt 15 oder 30 mg. Die Menge an Noscapin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 15–30 mg liegen. Die Menge an Pholcodein in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 2–25 mg, bevorzugt 5 bis 20 mg, stärker bevorzugt 10 bis 15 mg liegen.
Geeignete Expektoranzien umfassen Ammoniumbicarbonat, Ammoniumchlorid, Bromhexinhydrochlorid, Cocillana-Kreosot, Guaifenesin, Ipecacuanha, Kalium- und medizinisch akzeptable Salze davon (zum Beispiel Kaliumzitrat oder -iodid), Kaliumguaicolsulfonat, Blaustern und Terpinhydrat.
Die Menge an Ammoniumbicarbonat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 300–600 mg liegen. Die Menge an Ammoniumchloridein in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,3–2 g (300–2000 mg) liegen. Die Menge an Bromhexinhydrochlorid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 24–64 mg liegen. Die Menge an Cocillana-Kreosot in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,12–0,6 ml liegen. Die Menge an Guaifenesin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 100 mg. Die Menge an Ipecacuanha in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 25–100 mg liegen. Die Menge an Kaliumiodid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 150–300 mg liegen und beträgt bevorzugt 100 mg. Die Menge an Kaliumzitrat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 150–300 mg liegen und beträgt bevorzugt 100 mg. Die Menge an Kaliumguaicolsulfonat in einer Dosiseinheit kann 80 mg betragen. Die Menge an Blaustern in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 60–200 mg liegen. Die Menge an Terpinhydrat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 125–600 mg liegen und beträgt bevorzugt 300 mg.
Geeignete Mukolytika umfassen Ambroxyl, Acetylcystein und Carbocistein. Die Menge an Carbocistein in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100 mg bis 1000 mg, bevorzugt 200 bis 500 mg liegen.
Geeignete Antihistaminika umfassen Azatadin oder ein Salz davon wie das Maleat, Bromdiphenhydramin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Brompheniramin oder ein Salz davon wie das Maleat, Carbinoxamin oder ein Salz davon wie das Maleat, Chlorpheniramin oder ein Salz davon wie das Maleat, Cyproheptadin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Dexbrompheniramin oder ein Salz davon, wie das Maleat, Dexchlorpheniramin oder ein Salz davon wie das Maleat, Diphenhydramin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Doxylamin oder ein Salz davon wie das Succinat, Phenidamin oder ein Salz davon wie das Tartrat, Promethazin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Pyrilamin oder ein Salz davon wie das Maleat, Pyrilamin oder ein Salz davon wie das Tannat, Tripelennamin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Tripolidin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Cetirizin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Cinnarizin, Mequitazin, Deivastin.
Die Menge an Azatadin in Form von Maleat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–2 mg liegen und beträgt bevorzugt 1 mg. Die Menge an Bromdiphenhydramin in Form von Hydrochlorid in einer Dosiseinheit kann 3,75 mg betragen. Die Menge an Brompheniramin in Form von Maleat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 4–12 mg liegen und beträgt bevorzugt 4, 8 oder 12 mg. Die Menge an Carbinoxamin in Form von Maleat in einer Dosiseinheit kann 4 mg betragen. Die Menge an Chlorpheniramin in Form von Maleat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 2–12 mg liegen und beträgt bevorzugt 4, 8 oder 12 mg. Die Menge an Dexbrompheniramin in Form von Maleat in einer Dosiseinheit kann 6 mg betragen. Die Menge an Dexchlorpheniramin in Form von Maleat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 2–6 mg liegen und beträgt bevorzugt 2, 4 oder 6 mg. Die Menge an Diphenhydramin in Form von Hydrochlorid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 12,5 bis 200 mg liegen und beträgt bevorzugt 12,5–50 mg, stärker bevorzugt 12,5, 25 oder 50 mg. Die Menge an Doxylamin in Form von Succinat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 7,5–10 mg liegen und beträgt bevorzugt 7,5 oder 10 mg. Die Menge an Phenidamin in Form von Tartrat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–10 mg liegen und beträgt bevorzugt 5 oder 10 mg. Die Menge an Promethazin in Form von Hydrochlorid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1,5–6 mg liegen. Die Menge an Pyrilamin in Form von Maleat in einer Dosiseinheit kann 12,5 mg betragen. Die Menge an Pyrilamin in Form von Tannat in einer Dosiseinheit kann 12,5 mg betragen.
Die Menge an Tripelennamin in Form von Hydrochlorid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 25–50 mg liegen und beträgt bevorzugt 25, 37,5 oder 50 mg. Die Menge an Triprolidin in Form von Hydrochlorid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–2,5 mg liegen und beträgt bevorzugt 1,25–2,5 mg, am stärksten bevorzugt 1,25 mg. Die Menge an Cetirizin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–10 mg liegen und beträgt bevorzugt 5 mg oder 10 mg. Die Menge an Cinnarizin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 15–75 mg liegen und beträgt bevorzugt 15 mg oder 75 mg. Die Menge an Mequitazin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–10 mg liegen und beträgt bevorzugt 5 mg oder 10 mg. Die Menge an Acrivastin in einer Dosiseinheit kann 3–20 mg, bevorzugt 5–10 mg, am stärksten bevorzugt um die 8 mg betragen.
Geeignete Antiallergika umfassen Astemizol, Clemastin oder ein Salz davon wie das Hydrogenfumarat, Loratadin, Terfenadin.
Die Menge an Astemizol in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,5–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 1–100 mg, am stärksten bevorzugt 2, 5, 10, 20 oder 40 mg. Die Menge an Clemastin in Form seines Hydrogenfumarats in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,01–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 0,1–10 mg, am stärksten bevorzugt 0,2, 0,4, 0,6, 1,2 oder 2,4 mg. Die Menge an Loratadin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,5–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 1–100 mg, am stärksten bevorzugt 2, 5, 10, 20 oder 40 mg. Die Menge an Terfenadin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–1000 mg liegen und beträgt bevorzugt 10–600 mg, am stärksten bevorzugt 20, 40, 60, 100 oder 200 mg.
Geeignete Antiazida umfassen Aluminiumglycinat, Aluminiumhydroxidgel, Aluminiumphosphatgel, getrocknetes Aluminiumphosphatgel, Calciumcarbonat, Aktivkohle, Hydrotalcit, leichtes Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Magnesiumtrisilicat, Natriumbicarbonat.
Die Menge an Aluminiumglycinat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,1–10 g liegen und beträgt bevorzugt 0,1–5 g, am stärksten bevorzugt 0,2, 0,5, 1 oder 2 g. Die Menge an Aluminiumhydroxidgel in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–50 ml liegen und beträgt bevorzugt 2–30 ml, am stärksten bevorzugt 5, 7,5, 10, 15 oder 30 ml. Die Menge an Aluminiumphosphatgel in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,5–100 ml liegen und beträgt bevorzugt 1–50 ml, am stärksten bevorzugt 2, 5, 10, 15 oder 30 ml. Die Menge an getrocknetem Aluminiumphosphatgel in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 50–5000 mg liegen und beträgt bevorzugt 100–2000 mg, am stärksten bevorzugt 200, 400, 800 oder 1600 mg. Die Menge an Calciumcarbonat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,1–30 g liegen und beträgt bevorzugt 0,5–10 g, am stärksten bevorzugt 0,5, 1, 2 oder 5 g. Die Menge an Aktivkohle in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–200 g liegen und beträgt bevorzugt 1–100 g, am stärksten bevorzugt 2, 4, 8, 16 oder 50 g. Die Menge an Hydrotalcit in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,1–10 g liegen und beträgt bevorzugt 0,2–5 g, am stärksten bevorzugt 0,5, 1 oder 2 g. Die Menge an leichtes Kaolin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 10 mg–100 g liegen und beträgt bevorzugt 100 mg–75 g, am stärksten bevorzugt 1, 10, 15, 20, 50 oder 75 g. Die Menge an Magnesiumcarbonat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 50 mg–10 g liegen und beträgt bevorzugt 50 mg–5 g, am stärksten bevorzugt 100, 200 oder 500 mg. Die Menge an Magnesiumhydroxid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100 mg–10 g liegen und beträgt bevorzugt 100 mg–5 g, am stärksten bevorzugt 100, 250, 500 oder 750 mg. Die Menge an Magnesiumoxid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100 mg–10 g liegen und beträgt bevorzugt 100 mg–5 g, am stärksten bevorzugt 100, 250, 500 oder 750 mg. Die Menge an Natriumbicarbonat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,1–50 g liegen und beträgt bevorzugt 0,5–25 g, am stärksten bevorzugt 0,5, 1, 2, 5 oder 10 g.
Geeignete Antirefluxmittelumfassen Simethicon und Natriumalginat.
Die Menge an Simethicon in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–1000 mg liegen und beträgt bevorzugt 10–500 mg, am stärksten bevorzugt 25, 40, 50, 60, 100 oder 200 mg. Die Menge an Natriumalginat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 50 mg–10 g liegen und beträgt bevorzugt 75 mg–5 g, am stärksten bevorzugt 100, 250, 500 oder 1 g.
Geeignete Antiulzerativa umfassen basisches Wismutsalicylat, N₂-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin, Famotidin, Ranitidin und Nizatidin und Protonenpumpinhibitoren wie Omeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol.
Die Menge an basischem Wismutsalicylat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 250–2000 mg liegen und beträgt bevorzugt 50–1500 mg, am stärksten bevorzugt 75, 150, 300, 600 oder 1000 mg. Die Menge an Cimetidin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 10 mg–5 g liegen und beträgt bevorzugt 50 mg–2 g, am stärksten bevorzugt 100, 200 oder 400 mg. Die Menge an Famotidin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 10–80 mg liegen und beträgt bevorzugt 20 oder 40 mg. Die Menge an Ranitidin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100–600 mg liegen und beträgt bevorzugt 300–600 mg, am stärksten bevorzugt 300 oder 600 mg. Die Menge an Nizatidin in einer Dosiseinheit kann 50 bis 500 mg, bevorzugt 100 bis 400 mg, stärker bevorzugt 150 bis 300 mg betragen. Die Menge an Omeprazol in einer Dosiseinheit kann 5 bis 50 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg, stärker bevorzugt 10, 20 oder 40 mg betragen. Die Menge an Pantoprazol in einer Dosiseinheit kann 10 bis 50 mg, bevorzugt 15 bis 45 mg, stärker bevorzugt 20 bis 40 mg betragen. Die Menge an Lansoprazol in einer Dosiseinheit kann 5 bis 50 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg, stärker bevorzugt 15 oder 30 mg betragen.
Geeignete Antidiarrhoika umfassen Loperamid oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Methylcellulose, Diphenoxylat und Morphin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid.
Die Menge an Loperamid in Form seines Hydrochlorids in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,1–50 mg liegen und beträgt bevorzugt 0,5–20 mg, am stärksten bevorzugt 1, 2, 4 oder 8 mg. Die Menge an Methylcellulose in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 20 mg–5 g liegen und beträgt bevorzugt 50 mg–4 g, am stärksten bevorzugt 100, 200, 500 mg, 1 oder 2 g. Die Menge an Diphenoxylat in Form seines Hydrochlorids in einer Dosiseinheit kann 1–10 mg, bevorzugt 2–5 mg, stärker bevorzugt 2,5 mg betragen. Die Menge an Morphin in Form seines Hydrochlorids in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 20–4000 μg liegen und beträgt bevorzugt 5–2000 μg, am stärksten bevorzugt 100, 200, 400, 800 oder 1600 μg.
Geeignete Laxantia umfassen Agar, Aloin, Bisacodyl, Ispaghula-Schoten, Lactulose, Phenolphthalein und Sennesextrakt (einschließlich der Sennoside A + B).
Die Menge an Agar in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 2–100 mg, am stärksten bevorzugt 2,5, 5, 10, 20 oder 50 mg. Die Menge an Aloin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 2–100 mg, am stärksten bevorzugt 5, 10, 15 oder 30 mg. Die Menge an Bisacodyl in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,1–100 mg liegen und beträgt bevorzugt 0,5–50 mg, am stärksten bevorzugt 1, 2, 5, 10 oder 20 mg. Die Menge an Ispaghula-Schoten in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100 mg–50 g liegen und beträgt bevorzugt 500 mg–25 g, am stärksten bevorzugt 1, 2, 3, 5 oder 10 g. Die Menge an Lactulose in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100 mg–50 g liegen und beträgt bevorzugt 500 mg–30 g, am stärksten bevorzugt 1, 2, 5, 10 oder 15 g. Die Menge an Phenolphthalein in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–5000 mg liegen und beträgt bevorzugt 5–4000 mg, am stärksten bevorzugt 7,5, 15, 30, 60, 100, 200 oder 300 mg. Die Menge an Sennesextrakt (einschließlich der Sennoside A + B) in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,5–100 mg liegen und beträgt bevorzugt 1–50 mg, am stärksten bevorzugt 2,5, 5, 7,5, 10, 15 oder 30 mg.
Geeignete Antiemetika umfassen Dimenhydrinat, Metoclopromid oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid, Domperidon oder ein Salz davon wie das Maleat, Buclizin, Cyclizin, Prochlorperazin oder ein Salz davon wie das Maleat, Ipecacuanha, Blaustern.
Die Menge an Ipecacuanha in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 25–100 mg liegen. Die Menge an Blaustern in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 60–200 mg liegen. Die Menge an Domperidon kann im Bereich von 5–50 mg liegen und beträgt bevorzugt 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 oder 50 mg. Die Menge an Buclizin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 2–100 mg liegen und beträgt bevorzugt 5–50 mg, stärker bevorzugt 6,25, 13,5, 25 mg. Die Menge an Cyclizin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–50 mg liegen und beträgt bevorzugt 2–30 mg, stärker bevorzugt 5, 7,5, 10, 15, 20 oder 25 mg. Die Menge an Metoclopromid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 2–30 mg liegen und beträgt bevorzugt 5, 10, 15 oder 30 mg. Die Menge an Dimenhydrinat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 5–50 mg liegen und beträgt bevorzugt 25 mg. Die Menge an Prochlorperazin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 3–25 mg liegen und beträgt bevorzugt 3 mg oder 5 mg. Werden medizinisch wirksame Salze der obigen Verbindungen verwendet, sollte die Menge an Salz so erhöht werden, daß eine Dosis des freien Medikaments erhalten wird, die den oben angegebenen Zahlen entspricht.
Geeignete Mittel gegen Bewegungskrankheit umfassen Cinnarizin, Dimenhydrinat, Hyoscin oder ein Salz davon wie das Hydrobromid und Meclozin oder ein Salz davon wie das Hydrochlorid.
Die Menge an Cinnarizin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,5–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 1–100 mg, am stärksten bevorzugt 5, 10, 20, 40 oder 60 mg. Die Menge an Dimenhydrinat in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–500 mg liegen und beträgt bevorzugt 5–300 mg, am stärksten bevorzugt 10, 20, 50, 100 oder 250 mg. Die Menge an Hyoscinhydrobromid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,01–1 mg liegen und beträgt bevorzugt 0,05–0,5 mg, am stärksten bevorzugt 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 oder 0,5 mg. Die Menge an Meclozinhydrochlorid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 0,5–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 1–100 mg, stärker bevorzugt 2, 5, 10, 20 oder 40 mg.
Geeignete antivirale Mittel umfassen Aciclovir. Die Menge an Aciclovir in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 100 bis 1000 mg, bevorzugt 200 bis 800 mg liegen.
Geeignete Fungizide umfassen Fluconazol und Terbinafin. Die Menge an Fluconazol in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 50–200 mg liegen und beträgt bevorzugt 50 mg oder 200 mg. Die Menge an Terbinafin kann im Bereich von 250–500 mg liegen und beträgt bevorzugt 250 mg.
Geeignete antibakterielle Mittel umfassen Erythromycin und Fusidinsäure und Salze davon wie das Natriumsalz. Die Menge an Erythromycin in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 125–500 mg liegen und beträgt bevorzugt 125 mg, 250 mg oder 500 mg. Die Menge an Fusidinsäure in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 250–500 mg liegen und beträgt bevorzugt 250 mg.
Geeignete Diuretika umfassen Frusemid. Die Menge an Frusemid in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 20–80 mg liegen und beträgt bevorzugt 20, 40 oder 80 mg.
Geeignete Mittel gegen Asthma umfassen Ketotifen. Die Menge an Ketotifen in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 1–4 mg liegen und beträgt bevorzugt 1 mg oder 2 mg.
Geeignete Mittel gegen Migräne umfassen die Triptane wie Sumatriptan. Die Menge an Sumatriptan in einer Dosiseinheit kann im Bereich von 20–100 mg liegen und beträgt bevorzugt 20, 50 oder 100 mg.
Geeignete Vitamine umfassen A, B1, B2, B3, B5, B6, B12, C, D, E, Folsäure, Biotin, und K. Geeignete Mineralien umfassen Calcium, Phosphor, Eisen, Magnesium, Zink, Iod, Kupfer, Chlorid, Chrom, Mangan, Molybdän, Nickel, Kalium, Selen, Bor, Zinn und Vanadium.
Der Ausdruck wirksames Medikament, wie hierin verwendet, umfaßt auch Materialien, die bekannt sind und dazu verwendet werden, einem Patienten Linderung und Komfort zu verschaffen, selbst wenn gezeigt worden ist, daß sie keinerlei pharmakologische Wirkung haben. Diese werden hierin als „Linderungsmittel" bezeichnet. Beispiele für solche Materialien umfassen Anisöl, Melasse, Honig, Lakritze und Menthol.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Analgetika, Antiazida, Entstauungsmittel, Hustenhemmstoffe, Expektoranzien, Mukolytika und Laxantia. Überdies können Linderungsmittel bevorzugt entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die Zusammensetzung eingeführt werden.
Der Wirkstoff ist bevorzugt eine feste Komponente.
Der Geschmack des/der wirksamen Medikaments/Medikamente kann maskiert werden, um das Geschmacksprofil der medizinischen Zusammensetzung weiter zu verbessern. Der Geschmack des/der wirksamen Medikaments/Medikamente kann unter Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren, zum Beispiel der Zugabe geschmacksmaskierender Inhaltsstoffe, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Monoglyceriden, Diglyceriden, Stearinsäure, Palmitinsäure, Gelatine, Baumwollsaathartfett und im allgemeinen nahrungsmitteltauglichem Polymer, Stärke, Wachs oder Fett, zu dem Kern maskiert werden. Die Geschmacksmaskierungsmittel können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Die Menge des geschmacksmaskierenden Inhaltsstoffs kann im Gewichtsbereich des/der verwendeten Medikaments/Medikamente liegen.
Der Kern kann gegebenenfalls andere Trägerstoffe umfassen. Die anderen Trägerstoffe umfassen Geschmacksmaskierungsmittel, künstliche Süßungsmittel, Aromastoffe, inerte Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel.
Geeignete Geschmacksmaskierungsmittel sind oben aufgelistet.
Geeignete künstliche Süßungsmittel umfassen Acesulfam K, Natriumsaccharin, Aspartam. Die Menge an Süßungsmittel kann im Bereich von 0,001 % bis 2 % liegen.
Geeignete Aromastoffe sind kommerziell erhältlich und können durch die Zugabe einer Säure, zum Beispiel Zitronensäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, verstärkt werden.
Geeignete inerte Verdünnungsmittel umfassen Calciumphosphat (wasserfrei und Dihydrat), Calciumsulfat, Carboxymethylcellulosecalcium, Celluloseacetat, Dexrate, Dextrin, Dextrose, Fructose, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Pflanzenöl, Kaolin, Lactitol, Lactose, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltitol, Maltodextrin, Maltose, mikrokristalline Cellulose, Polymethacrylate, pulverisierte Cellulose, Quellstärke, verkieselte mikrokristalline Cellulose, Natriumchlorid, Stärke, Saccharose, Zucker, Talk, Xylitol. Es können ein oder mehrere Verdünnungsmittel verwendet werden. Die Menge an Verdünnungsmittel kann im Bereich von 10–98 Gew.-% liegen.
Geeignete Bindemittel umfassen Akazie, Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, Glucose, Guargummi, hydriertes Pflanzenöl, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, flüssige Glucose, Magnesiumaluminiumsilicat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polyethylenoxid, Polymethacrylate, Povidon, Natriumalginat, Stärke, Pflanzenöl und Zein. Es können ein oder mehrere Bindemittel verwendet werden. Die Menge an Bindemittel kann im Bereich von 10–95 Gew.-% liegen.
Geeignete Schmiermittel umfassen Calciumstearat, Canolaöl, Glycerylpalmitostearat, hydriertes Pflanzenöl, Magnesiumstearat, Mineralöl, Poloxamer, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talk und Zinkstearat.
Es können ein oder mehrere Schmiermittel verwendet werden. Das Schmiermittel kann im Bereich von 0,01–10 Gew.-% vorliegen.
Der Kern enthält bevorzugt im wesentlichen kein freies oder ungebundenes Wasser. Das liegt daran, daß das Filmmaterial der Kapselhülle in kaltem Wasser löslich ist. Gebundenes Wasser, das beispielsweise als ein Teil einer Kohlenhydratlösung wie eines Sirups vorliegt, ist jedoch bis zu Konzentrationen von etwa 40 Gew.-% des Kerns akzeptabel. Unter „im wesentlichen kein freies oder ungebundenes Wasser" ist zu verstehen, daß der Kern bevorzugt weniger als 1 Gew.-% freies oder ungebundenes Wasser, stärker bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-%, noch stärker bevorzugt weniger als 0,05 Gew.-% und am stärksten bevorzugt 0 Gew.-% freies oder ungebundenes Wasser enthält.
Das Filmmaterial, das zur Einkapselung des Kerns verwendet wird, enthält Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), bevorzugt in Form eines nicht geschäumten Films. Der Film umfaßt typischerweise einen Weichmacher, um so dem Film die gewünschten Eigenschaften wie Flexibilität zu verleihen. Beispiele für Materialien, die als Weichmacher in dem Film verwendet werden können, umfassen Polyethylenglycol (PEG), Monopropylenglycol, Glycerol und Acetate von Glycerol (Acetine).
Der Film hat typischerweise eine Dicke im Bereich von 20–300 μm, bevorzugt 30–200 μm, stärker bevorzugt 40–150 μm, am stärksten bevorzugt 50–100 μm. Wünschenswerterweise ist der verwendete Film so dünn wie möglich, um relativ kurze Auflösungszeiten der Zusammensetzung im Mund liefern zu können. Es wird erkennbar sein, daß, je dicker der Film, um so länger die Auflösungszeit sein wird.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sollen das/die wirksame(n) Medikament(e), das/die in dem Kern getragen wird/werden, in die Mundhöhle oder den Rachen des Verbrauchers abgeben. Dies ist insbesondere dann von Nutzen, wenn das wirksame Medikament zur Behandlung von Husten, Halsschmerzen, Zahnschmerzen oder leichten Atemwegsblockaden vorgesehen ist.
Bei der Verwendung beginnt der Film beinahe unmittelbar nach der Einführung in den Mund sich aufzulösen. Die Auflösung kann unterstützt werden, indem der Verbraucher saugt oder kaut. Das Filmmaterial löst sich nach kurzer Zeit vollständig im Mund auf und hinterläßt keine unangenehmen Reste. Die Auflösungszeit hängt von der Dicke des Films ab, beträgt für gewöhnlich aber weniger als eine Minute, typischerweise weniger als 30 Sekunden und möglicherweise noch weniger, zum Beispiel nur weinige Sekunden.
Daher sollen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im Mund des Verbrauchers gespalten werden, damit der Kern in den Mund freigesetzt wird. Mit anderen Worten umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein eßbares Verteilervehikel.
Der Film kann optionale Komponenten wie Färbemittel, Aromastoffe, Texturmodifikatoren und/oder Säurematerialien umfassen. Die Säurematerialien wie organische Säuren, z. B. Zitronensäure, geben dem Verbraucher ein besseres Mundgefühl.
Der Einkapselungsfilm kann einen äußeren Überzug, wie er bei oralen Medikamenten herkömmlicherweise verwendet wird, umfassen.
Zur Herstellung des Films wird HPMC, typischerweise in Form eines Pulvers, mit dem Weichmacher (sofern vorhanden) und Wasser gemischt, um so eine wässerige Lösung herzustellen. Die weiteren Komponenten (sofern vorhanden) werden dann in der Lösung gelöst oder dispergiert. Eine Schicht aus der Lösung wird dann auf ein geeignetes Substrat, z. B. ein Fließband, gegossen und das Wasser entfernt, zum Beispiel durch Erwärmung mit heißer Luft, um so einen getrockneten Film zu bilden, der von dem Substrat entfernt wird.
Der Film wird dann zur Einkapselung eines Kerns wie oben beschrieben verwendet. Das Einkapselungsverfahren kann irgendein herkömmliches Verfahren nutzen, wie beispielsweise in WO97/355537, WO00/27367 oder WO01/03676 offenbart.
Obgleich das Filmmaterial in kaltem Wasser löslich ist, ist nichtsdestotrotz herausgefunden worden, daß die resultierenden Kapseln robust genug sind, den Produktions- und Verpackungsverfahren standzuhalten. Überdies können sie in der Hand gehalten werden, ohne daß sich die Filmwand auflöst oder frühzeitig bricht. Es ist jedoch davon auszugehen, daß ein längerer Kontakt mit Schweiß oder anderen Hautabsonderungen letztendlich zur Auflösung der Filmwand führen wird.
Die medizinischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch das Bilden einer ersten Schicht aus Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Vielzahl von Vertiefungen (zum Beispiel durch Vakuumformungstechniken), Plazieren des Materials, das den Kern umfaßt, in die Vertiefungen, Versiegeln einer ebenen zweiten Schicht aus Hydroxypropylmethylcellulose auf der ersten Schicht, um das Kernmaterial einzuschließen, zum Beispiel durch Kleb- oder Heißversiegeln, und Schneiden der einzelnen Dosierformen aus der Schicht hergestellt werden.
Alternativ können die medizinischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch das Plazieren des Kerns zwischen zwei Schichten aus dem Filmmaterial und Versiegeln der Schichten zusammen um die Peripherie des Kerns hergestellt werden. Die Schichten können unter Verwendung eines Haftmittels, eines Lösungsmittels für das Material, das die Schichten umfaßt, durch Wärme oder Hochfrequenzschweißen versiegelt werden. Ist der Kern geschmolzen, kann zwischen den zwei Materialschichten eine Tasche gebildet werden, in die der geschmolzene Kern plaziert wird, bevor der offene Teil der Tasche zum Einschluß des geschmolzenen Kerns versiegelt wird. Nachdem der Kern zwischen den beiden Schichten versiegelt wurde, kann das Material entweder durch den versiegelten Bereich oder um den versiegelten Bereich herum geschnitten werden, um so die einzelnen Dosierformen zu erhalten, die dann entweder in Behältern oder Blisterpackungen verpackt werden. Ein Beispiel eines geeigneten Gerätes zur Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wird in WO-A-9735537 beschrieben.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele, die nur als Beispiel angegeben sind, veranschaulicht.
Beispiel 1
Ein Film aus Hydroxypropylmethylcellulose wurde über eine Vakuumform, in der sich Eindrücke der Form der fertigen Dosierformen befanden, plaziert. Der Film wurde erwärmt und vakuumgeformt, um so einen Film mit einer Vielzahl von Blasen, die von einer ebenen oberen Oberfläche herabhängen, zu bilden. Jede Blase wurde mit der geeigneten Menge an Kernmaterial, hergestellt, wie in den Beispielen 2 bis 48 nachstehend beschrieben, gefüllt, und ein flacher Film aus derselben Hydroxypropylmethylcellulose an der ebenen oberen Oberfläche des vakuumgeformten Films durch Aufbringen eines Haftmittels sowohl auf den flachen Film als auch die ebene obere Oberfläche und Anlegen von Druck, um eine gute Versiegelung sicherzustellen, angebracht. Die einzelnen Kapseln wurden dann getrennt und verpackt.
Beispiel 2
Eine gefüllte Kapsel wurde wie folgt hergestellt:
Die Kapsel aus Beispiel 2 war eine Placebokapsel (d. h. sie enthielt keinen Wirkstoff). Sie wurde unter Verwendung eines geschäumten Kapselfilms, hergestellt durch das Pumpen von Stickstoffgas in eine konzentrierte Lösung aus der Filmzusammensetzung, bevor die Filmzusammensetzung in einen Film gegossen wurde, hergestellt. Der geschäumte Kapselfilm hatte eine Dicke von ungefähr 150 μm.
Der Kern wurde durch das Schmelzen des Kokoshartfettes bei 60–80°C hergestellt. Die Aromastoffe (sofern vorhanden) wurden dann unter Rühren zugegeben, bis ein homogenes Gemisch entstand. Die Saccharose wurde dann chargenweise unter Mischen zugegeben, um eine einheitliche Dispersion sicherzustellen.
Die geeignete(n) Menge(n) des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe wurde/wurden dann in dem Produkt dispergiert. Der resultierende Kapselkern war ein fester oder halbfester Fondant, der auf 50–60°C erhitzt werden mußte, bevor er in die Blasen aus Beispiel 1 gefüllt werden konnte.
Beispiele 3–7
Die folgenden Kerne wurden zur Einkapselung durch den Kapselfilm hergestellt:
Der Aromastoff in Beispiel 5 war Himbeeraroma und in Beispiel 6 Kirscharoma.
Die Fondantkerne wurden gemäß dem in Beispiel 2 ausgeführten Verfahren hergestellt. Die resultierenden Kerne wurden in Blasen aus einem nicht geschäumten Kapselfilmmaterial mit der folgenden Formulierung gefüllt:

%

HPMC (Methocel E50 von Dow) 75

wasserfreie Zitronensäure 15

Glycerin 10

Färbemittel q. s.
Der Kapselfilm war etwa 80 μm dick.
Der Fondantkern aus den Beispielen 3 und 4 konnte in Kapseln, die zur Behandlung von Halsschmerzen vorgesehen waren, verwendet werden; der Fondantkern aus Beispiel 5 konnte in Kapseln, die zur Behandlung von trockenem Husten vorgesehen waren, verwendet werden; der Fondantkern aus Beispiel 6 konnte in Kapseln, die zur Behandlung von tief sitzendem Husten vorgesehen waren, verwendet werden; und der Fondantkern aus Beispiel 7 konnte in Kapseln, die zur Behandlung von Kopfschmerzen und anderen ähnlichen Leiden oder Schmerzen vorgesehen waren, verwendet werden.
Beispiele 8–12
Die folgenden Kerne wurden zur Einkapselung durch den Kapselfilm hergestellt:
Die Fondantkerne wurden gemäß dem in Beispiel 2 ausgeführten Verfahren hergestellt. Die resultierenden Kerne wurden in Blasen aus einem nicht geschäumten Kapselfilmmaterial mit der folgenden Formulierung gefüllt:

%

HPMC (Methocel E50 von Dow) 80

wasserfreie Zitronensäure 7,5

Glycerin 7,5

Färbemittel q. s.
Der Kapselfilm hatte eine Dicke von etwa 75 μm.
Der Fondantkern der Beispiele 8 und 9 konnte in Kapseln, die zur Behandlung von Verdauungsstörungen vorgesehen waren, verwendet werden; der Fondantkern der Beispiele 10 und 11 konnte in Kapseln zur Behandlung von Verstopfung verwendet werden; und der Fondantkern aus Beispiel 12 konnte in Kapseln zur Behandlung von Erkältungs- und Grippesymptomen verwendet werden.
Beispiele 13 und 14
Kapselkerne, enthaltend zwei Wirkstoffe, wurden wie folgt hergestellt:
Die Beispiele 13 und 14 wurden gemäß dem in Beispiel 2 ausgeführten Verfahren hergestellt. Die Kerne wurden in Blasen aus einem nicht geschäumten Kapselfilmmaterial mit der in den Beispielen 8–12 angegebenen Formulierung gefüllt. Die gefüllten Kapseln konnten zur Behandlung von Erkältungs- und Grippesymptomen verwendet werden.
Beispiele 15–16
Kapselkerne, die eine alternative feste organische Komponente mit niedrigem Schmelzpunkt nutzen, wurden wie folgt hergestellt:
In Beispiel 15 war der Aromastoff Kirscharoma und in Beispiel 16 Himbeeraroma.
Die Beispiele 15 und 16 wurden gemäß dem in Beispiel 2 ausgeführten Verfahren hergestellt. Die Kerne wurden in Blasen aus einem nicht geschäumten Kapselfilmmaterial mit der in den Beispielen 8–12 angegebenen Formulierung gefüllt. Der Kern aus Beispiel 15 konnte in Kapseln, die zur Behandlung von tief sitzendem Husten vorgesehen waren, verwendet werden, und der Kern aus Beispiel 16 konnte in Kapseln, die zur Behandlung von trockenem Husten vorgesehen waren, verwendet werden.
Beispiele 17–32
Die Beispiele 1–16 wurden wiederholt, außer daß die Saccharosekomponente des Fondantkerns durch Glucose mit einer mittleren Teilchengröße von 10–15 μm ersetzt wurde.
Beispiele 33–48
Die Beispiele 1–16 wurden wiederholt, außer daß die Saccharosekomponente des Fondantkerns durch Fructose mit einer mittleren Teilchengröße von 15–20 μm ersetzt wurde.

Claims

Medizinische Zusammensetzung in der Form einer Kapsel, umfassend a) einen Fondantkern, umfassend eine medizinisch wirksame Dosiseinheit von einem oder mehreren wirksamen Medikamenten, und b) wobei die Medikamente in ein Filmmaterial eingeschlossen sind, welches mindestens 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.
Medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Fondantkern einen festen organischen Träger mit einem Schmelzpunkt in dem Bereich von 22 bis 60°C einschließt.
Medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei der feste organische Träger einen Schmelzpunkt in dem Bereich von 25 bis 40°C aufweist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Kern einen Zucker oder ein Zuckerderivat mit einer gewichtsmittleren Teilchengröße im Bereich von 10 bis 150 μm aufweist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei der Kern einen Zucker oder ein Zuckerderivat mit einer gewichtsmittleren Teilchengröße im Bereich von 10 bis 100 μm aufweist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei der Kern einen Zucker oder ein Zuckerderivat mit einer gewichtsmittleren Teilchengröße im Bereich von 10 bis 25 μm aufweist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Kern eine Viskosität von mindestens 100 Pa·s, wenn gemessen bei 36°C bei einer Scherspannung von 1 Pa, aufweist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß einem vorgehenden Anspruch, in welcher das Filmmaterial 40 bis 80% Hydroxypropylmethylcellulose mit 20 bis 60% von einem oder mehreren Weichmachern umfaßt.
Medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin der Weichmacher aus Polyethylenglycolen, Diacetin, Propylenglycolen und Glyzerin ausgewählt ist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß einem vorgehenden Anspruch, wobei das Filmmaterial nicht-expandiert ist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Filmmaterial durch Pumpen eines Gases in eine konzentrierte Lösung des Polymers und Trocknen des resultierenden Gemisches expandiert worden ist.
Medizinische Zusammensetzung gemäß einem der vorgehenden Ansprüche, wobei das wirksame Medikament ein Analgetikum, ein Antazidum, ein Abschwellung bewirkendes Mittel, ein Hustenmittel, ein schleimlösendes Mittel, ein mukolytisches Mittel oder ein Laxativum umfaßt.