FR2850275A1

FR2850275A1 - Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque

Info

Publication number: FR2850275A1
Application number: FR0300824A
Authority: FR
Inventors: Julien Meissonnier; Fabrice Rose; Marie Madeleine Bohn
Original assignee: RP Scherer Technologies LLC
Current assignee: RP Scherer Technologies LLC
Priority date: 2003-01-24
Filing date: 2003-01-24
Publication date: 2004-07-30
Anticipated expiration: 2023-01-24
Also published as: BRPI0406913B1; AU2004207498B2; DK1592402T3; MXPA05007683A; HK1082659A1; SI1592402T1; AU2004207498A1; PT1592402E; EP1592402B1; UA84140C2; RU2362546C2; BRPI0406913B8; RU2005126729A; JP5371187B2; ES2415660T3; WO2004066925B1; EP1592402A2; WO2004066925A3; CN1741787A; WO2004066925A2

Abstract

La présente invention porte sur des capsules molles à mâcher comprenant une enveloppe externe encapsulant une dispersion de cristaux ou granules de substance active dans un véhicule lipophile, lesdits cristaux ou granules étant enrobés par un enrobage à des fins de masquage de goût, sur leur procédé de préparation et sur ladite dispersion.

Description

CAPSULES MOLLES A MACHER CONTENANT UNE SUBSTANCE ACTIVE A
GOUT MASQUE
1. Domaine technique
L'invention porte sur une nouvelle forme de dosage qui confère un masquage de goût sous la forme d'une capsule molle à mâcher.

L'invention porte sur des capsules molles à mâcher contenant une dispersion de substance active enrobée par un enrobage à des fins de masquage de goût, ainsi que sur ladite dispersion.

2. Arrière plan technologique de l'invention
L'administration par voie orale de médicaments, et notamment de médicaments présentant un goût désagréable est très difficile chez certaines catégories de patients, notamment chez les nourrissons et enfants et chez les patients présentant des difficultés à avaler.

De telles difficultés conduisent à une mauvaise observance du traitement.

Diverses solutions ont été envisagées pour pallier au problème de goût dans les formulations orales.

Des exemples de solutions envisagées sont les suivantes, enrobage de cristaux ou granules de substance active, formation de complexes d'inclusion de la substance active dans des molécules de type cyclodextrine comme décrit dans les brevets US5,019,563 et US 5,024,997, ajout d'agents provoquant localement une légère effervescence comme décrit dans les brevets US5,180,590 et US5,262,179, addition d'une quantité très importante d'arômes et maintien d'un environnement de pH déterminé comme décrit dans US4,975,465, modification de la forme cristalline de la substance active comme décrit dans US5,466,865 dans le cas de l'ibuprofène, utilisation d'un mélange d'ibuprofène et de son sel d'aluminium comme décrit dans US4,831,058, encapsulation de

la substance active comme décrit dans US5,814,332 et US5,653,993.

Plus particulièrement, pour des formulations orales destinées aux enfants, des suspensions extemporanées existent. Celles-ci nécessitent le développement de particules enrobées spécifiques dont l'enrobage à des fins de masquage de goût doit d'une part résister au milieu aqueux pendant toute la durée du traitement et d'autre part pouvoir se désagréger très rapidement une fois avalé pour obtenir une dissolution in vivo de la substance active satisfaisante.

Le développement de tels enrobages est complexe étant donné qu'il nécessite l'utilisation d'une proportion élevée de polymères et d'agents d'enrobage et souvent de polymères pH-dépendants. Etant donné que la proportion d'agents d'enrobage est élevée, la teneur en substance active devient une limitation. Ceci peut également avoir pour résultat que la taille des particules est importante, ce qui affecte la sensation en bouche.

Par ailleurs, de telles préparations extemporanées présentent des problèmes de stabilité du revêtement de masquage de goût, une absence du masquage de goût pouvant apparaître en fin de traitement.

Des comprimés à dissolution rapide sont également disponibles. Cependant, la réalisation de tels comprimés implique également une mise au point délicate de l'enrobage à des fins de masquage de goût qui doit résister au milieu aqueux avant son administration et se désagréger rapidement une fois avalé de façon à ce que la substance active se dissolve rapidement in vivo.

Des comprimés se désintégrant rapidement dans la bouche sous l'action de la mastication ou sans mastication ont également été proposés. Cependant, la réalisation de tels comprimés implique également une mise au point délicate de l'enrobage à des fins de masquage de goût qui doit résister à la pression exercée par la mastication et se rompre

rapidement une fois avalé de manière à ce que la substance active se dissolve rapidement in vivo. Ces enrobages doivent être suffisamment élastique et épais pour être assez solides en vue des opérations de compression, mais doivent également se dissoudre rapidement une fois avalé. En outre ces comprimés ont tendance à laisser une sensation pâteuse, granuleuse en bouche qui peut s'avérer désagréable. Ceci est dû à la distribution de taille des cristaux ou granules enrobés conjointement à l'absence de véhicule liquide autre que la salive.

Par ailleurs, des capsules molles contenant une substance active présentant un mauvais goût, notamment de l'ibuprofène, ont été décrites dans les demandes de brevet de la Société RP SCHERER W088/02625, W093/11753, W094/14423 et W002/17855. Dans ces capsules, la substance active est mise en solution dans un véhicule hydrophile. Ainsi, la solubilisation de la substance active étant déjà réalisée, la dispersion et la solubilisation seront très rapides in vivo.

Cependant, ces capsules sont destinées à être avalées. Ces formulations ne peuvent pas être croquées ou mâchées puisque la formulation du contenu comprend des composants actifs qui peuvent présenter un goût déplaisant et dans certains cas un caractère brûlant en gorge (burning effect), par exemple, l'ibuprofène en solution pourra rapidement être en contact avec la langue conduisant à une amertume inacceptable et un burning effect.

Il existe donc un réel besoin en des formes pharmaceutiques pour administration orale qui soient faciles à prendre par tout type de patients , et notamment par les nourrissons et enfants en bas âge et les personnes présentant des difficultés à avaler, qui soient particulièrement adaptées à des substances actives de goût désagréable, qui ne laissent pas une sensation pâteuse ou granuleuse dans la bouche, qui soient stables pendant toute la durée du traitement, qui permettent en une seule prise d'administrer

une quantité importante de substance active et qui permettent in vivo une libération satisfaisante de la substance active.

3. Résumé de l'invention
Les présents inventeurs ont trouvé de façon surprenante et inattendue qu'une capsule molle à mâcher comprenant une enveloppe externe encapsulant une dispersion de cristaux ou granules de substance active dans un véhicule lipophile, lesdits cristaux ou granules étant enrobés par un enrobage à des fins de masquage de goût, répondait à l'ensemble de ces exigences.

Dans la présente invention, on entend par capsule molle à mâcher , une capsule molle qui se rompt par la pression exercée par les mâchoires ou la langue lorsqu'elle est placée dans la cavité buccale. De façon préférentielle, les résidus obtenus lors de la rupture de la capsule se dispersent en bouche rapidement.

Et on entend par enrobage à des fins de masquage de goût , tout enrobage qui empêche une quantité détectable par les papilles de la substance active d'entrer en contact avec lesdites papilles dans la cavité buccale lorsque l'enveloppe formant la capsule est rompue.

Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, les capsules molles à mâcher présentent une dureté entre 1N et 5 N telle que mesurée selon le test décrit cidessous (test D) selon lequel on positionne une capsule C horizontalement entre un plateau mobile (pouvant coulisser verticalement) et un dynamomètre dont la sonde est disposée au-dessus de la capsule, en contact avec ladite capsule. On élève alors le plateau d'une hauteur standardisée de 2 mm. La sonde du dynamomètre mesure alors la force exercée. Cette valeur est mise en corrélation avec l'élasticité de la capsule. Cette valeur est mesurée en Newtons et correspond à la dureté de la capsule C.

Dans les capsules molles à mâcher conformes à l'invention, et dans la dispersion conforme à l'invention,

les granules ou cristaux enrobés à l'aide d'un enrobage à des fins de masquage de goût sont en suspension dans un véhicule lipophile.

L'un des aspects de l'invention réside dans le choix du matériau lipophile de remplissage.

Le véhicule lipophile est choisi de façon à présenter un pouvoir solubilisant limité pour la substance active ou pour au moins l'un des constituants de l'enrobage à des fins de masquage de goût.

Il faut noter que le degré de solubilisation acceptable de la substance active ou de l'un au moins des constituants de l'enrobage est bien entendu fonction du goût de la substance active. Ainsi, dans le cas d'une substance active présentant un goût très désagréable, comme par exemple l'ibuprofène, le véhicule lipophile sera choisi de façon à ne pas solubiliser l'ibuprofène ni les constituants de l'enrobage. En revanche, dans le cas d'une substance active au goût moins désagréable, un certain degré de solubilisation de la substance active et/ou de l'enrobage, pourra être accepté.

Le véhicule lipophile est choisi dans le groupe comprenant les huiles digestibles et les huiles minérales et leurs mélanges.

Dans la présente invention, on entend par huile digestible une huile susceptible de subir une désestérification en présence de lipase pancréatique in vivo dans des conditions physiologiques normales.

Les huiles digestibles sont choisies le groupe comprenant notamment les huiles végétales, animales, les tri- , di- ou mono-glycérides d'acides gras les huiles lipolysables, les esters complets ou partiels d'acides gras à chaîne moyenne (Cg-C) ou à chaîne longue (C14-C22) avec des mono-, di- ou poly-alcools de bas poids moléculaire (ayant jusqu'à 6 atomes de carbone), et leurs mélanges.

Des exemples particuliers d'huiles végétales pouvant être utilisées comme véhicule lipophile dans la capsule conforme à l'invention sont notamment l'huile de soja, de mais, d'olives, de graines de coton, d'arachide, de tournesol, de noix de coco, de palme, de colza, de grains de raisin, de germes de blé, de sésame, d'avocat, d'amande et de noyaux d'abricot, et leurs mélanges.

Des exemples d'huiles animales pouvant être utilisées comme véhicule lipophile dans la capsule conforme à l'invention incluent notamment les huiles de foie de poissons, l'huile de requin et l'huile de vison.

Des exemples particuliers de triglycérides pouvant être utilisées comme véhicule lipophile dans la capsule conforme à l'invention sont notamment ceux contenant des acides gras saturés en C6-C12, particulièrement des triglycérides d'acide caprique et/ou caprylique, tels que Miglyol 810, Miglyol 812, commercialisés parla société Huis, Neobee M5, Neobee 0 commercialisés par la société Stepan Europe, Captex 300, Captex 355 et Captex 8000, commercialisés par la société Karlshamns.

Les huiles minérales sont choisies dans le groupe comprenant notamment la paraffine, les cires légères, la vaseline, l'huile de silicone telle que la diméthicone, les mélanges d'huile de silicone et de silice colloïdale, tels que la siméthicone, et leurs mélanges.

Le véhicule lipophile peut en outre contenir des additifs supplémentaires choisis dans le groupe comprenant notamment les agents épaississants et/ou agents de dispersion, édulcorants, arômes, colorants, agents effervescents, super-désintégrants, tensioactifs lipophiles, tensioactifs hydrophiles, agents hydrosolubles favorisant la dispersion in vivo et leurs mélanges.

Des capsules molles à mâcher tout à fait appropriées pour les formulations conformes à l'invention sont celles décrites par exemple dans la demande de brevet W095/00123.

Conformément à un mode de réalisation particulier, l'enveloppe externe de la capsule molle à mâcher comprend une composition comprenant de la gélatine et un plastifiant, et au moins un acétate d'amidon ou un amidon compatible avec la gélatine, la gélatine formant une matrice primaire pour le plastifiant, et l'amidon ou l'acétate d'amidon formant une matrice secondaire pour le plastifiant.

Selon un mode de réalisation avantageux, la composition permettant la préparation de l'enveloppe externe comprend 18 à 30% de gélatine, 30 à 45% en poids de plastifiant, 3 à 12% d'acétate d' amidon et jusqu'à 12%, de préférence de 6 à 10% d'un acétate d'amidon non blanchi et de l'eau jusqu'à 100%, les pourcentages étant des pourcentages en poids par rapport au poids total de la composition humide permettant la préparation de l'enveloppe.

L'acétate d'amidon non blanchi est de préférence issu de pomme de terre.

Le plastifiant est choisi dans le groupe comprenant les polyols, notamment le glycérol, xylitol, sorbitol, polyglycérol, les solutions non cristallisables de sorbitol, glucose, fructose et sirops de glucose et leurs mélanges. Un plastifiant avantageux est un mélange de sorbitol, sorbitans, maltitol et mannitol commercialisé sous la marque ANIDRISORB par la Société ROQUETTE.

De façon particulièrement avantageuse, le plastifiant est le glycérol qui représente au moins 30% en poids, de préférence de 30 à 70% en poids de la composition humide de l'enveloppe externe.

Le caractère croquable ou mâchable peut être augmenté en ajoutant à la composition de l'enveloppe une huile telle que l'huile de coco distillée.

La quantité d'huile peut aller jusqu'à 15 %, de préférence pas plus de 10% et plus préférentiellement encore de 3 à 7%, typiquement 5% en poids du poids de la composition de préparation de l'enveloppe.

L'enveloppe externe de la capsule molle conforme à l'invention peut comporter en outre des édulcorants et des arômes, conférant ainsi à la capsule molle à mâcher un goût plus agréable et facilitant de ce fait la prise.

Elle peut également comporter des colorants afin de donner à ladite capsule un aspect agréable et attirant.

La présente invention est particulièrement adaptée pour des substances actives présentant un goût désagréable.

De telles substances actives peuvent être des substances alimentaires telles que des vitamines, sels minéraux, oligo- éléments ou bien des substances pharmaceutiques choisies dans le groupe comprenant les analgésiques tels que l'aspirine, l'acétaminophène, l'acétaminophène plus la caféine ; les anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'ibuprofène, le diclofénac et ses sels de métal alcalin, le fénoprofène et ses sels de métal alcalin, le flurbiprfène, le kétoprfène, le flurbiprofène, le naproxène et ses sels de métal alcalin, le nimésulide , le piroxicam et ses sels ; les antagonistes H2 tels que la cimétidine , le chlorhydrate de ranitidine, la famotidine, la nizatidine, l'ebrotidine, la mifentidine, la roxatidine, pisatidine et l'acéroxatidine ; les agents antiallergéniques tels que l'hydricodone et ses tartrates, la clémastine et son fumarate, l'azatidine et son maléate, l'acétaminophène, l'hydroxyzine et son pamoate et ses chlorhydrates, la chlorphéniramine et ses maléates et tannates, la pseudoéphédrine et ses sulfates et chlorhydrates, la bromophéniramine et son maléate, le dextrometorphan et ses halogénhydrates, la loratidine, la phényléphrine et ses tannates et chlorhydrates, la méthscopolamine et ses nitrates, la phénylpropanolamine et ses chlorhydrates, la bromophéniramine et son maléate, la codéine et son chlorhydrate, la codéine et son phosphate, la terfénadine, l'acrivastine, l'astemizole, la cétirizine et son chlorhydrate, la phenindamine et son tartrate, la tripelennamine et son chlorhydrate, la cyproheptadine et son

chlorhydrate, la promethazine et son chlorhydrate, la pyrilamine est ses chlorhydrates et tannates ; les agents antimigraineux tels que le divalproex et ses sels de métal alcalin, le timolol et sonmaléate, le propanolol et ses halogénhydrates, l'ergotamine et son tartrate, la caféine, le sumatriptan et son succinate, la dihydroergotamine, ses hydrogénates et mésylates, le methsergide et son maléate, l'isometheptène mucate, la dichloralphénazone ; les antiémétiques tels que la meclizine et son chlorhydrate, l'hydroxyzine et son chlorhydrate et pamoate, la diphénhydramine et son chlorhydrate, la prochlorpérazine et son maléate, le benzquinamide et son chlorhydrate, le granisetron et son chlorhydrate, le dronabinol, le subsalycylate de bismuth, la prométhazine et son chlorhydrate, le métoclopramide et ses halogénures/hydrates, la chlorpromazine, le triméthobenzamide et son chlorhydrate, la thiethylpérazine et son maléate, la scopolamine, la perphénazine, l'andosetron et son chlorhydrate ; les antidiarrhéiques tels que l'immodium AD, les antihistaminiques tels que Seldane, Hismanal, Relafen, Tavist, les antitussifs, les décongestionnants, les anxiolytiques tels que Xanax, les antipsychotiques tels que Clozaril, Haldon ; les antiémétiques tesls que Kytril, Cesamet ; les bronchodilatateurs tels que Bentolin, Proventil, les antidépresseurs tels que Prozac, Zoloft, Paxil ; les ACE-inhibiteurs tels que Vasotec, Capoten, Zestril ; les anti-Alzheimer tels que Nicergoline, les antagonistes CaII tels que Procardia, Adalat, Calan ; les anticholestérolémiants tels que la lovastatine, la provastatine.

Cette liste inclut les sels pharmaceutiquement acceptables tels que les acides aminés. Ces sels de substance active pourront être choisis en fonction de leur compatibilité avec les technologies de masquage de goût et en tenant compte d'une possible amélioration de la

biodisponibilité liée à la formation rapide de solution dans l'estomac.

La concentration en substance active dans le contenu de la capsule molle est d'au plus 75%, de préférence de 5 à 50%, de façon particulièrement préféré de 15 à 40% en poids par rapport au poids du contenu de la capsule.

La substance active peut éventuellement être granulée avant d'être enrobée, notamment dans le cas où les cristaux de matière active sont de taille trop petite pour être directement enrobés ou pour conférer à la substance active des propriétés de solubilisation et de désagrégation améliorées.

La granulation se fait par tout procédé approprié bien connu de l'homme de l'art.

Selon un mode de réalisation particulier, la substance active est granulée sur un noyau neutre à l'aide d'une solution ou dispersion d'enrobage comportant notamment des agents de solubilisation, des agents de granulation, des liants et éventuellement des édulcorants, arômes, colorants.

Si l'on souhaite augmenter la dissolution in vivo de la substance active, il est également possible d'introduire dans les granules des excipients supplémentaires choisis dans le groupe comprenant notamment les agents effervescents, super désintégrants, tensioactifs lipophiles, tensioactifs hydrophiles, agents hydrosolubles favorisant la dispersion, et leurs mélanges.

L'invention étant particulièrement appropriée à la formulation de substances actives présentant un mauvais goût, les cristaux ou granules de substances actives sont enrobés à l'aide d'un enrobage à des fins de masquage de goût.

De tels enrobages sont décrits notamment dans les brevets US4,835,187, US4,835,188, US4,835,186, US4,916,161, US5,320,855 et US5,552,152.

Ces enrobages consistent notamment en éthylcellulose, hydroxyéthylcellulose et hydroxypropylméthylcellulose, en

mélange d'éthylcellulose et de plastifiant tel que le dibutyl sebacate, la glycérine, le propylène glycol, la triacétine, le triéthylcitrate, les polyéthylèneglycols de bas poids moléculaires,comme décrit dans US4,835,188 en hydroxypropylméthyl celuulose phtalate comme décrit dans US4,916,161, en mélange d'hydroxyéthylcellulose et d'hydroxypropylméthylcellulose comme décrit dans US5,320,855, en copolymère méthacrylique présentant une élasticité suffisante tel que décrit dans US 5,552,152, en cires, composés lipidiques, lipophiles, macrogols glycériques, en particulier lorsqu'ils sont appliqués par le procédé dit hot-melt coating qui consiste en la pulvérisation d'un matière lipophile ou lipidique de préférence à l'aide d'un dispositif à lit d'air fluidisé, et notamment béhénate de glycérol et/ou de polyéthylène glycol (Compricoat, Compritol 888 ATO, HD5 ATO) Palmitostéarate de glycérol (Precirol ATO 5) Stéarate de glycérol (Precirol WL2155 ATO) Palmitate de cétyle (Précifac ATO) Cires d'abeilles Macrogol glyceriques (Gelucires) laurate de glycerol et de PEG-32, palmitostéarate de glycérol et de PEG-32, stéarate de glycérol et de PEG-32.

L'enrobage peut en outre comprendre des additifs supplémentaires choisis dans le groupe comprenant les colorants, édulcorants, arômes, agents effervescents, superdésintégrants, tensioactifs lipophiles, tensioactifs hydrophiles, agents hydrosolubles favorisant la dispersion in vivo, et leurs mélanges.

L'enrobage peut être réalisé par toute technique connue de l'homme de l'art, notamment par coacervation, pulvérisation à sec comme décrit notamment dans les brevets US4,835,186, US 4,835,187 et US4,835,188, granulation humide comme décrit notamment dans le brevet US 4,916,161, rotogranulation comme décrit notamment dans le brevet 5,320,855 et par pulvérisation à chaud de composés lipidiques

ou lipophiles, c'est-à-dire par le procédé dit hot-melt coating comme décrit notamment dans le brevet US 6,194,005.

L'enrobage à des fins de masquage de goût peut également être adapté pour modifier le profil de dissolution de la substance active.

Cet enrobage représente 2 à 70%, de préférence 5 à 50%, et plus préférentiellement encore de 5 à 30% en poids du poids total des cristaux ou granules enrobés.

Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les cristaux ou granules de substance active enrobés ont une taille moyenne inférieure à 200 m, de préférence de 5 à 150 um, et plus préférentiellement encore de 50 à 150 um.

La distribution de taille de particules ci-dessus est importante pour conférer une bonne palatabilité et éviter une sensation granuleuse en bouche. De plus, des particules de grande taille affectent le scellage des capsules.

L'encapsulation de particules de plus grande taille peut provoquer le piégeage de ces particules au niveau de la soudure et provoquer l'écoulement du contenu de la capsule.

Les colorants, arômes et édulcorants qui peuvent être inclus dans la capsule molle à mâcher conforme à l'invention sont ceux qui sont classiquement utilisés dans l'industrie alimentaire ou pharmaceutique.

Ces additifs sont ajoutés dans des quantités suffisantes pour conférer les propriétés de goût et d'aspect souhaitées et sont aisément adaptées par l'homme du métier.

A titre d'exemple de colorants, on peut citer l'azorubine, bleu brillant FCF, bleu patente V, érythrosine, oxydes de fer brun, jaune, noir, rouge, jaune orange S, jaune de quinoléine, FDC red 4, DC red 33, rouge cochenille A, timiron, dioxyde de titane, FD8C Red 40, FD8C Green 3, curcumine, lactoflavine (Riboflavine), tartrazine, amarante, indigotine (carmin d'indigo), chlorophylles, complexes cuivriques des chlorophylles et des chlorophyllines, Vert acide brillant BS (vert lissamine), caramel, noir brillant

BN, carbo medicinalis vegetalis, les caroténoïdes (alpha-, béta-, gamma-carotène, Bixine, Norbixine, Capsantéine, capsorubine, Lycopène, Béta-apo-8'caroténal, ester éthylique de l'acide béta-apo-8' caroténoïque), les xanthophylles (flavoxanthine, lutéine, cryptoxanthine, rubixanthine, violoxanthine, rhodoxanthine, canthaxanthine), rouge de betterave, bétanine, anthocyanes, carbonate de calcium, aluminium, argent, or et leurs mélanges.

A titre d'exemple d'arômes, on peut citer les huiles essentielles, éventuellement sous forme pulvérulente supportée sur maltodextrine ou autre, telles que les huiles essentielles de citron, d'orange, de menthe, les arômes de fruits, anis, caramel, miel, réglisse, crème, diverses épices et leurs combinaisons avec d'autres arômes, et leurs mélanges.

A titre d'exemple d'édulcorants, on peut citer l'aspartame, la saccharine, le saccharinate de sodium, l'acésulpham K, le sucralose, le chlorhydrate de néo hespéridine, le mannitol, le xylitol, le maltitol, le sorbitol, le cyclamate de sodium et leurs mélanges.

Les agents effervescents qui peuvent être inclus dans les granules, l'enrobage ou bien le véhicule lipophile, permettent d'augmenter la dissolution de la substance active in vivo, en particulier par modification locale du pH, par gonflage de la structure locale dans laquelle ils se trouvent, provoquant ainsi l'individualisation des particules.

De tels agents effervescents sont des agents capables de libérer un gaz, ce sont notamment des couples acide-base.

L'acide est choisi dans le groupe comprenant notamment l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide adipique, l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide glycolique, les alpha hydroxy acides, l'acide ascorbique et les acides aminés, ainsi que les sels et dérivés de ces acides. L'agent alcalin

est choisi dans le groupe comprenant le carbonate, de potassium, de lithium, de sodium, de calcium, d'ammonium ou le carbonate de L-lysine, le carbonate d'arginine, le carbonate de glycine sodique, les carbonates sodiques d'acides aminés, le perborate de sodium anhydre, le perborate effervescent, le monohydrate de perborate sodique, le percarbonate de sodium, le dichloroisocyanurate de sodium, l'hypochlorite de sodium, l'hypochlorite de calcium, et leurs mélanges.

Les quantités respectives d'agent acide et d'agent alcalin sont adaptées pour que la réaction entre l'agent alcalin et les protons libérés par l'acide permette la génération d'une quantité suffisante de gaz de façon à obtenir une effervescence satisfaisante.

Les super désintégrants inclus dans les granules, l'enrobage ou le véhicule lipophile sont choisis dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone, et leurs mélanges.

Les agents épaississants et/ou de dispersion mis en suspension dans le véhicule lipophile pour améliorer la dissolution in vivo des substances actives sont choisis dans le groupe comprenant les gommes telles que la gomme guar, les xanthanes, les oligomères de courte chaîne, les huiles végétales partiellement hydrogénées, les cires telles que la cire d'abeilles, de carnauba, les composés amphiphiles, tels que notamment la lécithine de soja.

Les tensioactifs lipophiles et les tensioactifs hydrophiles éventuellement présents dans les granules, l'enrobage ou le véhicule lipophile, qui permettent d'augmenter la vitesse de délitement du véhicule et de faciliter la rupture de l'enrobage, sont ceux décrits dans la demande de brevet W095/00561, ainsi que les sucroesters qui sont des esters d'acides gras de saccharose, choisis dans le groupe comprenant notamment les distéarates de saccharose,

les mono- distéarates de saccharose, le monopalmitate de saccharose, et leurs mélanges.

La dispersion de la substance active in vivo peut également être améliorée par addition d'agents hydrosolubles favorisant la dispersion in vivo dans les granules, l'enrobage ou le véhicule, sont des sels ou des tampons qui sont choisis dans le groupe comprenant le chlorure de sodium, l'hydroxyde de potassium, le citrate de potassium, le sorbate de potassium, le mono- ou di-phosphate de sodium, et leurs mélanges.

Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, la capsule molle à mâcher est constituée : d'une enveloppe dont la composition de préparation comprend , ladite enveloppe encapsulant une dispersion dans de la diméthicone de granules enrobés de substance active, de préférence d'ibuprofène , ledit enrobage étant constitué par des composés lipidiques, de préférence un ester d'acide palmitique/stéarique et d'alcool, tel que le palmitostéarate de glycérol connu sous le nom commercial Precirol Ato 5, la substance active représentant de 5 à 50% en poids du poids total du contenu de la capsule, au moins un additif choisi dans le groupe comprenant les colorants, arômes et édulcorants étant dispersés dans la diméthicone. Les additifs choisis ont un faible pouvoir solubilisant pour l'ibuprofène et/ou pour l'enrobage à des fins de masquage de goût.

La présente invention porte également sur le procédé de préparation de capsules molles à mâcher telles que définies ci-dessus.

Ce procédé comporte les étapes consistant en : -la préparation d'une enveloppe externe ; -éventuellement la préparation de granules de substances actives ; -l'enrobage des cristaux de substances actives ou des granules préparés ci-dessus à l'aide d'un enrobage à des fins de masquage de goût ;

-éventuellement la dispersion des additifs solides dans le véhicule lipophile, et le broyage du mélange; -la dispersion des cristaux ou granules enrobés dans le véhicule lipophile, éventuellement préalablement additionné d'additifs ; -le remplissage des capsules par ladite dispersion par toute technique appropriée ; -le scellage des capsules par tout moyen et toute technique appropriés ; - le séchage des capsules par toute technique connue.

La fabrication à l'aide de moules rotatifs de capsules molles de gélatine est décrite en détail dans The theory and practice of Industrial pharmacy (Lachman, Lieberman and Kanig, Editors) 3rd Edition, published by Lea&Febiger. Une bonne description des tecniques d'encapsulation de gélatine peut également être trouvée dans W098/42294 (PCT/GB98/00830)
L'étape de préparation de l'enveloppe externe est réalisée selon le procédé décrit dans le brevet W095/00123.

La granulation peut se faire par tous les procédés classiques de granulation, notamment granulation par voie sèche, granulation par voie humide.

L'enrobage peut se faire par des moyens classiques, et de préférence par hot-melt coating .

Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé comprend les étapes consistant en : -la préparation d'une enveloppe externe ; -l'enrobage de cristaux de substance active, de préférence d'ibuprofène micronisés par pulvérisation à chaud de composés lipophiles ou lipidiques, notamment d'ester d'acide palmitique/stéarique et glycérol , connu sous le nom commercial Precirol Ato 5 ; -la dispersion des colorants, édulcorants et arômes solides dans le véhicule lipophile, et le broyage de celle-ci ; -la dispersion des cristaux enrobés dans le véhicule lipophile additionné d'additifs ;

-le remplissage des capsules par ladite dispersion par toute technique appropriée ; -le scellage des capsules par tout moyen et toute technique appropriés ; - le séchage des capsules jusqu'à l'obtention d'une dureté maximale de 5N telle que mesurée par le test de dureté décrit ci-dessus (test D).

La dispersion conforme à l'invention peut également être mise par exemple dans des ampoules ou sachets. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée à l'aide des exemples suivants qui sont destinés uniquement à illustrer l'invention et qui ne sont pas limitatifs.

4.Description détaillée EXEMPLES EXEMPLE 1 : Dans le présent exemple, des véhicules lipophiles présentant différents pouvoirs solubilisants pour l'ibuprofène ont été testés.

La solubilité de l'ibuprofène à 25 C a été mesurée par HPLC dans les véhicules lipophiles suivants : - Triglycérides à chaîne moyenne commercialisés par la société SASOL sous la marque MYGLIOL 812N : 65mg/ml ; - Huile de soja : 44mg/ml - Huile de silicone Diméthicone 100 de la Société RHODIA : 1mg/ml.

Les trois formulations suivantes ont été préparées : Formulation 1 :
Des particules enrobées d'ibuprofène présentant la formule suivante ont été préparées par enrobage en lit d'air fluidisé :

- 80% en poids d'Ibuprofène - 20% en poids de palmitostéarate de glycérol commercialisé sous la marque PRECIROL ATO 5.

Ces particules enrobées sont dispersées à 25% poids/poids dans les 4 véhicules lipophiles suivants :
MYGLIOL 812N : formulation 1-1
Huile de soja : formulation 1-2
Diméthicone 100 : formulation 1-3
Diméthicone 500 : formulation 1-4.

Formulation 2 :
Des particules enrobées d'ibuprofène présentant la formule suivante ont été préparées par coacervation : - 83,4% en poids d'Ibuprofène - 16,6% en poids d'éthyl cellulose.

Ces particules enrobées sont dispersées à 25% poids/poids dans les 4 véhicules lipophiles suivants :
MYGLIOL 812N : formulation 2-1
Huile de soja : formulation 2-2
Diméthicone 100 : formulation 2-3
Diméthicone 500 : formulation 2-4.

Formulation 3 :
Des particules enrobées d'ibuprofène présentant la formule suivante ont été préparées par enrobage en lit d'air fluidisé en milieu hydroalcanolique: - 80 % en poids d'Ibuprofène - 16 % en poids d'éthyl cellulose - 4 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose
Ces particules enrobées sont dispersées à 25% poids/poids dans les 4 véhicules lipophiles suivants :
MYGLIOL 812N : formulation 3-1
Huile de soja : formulation 3-2
Diméthicone 100 : formulation 3-3

Diméthicone 500 : formulation 3-4.

Pour chacune de ces formulations, le masquage de goût, et l'aspect des cristaux enrobés ont été évalués au cours du temps (1h, 3h, 24h, 10jours, 14 jours et 2 mois après leur préparation).

Le masquage de goût a été testé de la façon suivante : Les formulations ont été prises par deux personnes. Le masquage de goût est caractérisé par l'échelle suivante : 1 : bon goût, pas de perception du caractère brûlant en gorge de l'ibuprofène (burning effect) 2 légère perception du burning effect, toujours acceptable 3 Burning effect très prononcé et non acceptable 4 Burning effect non tolérable L'aspect des cristaux enrobés a été évalué par une observation microscopique sous un objectif (x 10).

L'aspect des cristaux enrobés et de l'enrobage est évalué de la manière suivante : A : cristaux intacts B : léger gonflement de l'enrobage et apparition de quelques cristaux libres C : majorité de cristaux non enrobés D : présence exclusive de cristaux non enrobés.

Les résultats obtenus pour chacune des formulations sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1

###>,,,. Formulation For#iulation Fôrinulatiôn' Formulation 'Temps goût "" aspect"" goût ' ," f. " 32 " > .-4îï aspect

<tb>
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 4 <SEP> D <SEP> 2 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 3 <SEP> heures <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 3 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 24 <SEP> heures <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 3 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> A <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 10 <SEP> jours <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 3 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 14 <SEP> jours <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 2 <SEP> mois <SEP> 4 <SEP> D <SEP> 3/4 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> A <SEP> NR <SEP> NR
<tb> Formulation <SEP> Formulation <SEP> Formulation <SEP> Formulation
<tb> 2-1 <SEP> 2-2 <SEP> 2-3 <SEP> 2-4
<tb> goût <SEP> aspect <SEP> goût <SEP> aspect <SEP> goût <SEP> aspect <SEP> goût <SEP> aspect
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> B <SEP> 2 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> A
<tb> 3 <SEP> heures <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 2 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 24 <SEP> heures <SEP> 4 <SEP> C <SEP> 3 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> A
<tb> 10 <SEP> jours <SEP> 4 <SEP> D <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 14 <SEP> jours <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> A
<tb> 2 <SEP> mois <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 3 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> A <SEP> 1 <SEP> A
<tb> Formulation <SEP> Formulation <SEP> Formulation <SEP> Formulation
<tb> 3-1 <SEP> 3-2 <SEP> 3-3 <SEP> 3-4
<tb> goût <SEP> aspect <SEP> goût <SEP> aspect <SEP> goût <SEP> aspect <SEP> goût <SEP> aspect
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 4 <SEP> D <SEP> 2 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR
<tb> 3 <SEP> heures <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 3 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR
<tb> 24 <SEP> heures <SEP> 4 <SEP> D <SEP> 3 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR
<tb> 10 <SEP> jours <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR
<tb> 14 <SEP> jours <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR <SEP> 1 <SEP> NR
<tb> 2 <SEP> mois <SEP> 4 <SEP> D <SEP> 3 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> A <SEP> NR <SEP> NR
<tb>
NR= Non Réalisé Il ressort de ces exemples que le diméthicone dans lequel l'ibuprofène n'est pas solubles est le bon véhicule lipophile.

EXEMPLE 2 : La stabilité chimique des deux formulations suivantes a été évaluée après 1 mois de conservation à température ambiante et à 40 C et 75% d'humidité relative en utilisant les tests de l'exemple 1.

Formule 1 : Cristaux enrobés : 48,43 % - Ibuprofène : 80 % - Précirol Ato 5 : 20 % Diméticone 100 : 51,57 % Formule 2 : Cristaux enrobés : 48,43 % - Ibuprofène : 80 % - Précirol Ato 5 : 20 % Diméticone 100 : 46,69 Arôme menthe : 0,30 % Menthol : 0,07 % Acesulfame de potassium : 0,15 % Saccharinate Na : 0,15 Saccharine : 0,06 Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-après :
Tableau 2

<tb>
<tb> Température <SEP> ambiante <SEP> T=40 C, <SEP> 75% <SEP> HR
<tb> formule <SEP> goût <SEP> aspect <SEP> goût <SEP> aspect
<tb> Formule <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> A <SEP> 1 <SEP> B
<tb> Formule <SEP> 2 <SEP> NR <SEP> NR <SEP> 2 <SEP> B
<tb>
Après stockage 1 mois à 40 C / 75 % HR, aucune dégradation de la formule 1 et de la formule 2 n'est observée. Le

chromatogramme HPLC ne fait apparaître aucun produit de dégradation pour ces deux formules.

Pour la formule 1 : TO = 96,1% d'ibuprofène - Tlmois = 98,0% d'ibuprofène Pour la formule 2 : TO = 98,3% d'ibuprofène - Tlmois = 99,3% d'ibuprofène.

EXEMPLE 3 On a préparé la formulation suivante: Particules enrobées : 48,43 % - Ibuprofène : 85 % - Précirol Ato 5 : 15 % Diméthicone 100 : 51,57 % Dans cette formulation, les particules enrobées ont été préparées par enrobage sur lit d'air fluidisé.

Après 1 semaine de conservation à température ambiante le goût et l'apparence ont été évalués à l'aide des tests de l'exemple 1.

Goût : 1 Aspect : A EXEMPLE 4 : On a préparé la formulation suivante: Particules enrobées : 48,43 % - Ibuprofène : 85 - Précirol Ato 5 : 15 % Diméthicone 100 : 50,57 % Menthol : 0,25 Saccharinate Na : 0,25 % Arôme menthe : 0,50 %

Dans cette formulation, les particules enrobées ont été préparées par enrobage sur lit d'air fluidisé.

Goût : 1 Aspect : A EXEMPLE 5 : Des capsules molles à croquer sont décrites.

L'enveloppe de la capsule a été préparée à partir de la composition suivante Enveloppe : parties en poids
Gélatine 25,5
Glycérine 35,3
Eau 23,5
Amidon de pomme de terre non blanchi 59
Acétate d'amidon de pomme de terre 9,8 Puis le contenu de la capsule présentant la composition suivante a été préparé : Contenu : parties en poids
Cristaux enrobés : 48,43 - Ibuprofène : 85 % - Précirol Ato 5 : 15 %
Diméthicone 100 : 50,57
Menthol : 0,25
Saccharinate Na : 0,25
Arôme menthe : 0,50

Le contenu a été encapsulé dans les capsules qui ont été hermétiquement scellées.

5. Application industrielle
Les sociétés pharmaceutiques sont en recherche constante de formes de dosage améliorées. Celles de la présente invention sont particulièrement destinées aux patients ayant des difficultés à avaler, tels que les jeunes enfants et les personnes âgées.

La présente invention combine un certain nombre de caractéristiques permettant la réalisation d'une forme de dosage qui est facile à administrer et surmonte les difficultés liées au goût désagréable de nombreuses substances actives.

Claims

REVENDICATIONS 1. Capsule molle à mâcher comprenant une enveloppe externe encapsulant une dispersion de cristaux ou granules de substance active dans un véhicule lipophile, lesdits cristaux ou granules étant enrobés par un enrobage à des fins de masquage de goût.
2. Capsule molle selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'enveloppe externe présente une dureté telle que mesurée selon le test D comprise entre 1N et 5N.
3. Capsule molle selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que le véhicule lipophile présente un pouvoir solubilisant limité pour la substance active ou pour au moins l'un des constituants de l'enrobage à des fins de masquage de goût.
4. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le véhicule lipophile est choisi dans le groupe comprenant notamment les huiles digestibles telles que les huiles végétales, animales, les tri-, di- ou mono-glycérides d'acides gras, les huiles lipolysables, et leurs mélanges ; et les huiles minérales, telles que la paraffine, les cires légères, la vaseline, l'huile de silicone, telle que la diméthicone, les mélanges d'huile de silicone et de silice colloïdale, tels que la siméthicone, et leurs mélanges.
5. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le véhicule lipophile comprend en outre des additifs choisis dans le groupe comprenant les édulcorants, arômes, colorants, agents épaississants, agents de dispersion, agents effervescents, super-désintégrants, tensio-actifs lipohiles, tensio-actifs

<Desc/Clms Page number 26>

hydrophiles, agents hydrosolubles favorisant la dispersion in vivo et leurs mélanges.
6. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'enveloppe externe consiste en une composition comprenant de la gélatine et un plastifiant, et au moins un acétate d'amidon ou un amidon compatible avec la gélatine, la gélatine formant une matrice primaire pour le plastifiant, et l'amidon ou acétate d'amidon formant une matrice secondaire pour le plastifiant.
7. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans laquelle la composition de l'enveloppe externe comprend en outre un additif choisi dans le groupe comprenant les édulcorants, arômes, colorants, et leurs mélanges.
8. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle la composition permettant la préparation de l'enveloppe comprend 18 à 30% de gélatine, 30 à 45% en poids de plastifiant, 3 à 12% d'acétate d'amidon jusqu'à 12%, de préférence de 6 à 10% d'un acétate d'amidon non blanchi et de l'eau jusqu'à 100%, les pourcentages étant des pourcentages en poids par rapport au poids total de la composition humide permettant la préparation de l'enveloppe.
9. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans laquelle le plastifiant est choisi dans le groupe comprenant les polyols, notamment le glycérol, xylitol, sorbitol, polyglycérol, les solutions non cristallisables de sorbitol, glucose, fructose et sirops de glucose et leurs mélanges.
10. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle la concentration en substance active dans le contenu de la capsule molle est d'au plus 75%, de

<Desc/Clms Page number 27>

préférence de 5 à 50%, de façon particulièrement préférée de 15 à 40% en poids par rapport au poids du contenu de la capsule.
11. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait que l'enrobage des cristaux ou granules de substance active comprend l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, un mélange d'éthylcellulose et de plastifiant tel que le dibutyl sebacate, la glycérine, le propylène glycol, la triacétine, le triéthylcitrate, les polyéthylèneglycols de bas poids moléculaires, l'hydroxypropylméthyl cellulose phtalate, un mélange d'hydroxyéthylcellulose et d'hydroxypropylméthylcellulose, un copolymère méthacrylique présentant une élasticité suffisante, des composés lipidiques, lipophiles, notamment le béhénate de glycérol et/ou de polyéthylène glycol, le palmitostéarate de glycérol , le stéarate de glycérol , le palmitate de cétyle, les cires d'abeilles Macrogol glycériques (Gelucires), laurate de glycerol et de PEG-32, palmitostéarate de glycérol et de PEG-32, stéarate de glycérol et de PEG-32, et leurs mélanges.
12. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait que l'enrobage représente 2 à 70%, de préférence 5 à 50%, et plus préférentiellement encore de 5 à 30% en poids du poids total des granules ou cristaux enrobés.
13. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que la taille moyenne des cristaux ou granules enrobés est inférieure à 200 pm, , de préférence de 5 à 150 pm, et plus préférentiellement encore de 50 à 150 um.

<Desc/Clms Page number 28>
14. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait que les granules de substances actives et/ou l'enrobage à des fins de masquage de goût peuvent comprendre des additifs choisis dans le groupe comprenant les colorants, édulcorants, arômes, agents effervescents, super-désintégrants, tensio-actifs lipophiles, tensio-actifs hydrophiles, agents hydrosolubles favorisant la dispersion in vivo, et leurs mélanges.
15. Capsule molle selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, qui est constituée : d'une enveloppe dont la composition de préparation comprend , ladite enveloppe encapsulant une dispersion dans de la diméthicone de granules enrobés de substance active, de préférence d'ibuprofène , ledit enrobage étant constitué par des composés lipidiques, de préférence un ester d'acide palmitique/stéarique et de glycérol, la substance active représentant de 5 à 50% en poids du poids total du contenu de la capsule, au moins un additif choisi dans le groupe comprenant les colorants, arômes et édulcorants étant dispersé dans la diméthicone.
16. Procédé de préparation de capsules molles à mâcher telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 15, comportant les étapes consistant en : - la préparation d'une enveloppe externe ; - éventuellement la préparation de granules de substances actives ; - l'enrobage des cristaux de substances actives ou des granules préparés ci-dessus à l'aide d'un enrobage à des fins de masquage de goût ; - éventuellement la dispersion des additifs solides dans le véhicule lipophile, et le broyage du mélange ;

<Desc/Clms Page number 29>

-la dispersion des cristaux ou granules enrobés dans le véhicule lipophile, éventuellement préalablement additionné d'additifs ; -le remplissage des capsules par ladite dispersion ; -le scellage des capsules et -le séchage par toute technique connue.
17. Dispersion de cristaux ou granules de substance active dans un véhicule lipophile, lesdits cristaux ou granules étant enrobés par un enrobage à des fins de masquage de goût.
18. Dispersion selon la revendication 17 et telle qu'encapsulée dans les revendications 3 à 5 et 10 à 16.