CN103957934A - 包含tlr-5作为佐剂的用于经皮肤免疫的疫苗 - Google Patents
包含tlr-5作为佐剂的用于经皮肤免疫的疫苗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103957934A CN103957934A CN201280057103.0A CN201280057103A CN103957934A CN 103957934 A CN103957934 A CN 103957934A CN 201280057103 A CN201280057103 A CN 201280057103A CN 103957934 A CN103957934 A CN 103957934A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adjuvant
- agonist
- tlr
- immunogenic composition
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
- A61K2039/55594—Adjuvants of undefined constitution from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了用于经皮肤免疫的免疫原性组合物,其包含一种或多种抗原和佐剂,其中所述佐剂是TLR-5激动剂。
Description
技术领域
本发明提供了用于经皮肤免疫的免疫原性组合物,其包含抗原和佐剂,所述佐剂是TLR-5激动剂。
发明背景
无论初次或加强接种,一般均存在增加患者对接种的依从性以及提高疫苗生产和运输的便利性的需要。经皮肤免疫能够解决这些需求中的一些,并且能够用于将抗原与佐剂组合施用,以诱导抗原特异性免疫应答。
发明概要
本发明的一个目的是在对象体内刺激对疫苗的免疫应答。疫苗包含一种包含抗原和佐剂两者的免疫原性组合物,其并且经皮肤施用。
免疫原性组合物内的佐剂是TLR-5激动剂。
附图简述
图1:小鼠免疫原性数据结果--第二次后14天的抗HBs IgG
详细描述
在一个实施方案中,本发明提供了一种用于经皮肤免疫的免疫原性组合物,其包含一种或多种抗原和佐剂,其中所述佐剂是TLR-5激动剂。
在另一个实施方案中,提供了包含一种或多种抗原和佐剂的免疫原性组合物在生产用于经皮肤免疫的药物中的用途,其中所述佐剂是TLR-5激动剂。
在另一个实施方案中,提供了一种经皮肤免疫的方法,其包括对对象经皮肤应用包含一种或多种抗原和佐剂的免疫原性组合物的步骤,其中所述佐剂是TLR-5激动剂。
本文中使用的术语经皮肤意在是指将抗原应用到人体皮肤的真皮和/或表皮中。尽管还涵盖常规施用方法,本发明具体地利用用于经皮肤免疫的递送系统,该递送系统诱导动物或人体中的免疫应答。
可以通过利用技术人员已知的任何经皮肤方法进行免疫原性组合物的经皮肤应用,所述方法包括但不限于利用短针装置(包含长度为大约1至大约2mm之间的针的一种装置)递送或者利用皮肤贴剂递送,所述免疫原性组合物包含至少一种抗原和佐剂,其中所述佐剂是TLR-5激动剂。
对于本文中描述的经皮肤疫苗,适于使用的装置包括短针装置,例如US4,886,499、US5,190,521、US5,328,483、US5,527,288、US4,270,537、US5,015,235、US5,141,496、US5,417,662和EP1092444中描述的那些。还可以通过限制了针的有效穿透长度的装置将经皮肤疫苗施用到皮肤中,例如WO99/34850(通过引用并入本文)中描述的那些和其功能性等同物。射流注射装置也是适合的,其通过液体射流注射器或者通过刺穿角质层并且产生到达真皮的射流的针将液体疫苗递送至真皮。射流注射装置例如描述于US5,480,381、US5,599,302、US5,334,144、US5,993,412、US5,649,912、US5,569,189、US5,704,911、US5,383,851、US5,893,397、US5,466,220、US5,339,163、US5,312,335、US5,503,627、US5,064,413、US5,520,639、US4,596,556、US4,790,824、US4,941,880、US4,940,460、WO97/37705和WO97/13537中。弹道粉末/颗粒递送装置也是适合的,其利用压缩气体使粉末形式的疫苗加速通过皮肤外层到达真皮。此外,常规注射器可以用于经皮肤施用的经典曼托(mantoux)方法中。然而,使用常规注射器需要高度熟练的操作人员,因此优选无需高度熟练的使用者即能够精准递送的装置。因此,在一个实施方案中,提供了用于经皮肤施用的本发明的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物不是通过利用常规注射器的曼托方法施用的。
在本发明的一个特定的实施方案中,提供了包含如本文中描述的本发明免疫原性组合物的贴剂。一般贴剂将包括包含固体基质(例如封闭性或非封闭性手术敷料)的垫板。本发明的贴剂将本发明的抗原和佐剂递送至真皮或表皮。相应地,本发明的贴剂包含适应于将本发明的免疫原性组合物递送至表皮或真皮的一个或多个微突出物。在本发明的一个实施方案中,一个或多个微突出物在10μm和2mm之间,例如20μm至500μm、30μm至1mm、100至200、200至300、300至400、400至500、500至600、600至700、700、800、800至900、100μm至400μm,具体地是大约200μm和300μm之间或大约150μm和250μm之间。
在一个特定的实施方案中,本发明的贴剂包含多个微突出物。在一个特定的实施方案中,本发明的贴剂包含2和5000之间的显微操作针,例如1000和2000之间的微突出物。
在一个特定的实施方案中,微突出物的间隔距离在大约50μm和1000μm之间。
微突出物可以是适于刺穿角质层、表皮和/或真皮的任意形状,并且将抗原和佐剂递送至表皮或真皮。微突出物可以是例如如WO2000/074765和WO2000/074766中公开的形状。微突出物可以具有至少3∶1、至少大约2∶1或至少大约1∶1的高宽比(高度比基部的直径)。微突出物的特别优选的形状是具有多边形,例如六边形或菱形底部的锥体。其他可能的微突出物形状显示于例如美国已公开的专利申请2004/0087992中。在一个特定的实施方案中,本发明的微突出物具有向底部变厚的形状。
阵列中微突出物的数量优选是至少大约100、至少大约500、至少大约1000、至少大约1400、至少大约1600或至少大约2000。考虑到其较小,微突出物的表面密度可能不是很高,但是例如每cm2微突出物的数量可以是至少大约50、至少大约250、至少大约500、至少大约750、至少大约1000或至少大约1500。
在本发明的一个实施方案中,本发明的抗原和佐剂在将贴剂放置于宿主皮肤上的5小时内,例如4小时、3小时、2小时、1小时或30分钟内被递送至宿主中。在本发明的一个特定实施方案中,本发明的抗原和佐剂在放置皮肤贴剂的20分钟内被递送,例如30秒、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19分钟内。
微突出物可以用技术人员已知的任意适宜的材料制备。在一个特定的实施方案中,微突出物的至少一部分是生物可降解的,特别是微突出物的最外层的微突出物的末端。在一个特定的实施方案中,基本上所有的微突出物是生物可降解的。本文中使用的术语“生物可降解的”是指在体内使用(例如插入皮肤中)的预期条件下可以降解,无论生物降解的机制如何。生物降解的示例性机制包括分解、分散、溶解、腐蚀、水解和酶促降解。基本上所有的是指至少70%的微突出物是生物可降解的,例如至少75%、80%、85%、90%或至少95%是生物可降解的。
在一个特定的实施方案中,生物可降解的微突出物包含生物可降解的聚合物。例如,适宜的生物相容性的、生物可降解的或生物可蚀性聚合物包括聚乳酸(PLA),聚羟基乙酸(PGA),聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGAs),聚酸酐,聚原酸酯,聚醚酯,聚己内酯(PCL),聚酯酰胺,聚丁酸,聚戊酸,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙烯醇(PVA),聚乙二醇(PEG),PEG-PLA、PEG-PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PEG-PCL、PEG-PCL-PEG,PCL-PEG-PCL的嵌段共聚物,乙二醇-丙二醇-乙二醇的共聚物(PEG-PPG-PEG,商品名为或),右旋糖苷,六聚淀粉(hetastarch),四聚淀粉(tetrastarch),五聚淀粉(pentastarch),羟乙基淀粉,纤维素,羟丙基纤维素(HPC),羧甲基纤维素钠(Na CMC),热敏性HPMC(羟丙基甲基纤维素),聚磷腈,羟乙基纤维素(HEC),其他多糖、多元醇、凝胶、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸和其衍生物,胶原和其衍生物,聚氨酯以及这些聚合物的共聚物和混合物。优选的羟乙基淀粉具有0-0.9范围内的取代度。
在一个特定的实施方案中,微突出物的生物可降解部分包含抗原和/或佐剂。抗原和/或佐剂可以出现在不同的微突出物中,例如分别大约90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%的微突出物可以包含抗原并且10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%的微突出物可以包含佐剂。在一个特定的实施方案中,提供了包含一个或多个特别是许多生物可降解的微突出物的贴剂,所述微突出物包含如本文中描述的免疫原性组合物。包含活性物质例如抗原的微突出物的实例公开于WO2008/130587和WO2009/048607中。可代谢显微操作针的制造方法公开于WO2008/130587和WO2010/124255中。
在又一个实施方案中,将佐剂和抗原涂覆于一个或多个微突出物上。可以通过技术人员已知的任何方法进行涂覆,例如通过WO06/055844、WO06/055799中公开的方法。
抗原和/或佐剂可以涂覆在不同的微突出物中。分别90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%的微突出物可以涂覆有抗原并且10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%的微突出物可以涂覆有佐剂。
本发明的贴剂可以通过任意方法应用于佩戴者的皮肤上,例如通过用手将贴剂放置于皮肤上。在一个特定的实施方案中,利用敷抹器将本发明的贴剂应用于皮肤上,例如WO2008/091602中描述的敷抹器。具体地,所述应用包括用于保证所述贴剂已经以足够的压力施加到皮肤以保证一个或多个微突出刺穿角质层、表皮和/或真皮的手段,例如当已施加了足够的压力时发出可听到的声音的装置。
本发明的贴剂还可以包含粘合剂以辅助贴剂在抗原和佐剂释放/递送至真皮和/或表皮的过程中滞留于皮肤上。
本发明的免疫原性组合物包含抗原和佐剂两者。佐剂是免疫原性组合物的组分,其有助于诱导对抗原的免疫应答。在本发明中,用于经皮肤免疫的免疫原性组合物包含佐剂,该佐剂为TLR-5激动剂。
所述TLR-5激动剂可以是鞭毛蛋白或者可以是保留TLR-5激动剂活性的鞭毛蛋白片段。鞭毛蛋白可以包括选自下列的多肽:幽门螺杆菌(H.pylori)、鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)、霍乱弧菌(V.cholera)、粘质沙雷菌(S.marcesens)、弗氏志贺菌(S.flexneri)、梅毒密螺旋体(T.pallidum)、嗜肺军团菌(L.pneumophila)、博氏疏螺旋体(B.burgdorferei)、艰难梭状芽孢杆菌(C.difficile)、苜蓿根瘤菌(R.meliloti)、根癌农杆菌(A.tumefaciens)、羽扇豆根瘤菌(R.Iupini)、卡氏巴尔通体(B.clarridgeiae)、奇异变形杆菌(P.mirabilis)、枯草芽孢杆菌(B.subtilus)、单核细胞增多性李斯特氏菌(L.moncytogenes)、铜绿假单胞菌(P.aeruginoa)和大肠杆菌(E.coli)。
在一个特定的实施方案中,鞭毛蛋白选自由以下组成的组:鼠伤寒沙门氏菌鞭毛蛋白B(Genbank登录号AF045151)、鼠伤寒沙门氏菌鞭毛蛋白B的片段、大肠杆菌FliC(Genbank登录号AB028476)、大肠杆菌FliC的片段、鼠伤寒沙门氏菌鞭毛蛋白FliC(ATCC14028)和鼠伤寒沙门氏菌鞭毛蛋白FliC的片段。
在一个特定的实施方案中,所述TLR-5激动剂是如WO2009/156405中描述的截短的鞭毛蛋白,即其中超变结构域已经被缺失的鞭毛蛋白。在该实施方案的一个方面中,所述TLR-5激动剂选自FliCΔ174-400、FliCΔ161-405和FliCΔ138-405。
在又一个实施方案中,所述TLR-5激动剂是如WO2009/128950中描述的鞭毛蛋白。
如果TLR-5激动剂是鞭毛蛋白的片段,将要理解的是,所述片段将保留TLR5激动剂活性,并且必须因而保留其负责TLR-5活化的那部分序列。本领域技术人员已知鞭毛蛋白的NH2和COOH末端结构域对于TLR-5的相互作用和活化是重要的,特别是例如沙门氏菌中的第86-92位氨基酸。
在一个实施方案中,免疫原性组合物包含如本文中限定的TLR-5激动剂并且无其他佐剂。在另一个实施方案中,免疫原性组合物包含TLR-5激动剂和一种或多种其他佐剂。在该实施方案的一个方面中,所述一种或多种其他佐剂选自TLR-4激动剂、TLR7/8激动剂和具有免疫学活性的皂角苷级分。
特别适合用于本发明中的皂角苷是Quil A和其衍生物。Quil A是分离自南美树木石碱木(Quillaja Saponaria Molina)的皂角苷制备品,其在1974年由Dalsgaard等人首次描述(″Saponin adjuvants″,Archiv.fur die gesamteVirusforschung,Vol.44,Springer Verlag,Berlin,p243-254)为具有佐剂活性。已经通过HPLC分离出了Quil A的经纯化片段,其保留佐剂活性但是没有与Quil A相关的毒性(EP0362278),例如QS7和QS21(也被称为QA7和QA21)。QS-21是一种来源于Quillaja Saponaria Molina的树皮的天然皂角苷,其诱导CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)、Thl细胞和优势性IgG2a抗体应答,是本发明中优选的皂角苷。在本发明的一个特定的实施方案中,具有免疫学活性的皂角苷是QS21。具体地,QS21是基本上纯的形式,也就是说,QS21是至少90%纯,优选至少95%纯,最优选至少98%纯。在本发明的一个特定的实施方案中,QS21用甾醇配制。优选的甾醇包括β-谷甾醇、豆甾醇、麦角甾醇、麦角钙化醇和胆固醇。这些甾醇是本领域熟知的,例如胆固醇公开于默克索引,第11th版,第341页中,作为在动物脂肪中发现的天然存在的甾醇。在本发明的一个特定的实施方案中,甾醇是胆固醇。在本发明的一个特定的实施方案中,QS21与胆固醇的比率在1∶100和1∶1之间,特别是1∶2和1∶10之间,例如1∶5。
TLR-4激动剂是Toll样受体家族成员Toll样受体4的激动剂。这是熟知的受体家族,其所有成员在某种程度上均参与免疫应答。在一个实施方案中,TLR-4激动剂是脂多糖,合适地,是脂质A的非毒性衍生物,具体地是单磷酰脂质A或更具体地是3-脱酰基单磷酰脂质A(3D-MPL)。
3D-MPL由GlaxoSmithKline Biologicals N.A以MPL的名称售卖,并在本文中被称为MPL或3D-MPL。参见例如美国专利号4,436,727、4,877,611、4,866,034和4,912,094。3D-MPL主要促进具有IFN-g(Thl)表型的CD4+T细胞应答。3D-MPL可以依照GB2220211A中公开的方法生产。从化学上来说,其是具有3、4、5或6条乙酰化链的3-脱酰基单磷酰脂质A的混合物。
可以用于本发明中的其他TLR-4激动剂是氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯(aminoalkyl glucoasminide phosphate,AGPs),其是合成的TLR-4激动剂,可从GlaxoSmithKline Biologicals S.A.获得。适宜的示例是WO98/50399或美国专利号6,303,347中公开的那些(还公开了制备AGPs的过程),适宜地是如公开于美国专利号6,764,840中的RC527或RC529,或者AGPs的药学上可接受的盐。
TLR7和8是toll样受体家族的另外的成员。已知一些小分子是TLR7受体或TLR8受体或两者的激动剂。TLR7/8激动剂是指能够激动化(agonise,即增加)TLR7受体或TLR8受体或两者的信号传导的分子。因此在一个方面中,TLR7/7配体是TLR7激动剂而非TLR8激动剂的分子。在另一个方面中,TLR7/8配体是TLR8激动剂而非TLR7激动剂。在又一个方面中,TLR7/8配体作为TLR7和TLR8受体两者的激动剂而发挥作用。适宜的TLR7/8配体可以在例如WO2010/018133、WO2010048520、WO2010/018134、WO2008004948、WO2007034882和WO2005092893中找到。
如本文中进一步讨论的,对于技术人员来说显而易见的是,一些天然佐剂可以存在于抗原制备品中,如果这种制备品是含有天然的病原体相关分子模式的活的减毒病毒或灭活的完整病毒。在本文中,术语“无其他佐剂”并非意在排除一些抗原制备品中存在的那些天然佐剂,而是意指免疫原性组合物中没有特别添加另外的佐剂。
在一个实施方案中,本发明的免疫原性组合物用于经皮肤的初次免疫。在另一个实施方案中,本发明的免疫原性组合物用于对象中经皮肤的加强免疫,所述对象已经通过非透皮途径(例如舌下、鼻内或肌内)接受了初次免疫。在另一个实施方案中,本发明的免疫原性组合物可以提供经皮肤的初次免疫和经皮肤的加强免疫两者。
术语初次免疫意在是指对象接受的针对特定病原体的首次接种过程。例如,在UK接种进度中,婴儿在13月龄时接种麻疹、腮腺炎和风疹(初次免疫)。在3岁4个月年龄时,其再次接种相同的病原体(加强免疫)。另一个实例可以见于乙型肝炎领域。需要接种的人(成人或婴儿)在0、1和6个月时被给予3次疫苗剂量的初次进度。如果需要,(例如按照加速的初次免疫进度,或者抗体效价已经减少)可以在初始接种后1年或5年时给予另一次接种(加强免疫)。另外的实例可以见于所谓的“DTP”疫苗-白喉、破伤风、百日咳疫苗中。一般来讲,破伤风和白喉的初次免疫在生命第一年中以2次剂量进行。根据国家不同,在第二年和/或4岁和10岁之间施用加强剂量。
本领域熟知,术语抗原是指产生免疫应答的试剂。抗原可以是能够在人或动物中产生免疫应答的一种或多种蛋白、多糖、肽、核酸、蛋白-多糖缀合物、分子或半抗原。或者,抗原可以是完整的病原体,例如减毒或灭活的病原体。完整的灭活的病原体可以进一步被拆分,例如拆分的流感病毒。在本发明的一个实施方案中,抗原来源于甲型肝炎病毒和/或乙型肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒表面抗原)。在本发明的另一个实施方案中,抗原来源于人乳头瘤病毒。在本发明的另一个实施方案中,抗原是尼古丁或来源于尼古丁。在本发明的另一个实施方案中,抗原来源于登革热病毒。在本发明的另一个实施方案中,抗原来源于呼吸道合胞体病毒(RSV)。在另一个实施方案中,抗原与阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)相关。在另一个实施方案中,抗原来源于引起麻疹、腮腺炎、风疹或其组合的病毒。在另一个实施方案中,抗原来源于水痘-带状疱疹病毒(VZV)。在另一个实施方案中,抗原来源于肿瘤相关抗原(例如MAGE和/或PRAME)。在另一个实施方案中,抗原来源于一种在人体中引起疟疾的寄生虫,具体地是镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)和/或间日疟原虫(Plasmodium vivax)。在另一个实施方案中,抗原来源于巨细胞病毒(CMV)。
如果本发明的免疫原性组合物用作加强免疫,那么初次免疫可能已经加入佐剂或未加入佐剂。显而易见的是,一些疫苗天然地含有佐剂,例如活的减毒或灭活的病毒疫苗将保留一些在初始病原体中发现的病原体相关分子模式(PAMPS)。当初次免疫“未加入佐剂”时,该术语意在是指所述初次免疫不含除抗原制备品中可能存在的那些以外的任何佐剂。
在本发明的一个特别的实施方案中,初次免疫加入了佐剂(即已经掺入了除抗原制备品中天然存在的那些以外的额外佐剂)。术语佐剂在本领域被理解为是指辅助诱导对抗原的免疫应答的组分。可用于初次接种的佐剂是例如金属盐、TLR调控物、水包油乳剂、脂质体免疫原性组合物、皂角苷佐剂或这些的任意组合。
在一个实施方案中,初次免疫中使用的佐剂包含TLR调控物,例如TLR-4调控物,例如脂多糖或其衍生物,如单磷酰脂质A或3-脱酰基单磷酰脂质A(被称为3D-MPL,可从GlaxoSmithKline Biologicals North America获得,参见例如美国专利号4,436,727、4,877,611、4,866,034和4,912,094)。
在另一个实施方案中,初次免疫中使用的佐剂包含皂角苷佐剂,例如QuilA和其衍生物。Quil A是分离自南美树木石碱木的皂角苷制备品,其在1974年由Dalsgaard等人首次描述(″Saponin adjuvants″,Archiv.fur die gesamteVirusforschung,Vol.44,Springer Verlag,Berlin,p243-254)为具有佐剂活性。已经通过HPLC分离出了Quil A的经纯化片段,其保留佐剂活性但是没有与Quil A相关的毒性(EP0362278),例如QS7和QS21(也被称为QA7和QA21)。
在一个实施方案中,初次免疫中使用的佐剂包含皂角苷佐剂和TLR-4调控物两者,例如被称为AS01B的佐剂(脂质体免疫原性组合物中的3D-MPL和QS21,50μg3D-MPL和50μg QS21)或被称为AS01E的佐剂(脂质体免疫原性组合物中的3D-MPL和QS21,25μg3D-MPL和25μg QS21)。
在一个实施方案中,初次免疫中使用的佐剂包含金属盐,例如氢氧化铝或磷酸铝和3-脱酰基单磷酰脂质A。在该实施方案的一个特别的实例中,初次免疫中使用的佐剂是被称为AS04的佐剂(50μg3D-MPL吸附于500μg铝盐上)。
在又一个实施方案中,初次免疫中使用的佐剂包含水包油乳剂,其本身包含可代谢油(例如角鲨烯)和表面活性剂(例如Tween80和/或span85)。在该实施方案的一个特别的实例中,水包油乳剂是MF59。在该实施方案的一个实例中,水包油乳剂可以包含可代谢油的组合,例如角鲨烯和α-生育酚。在该实施方案的一个特别的实例中,水包油乳剂是AS03A、AS03B、AS03C或AS03D,所有这些是来自GlaxoSmithKline Biologicals S.A.的基于α-生育酚的水包油乳剂。
实施例
为了估测来自鼠沙寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的天然鞭毛蛋白(FliC蛋白)作为佐剂的潜能,在第0天和第14天,用单独的2μg乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或用HBsAg与增加剂量(0.001μg、0.0lμg或0.1μg)的来源于鼠沙寒沙门氏菌天然FliC蛋白的组合,对C57BL/6小鼠的组进行皮内注射。对照组也接受相同剂量的混有DQ佐剂的HBsAg(通过皮内途径)或吸附于50μg明矾上的HBsAg(经由肌内途径)。在第28天对小鼠实施安乐死,并通过心脏穿刺收集血液样品。还在每次免疫前收集血液样品。对血液样品进行处理,并将血清样品冷冻于-80℃,以用于通过ELISA确定抗原特异性抗体。HBsAg用作固相抗原。简单地讲,微孔板的孔用最佳浓度的HBsAg于室温包被4小时。对微孔进行清洗和封闭后,将血清样品系列释稀到板中并使板于4℃孵育过夜。充分清洗步骤后,利用HRP缀合的第二抗体检测小鼠IgG(于37℃30分钟),随后用TMB底物溶液孵育。30分钟后,用1M硫酸终止反应。在450nm下进行读板。利用经纯化的小鼠抗体从在每个板上运行得到的标准曲线中计算测试样品中的抗体浓度。利用四参数等式通过SoflMaxPro从标准曲线中计算特异性血清IgG的浓度。数值表示为每毫升血清中特异性抗体的纳克量,并且通过单因素ANOVA随后是Dunnett’s多重比较测试,将测试组抗体浓度的平均值与已经皮内接受未加入佐剂的HBsAg的对照组(图中的空心圆)进行比较。统计学分析表明免疫原性增加,其显示为与已经接受单独的HBsAg的动物相比,当HBsAg与0.1μg FliC共同注射时,抗原特异性血清抗体浓度增加。观察到抗体浓度增加了约7倍。另一项单独实验的结果(数据未显示)表明,FliC剂量增加至1μg不会进一步提高HBsAg的免疫原性。有趣的是,已经接受了HBsAg和0.1μgFliC的小鼠的抗体效价与接受了1/10人体剂量的Engerix疫苗(2μg HBsAg吸附于50μg明矾上)的小鼠的抗体效价之间没有统计学上的显著差异。
Claims (8)
1.用于经皮肤免疫的免疫原性组合物,其包含一种或多种抗原和佐剂,其中所述佐剂是TLR-5激动剂。
2.根据权利要求1的免疫原性组合物,其中所述免疫原性组合物进一步包含一种或多种额外的佐剂,所述额外的佐剂选自TLR-4激动剂、TLR7/8激动剂或具有免疫学活性的皂角苷。
3.根据任一项前述权利要求的免疫原性组合物,其以贴剂形式施用。
4.根据任一项前述权利要求的免疫原性组合物,其利用短针装置施用。
5.根据任一项前述权利要求的免疫原性组合物,其中所述TLR-5激动剂是鞭毛蛋白或其具有TLR-5活性的片段。
6.根据任一项前述权利要求的免疫原性组合物,其中所述TLR-5激动剂是其中超变结构域已经缺失的TLR-5激动剂。
7.根据权利要求5的免疫原性组合物,其中所述TLR-5激动剂选自FliCΔ174-400、FliCΔ161-405和FliCΔ138-405。
8.根据任一项前述权利要求的免疫原性组合物,其中所述抗原来源于乙型肝炎病毒,具体地,其中所述抗原是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1119999.9 | 2011-11-20 | ||
GBGB1119999.9A GB201119999D0 (en) | 2011-11-20 | 2011-11-20 | Vaccine |
PCT/EP2012/072947 WO2013072518A1 (en) | 2011-11-20 | 2012-11-19 | Vaccine comprising a tlr-5 agonist as adjuvant for use in cutaneous immunisation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103957934A true CN103957934A (zh) | 2014-07-30 |
Family
ID=45475426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280057103.0A Pending CN103957934A (zh) | 2011-11-20 | 2012-11-19 | 包含tlr-5作为佐剂的用于经皮肤免疫的疫苗 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140322271A1 (zh) |
EP (1) | EP2780038A1 (zh) |
JP (1) | JP2014533673A (zh) |
CN (1) | CN103957934A (zh) |
AR (1) | AR088907A1 (zh) |
BR (1) | BR112014012043A2 (zh) |
CA (1) | CA2855797A1 (zh) |
GB (1) | GB201119999D0 (zh) |
IN (1) | IN2014CN03454A (zh) |
WO (1) | WO2013072518A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106362144A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-02-01 | 中国科学院武汉病毒研究所 | 呼吸道合胞病毒疫苗 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2850296C (en) | 2011-10-03 | 2021-01-12 | Moreinx Ab | Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrophobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
JPWO2015152360A1 (ja) * | 2014-04-04 | 2017-04-13 | 富士フイルム株式会社 | 不活化全粒子ワクチンを含有するマイクロニードルアレイ製剤およびその投与方法 |
AU2017370942A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-06-13 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
US11426566B2 (en) | 2016-12-14 | 2022-08-30 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a TLR modulator |
WO2018175854A1 (en) * | 2017-03-23 | 2018-09-27 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to adjuvants |
WO2021174024A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis |
US20230226050A1 (en) | 2020-07-02 | 2023-07-20 | Viiv Healthcare Company | Method of achieving hiv viral remission using long-acting antiretroviral agents |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006066214A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Wake Forest University Health Sciences | Use of flagellin in the immunotherapy of yersinia pestis |
WO2006075689A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Fujikura Ltd. | 医薬物運搬用器具とその製造方法 |
WO2008015782A1 (fr) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Hamamatsu Foundation For Science And Technology Promotion | Timbre à micro-aiguilles et procédé de production |
WO2009128950A2 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Vaxinnate Corporation | Deletion mutants of flagellin and methods of use |
WO2009156405A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Novel immunoadjuvant flagellin-based compounds and use thereof |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
US4866034A (en) | 1982-05-26 | 1989-09-12 | Ribi Immunochem Research Inc. | Refined detoxified endotoxin |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US4877611A (en) | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
US4886499A (en) | 1986-12-18 | 1989-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Portable injection appliance |
GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
WO1988009797A1 (en) | 1987-06-05 | 1988-12-15 | The United States Of America, As Represented By Th | Autocrine motility factors in cancer diagnosis and management |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
US6764840B2 (en) | 1997-05-08 | 2004-07-20 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
US6303347B1 (en) | 1997-05-08 | 2001-10-16 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
US6113918A (en) | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
US6379324B1 (en) | 1999-06-09 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Intracutaneous microneedle array apparatus |
US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
US6494865B1 (en) | 1999-10-14 | 2002-12-17 | Becton Dickinson And Company | Intradermal delivery device including a needle assembly |
US20040087992A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-05-06 | Vladimir Gartstein | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures |
AU2003264724A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-29 | Fondation Eurovacc | Flagellin peptides as adjuvants for vaccines |
AU2004253571A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Alza Corporation | Microprojection array immunization patch and method |
WO2005042564A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Sidney Kimmel Cancer Center | Flagellin fusion proteins as adjuvants or vaccines and methods of use |
KR20050073865A (ko) * | 2004-01-12 | 2005-07-18 | 대한민국(전남대학교총장) | 비브리오 패혈증균 편모 구성인자 플라젤린을유효성분으로 함유하는 백신 보조제 |
CN1938307B (zh) | 2004-03-26 | 2010-06-16 | 大日本住友制药株式会社 | 9-取代的8-氧代腺嘌呤 |
WO2006055729A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Transcutaneous Technologies Inc. | Iontophoretic device and method for administering immune response-enhancing agents and compositions |
AU2005306426B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-04-28 | 3M Innovative Properties Company | Masking method for coating a microneedle array |
KR101246015B1 (ko) | 2004-11-18 | 2013-03-20 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 마이크로니들 어레이를 접촉 코팅하는 방법 |
US20080269240A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-10-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel Adenine Compound |
EP2041135A4 (en) | 2006-07-05 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK |
WO2008091602A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Corium International, Inc. | Applicators for microneedle arrays |
WO2008130587A2 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
WO2009048607A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
ES2640535T3 (es) | 2008-08-11 | 2017-11-03 | Glaxosmithkline Llc | Derivados novedosos de adenina |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
EP2349291B1 (en) * | 2008-10-03 | 2012-12-05 | Emory University | Agonists of toll-like receptor 5 for the treatment of graft-versus-host disease |
CN102264394B (zh) | 2008-10-24 | 2014-01-01 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 脂化咪唑并喹啉衍生物 |
EP2429627B1 (en) | 2009-04-24 | 2017-06-14 | Corium International, Inc. | Methods for manufacturing microprojection arrays |
US9061002B2 (en) * | 2010-02-02 | 2015-06-23 | Instituto Nacional De Investigación Tecnología Agraria Y Alimentaria (Inia) | Use of flagellins from the genus Marinobacter as vaccination adjuvants |
GB201009273D0 (en) * | 2010-06-03 | 2010-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel vaccine |
-
2011
- 2011-11-20 GB GBGB1119999.9A patent/GB201119999D0/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-11-19 WO PCT/EP2012/072947 patent/WO2013072518A1/en active Application Filing
- 2012-11-19 CA CA2855797A patent/CA2855797A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-19 IN IN3454CHN2014 patent/IN2014CN03454A/en unknown
- 2012-11-19 US US14/359,401 patent/US20140322271A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-19 CN CN201280057103.0A patent/CN103957934A/zh active Pending
- 2012-11-19 EP EP12794675.4A patent/EP2780038A1/en not_active Withdrawn
- 2012-11-19 JP JP2014541700A patent/JP2014533673A/ja active Pending
- 2012-11-19 BR BR112014012043A patent/BR112014012043A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-19 AR ARP120104341A patent/AR088907A1/es unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006066214A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Wake Forest University Health Sciences | Use of flagellin in the immunotherapy of yersinia pestis |
WO2006075689A1 (ja) * | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Fujikura Ltd. | 医薬物運搬用器具とその製造方法 |
WO2008015782A1 (fr) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Hamamatsu Foundation For Science And Technology Promotion | Timbre à micro-aiguilles et procédé de production |
WO2009128950A2 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Vaxinnate Corporation | Deletion mutants of flagellin and methods of use |
WO2009156405A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Novel immunoadjuvant flagellin-based compounds and use thereof |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106362144A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-02-01 | 中国科学院武汉病毒研究所 | 呼吸道合胞病毒疫苗 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB201119999D0 (en) | 2012-01-04 |
EP2780038A1 (en) | 2014-09-24 |
US20140322271A1 (en) | 2014-10-30 |
CA2855797A1 (en) | 2013-05-23 |
IN2014CN03454A (zh) | 2015-07-03 |
BR112014012043A2 (pt) | 2017-05-16 |
JP2014533673A (ja) | 2014-12-15 |
WO2013072518A1 (en) | 2013-05-23 |
AR088907A1 (es) | 2014-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103957934A (zh) | 包含tlr-5作为佐剂的用于经皮肤免疫的疫苗 | |
US20230390381A1 (en) | Immunogenic combinations | |
Shah et al. | Overview of vaccine adjuvants: introduction, history, and current status | |
Firdaus et al. | Developments in vaccine adjuvants | |
Clements et al. | The global impact of vaccines containing aluminium adjuvants | |
Amorij et al. | Towards tailored vaccine delivery: needs, challenges and perspectives | |
CN102905726A (zh) | 包含抗原和Toll样受体激动剂的口服疫苗 | |
CN103648587B (zh) | 疫苗递送方法 | |
AU2007345673A1 (en) | Extracellular matrix materials as vaccine adjuvants for diseases associated with infectious pathogens or toxins | |
JP2011516597A (ja) | ワクチン | |
Akache et al. | Adjuvants: Engineering protective immune responses in human and veterinary vaccines | |
Andrianov et al. | Intradermal immunization using coated microneedles containing an immunoadjuvant | |
CN107441483A (zh) | 免疫接种的方法 | |
Orosco et al. | Navigating the landscape of adjuvants for subunit vaccines: Recent advances and future perspectives | |
US20140322272A1 (en) | Vaccine | |
WO2004016281A1 (en) | Intradermal influenza vaccine compositions containing an adp-ribosylating factor | |
Goetz et al. | Vaccine adjuvants for infectious disease in the clinic | |
WO2001015727A2 (en) | Compositions of immunostimulatory polymers and saponin adjuvants and uses thereof | |
Habib et al. | Vaccine adjuvants: Selection criteria, mechanism of action associated with immune responses and future directions | |
US20130142878A1 (en) | Peptide particle formulation | |
Milicic et al. | Adjuvants, immunomodulators, and adaptogens | |
WO2012125567A2 (en) | Vaccine formulation of mannose coated peptide particles | |
Seid Jr et al. | Advances in transcutaneous vaccine delivery | |
Garçon et al. | Evolution of adjuvants across | |
US20140105970A1 (en) | Adjuvant and antigen particle formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140730 |