CN102905726A - 包含抗原和Toll样受体激动剂的口服疫苗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了免疫原性组合物，该组合物包含在口服（例如舌下）施用的组合物中的一种或多种抗原和Toll样受体（TLR）激动剂。

Description

包含抗原和Toll样受体激动剂的口服疫苗
发明领域
本发明提供了适合用于口服递送的免疫原性组合物。
发明背景
通常需要增加患者对接种疫苗的依从性以及改善疫苗的制备和运输的易用性。口服免疫可以解决一些这些需要，可用于施用与佐剂组合的抗原以诱导抗原特异性免疫应答，见例如WO99/21579。
发明概述
本发明提供了免疫原性组合物及其在医药中的用途，该组合物包括在口服施用的组合物中的一种或多种抗原和Toll样受体（TLR）激动剂。
附图简要说明
图1：在s.l.施用有或没有作为佐剂的TLR2和/或TLR4激动剂的去垢剂分裂的 A/SI/3/2006后，在血清中诱导的A/所罗门群岛病毒特异性的Ab应答。在第0和14天麻醉小鼠，用失活的A/SI/3/2006 (7或14μg) ± 作为佐剂的SFOMP (5 μg), Pam3CysLip (10 μg)或CT (5 μg) s.l.接种疫苗。第二次免疫后两周，收集血清并通过ELISA评价A/SI/3/2006病毒特异性Ab水平，通过HI测定评价血清IgG的功能性。特异性IgG浓度表示为ng/mL，每组具有保护性HI滴度(≥40)的小鼠的数量在柱状图中注明。NS=在肌肉内免疫的小鼠中特异性IgG水平比IgG水平中没有显著性差异。每组有10只小鼠。
图2：在s.l.施用有或没有作为佐剂的TLR4 ± TLR2激动剂的去垢剂分裂的 A/SI/3/2006后，在血清中诱导的A/所罗门群岛病毒特异性的Ab应答。在第0和14天麻醉小鼠，用以CRX527 (1 μg) ± Pam3CysLip (5 μg)或CT (1 μg)佐剂化的失活的A/SI/3/2006 (7或14μg) s.l.接种疫苗。第二次免疫后两周，收集血清并通过ELISA评价病毒特异性Ab水平。通过HI测定评价血清IgG的功能性。特异性IgG水平被表示为ng/ml表示的几何平均浓度，表明95％置信区间。每组具有保护性HI滴度(≥40)的小鼠的数量在柱状图中注明。NS=在肌肉内免疫的小鼠中特异性IgG水平比IgG水平中没有显著性差异。每组有5-10只小鼠。
图3：在s.l.施用以TLR激动剂佐剂化的去垢剂分裂的 A/SI/3/2006后，在血清中诱导的A/所罗门群岛病毒特异性的Ab应答。在第0和14天麻醉小鼠，以SFOMP (1 μg), Pam3CysLip (1 μg), CRX527 (1 μg), CRX642 (1 μg), MPL(1 μg), 鞭毛蛋白(1 μg), CpG(1 μg)或CT (1 μg)佐剂化的失活的A/SI/3/2006 (7.5 μg)s.l.接种疫苗。第二次免疫后两周，收集血清并通过ELISA评价病毒特异性Ab水平。通过HI测定评价血清IgG的功能性。特异性IgG水平被表示为ng/ml表示的几何平均浓度，表明95％置信区间。每组具有保护性HI滴度(≥40)的小鼠的数量在柱状图中注明。NS=在肌肉内免疫的小鼠中特异性IgG水平比IgG水平中没有显著性差异 (1IM)。每组有总共20只小鼠，这些小鼠以4只小鼠/组进行5次实验。由于技术困难，从以CRX527免疫的组的分析中各自排除4只小鼠的2个合并组。
发明内容
本发明提供了免疫原性组合物，该组合物包含在口服施用的组合物中的一种或多种抗原和Toll样受体（TLR）激动剂。
本发明提供了免疫原性组合物，该组合物包含在设计为在口腔内迅速崩解的口服施用的固体分散体形式中的一种或多种抗原和Toll样受体（TLR）激动剂。
在本发明的进一步实施方案中，提供了如本文所定义的免疫原性组合物，该免疫原性组合物用于免疫的方法中，该方法包括口服，尤其舌下施用所述组合物的步骤。在本发明的进一步实施方案中，提供了如本文所定义的免疫原性组合物，该组合物包含一种或多种抗原和Toll样受体（TLR）激动剂，其适合用于口服（尤其是舌下）施用。在本发明的又一个实施方案中，提供了如本文所定义的口服（尤其是舌下）施用的免疫原性组合物，该组合物包含一种或多种抗原和Toll样受体（TLR）激动剂。
在本发明的进一步方面，提供了如本文所定义的用于医药中的免疫原性组合物。
在本发明的进一步方面，提供了如本文所定义的用于治疗和/或预防疾病的免疫原性组合物。
如本文所用的术语“口服施用”、“口服地施用”、“口服接种疫苗”、“口服免疫”、“口服递送”意在是指将抗原应用于口腔中，其中在颊咽区域的粘膜组织处以促进免疫应答的方式吸收所述包含抗原的免疫原性组合物。为了避免疑问，这些术语没有涵盖通过咽下而施用抗原，即其中抗原被吞下或以任何其他方式进入胃。在一个特定实施方案中，舌下，也就是在舌下，施用本发明的药物组合物。
如本文所用的术语“口服（例如舌下）施用的组合物”意在是指施用于口腔中的组合物，其中在颊咽区域的粘膜组织处以促进免疫应答的方式吸收所述免疫原性组合物或所述包含抗原的组合物的至少免疫原性组分。为了避免疑问，这些术语没有涵盖通过咽下而施用的组合物，即其中抗原被吞下或以任何其他方式进入胃或者本领域技术人员已知的施用免疫原性组合物的任何其他方式(例如肌肉内，真皮内，鼻内或经皮施用)。在一个特定实施方案中，舌下，也就是在舌下，施用本发明的免疫原性组合物。
口服施用的免疫原性组合物可以是液体或固体剂型。在本发明的一个特定实施方案中，免疫原性组合物是在口腔内迅速崩解的固体剂型。免疫原性组合物是在口腔内迅速崩解的固体分散形式。崩解后，剂型的组分迅速覆盖并与颊咽区域的粘膜组织(包括淋巴组织相关的粘膜)保持接触。这使得抗原组分与能够吸收抗原的组织接触。在本发明的特定实施方案中，提供了免疫原性组合物，该免疫原性组合物在被放置在口腔中的约1-约60秒，尤其约1-约30秒，约1-约10秒或约2-8秒内崩解的固体剂型。通常，崩解时间将小于60秒，这可以在37℃在水中按照美国药典No. 23, 1995指定的崩解方法进行测试。
在一个特定实施方案中，口服施用的免疫原性组合物包括粘膜粘附性物质。WO1999/021579（EP1024824B1）中描述了合适的固体剂型。
在本发明的一个特定的实施方案中，提供了包含粘膜粘附性物质的制剂，其中所述粘膜粘附性物质选自：聚丙烯酸聚合物，纤维素及其衍生物或天然的聚合物（例如，明胶，藻酸钠和果胶）。在一个特定的实施方案中，粘膜粘附性物质选自壳聚糖或其衍生物，淀粉及其衍生物，透明质酸及其衍生物，藻酸钠，明胶，聚半乳糖醛酸钠，葡聚糖，甘露聚糖，纤维素膜，合成的非降解性聚合物，基于聚丙烯酸的聚合物，羧乙烯聚合物或其组合。
在本发明的进一步实施方案中，除了一种或多种抗原和佐剂，免疫原性组合物包括基质形成剂和第二种组分。适合用于本发明的基质形成剂包括源自动物或植物蛋白的材料，如明胶，糊精和大豆，小麦和欧车前种子蛋白；树胶，如阿拉伯胶，瓜尔胶，琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白或多糖复合物如明胶-阿拉伯胶复合物。适合用于本发明的其它基质形成剂包括糖，如甘露醇，葡萄糖，乳糖，半乳糖和海藻糖；环糖如环糊精；无机盐如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝；和具有2-12个碳原子的氨基酸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。在凝固之前可以将一种或多种基质形成剂并入溶液或悬浮液中。除了表面活性剂或排除表面活性剂以外，可以存在基质形成剂。除了形成基质，基质形成剂可能有助于保持任何有效成分在溶液或悬浮液内的分散。在抗原不能充分溶解于水中并且因此必须悬浮而不是溶解的情况下，这尤其有帮助。
在进一步的实施方案中，免疫原性组合物进一步包括第二种组分如防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，粘度增强剂，着色剂，调味剂，pH调节剂，甜味剂或味道掩蔽剂，也可以加入组合物中。合适的着色剂包括红色，黑色和黄色氧化铁和FD＆C染料如从Ellis & Everard 获得的FD & C blue No. 2和FD & C red No. 40。合适的调味剂包括薄荷，覆盆子，甘草，橙，柠檬，葡萄柚，焦糖，香草，樱桃和葡萄风味以及这些的组合。合适的pH调节剂包括柠檬酸，酒石酸，磷酸，盐酸和马来酸。合适的甜味剂包括阿司帕坦，安赛蜜K和thaumatic。合适的味道掩蔽剂包括碳酸氢钠，离子交换树脂，环糊精包合化合物，吸附物或微囊化的活性物质。
本发明的免疫原性组合物将包括在人或动物中能够引发针对引起疾病发生的人或动物病原体或物质的免疫应答的抗原。
术语“抗原”是本领域技术人员公知的。抗原可以是能够提高人或动物中免疫应答的蛋白，多糖，肽，核酸，蛋白-多糖偶联物，分子或半抗原。抗原可以是衍生的、同源的或合成的以模拟来自病毒，细菌，寄生虫，原生生物或真菌的分子。免疫原性组合物可以包括一种或多种抗原，在该实施方案中，抗原可以取自相同的生物体或不同的生物体。在本发明的一个特定的实施方案中，抗原源自流感。
本发明的免疫原性组合物包含Toll样受体激动剂。“TLR激动剂”是指能够通过TLR信号通路，或作为直接的配体或间接地通过产生内源性或外源性的配体，引起信号应答的组分（Sabroe等, JI 2003 p1630-5）。
Toll样受体（TLRs）是I型跨膜受体，在昆虫和人类之间在进化上是保守的。迄今已经鉴定了10种Toll样受体（TLRs 1-10）（Sabroe等，JI 2003 p1630-5）。TLR家族的成员具有相似的细胞外和细胞内结构域；已经显示它们的细胞外结构域具有亮氨酸-丰富的重复序列，它们的细胞内结构域与白介素–1受体（IL-1R）的细胞内区域相似。TLR细胞在免疫细胞和其它细胞（包括血管上皮细胞，脂肪细胞，心肌细胞和肠上皮细胞）间差异表达。TLR的细胞内区域与接头蛋白MyD88（在其胞质区也具有IL-1R结构域）可以相互作用，导致细胞因子的NF-κB活化；这种MyD88通路是TLR活化影响细胞因子释放的一种方式。TLR的主要表达是在细胞类型如抗原呈递细胞（例如树突状细胞，巨噬细胞等）中。
通过TLR的树突状细胞的活化导致树突状细胞的成熟和炎症细胞因子如IL-12的产生。迄今进行的研究已经发现，TLR识别不同类型的激动剂，尽管一些激动剂对于数种TLR是共有的。TLR激动剂主要源自细菌或病毒，包括分子如鞭毛蛋白或细菌脂多糖（LPS）。
在一个实施方案中，Toll样受体激动剂是Toll样受体（TLR）4激动剂，优选激动剂如脂质A衍生物，尤其是单磷酰基脂质A或更尤其是脱酰化的单磷酰基脂质A（3D - MPL）。
3D-MPL从GlaxoSmithKline Biologicals North America根据商标MPL®而获得，主要促进具有IFN-g (Th1)表型的CD4 + T细胞应答。它可以根据GB 2 220 211 A中公开的方法产生。化学上，它是具有3，4，5或6条酰化链的3-脱酰化的单磷酰脂A的混合物。优选地，在本发明的组合物中，使用小颗粒3 D-MPL。小颗粒3 D-MPL具有的粒径使得它可以无菌过滤通过0.22μm过滤器。国际专利申请号WO 94/21292中描述了这种制剂。脂质A的合成的衍生物是已知的，被认为是TLR 4激动剂，包括但不限于：
OM174 (2-脱氧-6-o-[2-脱氧-2-[(R)-3-十二酰氧基四-癸酰氨基]-4-o-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-[(R)-3-羟基十四酰氨基]-α-D-吡喃葡萄糖基磷酸二氢盐)，(WO 95/14026)。
OM 294 DP (3S, 9 R) –3--[(R)-十二酰氧基十四酰氨基]-4-氧代-5-氮杂-9(R)-[(R)-3-羟基十四酰氨基]癸-1,10-二醇,1,10-双(磷酸二氢盐(或酯)) (WO99 /64301和WO 00/0462)。
OM 197 MP-Ac DP ( 3S-, 9R) -3-[(R) -十二酰氧基十四酰氨基]-4-氧代-5-氮杂-9-[(R)-3-羟基十四酰氨基]癸-1,10-二醇,1 -磷酸二氢盐(或酯)10-(6-氨基己酸盐) (WO 01/46127)。
可以使用的其他TLR4配体是烷基氨基葡糖苷磷酸酯（AGPs）如在WO9850399或US6303347（还公开了制备AGPs的方法）中公开的那些，或US6764840中公开的AGPs的药学上可接受的盐。一些AGPs是TLR4激动剂，一些是TLR4拮抗剂。两者都被认为作为佐剂是有用的。在本发明的一个特定的实施方案中，佐剂是TLR-4激动剂，它是AGP。在一个特定的实施方案中，TLR4激动剂是CRX524或CRX527。以前已经描述了CRX527和CRX524（见美国专利号6,113,918；实施例15和16，以及WO 2006/012425 WO 2006/016997）。
能够通过TLR-4引起信号应答的其它合适的TLR-4配体（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）是，例如，来自革兰阴性菌的脂多糖及其衍生物，或其片段，尤其是LPS的无毒衍生物（如3D-MPL）。其他合适的TLR激动剂是：热休克蛋白（HSP）10，60，65，70，75或90；表面活性蛋白A，透明质酸寡糖，硫酸肝素片段，纤连蛋白片段，纤维蛋白原肽和b-防御素-2，胞壁酰二肽（MDP），或呼吸道合胞病毒的F蛋白。在一个实施方案中，TLR激动剂是HSP60，70或90。
在本发明的进一步实施方案中，TLR激动剂是TLR2激动剂（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）。合适地，能够通过TLR-2引起信号应答的TLR激动剂是来自结核分枝杆菌，B. burgdorferiT pallidum的脂蛋白，肽聚糖，细菌脂肽；来自物种包括金黄色葡萄球菌的肽聚糖；脂磷壁酸，甘露糖醛酸，奈瑟菌孔蛋白，细菌菌毛，Yersina毒力因子，CMV病毒颗粒，麻疹血凝素和来自酵母的酵母聚糖的一种或多种。在本发明的一个特定实施方案中，TLR2激动剂，在本发明的一个特定实施方案中，TLR2激动剂是合成的脂肽Pam3Cys-Lip（见例如Fisette等，Journal of Biological Chemistry 278(47) 46252）。
在本发明的进一步实施方案中，本发明的免疫原性组合物包含TLR4和TLR2激动剂。在一个特定的实施方案中，本发明的免疫原性组合物包含弗氏志贺氏菌外膜蛋白制剂（SFOMP）。在一个特定的实施方案中，免疫原性组合物包含TLR4激动剂，如AGP（例如）CRX-527和TLR2激动剂Pam3CysLip。
本发明的免疫原性组合物可以包含TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8或TLR9激动剂或其组合。
在本发明的一个实施方案中，使用能够通过TLR-1引起信号应答的TLR激动剂（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）。合适地，能够通过TLR-1引起的信号应答的TLR激动剂选自：三酰化的脂肽（LPs）；酚可溶性调控蛋白；结核分枝杆菌LP；S-(2,3-双（棕榈酰氧基)-(2-RS)-丙基）-N-棕榈酰-(R)-Cys-(S)-Ser-(S)-Lys(4)-OH，三盐酸（Pam3Cys）LP，其模拟来自Borrelia burgdorfei的细菌脂蛋白和OspA LP的乙酰化的氨基末端。
在一个另外的实施方案中，使用能够通过TLR-3引起信号应答的TLR激动剂（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）。合适地，能够通过TLR-3引起信号应答的TLR激动剂是双链RNA（dsRNA），或聚肌胞-聚胞苷酸（Poly IC），这是与病毒感染相关的分子的核酸模式。
在一个另外的实施方案中，使用能够通过TLR-5引起信号应答的TLR激动剂（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）。合适地，能够通过TLR-5引起信号应答的TLR激动剂是细菌鞭毛蛋白或其变体。
所述TLR-5激动剂可以是鞭毛蛋白，或者可以是保留TLR-5激动剂活性的鞭毛蛋白的片段。鞭毛蛋白可以包括选自如下的多肽：幽门螺旋杆菌，鼠伤寒沙门菌，霍乱弧菌，S. marcesens，福氏志贺菌，梅毒螺旋体，肺炎军团菌，B. burgdorferei；C. difficile，R. meliloti，A. tumefaciens；R. lupine；B. clarridgeiae, P. mirabilis, B. subtilus, L. moncytogenes, 绿脓杆菌和大肠杆菌。
在一个特定的实施方案中，鞭毛蛋白选自鼠伤寒沙门氏菌鞭毛蛋白B（Genbank登录号AF045151），鼠伤寒沙门氏菌鞭毛B的片段，大肠杆菌FliC（Genbank登录号AB028476）；大肠杆菌FliC 的片段；鼠伤寒沙门氏菌鞭毛FliC（ATCC14028）和鼠伤寒沙门氏菌鞭毛蛋白FliC的片段。
在一个特定的实施方案中，所述TLR-5激动剂是WO2009/156405中所述的截短的鞭毛蛋白，即已经缺失了高可变结构域的鞭毛蛋白。在本实施方案的一个方面，所述TLR-5激动剂选自：FliCΔ 174-400；FliCΔ 161-405和FliCΔ 138-405。
在进一步的实施方案中，所述TLR-5激动剂是如WO2009/128950中所述的鞭毛蛋白。
如果TLR-5激动剂是鞭毛蛋白的片段，可以理解的是，所述片段将保留TLR5激动剂活性，因此必须保留其负责TLR-5活化的序列的部分。本领域技术人员已知，鞭毛蛋白的NH2和COOH末端结构域对于TLR-5相互作用和活化是重要的，尤其例如沙门氏菌的氨基酸86-92。
在一个另外的实施方案中，使用能够通过TLR-6引起信号应答的TLR激动剂（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）。合适地，能够通过TLR-6引起信号应答的TLR激动剂是分枝杆菌的脂蛋白，二-酰化的LP和酚可溶性调控蛋白。WO2003043572中描述了进一步的TLR6激动剂。
在一个另外的实施方案中，使用能够通过TLR-7引起信号应答的TLR激动剂（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）。合适地，能够通过TLR-7引起信号应答的TLR激动剂是双链RNA（dsRNA），洛索立宾，在N7和C8的鸟苷类似物，或咪唑喹啉化合物，或其衍生物。在一个实施方案中，TLR激动剂是咪喹莫特。WO02085905中描述了进一步的TLR7激动剂。
在一个另外的实施方案中，使用能够通过TLR-8引起信号应答的TLR激动剂（Sabroe等，JI 2003 P1630-5）。合适地，能够通过TLR-8引起信号应答的TLR激动剂是单链RNA（单链RNA），具有抗病毒活性的咪唑喹啉分子，例如雷西莫特（R848）；雷西莫特也能够被TLR-7识别。可以使用的其他TLR-8激动剂包括WO2004071459中描述的那些。
在一个实施方案中，提供了本发明的免疫原性组合物，其中所述TLR7/8激动剂是咪唑喹啉分子，尤其是共价连接磷-或膦酰基脂基团的咪唑喹啉。在一个特定的实施方案中，本发明的免疫原性组合物包含CRX642（见WO2010/048520）。
也可以使用免疫刺激性寡核苷酸或者任何其他的Toll样受体（TLR）9激动剂。用于本发明的佐剂或疫苗或免疫原性组合物中的优选的寡核苷酸是包含CpG的寡核苷酸，优选包含被至少三个，更优选至少6个或更多个核苷酸分隔的两个或更多个二核苷酸CpG基序。CpG基序是胞嘧啶核苷酸和随后的鸟嘌呤核苷酸。本发明的CpG寡核苷酸典型地是脱氧核苷酸。在一个优选的实施方案中，寡核苷酸中的核苷间连接是二硫代磷酸酯，或更优选硫代磷酸酯键，尽管磷酸二酯和其他核苷间连接在本发明的范围内。具有混合的核苷间连接的寡核苷酸也包括在本发明的范围内。US5,666,153，US5,278,302和WO95/26204中描述了产生硫代磷酸酯寡核苷酸或硫代磷酸酯的方法。
可以通过本领域已知的任何方法合成在本发明中利用的CpG寡核苷酸（例如见EP 468520）。方便地，可以利用自动合成仪合成这种寡核苷酸。
因此，在另一个实施方案中，佐剂组合物进一步包含额外的免疫刺激剂，该免疫刺激剂选自：TLR-1激动剂，TLR-2激动剂，TLR-3激动剂，TLR-4激动剂，TLR-5激动剂，TLR-6激动剂，TLR-7激动剂，TLR-8激动剂，TLR-9激动剂，或其组合。
在本发明的一个特定的实施方案中，提供了本发明的免疫原性组合物，其中所述TLR激动剂或TLR激动剂的组合中的至少一种TLR激动剂是合成的。“合成的”是指非天然存在的TLR激动剂。
本发明的免疫原性组合物可以包含进一步的免疫刺激剂，例如皂甙如Quil A及其衍生物。Quil A是从南美洲树Quilaja Saponaria Molina分离的皂甙制剂，Dalsgaard等.在1974年 (“Saponin adjuvants”, Archiv. für die gesamte Virusforschung, Vol. 44, Springer Verlag, Berlin, p243-254)首次描述其具有佐剂活性。通过HPLC分离了Quil A的纯化的片段，其保留了佐剂活性并且没有与Quil A相关的毒性(EP 0 362 278)，例如QS7和QS21（也被称为QA7和QA21）。QS-21是源自Quillaja saponaria Molina的树皮的天然的皂苷，其诱导CD8+细胞毒性T细胞（CTL），Th1细胞和主要的IgG2a抗体应答，在本发明的上下文中是优选的皂苷。
本发明的免疫原性组合物适合用于医药中，因此，提供了如本文所述的用于医药的免疫原性组合物。
在本发明的进一步实施方案中，提供了如本文所述的免疫原性组合物，该免疫原性组合物用于免疫的方法中，该方法包括口服（尤其舌下）施用所述组合物（尤其施用于人）的步骤。
在进一步的实施方案中，提供了如本文所述的免疫原性组合物，其用于（尤其在人中）预防和/或治疗疾病。
在进一步的实施方案中，提供了如本文所述的免疫原性组合物在制备用于（尤其在人中）预防和/或治疗疾病的药物中的用途。
本文与本发明的“疫苗组合物”相关的实施方案也适用于本发明的“免疫原性组合物”相关的实施方案，反之亦然。
发明人的意图为，在每个例子中，本文的术语“包括/包含(comprising)”，“包括/包含(comprise)”和“包括/包含(comprises)”与“由…组成(consisting of)”，“由…组成(consist of)”和“由…组成(consists of)”是任选地可替换的。
实施例
材料和方法
动物模型和疫苗施用
从Charles Rivers Canada获得6-8周大的雌性BALB / c小鼠。对于舌下免疫，通过i.p.注射氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉小鼠。通过微量移液器施用疫苗。Ag和佐剂的总体积保持在8 μl以避免吞咽效应。以50μl的体积在大腿肌肉上进行i.m.注射。在第0和14天免疫小鼠，在第28天处死。
血清IgG ELISA
在最后免疫后2周（第28天）进行最后采血。收集血清用于特异性IgG测定和功能性血清抗体的存在。使用作为包被抗原的去垢剂分裂的 A/SI/3/2006通过ELISA进行小鼠中抗-A/所罗门/群岛/3/2006 (A/SI/3/2006) IgG抗体的测定。分裂的流感抗原在包被缓冲液（0.05M碳酸盐/碳酸氢盐，pH 9.6）中稀释至0.5μg/ml（25 ng/50 μl）的终浓度，Fc-γ片段特异性的AffiniPure山羊抗-小鼠IgG(Jackson Immuno Research)在包被缓冲液中为1.0µg/mL (50 ng/50 μl)的终浓度。在20℃将包被抗原和捕获抗体在在4小时期间吸附至平底的96孔聚苯乙烯板（Maxisorp, Nunc）上。孵育之后，用DPBS（无Ca2+或Mg2+的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水；Gibco）/0.05％Tween 20（Sigma）将板洗涤4次。然后用包含1％牛血清白蛋白（BSA，Sigma）的DPBS将板在20℃孵育1小时。将血清稀释在包含PBS，0.05％Tween 20和1％BSA的缓冲液（样品稀释缓冲液）中，然后以系列稀释加入分裂的流感-包被的板并在4℃孵育16h-18h。孵育之后，用PBS/0.05％Tween 20将板洗涤四次。然后将在样品稀释缓冲液中1/10000稀释的二级抗体，过氧化物酶偶联的AffiniPure山羊抗-小鼠IgG（Fc-γ片段特异性的）加入每个孔中，并在37℃孵育30分钟。洗涤步骤（PBS/0.05％Tween 20）之后，用TMB过氧化物酶底物（BD Biosciences）在20℃将板孵育30分钟。用1M H2SO4终止反应，并在450nm读数。使用四参数方程通过SoftMaxPro从标准计算特异性的血清IgG浓度，并表示为ng/ml。
粘膜样品制备
第二次免疫后两周，收集支气管肺泡灌洗液（BAL），鼻洗液，唾液，阴道洗液和排泄物用于抗原特异性IgA抗体测定。直接检测BAL和鼻洗液样品用于IgA定量。通过加入包含protease inhibitor cocktail (PIC) tablets complete mini (Roche)的300μL样品稀释缓冲液而从棉签提取唾液样品，在检测前涡旋样品两次，每次15秒。将阴道洗液样品稀释在包含PIC和菠萝蛋白酶（25ug/mL）（Sigma）的200μL样品稀释缓冲液中，在37℃孵育1h，评价之前涡旋15秒。将粪便放在干冰上直到加入包含PIC的样品稀释缓冲液。粪便进行称重并重悬在代表mg 5倍于它们的重量的
Figure 2011800273836100002DEST_PATH_IMAGE001
L体积中。匀浆样品（Kontes匀浆器），并在4℃7300rpm离心5分钟。收集上清并通过ELISA评价。
IgA ELISA
通过与血清IgG测定所述的相似的ELISA进行小鼠中抗-A/SI/3/2006 IgG抗体的定量。更具体地，用在包被缓冲液（0.05M碳酸盐/碳酸氢盐，pH 9.6）中以2μg/ml（100 ng/50 μl）的终浓度稀释的分裂的流感抗原和在包被缓冲液中1.0µg/mL (50 ng/50 μl)的终浓度的山羊抗-小鼠IgA (α-链特异性的) (Sigma)进行包被。过夜和封闭步骤后，将系列稀释的粘膜样品加入分裂的流感-包被的板，并在4℃孵育16h-18h。孵育之后，然后将在样品稀释缓冲液中1/6000稀释的二级抗体，过氧化物酶偶联的AffiniPure山羊抗-小鼠IgA (α-链特异性的)加入每个孔中，并在37℃孵育30分钟。与TMB过氧化物酶底物（BD Biosciences）孵育之后，用1M H2SO4终止反应，并在450nm读数。使用四参数方程通过SoftMaxPro从标准计算IgA浓度，并表示为ng/ml。
血凝抑制（HI）试验
对第二次免疫后两周采集的单个血清进行HI试验。通过用受体破坏酶（Sigma）过夜处理从血清中去除非特异性抑制剂。然后加入钙盐水溶液以达到1:10稀释，随后在4℃与鸡或公鸡猪红血细胞的50％（v/v）溶液孵育60分钟以去除非特异性凝集素。处理过的血清在25 µl PBS中系列稀释，然后在室温与包含毒株特异性的流感抗原（全病毒，包含8个血凝素单位）的等体积的PBS孵育45分钟。加入从成年鸡或公鸡获得的红血细胞的0.5％v/v悬浮液，该混合物孵育另外45分钟。反应随后通过视觉检查：红点形成表明阳性反应（抑制），细胞的弥散碎片表明阴性反应（血凝）。作为阴性对照，为了确定测定的背景值，平行测试用缓冲液免疫的小鼠的血清样品。所有血清一式两份进行。将HAI滴度记录为抑制血凝的最后稀释的倒数。
统计学分析
如下进行所有统计学分析。将值对数转化并用Shapiro-Wilk正态性检验分析它们的高斯分布。当组的大多数具有正态分布或在可接受的限度内的偏态(-1≤1)或峰态(-1≤2)的值时，进行单向ANOVA和Dunnett的多重比较检验。否则，进行Kruskal-Wallis ANOVA和Dunn的多重比较检验。
结果和讨论
为了确定舌下接种疫苗的有效性，测试使用TLR2和4激动剂佐剂化的作为模式抗原的流感抗原的新的疫苗制剂的引发全身和粘膜免疫应答的效力。首先评价弗氏志贺氏菌外膜蛋白制剂（SFOMP），细菌衍生的TLR2/4激动剂和合成的脂肽Pam3CysLip，TLR2激动剂。用以SFOMP (5μg), Pam3CysLip (10μg)或以霍乱毒素(CT)佐剂化的去垢剂-分裂的 A/SI/3/2006病毒通过舌下途径以2周的间隔两次免疫BALB/c小鼠。最后免疫后两周，通过ELISA和HI检测测定病毒特异性抗体的水平。在以SFOMP或Pam3CysLip佐剂化的分裂的抗原免疫的麻醉动物中检测A/索罗门群岛-特异性血清IgG抗体。所有用佐剂的制剂舌下免疫的小鼠统计学上显示了与肌肉内接种疫苗组的相似的IgG水平（图1）。与未佐剂化的疫苗相比，以Pam3CysLip佐剂化的7μg抗原或以SFOMP佐剂化的14μg抗原显着增加了IgG水平。通过HI测定证明了血清IgG的功能性，如图1中所示，舌下疫苗的佐剂化导致了理论上与最低60％的保护相关的HI测定滴度。该数据提示TLR2/4激动剂在舌下免疫中的潜在用途。
为了验证确TLR2和/或TLR4激动剂在舌下接种疫苗中的潜能，单独或与纯TLR2激动剂（Pam3CysLip）组合地使用纯合成的TLR4激动剂（CRX527）。以1μg剂量在标准免疫方案中研究CRX527。血清IgG ELISA分析表明，包含TLR4激动剂CRX-527(1ug)±TLR2激动剂Pam3CysLip（5ug）和分裂的流感抗原的疫苗制剂在舌下免疫后在引发抗原特异性的血清IgG应答中是有效的（图2）。在该研究中，用每种佐剂观察舌下疫苗的佐剂化效果。HI测定验证了疫苗的舌下施用后功能性血清抗体的存在。尽管在相同组的小鼠内的应答的变化很高，但是在血清IgG和HI滴度的水平之间有良好的关联。
为了评价在相关的部分(compartments)比检测的模式抗原中粘膜抗体的应答，收集BAL，鼻洗液和唾液用于抗原特异性IgA抗体测定。此外，收集阴道洗液和排泄物以研究通过舌下途径诱导的粘膜免疫应答的程度。IgA ELISA分析表明，当舌下施用时，基于TLR4激动剂 ± TLR2激动剂的A/SI/3/2006疫苗制剂在引发粘膜免疫应答中是有效的。如表1中所示，在所有粘膜部分(compartments)中检测到抗原特异性IgA，在阴道洗液和粪便样品中水平最高。任何舌下递送的疫苗，包括未佐剂化的制剂，在粪便中诱导了抗原特异性应答。所罗门群岛去垢剂-分裂的抗原的佐剂化提供了抗原特异性IgA的水平的至少2倍的增加。
表1：在s.l.施用有或没有作为佐剂的TLR4 ± TLR2激动剂的去垢剂分裂的 A/SI/3/2006后，A/所罗门群岛病毒特异性的黏膜Ab应答。在第0和14天麻醉小鼠，用以CRX527 (1 μg) ± Pam3CysLip (5 μg)或CT (1 μg)佐剂化的失活的A/SI/3/2006 (7或14μg)s.l.接种疫苗。第二次免疫后两周，收集粘膜样品并通过ELISA评价A/SI/3/2006病毒特异性IgA水平。特异性IgG水平被表示为ng/ml表示的几何平均浓度，表明95％置信区间。进行Dunnett多重比较检验。与肌肉内免疫的小鼠的显著性差异如下表示：*=P≥0.05, *=P≥0.01和*=P≥0.001。每组有5-10只小鼠。NA=由于技术困难，样品不可用。
为了鉴定有效的抗原/佐剂疫苗制剂，用以7种候选的佐剂候选佐剂化的A/SI/3/2006去垢剂分裂的抗原(1μg剂量)进行舌下免疫原性研究。进行肌肉内（IM）免疫作为基准以确定舌下免疫的成功。由于商售的流感疫苗以一次使用的疫苗给出，或在首次免疫的当天，或在第二次免疫的当天，进行一次肌肉内免疫。
血清IgG ELISA分析显示，2次滴注舌下递送的未佐剂化的流感疫苗可以引发特异性的血清IgG应答（GMC=5267 ng/mL）（图3）。在第0天或在第14天，以SFOMP (GMC=28771ng/mL)，Pam3CysLip (GMC=40731ng/mL)或CT (GMC=42343ng/mL)的流感疫苗的佐剂化诱导了与一次给予肌肉内免疫相似的特异性IgG水平。除了用SFOMP或Pam3CysLip的佐剂化（与未佐剂化的舌下流感疫苗相比，其5.5X和7.7X增加了血清中的IgG产生），CRX642 (GMC=23966 ng/mL)也显示了佐剂效果，并可以诱导显著更高（4.6X）的IgG水平。在舌下免疫后，可以诱导功能性的血清抗体（HI滴度≥40）。当用未佐剂化的疫苗两次免疫动物时，1/40动物表现出HI滴度≥40。以SFOMP (4/20)，以Pam3CysLip (4/20)，以CRX642 (4/20)或以CT (7/20)佐剂化的疫苗制剂中观察到增加数量的具有功能性抗体的小鼠。这些HI滴度与用SFOMP ± Pam3CysLip并用流感抗原的首次舌下研究中观察到的滴度的差异可能是由于免疫途径。正如前面提到的，在相同组的动物内总是观察到高的变异系数。为了克服这种限制，计划配制具有粘膜粘附性化合物的抗原。
在数份粘膜液中，通过IgA ELISA研究舌下免疫后的黏膜免疫应答。与IM免疫相反，在BAL，鼻洗液，唾液，阴道洗液和排泄物中，用佐剂化的分裂的流感抗原的舌下免疫诱导了抗原特异性IgA。使用流感作为模式抗原，在相关部分比测试的模式抗原中粘膜抗体应答的舌下免疫的成功标准需要在肺液，鼻洗液和唾液中的IgA应答。
BAL分析显示，在舌下接种疫苗后在肺液中发现低水平的特异性IgA（表2）。在用CT佐剂化的流感疫苗（GMC=9.75 ng/mL）免疫的动物中观察到最高的IgA应答。基于Kruskal Wallis和Dunn多重比较检验，除了CT，Pam3CysLip（GMC=3.95 ng/mL），鞭毛蛋白（GMC=4.04 ng/mL）和CpG(GMC=4.10 ng/mL)佐剂化的疫苗诱导了比IM免疫显著更高的IgA BAL水平。鼻洗液分析显示，在舌下接种疫苗后在肺液中发现低水平的特异性IgA。正如在BAL中，在用CT佐剂化的流感疫苗（GMC=12.91 ng/mL）免疫的动物中观察到最高的IgA应答。除了CT，仅仅CpG (GMC=4.33 ng/mL)佐剂化的疫苗诱导了显著更高的IgA。与IM免疫相比的鼻洗液水平基于Kruskal Wallis和Dunn.s的多重比较检验。与未佐剂化的舌下流感疫苗相比，CT是在鼻洗液中诱导显著更高水平的IgA的唯一的测试的佐剂。唾液分析显示，在舌下接种疫苗后在唾液中发现低水平的特异性IgA。正如在BAL和鼻洗液中，在用CT佐剂化的流感疫苗（GMC=6.00 ng/mL）免疫的动物中观察到最高的IgA应答。基于单向的ANOVA和Dunnett的多重比较检验，除了CT，Pam3CysLip (GMC=4.13/mL)佐剂化的疫苗诱导了比IM免疫明显更高的IgA唾液水平。基于在相关的部分比测试的模式抗原中黏膜抗体应答的舌下免疫的成功标准，CpG，Pam3CysLip和鞭毛蛋白代表可能的候选。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
表2：在s.l.施用有或没有作为佐剂的TLR激动剂的去垢剂分裂的 A/SI/3/2006后，A/所罗门群岛病毒特异性的黏膜Ab应答。在第0和14天麻醉小鼠，用以SFOMP (1 μg), Pam3CysLip (1 μg), CRX527 (1 μg), CRX642 (1 μg), MPL(1 μg), 鞭毛蛋白(1 μg), CpG(1 μg)或CT (1 μg)佐剂化的失活的A/SI/3/2006 (7.5)s.l.接种疫苗。第二次免疫后两周，收集粘膜样品并通过ELISA评价A/SI/3/2006病毒特异性IgA水平。特异性IgA水平被表示为ng/ml表示的几何平均浓度，表明95％置信区间。A：进行Dunn多重比较检验，B：进行Dunnett多重比较检验。与肌肉内免疫的小鼠的显著性差异如下表示：*=P≥0.05, *=P≥0.01和*=P≥0.001。每组有5-10只小鼠。
阴道洗液分析显示，在舌下接种疫苗后在阴道分泌物中发现更高水平的特异性IgA。如前面所指出的，在IM免疫后IgA是检测不到的，背景水平设置为GMC = 3.54ng/mL。与IM免疫相比，舌下的佐剂化的流感疫苗可以诱导2.2倍更高的IgA水平（GMC = 7.76ng/mL）。用SFOMP，Pam3CysLip，CRX642或鞭毛蛋白的佐剂化大大提高了IgA应答，因此对于在阴道分泌物中需要IgA的抗原是潜在的佐剂候选。然而，对于适当的抗原需要进一步的研究。在舌下接种疫苗后在排泄物中也可以检测到特异性IgA。未佐剂化的舌下疫苗诱导了与IM免疫相似的排泄物IgA水平。如表2所示，与IM免疫相比，仅仅用CT佐剂化显著增加了IgA应答。
结论
已经测试了数种佐剂用于用作为模式抗原的分裂的流感A/所罗门群岛的小鼠的舌下免疫。潜在的佐剂候选显示为SFOMP和Pam3CysLip。然而，可能抗原浓度仍然太高，CRX642可以在更低的抗原剂量代表有希望的佐剂。基于功能测定，对于舌下免疫的潜在的佐剂候选为SFOMP，Pam3CysLip和CRX642。基于在相关部分比测试的模式抗原中黏膜抗体应答的舌下免疫的成功标准，CpG，Pam3CysLip，鞭毛蛋白和CRX642代表可能的候选。CMI分析没有允许我们在测试的佐剂的Th1细胞因子产生和细胞因子模式方面在它们间区分。结合所有的标准，对于舌下免疫的最有希望的佐剂是Pam3CysLip，CRX642和鞭毛蛋白。

Claims (21)

1.免疫原性组合物，包含在口服（例如舌下）施用的组合物中的一种或多种抗原和Toll样受体（TLR）激动剂。
2.权利要求1的免疫原性组合物，其中所述口服施用的组合物是被设计为在口腔内迅速崩解的固体分散形式。
3.权利要求1或2的免疫原性组合物，其中所述佐剂选自TLR1激动剂、TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂或TLR9激动剂或其任何组合。
4.权利要求3的免疫原性组合物，其中所述TLR激动剂或TLR激动剂的组合中的至少一种TLR激动剂是合成的。
5.权利要求3的免疫原性组合物，其中所述佐剂是TLR4和TLR2激动剂，尤其是弗氏志贺氏菌外膜蛋白制剂的组合，或TLR4激动剂如AGP(例如)CRX-527和TLR2激动剂Pam3CysLip。
6.权利要求3的免疫原性组合物，其中所述佐剂是TLR2激动剂，尤其是Pam3Cys-Lip。
7.权利要求3的免疫原性组合物，其中所述佐剂是TLR9激动剂，尤其是免疫刺激性寡核苷酸，尤其是包含一个或多个CpG基序的免疫刺激性寡核苷酸。
8.权利要求3的免疫原性组合物，其中所述佐剂是TLR5激动剂，尤其是鞭毛蛋白或其片段。
9.权利要求3的免疫原性组合物，其中所述佐剂是作为AGP的TLR4激动剂，尤其是CRX527。
10.权利要求3的免疫原性组合物，其中所述佐剂是TLR7/8激动剂。
11.权利要求10的免疫原性组合物，其中所述TLR7/8激动剂是咪唑喹啉分子，尤其是共价连接磷-或膦酰基基团的咪唑喹啉。
12.权利要求10或11的免疫原性组合物，其中所述TLR7/8激动剂是CRX642。
13.前述权利要求中任一项的免疫原性组合物，包含进一步的免疫刺激剂，例如QS21。
14.前述权利要求中任一项的免疫原性组合物，其中所述固体分散形式在被放置在口腔中的约1-约60秒，尤其约1-约30秒，约1-约10秒或约2-8秒内崩解。
15.前述权利要求中任一项的免疫原性组合物，进一步包含粘膜粘附性物质。
16.权利要求15的免疫原性组合物，其中所述粘膜粘附性物质选自：聚丙烯酸聚合物，纤维素衍生物或天然的聚合物（例如，明胶，藻酸钠和果胶）。
17.前述权利要求中任一项的免疫原性组合物，其中所述抗原源自流感。
18.权利要求1-17中任一项的免疫原性组合物，其用于医药中。
19.权利要求1-17中任一项的免疫原性组合物，其用于疾病的治疗和/或预防中。
20.权利要求1-17中任一项的免疫原性组合物，其用于免疫的方法中，所述方法包括口服施用所述组合物的步骤。
21.权利要求1-17中任一项的免疫原性组合物，其用于免疫的方法中，所述方法包括舌下施用所述组合物的步骤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108498362A (zh) * 2018-04-17 2018-09-07 睿欧生物科技（上海）有限公司 预防及治疗口腔溃疡的Toll样受体激动剂漱口水
CN111201228A (zh) * 2017-08-16 2020-05-26 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的6-氨基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮衍生物
WO2021093779A1 (zh) * 2019-11-11 2021-05-20 苏州泽璟生物制药股份有限公司 咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂及其制备方法和应用
CN114377122A (zh) * 2022-01-18 2022-04-22 四川大学 一种基于四面体框架核酸的复合佐剂、mRNA疫苗及其制备方法和用途
CN114761040A (zh) * 2019-01-09 2022-07-15 港大科桥有限公司 用于增强对疫苗接种的免疫反应和改善疫苗生产的组合物和方法

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2347775T1 (sl) 2005-12-13 2020-10-30 President And Fellows Of Harvard College Ogrodja za celično transplantacijo
US9770535B2 (en) 2007-06-21 2017-09-26 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell collection or elimination
CA2715460C (en) 2008-02-13 2020-02-18 President And Fellows Of Harvard College Continuous cell programming devices
US9370558B2 (en) 2008-02-13 2016-06-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices
US9012399B2 (en) 2008-05-30 2015-04-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled release of growth factors and signaling molecules for promoting angiogenesis
WO2010120749A2 (en) 2009-04-13 2010-10-21 President And Fellow Of Harvard College Harnessing cell dynamics to engineer materials
EP2461828B1 (en) 2009-07-31 2017-06-21 President and Fellows of Harvard College Programming of cells for tolerogenic therapies
WO2011109834A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Enhancement of skeletal muscle stem cell engrafment by dual delivery of vegf and igf-1
EP2585053A4 (en) 2010-06-25 2014-02-26 Harvard College COMMON RELEASE OF STIMULATING AND HEMMING FACTORS FOR THE PRODUCTION OF TEMPORARY STABILIZED AND SPATULARLY LIMITED ZONES
ES2773858T3 (es) 2010-10-06 2020-07-15 Harvard College Hidrogeles formadores de poros inyectables para terapias celulares basadas en materiales
HUE052853T2 (hu) 2010-10-08 2021-05-28 Scherer Technologies Llc R P Orális vakcina gyorsan oldódó dózisforma, keményítõ alkalmazásával
US9603894B2 (en) 2010-11-08 2017-03-28 President And Fellows Of Harvard College Materials presenting notch signaling molecules to control cell behavior
EP2701753B1 (en) 2011-04-27 2018-12-26 President and Fellows of Harvard College Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation
WO2012149358A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 President And Fellows Of Harvard College Injectable preformed macroscopic 3-dimensional scaffolds for minimally invasive administration
US9675561B2 (en) 2011-04-28 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof
US9486512B2 (en) 2011-06-03 2016-11-08 President And Fellows Of Harvard College In situ antigen-generating cancer vaccine
GB201119999D0 (en) * 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CN104411331B (zh) * 2012-01-13 2018-08-21 哈佛学院董事会 在结构聚合装置中tlr激动剂的控制传递
BR112014016389A8 (pt) 2012-01-16 2021-06-08 Mckenna Elizabeth composições e uso das mesmas para o tratamento de distúrbios e doenças hepáticas
JP5650780B2 (ja) * 2012-04-04 2015-01-07 日東電工株式会社 ワクチン組成物
ES2773895T3 (es) 2012-04-16 2020-07-15 Harvard College Composiciones de sílice mesoporosa para modular las respuestas inmunitarias
EP2898073A4 (en) * 2012-09-21 2016-03-23 Elizabeth Mckenna Naturally-occurring CPG-oligonucleotide compositions and therapeutic applications thereof
CA2840988A1 (en) 2013-02-05 2014-08-05 Nitto Denko Corporation Wt1 peptide cancer vaccine composition for mucosal administration
JP2014169275A (ja) * 2013-02-05 2014-09-18 Nitto Denko Corp 粘膜投与用ワクチン組成物
CN103961701B (zh) * 2013-02-05 2018-09-14 日东电工株式会社 疫苗组合物
US9017698B2 (en) * 2013-09-25 2015-04-28 Sequoia Sciences, Inc. Compositions of vaccines and adjuvants and methods for the treatment of urinary tract infections
TW201601751A (zh) * 2013-10-03 2016-01-16 Nitto Denko Corp 黏膜疫苗組合物
MX2016003325A (es) 2013-10-03 2016-07-06 Nitto Denko Corp Composicion de vacuna para mucosa.
US10682400B2 (en) 2014-04-30 2020-06-16 President And Fellows Of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
ES2699410T3 (es) * 2014-05-28 2019-02-11 Univ Dresden Tech Ensayo basado en células y métodos de cribado de moduladores de la señalización de p75NTR
KR101586468B1 (ko) * 2014-12-30 2016-01-18 성균관대학교산학협력단 아주번트 조성물, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 백신 조성물
KR101577955B1 (ko) * 2014-12-31 2015-12-16 성균관대학교산학협력단 아주번트 조성물, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 백신 조성물
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
JP7094533B2 (ja) 2015-04-10 2022-07-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 免疫細胞捕捉デバイスおよびその製造および使用方法
US10286068B2 (en) 2015-04-15 2019-05-14 Ohio State Innovation Foundation Methods to improve induction of IgA antibodies by vaccines
KR101595949B1 (ko) * 2015-05-27 2016-02-19 성균관대학교산학협력단 아주번트 조성물 및 백신 조성물의 제조 방법
CN115487351A (zh) 2016-02-06 2022-12-20 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
JP2019522486A (ja) 2016-07-13 2019-08-15 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗原提示細胞模倣足場およびそれを作製および使用するための方法
WO2024004159A1 (ja) * 2022-06-30 2024-01-04 Ｅｐｓ創薬株式会社 舌下投与用ワクチン組成物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994020070A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Secretech, Inc. Polymeric mucoadhesives in the delivery of immunogens at mucosal surfaces
EP0640347A1 (en) * 1992-03-03 1995-03-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Oral vaccine
WO2002013858A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Oral solid dose vaccine
US20080112974A1 (en) * 2006-09-08 2008-05-15 Duotol Ab Method for inducing mucosal humoral and cell-mediated immune responses by sublingual administration of antigens
EP2058002A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-13 Bestewil Holding B.V. Reconstituted respiratory syncytial virus membranes and use as respiratory syncytial virus vaccine
CN101524537A (zh) * 2009-03-26 2009-09-09 成都康华生物制品有限公司 流感口服含片疫苗、流感口服缓释疫苗以及二者制备方法
WO2009155489A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Variation Biotechnologies, Inc. Compositions and methods for treating influenza
WO2010021289A1 (ja) * 2008-08-18 2010-02-25 学校法人北里研究所 トリインフルエンザウイルス抗原及び経口投与で有効な粘膜アジュバントを併用したトリインフルエンザワクチンの追加免疫方法

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0362278A4 (en) 1987-06-05 1990-05-14 Us Health FACTORS OF AUTOCRINE MOTILITY IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER.
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
EP0468520A3 (en) 1990-07-27 1992-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences
JPH05339169A (ja) * 1992-03-03 1993-12-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口ワクチン
ES2162139T5 (es) 1993-03-23 2008-05-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Composiciones de vacuna que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado.
EP0729473B1 (en) 1993-11-17 2000-08-23 OM Pharma Glucosamine disaccharides, method for their preparation, pharmaceutical composition comprising same, and their use
WO1995026204A1 (en) 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
US5666153A (en) 1995-10-03 1997-09-09 Virtual Shopping, Inc. Retractable teleconferencing apparatus
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6764840B2 (en) 1997-05-08 2004-07-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US20020197321A1 (en) * 1997-10-27 2002-12-26 Harry Seager Solid dispersing vaccine composition for oral delivery
GB9722682D0 (en) 1997-10-27 1997-12-24 Scherer Ltd R P Pharmaceutical products
SK18602000A3 (sk) 1998-06-08 2001-07-10 Sca Emballage France Obal umožňujúci rýchle vyrovnanie
ES2284275T3 (es) 1998-06-30 2007-11-01 Om Pharma Nuevos pseudodipeptidos acilados, su procedimientos de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los incluyen.
WO2001046127A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Om Pharma Pseudodipeptides acyles porteurs d'un bras auxiliaire fonctionnalise
GB0000891D0 (en) * 2000-01-14 2000-03-08 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
ES2261453T3 (es) * 2000-08-04 2006-11-16 Corixa Corporation Nuevos compuestos inmunoefectores.
WO2002085905A1 (fr) 2001-04-17 2002-10-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives d'adenine
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
US7030094B2 (en) * 2002-02-04 2006-04-18 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising an aminoalkyl glucosaminide phosphate and QS-21
US7288640B2 (en) 2002-07-08 2007-10-30 Corixa Corporation Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors, and intermediates therefor
ES2639812T3 (es) * 2003-01-06 2017-10-30 Corixa Corporation Ciertos compuestos de fosfato de aminoalquil glucosaminida y sus usos
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
NZ556004A (en) * 2004-12-21 2010-05-28 Vaxinnate Corp Compositions of influenza viral proteins comprising at least one flagellin and at least one influenza M2 protein
US20080233105A1 (en) * 2005-09-13 2008-09-25 Green William R Compositions and methods for preventing or treating a viral infection
CA2628397C (en) * 2005-11-04 2013-08-20 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Changing th1/th2 balance in split influenza vaccines with adjuvants
CA2628328A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
AU2007216697A1 (en) * 2006-09-08 2008-04-03 Duotol Ab Method for inducing mucosal humoral and cell-mediated immune responses by sublingual administration of antigens
TW200908994A (en) * 2007-04-20 2009-03-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
PT2300609E (pt) 2008-06-25 2014-02-17 Inst Nat Sante Rech Med Novos compostos imunoadjuvantes à base de flagelina e suas utilizações
EP2303236A4 (en) * 2008-07-01 2012-09-26 Univ Emory SYNERGISTIC INDUCTION OF HUMOR AND CELLULAR IMMUNITY BY COMBINATORY ACTIVATION OF TOLL-LIKE RECEPTORS
MX2011004249A (es) * 2008-10-24 2011-07-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Derivados de imidazoquinolina lipidados.
WO2010111586A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Arizona Board Of Regents Acting For And On Behalf Of Arizona State University Mucosal immunization
EP2308506A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-13 Mucosis B.V. Adjuvanted intranasal vaccine formulations
AU2010314861A1 (en) * 2009-11-09 2012-07-05 National Jewish Health Vaccine composition

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0640347A1 (en) * 1992-03-03 1995-03-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Oral vaccine
WO1994020070A1 (en) * 1993-03-11 1994-09-15 Secretech, Inc. Polymeric mucoadhesives in the delivery of immunogens at mucosal surfaces
CN1120310A (zh) * 1993-03-11 1996-04-10 塞科雷泰克公司 在粘膜表面转运免疫原的聚合粘膜粘合剂
WO2002013858A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Oral solid dose vaccine
CN1842345A (zh) * 2000-08-15 2006-10-04 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 口服的固体剂型疫苗
US20080112974A1 (en) * 2006-09-08 2008-05-15 Duotol Ab Method for inducing mucosal humoral and cell-mediated immune responses by sublingual administration of antigens
EP2058002A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-13 Bestewil Holding B.V. Reconstituted respiratory syncytial virus membranes and use as respiratory syncytial virus vaccine
WO2009155489A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Variation Biotechnologies, Inc. Compositions and methods for treating influenza
WO2010021289A1 (ja) * 2008-08-18 2010-02-25 学校法人北里研究所 トリインフルエンザウイルス抗原及び経口投与で有効な粘膜アジュバントを併用したトリインフルエンザワクチンの追加免疫方法
CN101524537A (zh) * 2009-03-26 2009-09-09 成都康华生物制品有限公司 流感口服含片疫苗、流感口服缓释疫苗以及二者制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL J. MCCLUSKIE 等: "Oral, intrarectal and intranasal immunizations using CpG and non-CpG oligodeoxynucleotides as adjuvants", 《VACCINE》, vol. 19, no. 45, 15 September 2000 (2000-09-15), pages 413 - 422 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111201228A (zh) * 2017-08-16 2020-05-26 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的6-氨基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮衍生物
CN111201228B (zh) * 2017-08-16 2024-04-09 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的6-氨基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮衍生物
CN108498362A (zh) * 2018-04-17 2018-09-07 睿欧生物科技（上海）有限公司 预防及治疗口腔溃疡的Toll样受体激动剂漱口水
CN114761040A (zh) * 2019-01-09 2022-07-15 港大科桥有限公司 用于增强对疫苗接种的免疫反应和改善疫苗生产的组合物和方法
WO2021093779A1 (zh) * 2019-11-11 2021-05-20 苏州泽璟生物制药股份有限公司 咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂及其制备方法和应用
CN114377122A (zh) * 2022-01-18 2022-04-22 四川大学 一种基于四面体框架核酸的复合佐剂、mRNA疫苗及其制备方法和用途
CN114377122B (zh) * 2022-01-18 2023-04-07 四川大学 一种基于四面体框架核酸的复合佐剂、mRNA疫苗及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
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JP2013527218A (ja) 2013-06-27

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CA2601358A1 (en) Method for inducing mucosal humoral and cell-mediated immune responses by sublingual administration of antigens

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