ES2553568T3 - Una composición farmacéutica de disolución rápida - Google Patents

Una composición farmacéutica de disolución rápida Download PDF

Info

Publication number
ES2553568T3
ES2553568T3 ES11711526.1T ES11711526T ES2553568T3 ES 2553568 T3 ES2553568 T3 ES 2553568T3 ES 11711526 T ES11711526 T ES 11711526T ES 2553568 T3 ES2553568 T3 ES 2553568T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
inulin
pharmaceutical composition
active ingredient
mannitol
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11711526.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Varinder Ahuja
Tejas Gunjikar
Kristin Wannerberger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring BV filed Critical Ferring BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2553568T3 publication Critical patent/ES2553568T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/50—Polysaccharides, gums
    • A23V2250/502—Gums
    • A23V2250/5062—Inulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una matriz portadora de un ingrediente farmacéuticamente activo y que comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario, en la que dicha composición farmacéutica se obtiene sublimando el disolvente a partir de una preparación líquida que comprende el ingrediente farmacéuticamente activo, el agente formador de matriz principal y el agente formador de matriz secundario, y se disgrega al menos un 80 % de la composición farmacéutica al cabo de 10 segundos cuando se mide según la Ph. Eur. 1997, sección 2.9.1, en agua a 37 ± 0,5 ºC.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Una composicion farmaceutica de disolucion rapida CAMPO DE LA INVENCION
La invencion en cuestion se refiere a composiciones farmaceuticas de disolucion rapida y a procedimientos para elaborarlas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las formas de dosificacion farmaceuticas de disolucion rapida que se disenan para liberar un ingrediente activo en la cavidad oral son bien conocidas y pueden usarse para suministrar un amplio intervalo de farmacos (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6): 433-475 (2004); Seager H. (1998), J. Phar. Pharmacol. 50: 375-382; Bandari et al. (enero de 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11).
En una forma de dosificacion de disolucion rapida, puede atraparse ffsicamente un farmaco en una matriz compuesta, p.ej., por manitol y gelatina de pescado (documentos EP 1501534; EP1165053), almidon modificado (documento US6509040), pululano en combinacion con un aminoacido (documento EP1803446), o maltodextrina en combinacion con sorbitol (documento US2004/0228919). Pueden llenarse con la solucion, suspension o dispersion de farmaco y material portador cavidades de un blister, congelarse y despues de ello liofilizarse. Como cualquier producto tecnologico de todos los tiempos, tambien este ultimo puede seguir mejorandose. El documento EP 1 428 526 describe la disolucion rapida de un compuesto lipofilo a partir de una composicion farmaceutica que comprende al menos un cristal de un azucar, alcohol de azucar, mezcla de azucares, mezcla de alcoholes de azucar o mezcla de azucar y alcohol de azucar, y con dicho compuesto lipofilo incorporado al cristal de azucar.
La invencion en cuestion proporciona una forma de dosificacion de dispersion rapida mejorada.
SUMARIO DE LA INVENCION
La invencion en cuestion proporciona una nueva composicion farmaceutica oral de disolucion rapida tfpicamente en forma de dosificacion unitaria, tfpicamente un liofilizado oral (tambien llamado comprimido de disgregacion oral).
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una red de matriz abierta portadora de un ingrediente farmaceuticamente activo, en la que la red de matriz abierta comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario.
En la presente invencion, la composicion farmaceutica comprende una matriz portadora de un ingrediente farmaceuticamente activo, disgregandose aceleradamente la matriz tras el contacto con una solucion acuosa o con saliva, comprendiendo dicha matriz inulina.
La composicion farmaceutica de la invencion es unica en que tiene una disolucion acelerada en medio acuoso o en saliva, en particular la composicion se disgrega aceleradamente cuando se toma por via oral. La disgregacion en un medio acuoso o en la cavidad oral tras su consumo (donde se disgrega tras contacto con la saliva) es tfpicamente al cabo de menos de 10 segundos, y a veces menos de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso 1 segundo.
Por consiguiente, la invencion en cuestion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un ingrediente farmaceuticamente activo que tiene una velocidad de disolucion acelerada tal que se disgrega al menos un 80 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva en menos de 10 segundos. En una realizacion adicional, se disgrega un 90 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva en menos de 10 segundos. En aun otra realizacion adicional, se disgrega un 100 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva en menos de 10 segundos.
La composicion farmaceutica de la invencion se obtiene sublimando un disolvente (p.ej. agua), por ejemplo en un proceso de liofilizacion, a partir de una preparacion lfquida que comprende el ingrediente activo y el agente o agentes formadores de matriz en solucion.
Segun una realizacion, se introducen en depresiones las cantidades de dosificacion unitaria de la preparacion lfquida que contienen una cantidad definida de ingrediente activo y se lleva a cabo entonces la sublimacion, obteniendo asf (despues de la sublimacion) una composicion farmaceutica en una forma de dosificacion unitaria. Las depresiones pueden ser aquellas de un paquete blister abierto y, despues de la etapa de sublimacion y la formacion asf de la forma de dosificacion unitaria solida de la composicion en la depresion, se pone una pelfcula o lamina metalizada sellante sobre las depresiones, formando un paquete blister sellado.
La invencion proporciona por tanto un proceso para preparar una composicion farmaceutica que comprende sublimar un disolvente a partir de una preparacion lfquida que comprende un ingrediente farmaceuticamente activo e inulina en el disolvente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La invencion proporciona adicionalmente un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica que comprende (a) preparar una solucion que comprende inulina y un ingrediente activo en un disolvente; (b) congelar dicha solucion; (c) sublimar el disolvente a partir de la solucion congelada, en el que la composicion farmaceutica asf obtenida esta en forma de dosificacion de dispersion rapida de la que al menos se disgrega un 80 % al cabo de 10 segundos tras contacto con una solucion acuosa o con saliva.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La invencion en cuestion proporciona una composicion farmaceutica de disolucion rapida, tipicamente bucodispersable, preparada y proporcionada habitualmente en forma de dosificacion unitaria, tipicamente un liofilizado oral, que comprende un ingrediente activo y uno o mas excipientes. Al menos uno de los excipientes, a saber el agente formador de matriz principal, es el polisacarido inulina.
Los siguientes son algunos de los terminos usados anteriormente y a continuacion en esta memoria descriptiva de patente y las reivindicaciones:
Los terminos “ingrediente activo" o “ingrediente farmaceuticamente activo" se usaran intercambiablemente en la presente memoria.
Los terminos “composicion farmaceutica" y “composicion" se usan intercambiablemente en la presente memoria para hacer referencia a una composicion farmaceutica de la invencion. Los terminos “forma de dosificacion unitaria" o “forma de dosificacion" se usaran en la presente memoria para hacer referencia a aquella composicion que se formula con una cantidad de un ingrediente farmaceutico activo (IFA) en una dosis para administracion como dosis unica a un individuo diana. La forma de dosificacion unitaria puede adaptarse, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, la indicacion, la etapa de la enfermedad y diversos otros factores conocidos como tales para administracion una vez al dfa, dos, tres o cualquier otro numero.
El termino “portar” debena entenderse que engloba cualquier forma de interaccion entre un ingrediente activo y la matriz que permita que la matriz mantenga y/o contenga una cantidad de ingrediente activo y lo libere al medio tras la disgregacion de la matriz.
El termino “matriz” debena entenderse que designa un medio portador solido para un ingrediente activo. La matriz comprende uno o mas excipientes. Puede hacerse referencia a los excipientes que forman una matriz en la presente memoria, a veces, como “agentes formadores de matriz" y a cada uno de dichos agentes como “agente formador de matriz".
El termino “una red de matriz abierta” debena entenderse que engloba una matriz de material portador hidrosoluble o hidrodispersable que tiene intersticios dispersados a su traves. La matriz se disgrega aceleradamente tras contacto con una solucion acuosa o con saliva.
En la presente invencion, estan presentes en la composicion uno o mas agentes formadores de matriz secundarios, siendo uno manitol.
Los ejemplos no limitantes de azucares, alcoholes de azucar, monosacaridos, disacaridos, trisacaridos, polisacaridos, protemas, aminoacidos, gomas y similares que son utiles como agentes formadores de matriz secundarios incluyen, sin limitacion, manitol, trehalosa, rafinosa, pululano, inositol, sacarosa, lactosa, dextrosa, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, isomalitol, alanina, arginina, treonina, glicina, cistema, serina, histidina, valina, prolina, lisina, asparagina, glutamina, ribosa, glucosa, galactosa, fructosa, maltosa, maltotriosa, goma guar, goma xantana, goma de tragacanto, Veegum y demas.
Generalmente, el resto de la formulacion puede ser matriz. Por tanto, el porcentaje de matriz de inulina puede acercarse al 100 %. La cantidad de agente formador de matriz secundario util de acuerdo con la presente invencion puede oscilar de aproximadamente 0 a aproximadamente 90 %. En una realizacion de la invencion, la inulina es el agente formador de matriz principal. En otra realizacion, la composicion comprende adicionalmente manitol o rafinosa o trehalosa o combinaciones de los mismos como agente formador de matriz secundario.
En la invencion, la inulina es el agente formador de matriz principal, comprendiendo un 10-99,99 % del peso total de la composicion. En una realizacion, la inulina comprende un 30-80 % del peso total de la composicion. En aun otra realizacion, la inulina comprende un 40-75 % del peso total de la composicion. En aun otra realizacion, la inulina comprende un 50-65 % del peso total de la composicion.
En la invencion, se usa manitol como agente formador de matriz secundario, que comprende un 0-89,99 % del peso total de la composicion. En una realizacion, estos agentes formadores de matriz secundarios comprenden un 4-50 % del peso total de la composicion. En otra realizacion, estos agentes formadores de matriz secundarios comprenden un 25-50 % del peso total de la composicion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Por tanto, es una composicion de la invencion aquella que comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario, constituyendo la inulina un 10-99,99 % (todos los porcentajes de ingredientes estan en p/p, lo que significa peso del ingrediente mencionado por peso de todos los constituyentes de la composicion combinados), y constituyendo el agente formador de matriz secundario un 089,99 %, tipicamente un 4-50 %. El contenido del ingrediente activo puede ser tipicamente (pero no exclusivamente) de hasta un 90 % de la composicion total, tfpicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01-80 %, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo. En una realizacion, el ingrediente activo comprende un 0,01-1 % del peso total de la composicion. En otra realizacion, el ingrediente activo comprende un 0,4-2 % del peso total de la composicion. En aun otra realizacion, el ingrediente activo comprende un 10-25 % del peso total de la composicion. En otras realizaciones, el ingrediente activo comprende un 18-40 % del peso total de la composicion. En aun otras realizaciones el ingrediente activo comprende un 60-90 % del peso total de la composicion.
En una realizacion, la composicion de la invencion no contiene gelatina de pescado. En otra realizacion, la composicion de la invencion no contiene un almidon modificado. En otra realizacion, la composicion de la invencion no contiene pululano en combinacion con un aminoacido. En otra realizacion, la composicion de la invencion no contiene maltodextrina en combinacion con sorbitol.
“Tiempo de disgregacidn” y “tiempo de disolucidn” se usan intercambiablemente en la presente memoria y debena entenderse que significan el tiempo necesario para disolverse o disgregarse la composicion de la invencion en una solucion acuosa o con saliva en la cavidad oral.
"Tiempo de disolucidn oral”, como se usa en la presente memoria, debena entenderse que significa el tiempo necesario para disolverse la composicion en la cavidad oral.
"Disgregacidn/disolucidn acelerada”, como se usa en la presente memoria, debena entenderse que engloba una disgregacion de al menos un 80 % de la composicion de la invencion, tfpicamente un 90 % y mas tfpicamente un 100 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva (en la cavidad oral) al cabo de 10 segundos y a veces incluso al cabo de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 segundo.
Los ejemplos de un medio acuoso, como se usa en la presente memoria, son agua o un tampon (p.ej., dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, hidrogenofosfato de sodio) o saliva artificial como se describe por Morjaria et al. (mayo de 2004), Dissolution Technologies 12-15.
Saliva, como se usa en la presente memoria, hace referencia a la saliva en la cavidad oral de un mairnfero, en particular un ser humano.
Una composicion farmaceutica de la invencion tiene una velocidad de disolucion acelerada de tal modo que se disuelve al menos un 80 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva al cabo de 10 segundos. En una realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion tiene una velocidad de disolucion acelerada de tal modo que se disuelve al menos un 90 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva al cabo de 10 segundos. En aun otra realizacion, la composicion farmaceutica de la invencion tiene una velocidad de disolucion acelerada de tal modo que se disuelve un 100 % de la composicion en un medio acuoso o en saliva al cabo de 10 segundos.
La red de matriz abierta posibilita que un lfquido entre en la forma de dosificacion a traves de los intersticios y que permee a traves de su interior. La permeacion por medios acuosos (tales como saliva, agua, etc.) expone el material portador tanto del interior como del exterior de la forma de dosificacion a la accion de los medios acuosos, con lo que la red de material portador se disgrega aceleradamente.
La estructura de matriz abierta es de naturaleza porosa y potencia la disgregacion de la forma de dosificacion en comparacion con las formas de dosificacion farmaceuticas conformadas solidas ordinarias tales como comprimidos (granulados y por compresion), pfldoras, capsulas, supositorios y pesarios. La disgregacion acelerada da como resultado la liberacion acelerada del ingrediente activo portador por la matriz.
En la invencion en cuestion, el material portador de la red de matriz abierta es inulina.
La inulina es un polfmero de fructosa C6H12O6 que tiene tfpicamente una glucosa terminal. La inulina es un polisacarido con ligamientos p-(2->1) entre los anillos de fructosa en que los numeros describen los atomos de carbono en el anillo de fructosa que estan ligados y la p describe la relacion estereoqmmica. Las inulinas se producen por muchos tipos de plantas.
La inulina, como se usa en la presente memoria, debena entenderse que engloba inulina derivada de cualquier fuente tal como, pero sin limitacion, plantas que contienen altas concentraciones de inulina que incluyen, pero sin limitacion: elecampana (Inula helenium); diente de leon (Taraxacum officinale); name silvestre (Dioscorea spp.); tupinambo (Helianthus tuberosus); achicoria (Cichorium intybus); jfcama (Pachyrhizus erosus); bardana (Arctium lappa); cebolla (Allium cepa); ajo (Allium sativum); agave (Agave spp.); yacon (Smallanthus sonchifolius spp.) y camas (Camassia spp.). En una realizacion espedfica, la inulina se obtiene de achicoria (Cichorium intybus).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El ingrediente farmaceuticamente activo puede englobar cualquier ingrediente farmaceutico tal como un farmaco, compuesto, peptido, nucleotido y demas.
Son ejemplos no limitantes de farmacos que pueden portarse por la red de matriz abierta de la invencion en cuestion analgesicos, alfabloqueantes, antialergicos, antiasmaticos (rinitis alergica, urticaria cronica), antiinflamatorios, antiacidos, antihelmmticos, agentes antiarntmicos, antiartnticos, antibacterianos, antiangustia, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabeticos, antidiarreicos, antidiureticos, antiepilepticos, antifungicos, antigotosos, antihipertensivos, antiincontinencia, antiiinsomnicos, antimalaricos, antijaquecosos, antimuscarmicos, antineoplasicos e inmunosupresores, antiprotozoarios, antirreumaticos, antirrimticos, antiespasmodicos, antitiroideos, antivmicos, ansioltticos, sedantes, hipnoticos y neurolepticos, betabloqueantes, antihiperplasia benigna (BHP), inotropicos cardiacos, corticosteroides, supresores de la tos, citotoxicos, descongestivos, de estasis gastrica diabetica, diureticos, enzimas, antiparkinsonianos, gastrointestinales, antagonistas de receptor de histamina, de infertilidad, de endometriosis, de terapia de sustitucion hormonal, agentes reguladores de lfpidos, anestesicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginosos, de trastornos menstruales, de mareos, antidolor, antinauseas, de trastornos del movimiento, agentes nutricionales, analgesicos opiaceos, vacunas orales, protemas, peptidos y farmacos recombinantes, de prevencion de nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia y postoperatorios, inhibidores de la bomba de protones, de esquizofrenia, hormonas sexuales y anticonceptivos, de trastorno convulsivo/de panico, de disfuncion sexual (masculina y femenina), espermicidas, estimulantes de disfunciones de la miccion, medicinas veterinarias y demas.
Son ejemplos especfficos no limitantes de estos farmacos:
Alfabloqueantes: Tamsulosina.
Agentes analgesicos y antiinflamatorios: aspirina, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolaco, fenbufen, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, acido meclofenamico, acido mefenamico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, paracetamol.
Antiacidos: hidroxido de aluminio, carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidrotalcita, dimeticona.
Antihelmmticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, prazicuantel, embonato de pirantel, tiabendazol.
Antialergicos: desloratidina, loratidina, montelukast, montelukast de sodio, cetirizina, fexofenadina, ebastina.
Agentes antiarntmicos: HCl de amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.
Agentes antibacterianos: penicilina benetamina, cinoxacina, HCl de ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, acido nalidfxico, nitrofurantoma, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim.
Anticoagulantes: dicumarol, dipiridamol, nicumalona, fenindiona.
Antidepresivos: amoxapina, ciclazindol, HCl de maprotilina, HCl de mianserina, HCl de nortriptilina, HCl de trazodona, maleato de trimipramina.
Antidiabeticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.
Antidiarreicos: sulfato de atropina, fosfato de codema, co-fenotropo, difenoxina, clorhidrato de loperamida, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, corticosteroides, prednisolona.
Antidiureticos: desmopresina, acetato de desmopresina.
Antiepilepticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoma, metoma, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoma, fensuximida, primidona, sultiamo, acido valproico.
Agentes antifungicos: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, HCl de terbinafina, terconazol, tioconazol, acido undecenoico.
Agentes antigotosos: alopurinol, probenecida, sulfinpirazona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Agentes antihipertensivos: amlopidina, benidipina, darodipina, HCl de diltiazem, diazoxido, felodipina, acetato de guanabenzo, indoramina, isradipina, minoxidilo, HCl de nicardipina, nifedipina, nimodipina, HCl de fenoxibenzamina, HCl de prazosina, reserpina, HCl de terazosina.
Antiinsomnicos: zolpidem.
Antimalaricos: amodiaquina, cloroquina, HCl de cloroproguanilo, HCl de halofantrina, HCl mefloquina, HCl de proguanil, pirimetamina, sulfato de quinina.
Agentes antijaquecosos: rizatriptan, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptan, cafema.
Agentes antimuscarmicos: oxibutinina, tolterodina, atropina, HCl de benzhexol, biperideno, HCl de etopropazina, hioscina-bromuro de butilo, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, HCl de oxifencilcimina, tropicamida.
Agentes antineoplasicos e inmunosupresores: aminoglutetimida, amsacrina, azatiopreno, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etoposido, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, HCl de procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona.
Agentes antiprotozoarios: benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furcato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol.
Antirreumaticos: ibuprofeno, aceclofenaco, acemetacina, azapropazona, diclofenaco de sodio, diflunisal, etodolaco, ketoprofeno, indometacina, acido mefenamico, naproxeno, piroxicam, aspirina, benorilato, auranofina, penicilamina.
Antirrinitis, antiurticaria: cetirizina, fexofenadina, ebastina, loratidina, montelukast.
Antiespasmodicos: floroglucinol anhidro.
Antitiroideos: carbimazol, propiltiouracilo.
Antivmcos: aciclovir, clorhidrato de amantadina, famciclovir, zidovadina, didanosina, zalcitabina, foscarnet de sodio.
Ansiolfticos, sedantes, hipnoticos y neurolepticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepoxido, clorfeniramina clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clonazepam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina-fenilefrina, pimozida, proclorperazina, HCl de pseudoefedrina, sulprida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.
Betabloqueantes: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.
Agentes inotropicos cardiacos: amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosido C, medigoxina.
Corticosteroides: beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona.
Supresores de la tos: fosfato de codema, dextrometorfano, guaifenesina, folcodina, diamorfina, metadona.
Citotoxicos: ifosfamida, clorambucilo, melfalan, busulfano, anticuerpos citotoxicos, doxorubicina, epirubicina, plicamicina, bleomicina, metotrexato, citarabina, fludarabina, gemcitabina, fluorouracilo, mercaptopurina, tioguanina, vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido.
Decongestivos: clorhidrato de pseudoefedrina.
Diureticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, acido etacrmico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.
Enzimas: pancreatina, pepsina, lipasa.
Epilepsia: Gabapentina.
Agentes antiparkinsonianos: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, para-fluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [W-(2-butil)-W-metilpropargilamina], M-2-PP [A/-metil-A/-(2-pentil)propargilamina],
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
MDL-72145 [p-(fluorometilen)-3,4-dimetoxibencenoetanamina], mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina,
cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedil, ropinirol, tergurida, quinagolida.
Agentes gastrointestinales: bisacodilo, cimetidina, cisaprida, HCl de difenoxilato, domperidona, metoclopramida, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, esomeprazol, metopimazina, pantoprazol, HCl de ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, HCl de ranitidina, sulfasalazina, lanzoprazol,
Antagonistas de receptor de histamina: acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, HCl de ciproheptadina, dimenhidrinato, HCl de flunarizina, loratadina, HCl de meclozina, oxatomida, terfenadina, triprolidina.
Terapia de sustitucion hormonal: didrogesterona.
Hipertension: enalapril.
Lactancia: oxitocina, agonistas de oxitocina.
Agentes reguladores lipfdicos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, probucol.
Anestesicos locales: ametocama, amilocama, benzocama, bucricama, bupivacama, butacama, butanilicama, butoxicama, aminobenzoato de butilo, carticama, cloroprocama, cincocama, clibucama, clormecama, coca, cocama, ciclometicama, dimetisoquina, diperodon, diclocama, cloruro de etilo, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocama, hexilcama, isobutamben, ketocama, lignocama, mepivacama, meprilcama, mirtecama, octacama, oxetazama, oxibuprocama, paretoxicama, pramoxina, prilocama, procama, propranocama, propoxicama, proximetacama, ropivacama, tolicama, tricama, trimecama, vadocama.
Mareos: difenhidramina.
Agentes neuromusculares: piridostigmina.
Nitratos y otros agentes antianginosos: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol.
Agentes nutricionales: betacaroteno, vitaminas tales como vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales.
Analgesicos opiaceos: codema, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodema, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina.
Vacunas orales: para prevenir o reducir los smtomas de enfermedades tales como gripe, tuberculosis, meningitis, hepatitis, tosferina, polio, tetanos, difteria, malaria, colera, herpes, fiebre tifoidea, VIH, SIDA, sarampion, enfermedad de Lyme, diarrea del turista, hepatitis A, B y C, otitis media, fiebre del dengue, rabia, paragripe, rubeola, fiebre amarilla, disentena, legionelosis, toxoplasmosis, fiebre Q, fiebre hemorragica, fiebre hemorragica argentina, caries, enfermedad de Chagas, infeccion del tracto urinario causada por E. coli, enfermedad neumococica, paperas, chicunguna, fiebre del heno, asma, artritis reumatoide, carcinomas, coccidiosis, enfermedad de Newcastle, neumoma enzootica, leucemia felina, rinitis atrofica, erisipela, glosopeda y neumoma porcina, o para prevenir o reducir los smtomas de enfermedades causadas por especies de Vibrio, especies de Salmonella, especies de Bordetella, especies de Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, citomegalovirus, especies de Chlamydia, especies estreptococicas, virus de Norwalk, Escherichia coli, Helicobacter pylori, rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, adenovirus, virus de Epstein Barr, virus de la encefalitis japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simplex, especies de Clostridia, virus respiratorio sincitial, especies de Klebsiella, especies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, parvovirus, especies de Campylobacter, especies de Rickettsia, varicela zoster, especies de Yersinia, virus del no Ross, virus de JC, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica.
Disfunciones de la miccion: tamsulosina, cloruro de trospio, tolterodina, oxibutinina.
Protemas, peptidos y farmacos recombinantes: hormonas recombinantes e isohormonas, citocinas recombinantes, plasminogenos recombinantes, protema de fusion con receptor de TNF, anticuerpos monoclonales, acidos nucleicos, oligonucleotidos anticodificantes, oligonucleotidos, glicoprotemas y moleculas de adhesion.
Artritis veterinaria: tepoxalina.
Hormonas sexuales y anticonceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantrato de noretisterona, norgestrel, estradiol, estrogenos conjugados, didrogesterona, progesterona, estanozolol, estilbestrol, testosterona, tibolona.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquizofrenia: olanzapina, nicergolina.
Disfuncion sexual: cabergolina, oxitocina, tadalafilo, sildenafilo, vardenafilo.
Espermicidas: nonoxinol 9.
Estimulantes: anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina.
En una realizacion espedfica no limitante, el ingrediente activo es acetato de desmopresina. En esta realizacion, la forma de dosificacion puede usarse en el aplazamiento de la miccion o en el tratamiento o la prevencion de la incontinencia, enuresis nocturna primaria (ENP), nicturia o diabetes insfpida central. En una realizacion, la cantidad de acetato de desmopresina en la composicion comprende un 0,01-2,75 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de acetato de desmopresina en la composicion comprende un 0,06-2,00 % p/p.
En una realizacion espedfica no limitante, el ingrediente activo es loratidina. En esta realizacion, la forma de dosificacion puede usarse, p.ej., para el alivio de smtomas nasales o no nasales de rinitis alergica y urticaria idiopatica cronica. En una realizacion, la cantidad de loratidina en la composicion comprende un 15-20 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de loratidina en la composicion comprende aproximadamente un 19 % p/p.
En una realizacion espedfica no limitante, el ingrediente activo es famotidina. En esta realizacion, la forma de dosificacion puede usarse, p.ej., en el tratamiento de enfermedad de reflujo esofagico, ulcera duodenal y gastrica, afecciones hipersecretoras patologicas (p.ej., smdrome de Zollinger-Ellison y adenomas endocrinos multiples). En una realizacion, la cantidad de famotidina en la composicion comprende un 20-90 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de famotidina en la composicion comprende un 30-85 % p/p.
En una realizacion espedfica no limitante, el ingrediente activo es montelukast de sodio. En esta realizacion, la forma de dosificacion puede usarse, p.ej., en la profilaxis y el tratamiento cronico de asma, rinitis alergica y broncoconstriccion inducida por el ejercicio. En una realizacion, la cantidad de montelukast de sodio en la composicion comprende un 5-30 % p/p. En otra realizacion, la cantidad de montelukast de sodio en la composicion comprende un 10-25 % p/p.
Una forma de dosificacion farmaceutica de la invencion se disgrega, liberando asf el ingrediente activo, tras contacto con un fluido (un medio acuoso o saliva).
Una forma de dosificacion farmaceutica de la invencion es una forma de dosificacion farmaceutica bucodispersable de la cual se disgrega al menos un 80 % en la boca al cabo de 10 segundos o menos.
El termino “bucodispersable”, como se usa en la presente memoria, debena entenderse que engloba una forma de dosificacion solida de la cual se disgrega o disuelve al menos un 80 % en la boca al cabo de (como maximo) 10 segundos. En realizaciones adicionales, la forma de dosificacion bucodispersable se dispersa en la boca al cabo de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso 1 segundos.
La via de administracion adecuada para la forma de dosificacion de la invencion es cuestion es la administracion oral, incluyendo la administracion bucal y sublingual. En una realizacion espedfica, la forma de dosificacion se administra por via sublingual. Las formas de dosificacion de la invencion pueden ponerse tambien sobre la lengua o contra la mejilla o enda.
Las formas de dosificacion farmaceuticas de la presente invencion estan adaptadas para suministrar el ingrediente activo, p.ej., a la cavidad oral. El ingrediente activo puede absorberse a traves de la mucosa en el sitio de administracion, p.ej. la mucosa sublingual y/o de otro modo, en el caso de administracion oral, en la cavidad oral (p.ej., a traves de la mucosa bucal y/o gingival) y/o del tracto gastrointestinal para distribucion sistemica.
La dosis y regimen exactos de administracion de la forma de dosificacion dependeran necesariamente del efecto terapeutico para conseguir y pueden variar con el ingrediente activo particular, la via de administracion y la edad y estado del sujeto individual al que se administra el medicamento. A veces, puede instruirse a los pacientes que tomen dos o cualquier otro numero de formas de dosificacion unitaria en una unica administracion o a veces solo una porcion, tal como la mitad o un cuarto de la forma de dosificacion unitaria en una unica administracion.
La forma de dosificacion de la invencion consigue un equilibrio de actuacion: estabilidad y disgregacion rapida. Puede producirse mediante la tecnologfa de liofilizado conocida. Puede almacenarse (y empaquetarse) en blfsteres. La invencion consigue estos resultados con una sola etapa de procesamiento, sin la necesidad de recurrir a etapas multiples incluyendo granulacion.
Ademas de los ingredientes discutidos anteriormente, la matriz puede incluir tambien otros excipientes (agentes auxiliares, agentes accesorios) tales como, pero sin limitacion, cargas, agentes formadores de matriz, espesantes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(incluyendo, pero sin limitacion, goma guar y goma xantana), aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes de ajuste del pH, agentes protectores, potenciadores de la viscosidad, agentes absorbentes, disgregantes no efervescentes, disgregantes efervescentes, tensioactivos, antioxidantes, agentes humectantes, colorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del sabor, edulcorantes, conservantes y demas.
Se obtiene una composicion de la invencion sublimando disolvente a partir de una preparacion Kquida que comprende un ingrediente activo, inulina y manitol en un disolvente. Tfpicamente, la preparacion lfquida se pone en un molde, p.ej. de tal modo que despues de la sublimacion se forme en el molde una composicion solida, tipicamente en una unidad de dosificacion. El molde puede ser un paquete blister abierto, con lo que la unidad de dosificacion solida se forma en la depresion del paquete blister, que se sella despues de ello con una pelfcula o lamina metalizada sellante.
En una realizacion, el proceso comprende introducir cantidades de dosificacion unitaria de dicha preparacion en depresiones de un paquete blister abierto y sublimar entonces la preparacion, obteniendose formas de dosificacion solidas en dichas depresiones.
La sublimacion puede llevarse a cabo mediante liofilizacion de la preparacion que comprende el ingrediente activo, inulina y opcionalmente un agente o agentes de formacion de matriz secundarios en un disolvente. En una realizacion, el disolvente es agua.
La invencion da a conocer por tanto un proceso para preparar formas de dosificacion de dispersion rapida mediante la liofilizacion de una combinacion de un ingrediente activo, inulina y manitol. La forma de dosificacion de dispersion rapida contiene una red de ingrediente activo y portador inulina, habiendose obtenido la red sublimando el disolvente a partir de una preparacion lfquida que contiene el ingrediente activo, inulina y manitol. Dicha preparacion puede ser una solucion, suspension o dispersion.
Se prepara una preparacion inicial que comprende un ingrediente activo, inulina y manitol en un disolvente seguida de sublimacion. La sublimacion puede llevarse a cabo liofilizando la preparacion.
En un proceso de liofilizacion, se llenan moldes con la preparacion (en forma lfquida) que comprende un ingrediente activo, inulina y manitol. Cada molde contiene tfpicamente una cantidad definida de dicha solucion con una cantidad definida de ingrediente activo. Se congela entonces la preparacion en el molde, por ejemplo pasando un medio de refrigeracion gaseoso sobre el molde. Despues de congelar la preparacion, se sublima el disolvente de la misma. Se lleva a cabo la sublimacion en un liofilizador. En consecuencia, se forma asf una red de matriz abierta de inulina, opcionalmente junto con otros agentes formadores de matriz incluidos en la solucion, que porta el ingrediente activo.
La preparacion esta contenida en un molde durante el proceso de liofilizacion, produciendo una forma solida de cualquier forma deseada. Antes de la liofilizacion, el molde puede enfriarse y congelarse (p.ej., en un tunel de congelacion rapida o en los estantes del liofilizador), usando por ejemplo nitrogeno lfquido o dioxido de carbono solido.
Despues de la liofilizacion, las composiciones liofilizadas pueden retirarse del molde si se desea o almacenarse en los mismos hasta su uso posterior. Tfpicamente, cada molde se disena de modo que produzca una forma de dosificacion unitaria de la composicion. La composicion asf obtenida es de dispersion rapida y se disgrega al cabo de 10 segundos tras contacto con un fluido.
El disolvente puede ser agua, pero puede contener opcionalmente un codisolvente (tal como un alcohol, p.ej., alcohol ferc-butflico) para mejorar la solubilidad del producto qrnmico.
La composicion puede contener un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solucion de la que se prepara la forma de dosificacion dentro del intervalo de 2 a 10, tfpicamente de 3,5 a 9,5 o de 4,5 a 8. Se usan como agentes de ajuste del pH acido cftrico, hidroxido de sodio y carbonato de sodio, pero pueden usarse tambien otros incluyendo acido clortndrico y acido malico. Los agentes de ajuste del pH no volatiles no se retiraran por liofilizacion ni otros procesos de sublimacion, y asf puede estar presentes en el producto final.
El molde puede comprender una serie de depresiones cilmdricas o de otra forma en el, cada una de un tamano correspondiente al tamano deseado de la forma de dosificacion para formar.
En una realizacion, el molde es una depresion en una lamina de material peliculado. El material peliculado puede ser similar al empleado en paquetes blister convencionales que se usan para empaquetar comprimidos anticonceptivos orales y formas de medicamento similares. Por ejemplo, el material peliculado puede estar compuesto por material termoplastico con las depresiones formadas por termoconformacion o conformacion en frio. Puede usarse poli(cloruro de vinilo) como material peliculado. Pueden usarse tambien laminados de material peliculado.
EJEMPLOS
5
10
15
20
25
30
La invencion se describe adicionalmente con los siguientes ejemplos, que no pretenden en modo alguno limitar el alcance de la invencion como se reivindica.
A) Materiales usados en los ejemplos presentados a continuacion
Material
Obtenido de
Inulina (de rafz de achicoria)
Beneo Orafti, Belgica
Acido cftrico
Merck, India
Manitol
Merck, India
Acetato de desmopresina
Fabricado por Polypeptide Labs A/s, y suministrado por Ferring
Loratadina
Ultratech India Ltd
Famotidina
Exim Pharma International, India
Montelukast de sodio
MSN Pharma Chem. Pvt. Ltd., India
Goma guar
Merck, India
Goma xantana
SD Fine Chem. Ltd., India
Citrato de sodio
Merck, India
Pululano
Hyashibara, Japon
Glicina
Sigma Aldrich
Hidropropilmetilcelulosa (HPMC)
Shin-Etsu Chemical Co. Japon
Metilcelulosa
Shin-Etsu Chemical Co. Japon
Goma de tragacanto
Merck, India
Neotamo
Nutrasweet, EE.UU.
Aroma de cereza
Virginia Dare, EE.UU.
B) Procedimiento para preparar una formulacion de placebo
1) Disolver inulina y otros excipientes si estan presentes en agua purificada con agitacion a 200-500 rpm.
2) Ajustar el pH de la solucion usando una solucion de acido cttrico o NaOH.
3) Completar al volumen final de la solucion usando agua purificada.
4) Mezclar la solucion con agitacion a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales
5) Dosificar la solucion en cada cavidad de laminas de blister preconformadas (usando preferiblemente una pipeta de dispensacion).
6) Congelar los blfsteres llenados a una temperatura en el intervalo de -20 a -110 °C.
7) Liofilizar los blfsteres en un liofilizador.
8) Poner la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora troquelada de la maquina empaquetadora de blfsteres para transportar las laminas de blister a traves de la terminal de sellado de la maquina empaquetadora.
9) Sellar el blister con lamina metalizada de tapa y troquelar los blfsteres finales.
C) Formulaciones
Se prepararon las siguientes formulaciones de referencia usando el procedimiento descrito en la seccion de procedimientos “B” anteriormente en la presente memoria.
Ejemplo 1
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 2
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
12,5 mg 50
Manitol
12,5 mg 50
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 3
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
12,5 mg 49,99
Manitol
12,5 mg 49,99
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 4
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
18,75 mg 49,99
Manitol
18,75 mg 49,99
Acido cftrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
5 Ejemplo 5
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
18,75 mg 74,99
Rafinosa
6,25 mg 24,99
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 6
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
18,75 mg 74,99
Trehalosa
6,25 mg 24,99
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
10
Ejemplo 7
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
37,5 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 8
15
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
37,5 mg 99,99
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 9
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Inulina
37,5 mg 71,39
Manitol
15 mg 28,59
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
20 D) Procedimiento para preparar formas de dosificacion que contienen desmopresina
25
30
35
1) Disolver inulina y otros excipientes en agua purificada con agitacion a 200-500 rpm.
2) Disolver acetato de desmopresina en agua purificada y anadir a la solucion preparada en la etapa 1.
3) Ajustar el pH de la solucion usando una solucion de acido dtrico (5 % p/v).
4) Completar al volumen final de la solucion usando agua purificada.
5) Mezclar la solucion con agitacion a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.
6) Dosificar la solucion en cavidades de laminas de blister preconformadas (preferiblemente usando una pipeta de dispensacion).
7) Congelar los blfsteres llenos a una temperatura en el intervalo de -20 a 110 °C.
8) Liofilizar los blfsteres en un liofilizador.
9) Poner la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la maquina empaquetadora de blfsteres para transportar las laminas de blister a traves de la terminal de sellado de la maquina empaquetadora.
10) Sellar el blister con lamina metalizada de tapa y troquelar los blfsteres finales.
E) Formulaciones de desmopresina
Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de desmopresina usando el procedimiento descrito en “D” anteriormente en la presente memoria.
Ejemplo 10 (ejemplo comparativo)
5
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,63
Inulina
37,5 mg 99,36
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo 11
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,45
Inulina
37,5 mg 71,10
Manitol
15 mg 28,44
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
10 Ejemplo 12 (ejemplo comparativo)
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,63
Inulina
37,5 mg 99,36
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,0 c.s. hasta pH 4,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo 13
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,95
Inulina
12,5 mg 49,52
Manitol
12,5 mg 49,52
Tampon de citrato de sodio (2,5 mM)
c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
15
Ejemplo 14
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,95
Inulina
12,5 mg 49,52
Manitol
12,5 mg 49,52
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo 15
20
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
60 pg 0,24
Inulina
12,5 mg 49,88
Manitol
12,5 mg 49,88
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
25 jg 0,09
Inulina
12,5 mg 49,95
Manitol
12,5 mg 49,95
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 250 |jl -
Ejemplo 17
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
10 jg 0,04
Inulina
12,5 mg 49,98
Manitol
12,5 mg 49,98
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
5
Ejemplo 18
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 jg 0,95
Inulina
12,5 mg 49,52
Manitol
12,5 mg 49,52
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo 19
10
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 jg 0,56
Inulina
30,0 mg 70,19
Manitol
12,5 mg 29,24
Tampon de citrato de sodio (2,5 mM)
c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo 20
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 jg 0,56
Inulina
30,0 mg 70,19
Manitol
12,5 mg 29,24
Tampon de citrato de sodio (2,5 mM)
c.s. hasta pH 5,0 c.s. hasta pH 5,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
15 Ejemplo 21
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 jg 0,53
Inulina
30,0 mg 66,31
Manitol
12,5 mg 27,63
Pululano
2,5 mg 5,52
Tampon de citrato de sodio (2,5 mM)
c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo 22
5
10
15
20
25
30
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,53
Inulina
30,0 mg 66,31
Manitol
12,5 mg 27,63
Pululano
2,5 mg 5,52
Tampon de citrato de sodio (2,5 mM)
c.s. hasta pH 5,0 c.s. hasta pH 5,0
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo 23
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Acetato de desmopresina equivalente a desmopresina
240 pg 0,86
Inulina
12,5 mg 45,06
Manitol
12,5 mg 45,06
Pululano
2,5 mg 9,01
Acido dtrico (al 5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
F) Procedimiento para preparar formas de dosificacion que contienen loratadina
1) Dispersar las gomas en agua purificada con agitacion a 200-500 rpm.
2) Preparar la solucion de inulina y otros excipientes en agua con agitacion a 200-500 rpm y anadir esta solucion a la solucion de goma obtenida en la etapa 1 con agitacion.
3) Anadir loratadina a la solucion obtenida en la etapa 2 con agitacion continua, obteniendose una suspension.
4) Homogeneizar la suspension de loratadina durante 20 min, formando una suspension uniforme.
5) Ajustar el pH de la suspension usando una solucion de acido dtrico (5 % p/v).
6) Completar al volumen final de la suspension usando agua purificada.
7) Mezclar la suspension con agitacion a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.
8) Dosificar la suspension preparada en cada cavidad de laminas de blister preconformadas con agitacion intermedia de la suspension para mantener la uniformidad.
9) Congelar los blfsteres llenos a una temperatura de -20 a -110 C.
10) Liofilizar los blfsteres en un liofilizador.
11) Poner la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la maquina empaquetadora de blfsteres para transportar las laminas de blister a traves de la terminal de sellado de la maquina empaquetadora.
12) Sellar el blister con lamina metalizada de tapa y troquelar los blfsteres finales.
G) Formulaciones de loratadina
Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de loratadina usando el procedimiento descrito en “F” anteriormente en la presente memoria.
Ejemplo 24
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Loratadina
10 mg 19,89
Inulina
37,5 mg 74,59
Manitol
2,4 mg 4,77
Goma xantana
0,375 mg 0,74
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
Ejemplo 25
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Loratadina
10 mg 19,86
Inulina
37,5 mg 74,48
Manitol
2,4 mg 4,76
Goma guar
0,45 mg 0,89
Acido dtrico (5 % p/v)
c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3
Agua purificada
c.s. hasta 250 pl -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
H) Procedimiento para preparar formas de dosificacion que contienen famotidina
I) Dispersar goma guar en agua purificada con agitacion a 200-500 rpm.
2) Disolver inulina y otros excipientes en la solucion obtenida en la etapa 1 con agitacion a 200-500 rpm.
3) Anadir famotidina a la solucion de la etapa 2 con agitacion continua hasta que se forma una suspension apropiada.
4) Homogeneizar la suspension de famotidina obtenida en la etapa 3 durante 10 min, formando una suspension uniforme.
5) Completar al volumen final de la suspension usando agua purificada.
6) Mezclar la suspension con agitacion a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.
7) Dosificar la suspension preparada en cada cavidad de laminas de blister preconformadas con agitacion intermedia de la suspension para mantener la uniformidad.
8) Congelar los blfsteres llenos a una temperatura de -20 a -110 C.
9) Liofilizar los blfsteres en un liofilizador.
10) Poner la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la maquina empaquetadora de blfsteres para transportar las laminas de blister a traves de la terminal de sellado de la maquina empaquetadora.
11) Sellar el blister con lamina metalizada de tapa y troquelar los blfsteres finales.
I) Formulaciones de famotidina
Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de famotidina usando el procedimiento descrito en “H”
anteriormente en la presente memoria.
Ejemplo 26
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Famotidina
40 mg 81,80
Inulina
5 mg 10,22
Manitol
3 mg 6,13
Goma guar
0,90 mg 1,84
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 27
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Famotidina
20 mg 32,57
Inulina
37,5 mg 61,08
Manitol
3 mg 4,88
Goma guar
0,90 mg 1,46
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
J. Procedimiento para preparar formas de dosificacion que contienen montelukast
1) Dispersar montelukast de sodio en agua purificada con agitacion a 200-500 rpm.
2) Disolver inulina y otros excipientes en la solucion obtenida en la etapa 1 con agitacion a 200-500 rpm.
3) Completar al volumen final de la suspension usando agua purificada.
4) Mezclar la suspension con agitacion a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.
5) Dosificar la solucion a cada cavidad de laminas de blister preconformadas.
6) Congelar los blfsteres llenos a una temperatura de -20 a -110 C.
7) Liofilizar los blfsteres en un liofilizador.
8) Poner la lamina de blister que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la maquina empaquetadora de blfsteres para transportar las laminas de blister a traves de la terminal de sellado de la maquina empaquetadora.
9) Sellar el blister con lamina metalizada de tapa y troquelar los blfsteres finales.
K. Formulaciones de montelukast
Se prepararon las siguientes formas de dosificacion de bucodispersables de montelukast usando el procedimiento descrito anteriormente en “J”.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast de sodio equivalente a montelukast
10 mg 21,05
Inulina
37,5 mg 78,94
Agua purificada
c.s. hasta 250 |jl -
Ejemplo 29
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast de sodio equivalente a montelukast
10 mg 19,04
Inulina
37,5 mg 71,42
Manitol
5 mg 9,52
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
5
Ejemplo 30
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast de sodio equivalente a montelukast
10 mg 24,27
Inulina
20 mg 48,54
Manitol
10 mg 24,27
Goma xantana
0,5 mg 1,21
Neotamo
0,2 mg 0,48
Aroma de cereza
0,5 mg 1,21
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo 31
10
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast de sodio equivalente a montelukast
4 mg 11,48
Inulina
20 mg 57,44
Manitol
10 mg 28,72
Goma xantana
0,5 mg 1,43
Neotamo
0,12 mg 0,34
Aroma de cereza
0,2 mg 0,57
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
Ejemplo 32
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Montelukast de sodio equivalente a montelukast
5 mg 13,96
Inulina
20 mg 55,83
Manitol
10 mg 27,92
Goma xantana
0,5 mg 1,39
Neotamo
0,12 mg 0,33
Aroma de cereza
0,2 mg 0,56
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
15 L) Ejemplos comparativos Ejemplo 33
Se prepararon liofilizados comparativos segun el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente 20 memoria, pero usando pululano en lugar de inulina.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Pululano
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 jl -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se prepararon liofilizados comparativos segun el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando HPMC en lugar de inulina.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Metilcelulosa
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 36
Se prepararon liofilizados comparativos segun el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando goma de tragacanto en lugar de inulina.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Goma de tragacanto
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 37
Se prepararon liofilizados comparativos segun el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando gelatina de pescado en lugar de inulina.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Gelatina de pescado
25 mg 100
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
Ejemplo 38
Se prepararon liofilizados comparativos segun el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando gelatina de pescado en lugar de inulina.
Componente
Cantidad/unidad % p/p
Gelatina de pescado
12,5 mg 50
Manitol
12,5 mg 50
Agua purificada
c.s. hasta 250 Ml -
M) Pruebas de disgregacion
Ma) Prueba de disgregacion en placa Petri
Esta prueba mide el tiempo de disgregacion esperado de una composicion de la invencion en un medio acuoso, que es una indicacion que su tiempo de disgregacion en saliva.
Se determino la velocidad de disgregacion de los liofilizados en un papel de filtro humedo segun el procedimiento descrito en el documento W02009002084 pagina 12, parrafo 129, en el que se efectuo la prueba a una temperatura de aproximadamente 25 ± 2 °C.
Mb) Medida del tiempo de disolucion oral (TDO) de un placebo
Se determino el tiempo de disolucion de los liofilizados de placebo en la cavidad oral segun el procedimiento descrito en la solicitud PCT WO2009002084, paginas 12, parrafo 132, en el que se poma el liofilizado sobre la lengua de un adulto humano sano y se media entonces el tiempo para que se disolviera completamente frotando los liofilizados entre la lengua y el paladar superior. Se calculo el TDO medio a partir de los datos obtenidos de 5 adultos humanos sanos.
N) Procedimiento para probar el tiempo de disgregacion (TD in vitro)
Esta prueba mide el tiempo de disgregacion de las composiciones de la invencion en medio acuoso, que es una indicacion de su tiempo de disgregacion en saliva.
Equipo: Electrolab, modelo: ED2 SAPO
Procedimiento:
5
10
15
20
25
30
Se siguio el procedimiento de la USP 31-NF 26 (Capttulos generales, <701> Disgregacion) y la Ph Eur. 1997 (2.9.1. Disgregacion de comprimidos y capsulas).
Se lleno de agua un vaso de precipitados y se mantuvo a 37 ± 0,5 °C usando un bano de agua. Se pusieron los liofilizados en una plomada compuesta de alambre de cobre con un diametro de aproximadamente 0,5 mm (±0,05mm) y una longitud de aproximadamente 15 mm. Se pusieron entonces los liofilizados en la cesta del bastidor de cestas y se encendio el instrumento. Se anoto el tiempo de disgregacion en segundos.
O) Procedimiento de disolucion
Esta prueba mide la disolucion (%) de un ingrediente activo de una composicion de la invencion en medio acuoso, que es una indicacion de la velocidad de liberacion del ingrediente activo de la composicion.
Equipo: Varian, Modelo: VK7025
Procedimiento:
Se siguio el procedimiento de la USP 32-NF 27 (Capttulos generales, <711>Disolucion). Se seleccionaron los medios de disolucion (HCl 0,1 N, tampon fosfato a pH 6,8, tampon acetato a pH 4,5 o SLS al 0,5 % en agua) basandose en el ingrediente activo de la composicion. Se llenaron los cuencos de disolucion con volumenes de medios apropiados (500 ml y 900 ml) basandose en el ingrediente activo de la composicion y se mantuvo la temperatura de los medios a 37 ± 0,5 °C usando un bano de agua. El aparato usado era un USP de tipo II (paletas) y fijado a las rpm requeridas (50 rpm) segun el procedimiento de prueba. Se extrajeron muestras segun el punto temporal (5 min, 10 min, 15 min y 30min) definido en el procedimiento de prueba. Se analizaron las muestras cromatograficamente o por UV segun el procedimiento de prueba y se calculo la liberacion porcentual.
Se dan en la Tabla 1 las velocidades de disgregacion, TDO, TD in vitro y datos de disolucion para los liofilizados preparados segun los ejemplos 1 a 18 y los ejemplos comparativos 19 a 24.
Tabla 1
N° de ejemplo
Prueba de disgregacion en placa petri (s) Tiempo de disolucion oral (s) TD in vitro (s) Disolucion (5/15 minutos) (%)
1
1
3 1 NA
2
2
2
1 NA
3
1 2 2 NA
4
2 2 2 NA
5
1 1 1 NA
6
1 1 1 NA
7
2 3 1 NA
8
3 3 1 NA
9
2 4 1 NA
10
1 NA 1 80/85
11
1 NA 1 96/95
12
1 NA 2 98/99
13
3 NA 3 98/99
14
2 NA 2 98/99
15
2 NA 2 89/95
16
2 NA 2 89/95
17
2 NA 2 100/102
18
3 NA 3 96/97
19
3 NA 3 70/86
20
3 NA 2 98/99
21
2 NA 3 99/101
22
3 NA 2 96/101
23
3 NA 3 102/102
24
4 NA 3 96/105
25
7 NA 2 103/113
26
5 NA 8 70/85
27
5 NA 6 78/91
28
4 NA 2 95/95
29
4 NA 2 100/99
30
4 NA 2 96/96
31
2 NA 2 89/92
33
32 30 196 NA
34
35 51 128 NA
35
>300 192 >30 minutos NA
36
36
30 20 NA
37
2 5 <2 NA
38
2 4 <2 NA
NA - No aplicable para la columna 3, ya que el tiempo de disolucion oral se midio solo para liofilizados de placebo. NA - No aplicable para la columna 5, ya que el tiempo de disolucion se midio solo para liofilizados que conteman sustancias farmacologicas.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende una matriz portadora de un ingrediente farmaceuticamente activo y que comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario,
    en la que dicha composicion farmaceutica se obtiene sublimando el disolvente a partir de una preparacion Ifquida que comprende el ingrediente farmaceuticamente activo, el agente formador de matriz principal y el agente formador de matriz secundario, y
    se disgrega al menos un 80 % de la composicion farmaceutica al cabo de 10 segundos cuando se mide segun la Ph. Eur. 1997, seccion 2.9.1, en agua a 37 ± 0,5 °C.
  2. 2. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que es una forma de dosificacion oral.
  3. 3. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, que esta adaptada para administracion sublingual.
  4. 4. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la sublimacion se
    lleva a cabo liofilizando la preparacion.
  5. 5. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el ingrediente activo es acetato de desmopresina, loratidina, famotidina o montelukast de sodio.
  6. 6. Un proceso para preparar la composicion farmaceutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, comprendiendo dicho proceso sublimar el disolvente a partir de una preparacion lfquida que comprende un ingrediente farmaceuticamente activo, inulina y manitol en un disolvente.
  7. 7. El proceso segun la reivindicacion 6, que comprende: (a) introducir cantidades de dosificacion unitaria de dicha preparacion lfquida en depresiones de un paquete blister abierto y (b) sublimar el disolvente a partir de la preparacion lfquida, obteniendose formas de dosificacion unitaria solidas en dichas depresiones.
  8. 8. El proceso segun la reivindicacion 7, en el que la sublimacion se lleva a cabo liofilizando la preparacion.
  9. 9. El proceso segun la reivindicacion 8, en el que el disolvente es agua.
  10. 10. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que el ingrediente activo es
    desmopresina, loratidina, famotidina o montelukast de sodio.
ES11711526.1T 2010-03-29 2011-03-28 Una composición farmacéutica de disolución rápida Active ES2553568T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN742DE2010 2010-03-29
INDE07422010 2010-03-29
PCT/EP2011/054698 WO2011120903A2 (en) 2010-03-29 2011-03-28 A fast dissolving pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2553568T3 true ES2553568T3 (es) 2015-12-10

Family

ID=54241475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11711526.1T Active ES2553568T3 (es) 2010-03-29 2011-03-28 Una composición farmacéutica de disolución rápida

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10086078B2 (es)
EP (1) EP2552403B1 (es)
JP (1) JP5907945B2 (es)
KR (1) KR101725173B1 (es)
CN (1) CN102821755A (es)
AR (1) AR080736A1 (es)
AU (1) AU2011234636B2 (es)
BR (1) BR112012024428A2 (es)
CA (1) CA2793405A1 (es)
DK (1) DK2552403T3 (es)
ES (1) ES2553568T3 (es)
HK (1) HK1181649A1 (es)
HU (1) HUE026213T2 (es)
IL (1) IL222086A (es)
JO (1) JO3112B1 (es)
MX (1) MX2012011204A (es)
NZ (1) NZ602441A (es)
PL (1) PL2552403T3 (es)
PT (1) PT2552403E (es)
RU (1) RU2566270C2 (es)
SA (1) SA111320317B1 (es)
TW (1) TWI513477B (es)
WO (1) WO2011120903A2 (es)
ZA (1) ZA201207176B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150626A (en) 2009-10-30 2014-02-07 Ix Biopharma Ltd Fast dissolving solid dosage form
JO3112B1 (ar) * 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
WO2013037708A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Ferring B.V. A fast dissolving pharmaceutical composition
TW201422254A (zh) * 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
WO2015163978A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 R.P. Scherer Technologies, Llc A stable montelukast solution
RU2751193C2 (ru) 2017-01-11 2021-07-12 Ферринг Б.В. Быстро распадающаяся фармацевтическая композиция
CN111904936B (zh) * 2020-08-28 2022-07-19 开封康诺药业有限公司 一种法莫替丁冻干粉针剂
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA251629A (en) 1925-07-14 T. Hanna William Coal cutting knife
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
JPS5446841A (en) 1977-08-16 1979-04-13 Wellcome Found Drug substituted hapten substance and production thereof
CN1053808C (zh) 1993-04-24 2000-06-28 章修纲 尼非地平控释剂型
EP0879600A1 (en) 1997-05-20 1998-11-25 Tiense Suikerraffinaderij N.V. (Raffinerie Tirlemontoise S.A.) Fructan containing composition for the prevention and treatment of colon cancer
EP0958825A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-24 Tiense Suikerraffinaderij N.V. (Raffinerie Tirlemontoise S.A.) Synergistic composition of a non-digestible carbohydrate and an anti-cancer drug for use in the treatment of cancer
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Pharmacia & Upjohn Ab Therapeutic method and formulation
AU1453600A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Solid oral dosage forms containing alginic acid and famotidine
GB9901819D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
GB9908014D0 (en) 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
NL1012300C2 (nl) * 1999-06-11 2000-12-12 Rijksuniversiteit Stabilisator voor farmaca.
EP1064938A1 (en) 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
CA2380449A1 (en) * 1999-08-17 2001-02-22 Novartis Consumer Health S.A. Rapidly dissolving dosage form and process for making same
WO2002003992A2 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Wyeth Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration
MXPA03000387A (es) 2000-07-13 2003-09-22 Daiichi Seiyaku Co Derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas del receptor de neuroquinina-1.
IT1319664B1 (it) * 2000-11-17 2003-10-23 Pharma Biotech Ltd Addotti di antibatterici chinolonici con polimeri polisaccaridicinaturali.
US6509040B1 (en) 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
MY148466A (en) 2001-10-26 2013-04-30 Merck Frosst Canada Ltd Granule formulation
ATE413862T1 (de) 2002-04-03 2008-11-15 Solvay Pharm Bv Stabilisierte natürliche cannabinoid formulierung
CA2484724C (en) * 2002-05-07 2007-01-16 Ferring B.V. Pharmaceutical formulations
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
HUP0400329A3 (en) * 2002-05-27 2005-11-28 Advance Holdings Ltd Dietary supplements from wine vinasses and relevant production process
US20040096569A1 (en) 2002-11-15 2004-05-20 Barkalow David G. Edible film products and methods of making same
EP1428526A1 (en) 2002-12-13 2004-06-16 Rijksuniversiteit Groningen Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds
US8012505B2 (en) 2003-02-28 2011-09-06 Alk-Abello A/S Dosage form having a saccharide matrix
EP1599185A1 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Alk-Abello A/S Dosage form having a saccharide matrix
ES2300546T3 (es) 2003-09-05 2008-06-16 Myung-Jun Chung Polvo de bacterias del acido lactico doblemente recubiertas usando proteina y polisacarido y metodo de preparacion del mismo y forma farmaceutica del mismo.
CN100366294C (zh) 2004-04-30 2008-02-06 量子高科（北京）研究院有限公司 一种口腔速溶制剂及其生产方法
EP1597978A1 (en) 2004-05-17 2005-11-23 Nutricia N.V. Synergism of GOS and polyfructose
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
US20060088593A1 (en) 2004-10-27 2006-04-27 Bunick Frank J Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
TW200621310A (en) * 2004-11-10 2006-07-01 Univ Groningen A process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freeze drying
CN100339081C (zh) * 2004-11-10 2007-09-26 范敏华 一种氯雷他定口腔崩解片剂的制备方法
CN101102748A (zh) * 2004-12-23 2008-01-09 麦克内尔-Ppc股份有限公司 具有感觉提示剂的在口中分裂的药物组合物
US20070042023A1 (en) 2005-08-22 2007-02-22 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Dissolvable film
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
EP2347774B1 (en) 2005-12-13 2017-07-26 The President and Fellows of Harvard College Scaffolds for cell transplantation
WO2007143676A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Verus Pharmaceuticals, Inc. Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms
FR2910812B1 (fr) * 2006-12-29 2009-03-20 Pierre Fabre Medicament Sa Compositions pharmaceutiques injectables lyophilisees de derives hemi-synthetiques d'alcaloide de vinca stables a temperature ambiante
KR20090109131A (ko) 2007-03-27 2009-10-19 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 생균제를 투여하기 위한 방법 및 키트
WO2009002084A2 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for preparing rapidly disintegrating formulation for oral administration and apparatus for preparing and packing the same
KR100930427B1 (ko) 2008-01-25 2009-12-08 정명준 3중 코팅 유산균의 제조방법 및 나노 입자 코팅 방법, 그방법으로 제조된 3중 코팅 유산균 및 이를 포함하는 제품
US8623401B2 (en) 2008-03-27 2014-01-07 Fenwafe Inc. Wafer formulation
CN102124097B (zh) * 2008-08-28 2013-11-06 科.汉森有限公司 细菌组合物
JO3112B1 (ar) * 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
CA2793485A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Ferring B.V. A fast dissolving pharmaceutical composition
US20120135050A1 (en) 2010-07-08 2012-05-31 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Extended-release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof
WO2013037708A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Ferring B.V. A fast dissolving pharmaceutical composition
US20150306170A1 (en) 2012-11-21 2015-10-29 Ferring B.V. Composition for immediate and extended release

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201207176B (en) 2013-05-29
IL222086A (en) 2017-01-31
CN102821755A (zh) 2012-12-12
KR20130008588A (ko) 2013-01-22
WO2011120903A3 (en) 2012-05-03
US10512695B2 (en) 2019-12-24
SA111320317B1 (ar) 2015-05-11
RU2012141141A (ru) 2014-05-10
HUE026213T2 (en) 2016-05-30
US10086078B2 (en) 2018-10-02
EP2552403B1 (en) 2015-09-09
JO3112B1 (ar) 2017-09-20
US20180369392A1 (en) 2018-12-27
DK2552403T3 (en) 2015-10-05
PL2552403T3 (pl) 2016-01-29
AU2011234636B2 (en) 2015-01-15
AU2011234636A1 (en) 2012-10-11
TW201138830A (en) 2011-11-16
BR112012024428A2 (pt) 2016-05-31
CA2793405A1 (en) 2011-10-06
NZ602441A (en) 2014-01-31
AR080736A1 (es) 2012-05-02
JP2013523676A (ja) 2013-06-17
MX2012011204A (es) 2012-11-23
JP5907945B2 (ja) 2016-04-26
PT2552403E (pt) 2015-10-30
KR101725173B1 (ko) 2017-04-10
US20130123180A1 (en) 2013-05-16
TWI513477B (zh) 2015-12-21
WO2011120903A2 (en) 2011-10-06
HK1181649A1 (en) 2013-11-15
EP2552403A2 (en) 2013-02-06
RU2566270C2 (ru) 2015-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9731018B2 (en) Fast dissolving pharmaceutical composition
US10512695B2 (en) Fast dissolving pharmaceutical composition
ES2643087T3 (es) Composición farmacéutica de disolución rápida
US10952959B2 (en) Fast disintegrating pharmaceutical composition