KR101882634B1 - 양이온성 지질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 여러 유형의 세포 내로 활성 성분(예를 들어, 핵산)이 우수한 효율로 도입되는 것을 가능하게 하는기술, 및 상기 기술에 사용되는 화합물을 제공한다. 본 발명은 화학식 (1)의 화합물(화학식 (1)에서, 각각의 기호는 본 출원의 명세서에 정의된 바와 같음) 또는 그의 염을 제공한다.

Description

양이온성 지질 {CATIONIC LIPID}
본 발명은 다양한 세포, 조직, 또는 기관 내로 활성 성분, 특히, 핵산의 도입을 가능하게 하는 양이온성 지질에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 상기 양이온성 지질을 함유하는 지질 입자 또는 활성 성분 및 상기 양이온성 지질을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
최근에, 활성 성분으로서 핵산을 함유하는 핵산 의약에 대한 연구 및 개발이 활발하게 수행되어 왔다. 예를 들어, 표적 mRNA에 대한 분해기능(resolving action) 또는 작용-억제기능을 나타내는, siRNA, miRNA, miRNA 모방체 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 핵산을 포함하는 핵산 의약에 대한 많은 연구가 수행되어 왔다. 또한, 세포에서 표적 단백질을 발현시키기 위한 핵산 의약에 대한 연구가 수행되어 왔다. 이들 연구 및 개발과 연결하여, 세포, 조직, 또는 기관 내로 핵산을 높은 효율로 도입하기 위한 기술이 약물 전달 시스템(DDS)기술로서 개발되어 왔다.
상기 언급된 DDS기술로서, 핵산과 지질을 혼합하여 복합체를 형성한 후에 상기 복합체를 통해 세포 내로 핵산을 도입하는기술이 종래에 공지되어 있다. 상기 복합체를 형성하기 위해 사용하는 지질은, 양이온성 지질, 친수성 중합체 지질, 또는 헬퍼(helper) 지질이 종래에 공지되어 있다. 상기 언급된 양이온성 지질로서는, 특허문헌 1 내지 5에 기재된 화합물이 공지되어 있다.
[문헌 1] 국제공개WO03/102150호 공보 [문헌 2] 국제공개WO2011/153493호 공보 [문헌 3] 국제공개WO2013/126803호 공보 [문헌 4] 국제공개WO2012/054365호 공보 [문헌 5] 국제공개WO2010/054401호 공보
세포 내로 핵산을 높은 효율로 도입하는 것을 가능하게 하는 양이온성 지질은 핵산 의약의 창출에 기여할 것으로 예상되며, 이는 약제학적 효과 및 안전성(낮은 독성) 측면에서 우수하다. 또한, 세포 내로 핵산의 도입을 가능하게 하는 양이온성 지질은 다양한 조직에 발생하는 다양한 질환에 대한 핵산 의약의 창출을 가능하게 할 것으로 예상된다. 그러나 지금까지는 이러한 문제를 충분히 만족시키는 것들이 발견되지 않았다.
본 발명의 목적은 세포 내로 활성 성분, 특히 핵산을 높은 효율로 도입하는 것을 가능하게 하는 기술, 및 이를 위해 사용되는 양이온성 지질을 제공하는 데에 있다. 또한, 다른 관점에서, 본 발명의 목적은 세포 내로 활성 성분, 특히 핵산을 도입하는 것을 가능하게 하는 기술, 및 이를 위해 사용되는 화합물을 제공하는 데에 있다.
상기 문제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 본 발명자들은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 사용함으로써 상기 문제를 해결할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 적어도 하기 발명에 관한 것이다:
[1] 화학식 1의 화합물 또는 그의 염(본 명세서에서, 약어 "화합물 (I)" 또는 "본 발명의 화합물"을 사용할 수 있음):
[화학식 1]
Figure 112017021824414-pct00001
상기 식에서
W는 화학식 -NR1R2 또는 화학식 -N+R3R4R5(Z-)를 나타내고;
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, C1-4 알킬기 또는 수소 원자를 나타내며;
R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로, C1-4 알킬기를 나타내고;
Z-는 음이온을 나타내며;
X는 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌기를 나타내고;
YA, YB, 및 YC는, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 메틴기를 나타내며;
LA, LB, 및 LC는, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 결합을 나타내고;
RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, 및 RC2는, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 C4-10 알킬기를 나타낸다.
[2]
R1, R2, R3, R4, 및 R5가 메틸기이고;
Z-가 할라이드 이온이며;
X가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고;
YA, YB, 및 YC가 메틴기이며;
LA, LB, 및 LC가, 각각 독립적으로, 결합 또는 메틸렌기이고;
RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, 및 RC2가, 각각 독립적으로, 부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기인, 상기 [1]에 따른 화합물 또는 그의 염.
[3] 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로필 2-펜틸헵타노에이트 또는 그의 염.
[4] 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸옥타노에이트 또는 그의 염.
[5] N,N,N-트리메틸-5-옥소-5-(3-((3-펜틸옥타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로폭시)펜탄-1-아미늄과 음이온의 염.
[6] 상기 [1] - [5]에 따른 화합물 또는 그의 염을 함유하는 지질 입자.
[7] 활성 성분 및 상기 [1] - [5]에 따른 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물.
[8] 활성 성분이 핵산인, 상기 [7]에 따른 조성물.
[9] 핵산이 siRNA 또는 mRNA인, 상기 [8]에 따른 조성물.
본 발명에 의해, 세포, 조직, 또는 기관 내로 활성 성분, 특히, 핵산을 우수한 효율로 성공적으로 도입할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해, 다양한 세포, 조직, 또는 기관(예를 들어, 간, 암, 지방, 골수, 조혈 세포) 내로 활성 성분(특히, 핵산)을 성공적으로 도입할 수 있다. 본 발명에 의해, 다양한 세포, 조직, 또는 기관 내로 활성 성분(특히, 핵산)을 도입하기 위한 의약 또는 연구 약제를 성공적으로 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에 의해, 세포, 조직, 또는 기관 내로 활성 성분을 도입하는 경우, 상기 활성 성분이 가지는 활성(예를 들어, 약제학적 효과)의 발현효율이 높다.
이하, 본 발명의 화합물, 그의 제조 방법, 및 그의 용도를 상세하게 기재한다.
본 명세서에 사용되는 각각의 치환기의 정의가 하기에 상세하게 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환기는 하기 정의를 나타낸다.
본 명세서에서, "할로겐 원자"는 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬기"는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 및 2-에틸부틸을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기"는 예를 들어, 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 5개의 할로겐 원자를 임의로 가진 C1-6 알킬기를 포함할 수 있다. 구체적인 예로는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐기"는 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐기"는 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C3-10 사이클로알킬기"는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C3-10 사이클로알킬기"는 예를 들어, 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 5개의 할로겐 원자를 임의로 가진 C3-10 사이클로알킬기를 포함할 수 있다. 구체적인 예로는, 사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 디플루오로사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C3-10 사이클로알케닐기"는 예를 들어, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴기"는 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C7-16 아랄킬기"는 예를 들어, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시기"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기"는 예를 들어, 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 5개의 할로겐 원자를 임의로 가진 C1-6 알콕시기를 포함할 수 있다. 구체적인 예로는, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C3-10 사이클로알킬옥시기"는 예를 들어, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬티오기"는 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기"는 예를 들어, 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 5개의 할로겐 원자를 임의로 가진 C1-6 알킬티오기를 포함할 수 있다. 구체적인 예로는, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카보닐기"는 예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐기"는 예를 들어, 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 5개의 할로겐 원자를 임의로 가진 C1-6 알킬-카보닐기를 포함할 수 있다. 구체적인 예로는, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카보닐기"는 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 및 헥실옥시카보닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴-카보닐기"는 예를 들어, 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C7-16 아랄킬-카보닐기"는 예를 들어, 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기"는 예를 들어, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐기"는 예를 들어, 모폴리닐카보닐, 피페리디닐카보닐 및 피롤리디닐카보닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기"는 예를 들어, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일 및 N-에틸-N-메틸카바모일을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기"는 예를 들어,벤질카바모일 및 페네틸카바모일을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬설포닐기"는 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, sec-부틸설포닐 및 tert-부틸설포닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬설포닐기"는 예를 들어, 1 내지 7개, 바람직하게 1 내지 5개의 할로겐 원자를 임의로 가진 C1-6 알킬설포닐기를 포함할 수 있다. 구체적인 예로는, 메틸설포닐, 디플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴설포닐기"는 예를 들어, 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐 및 2-나프틸설포닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "치환기"는 예를 들어, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로사이클릭기, 아실기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 카바모일기, 임의로 치환된 티오카바모일기, 임의로 치환된 설파모일기, 임의로 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 설파닐(SH)기 및 임의로 치환된 실릴기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "탄화수소기"("임의로 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"를 포함함)는 예를 들어, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 사이클로알킬기, C3-10 사이클로알케닐기, C6-14 아릴기, 및 C7-16 아랄킬기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소기"는 예를 들어, 하기 치환기 그룹A 중에서 선택되는 치환기를 임의로 가진 탄화수소기를 포함할 수 있다:
[치환기 그룹 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 하이드록시기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기(예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아랄킬옥시기(예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴옥시기(예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴옥시기(예를 들어, 모폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카보닐옥시기(예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카보닐옥시기(예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카보닐옥시기(예를 들어, 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일옥시기(예를 들어, 메틸카바모일옥시, 에틸카바모일옥시, 디메틸카바모일옥시, 디에틸카바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카바모일옥시기(예를 들어, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐옥시기(예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐옥시기(예를 들어, 모폴리닐카보닐옥시, 피페리디닐카보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬설포닐옥시기(예를 들어, 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의 치환된 C6-14 아릴설포닐옥시기(예를 들어, 페닐설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릭기,
(23) 포르밀기,
(24) 카복시기,
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐기,
(26) C6-14 아릴-카보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카보닐기(예를 들어, 페닐옥시카보닐, 1-나프틸옥시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐),
(31) C7-16 아랄킬옥시-카보닐기(예를 들어, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐),
(32) 카바모일기,
(33) 티오카바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기,
(35) C6-14 아릴-카바모일기(예를 들어, 페닐카바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카바모일기(예를 들어, 피리딜카바모일, 티에닐카바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카바모일기(예를 들어, 모폴리닐카바모일, 피페리디닐카바모일),
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬설포닐기,
(39) C6-14 아릴설포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴설포닐기(예를 들어, 피리딜설포닐, 티에닐설포닐),
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬설피닐기,
(42) C6-14 아릴설피닐기(예를 들어, 페닐설피닐, 1-나프틸설피닐, 2-나프틸설피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴설피닐기(예를 들어, 피리딜설피닐, 티에닐설피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기(예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴아미노기(예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아랄킬아미노기(예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카보닐아미노기(예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카보닐)아미노기(예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카보닐아미노기(예를 들어, 페닐카보닐아미노, 나프틸카보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카보닐아미노기(예를 들어, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, tert-부톡시카보닐아미노),
(54) C7-16 아랄킬옥시-카보닐아미노기(예를 들어, 벤질옥시카보닐아미노),
(55) C1-6 알킬설포닐아미노기(예를 들어, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의 치환된 C6-14 아릴설포닐아미노기(예를 들어, 페닐설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 사이클로알킬기,
(61) C3-10 사이클로알케닐기, 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환된 탄화수소기" 내의 상기-언급된 치환기의 갯수는, 예를 들어, 1 내지 5개, 바람직하게 1 내지 3개이다. 치환기의 갯수가 2개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로사이클릭기"("임의로 치환된 헤테로사이클릭기"의 "헤테로사이클릭기"를 포함함)는 예를 들어, (i) 방향족 헤테로사이클릭기 (ii) 비-방향족 헤테로사이클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교형(bridged) 헤테로사이클릭기를 포함하며, 각각은 탄소 원자 이외의 환-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로사이클릭기"("5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기"를 포함함)는 예를 들어, 탄소 원자 이외의 환-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원(바람직하게 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클릭기를 포함할 수 있다.
"방향족 헤테로사이클릭기"의 바람직한 예로서, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등의 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기, 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등의 8- 내지 14-원 융합형(fused) 폴리사이클릭(바람직하게 비사이클릭 또는 트리사이클릭) 방향족 헤테로사이클릭기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로사이클릭기"("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릭기"를 포함함)는 예를 들어, 탄소 원자 이외의 환-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는3- 내지 14-원(바람직하게 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클릭기를 포함할 수 있다.
"비-방향족 헤테로사이클릭기"의 바람직한 예로서, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로이소티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등의 3- 내지 8-원 모노사이클릭 비-방향족 헤테로사이클릭기; 및
디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소티아졸릴, 디하이드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라하이드로벤즈아제피닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로페난트리디닐, 헥사하이드로페노티아지닐, 헥사하이드로페녹사지닐, 테트라하이드로프탈라지닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 테트라하이드로신놀리닐, 테트라하이드로카바졸릴, 테트라하이드로-β-카볼리닐, 테트라하이드로아크리디닐, 테트라하이드로페나지닐, 테트라하이드로티오잔테닐, 옥타하이드로이소퀴놀릴 등의 9- 내지 14-원 융합형 폴리사이클릭(바람직하게 비사클릭 또는 트리사이클릭) 비-방향족 헤테로사이클릭기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "7- 내지 10-원 가교형 헤테로사이클릭기"의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로사이클릭기"는 적어도 하나의 질소 원자를 환-구성 원자로서 함유하는 "헤테로사이클릭기"를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 헤테로사이클릭기"는 예를 들어, 전술한 치환기 그룹 A에서 선택되는 치환기를 임의로 가진 헤테로사이클릭기를 포함할 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로사이클릭기"에 있어서 치환기의 갯수는, 예를 들어, 1 내지 3개이다. 치환기의 갯수가 2개 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "아실기"는 예를 들어, 포르밀기, 카복시기, 카바모일기, 티오카바모일기, 설피노기, 설포기, 설파모일기 및 포스포노기를 포함하며, 각각은 "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C3-10 사이클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릭기(이들 각각은 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카바모일기 중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가짐) 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 포함할 수 있다.
또한, "아실기"는 탄화수소-설포닐기, 헤테로사이클릴설포닐기, 탄화수소-설피닐기 및 헤테로사이클릴설피닐기를 포함할 수 있다.
여기에서, 탄화수소-설포닐기는 탄화수소기가 결합한 설포닐기를 의미하고, 헤테로사이클릴-설포닐기는 헤테로사이클릭기가 결합한 설포닐기를 의미하며, 탄화수소-설피닐기는 탄화수소기가 결합한 설피닐기를 의미하고, 헤테로사이클릴-설피닐기는 헤테로사이클릭기가 결합한 설피닐기를 의미한다.
"아실기"의 바람직한 예로는, 포르밀기, 카복시기, C1-6 알킬-카보닐기, C2-6 알케닐-카보닐기(예를 들어, 크로토노일), C3-10 사이클로알킬-카보닐기(예를 들어, 사이클로부탄카보닐, 사이클로펜탄카보닐, 사이클로헥산카보닐, 사이클로헵탄카보닐), C3-10 사이클로알케닐-카보닐기(예를 들어, 2-사이클로헥센카보닐), C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, C6-14 아릴옥시-카보닐기(예를 들어, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐), C7-16 아랄킬옥시-카보닐기(예를 들어, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐), 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카바모일기(예를 들어, 디알릴카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-카바모일기(예를 들어, 사이클로프로필카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카바모일기(예를 들어, 페닐카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카바모일기(예를 들어, 피리딜카바모일), 티오카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카바모일기(예를 들어, 메틸티오카바모일, N-에틸-N-메틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카바모일기(예를 들어, 디알릴티오카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-티오카바모일기(예를 들어, 사이클로프로필티오카바모일, 사이클로헥실티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카바모일기(예를 들어, 페닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-티오카바모일기(예를 들어, 벤질티오카바모일, 페네틸티오카바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴티오카바모일기(예를 들어, 피리딜티오카바모일), 설피노기, C1-6 알킬설피닐기(예를 들어, 메틸설피닐, 에틸설피닐), 설포기, C1-6 알킬설포닐기, C6-14 아릴설포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기(예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노기"는 예를 들어, 치환기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 임의로 가지는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, C1-6 알킬설포닐기 및 C6-14 아릴설포닐기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 임의로 가진 아미노기를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 아미노기의 바람직한 예로서, 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)아미노기(예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기(예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬아미노기(예를 들어, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기(예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬아미노기(예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)-카보닐아미노기(예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐아미노기(예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카보닐아미노기(예를 들어, 벤질카보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐아미노기(예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐아미노기(예를 들어, 피페리디닐카보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카보닐아미노기(예를 들어, tert-부톡시카보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴아미노기(예를 들어, 피리딜아미노), 카바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일)아미노기(예를 들어, 메틸카바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일)아미노기(예를 들어, 벤질카바모일아미노), C1-6 알킬설포닐아미노기(예를 들어, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노), C6-14 아릴설포닐아미노기(예를 들어, 페닐설포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카보닐)아미노기(예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노), 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카보닐)아미노기(예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 카바모일기"는 예를 들어, "치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 각각 임의로 가지는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족헤테로사이클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C6-14 알킬-카바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 가진 카바모일기를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 카바모일기의 바람직한 예는 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카바모일기(예를 들어, 디알릴카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-카바모일기(예를 들어, 사이클로프로필카바모일, 사이클로헥실카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카바모일기(예를 들어, 페닐카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-카바모일기(예를 들어, 아세틸카바모일, 프로피오닐카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-카바모일기(예를 들어, 벤조일카바모일), 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카바모일기(예를 들어, 피리딜카바모일)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카바모일기"는 예를 들어, "치환기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 가진 티오카바모일기를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 티오카바모일기의 바람직한 예로는, 티오카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카바모일기(예를 들어, 메틸티오카바모일, 에틸티오카바모일, 디메틸티오카바모일, 디에틸티오카바모일, N-에틸-N-메틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카바모일기(예를 들어, 디알릴티오카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-티오카바모일기(예를 들어, 사이클로프로필티오카바모일, 사이클로헥실티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카바모일기(예를 들어, 페닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-티오카바모일기(예를 들어, 벤질티오카바모일, 페네틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-티오카바모일기(예를 들어, 아세틸티오카바모일, 프로피오닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-티오카바모일기(예를 들어, 벤조일티오카바모일), 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴티오카바모일기(예를 들어, 피리딜티오카바모일)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 설파모일기"는 예를 들어, "치환기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 가진 설파모일기를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 설파모일기의 바람직한 예는 설파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-설파모일기(예를 들어, 메틸설파모일, 에틸설파모일, 디메틸설파모일, 디에틸설파모일, N-에틸-N-메틸설파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-설파모일기(예를 들어, 디알릴설파모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-설파모일기(예를 들어, 사이클로프로필설파모일, 사이클로헥실설파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-설파모일기(예를 들어, 페닐설파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-설파모일기(예를 들어, 벤질설파모일, 페네틸설파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-설파모일기(예를 들어, 아세틸설파모일, 프로피오닐설파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-설파모일기(예를 들어, 벤조일설파모일), 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴설파모일기(예를 들어, 피리딜설파모일)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 하이드록시기"는 예를 들어, "치환기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, C1-6 알킬설포닐기, 및 C6-14 아릴설포닐기에서 선택되는 치환기"를 임의로 가진 하이드록실기를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 하이드록시기의 바람직한 예로는, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기(예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 사이클로알킬옥시기(예를 들어, 사이클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기(예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아랄킬옥시기(예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카보닐옥시기(예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카보닐옥시기(예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아랄킬-카보닐옥시기(예를 들어, 벤질카보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴카보닐옥시기(예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클릴카보닐옥시기(예를 들어, 피페리디닐카보닐옥시), C1-6 알콕시-카보닐옥시기(예를 들어, tert-부톡시카보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴옥시기(예를 들어, 피리딜옥시), 카바모일옥시기, C1-6 알킬-카바모일옥시기(예를 들어, 메틸카바모일옥시), C7-16 아랄킬-카바모일옥시기(예를 들어, 벤질카바모일옥시), C1-6 알킬설포닐옥시기(예를 들어, 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시), 및 C6-14 아릴설포닐옥시기(예를 들어, 페닐설포닐옥시)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 설파닐기"는 예를 들어, "치환기 그룹 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릭기에서 선택되는 치환기"를 임의로 가진 설파닐기 및 할로겐화 설파닐기를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 설파닐기의 바람직한 예로는, 설파닐(-SH)기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기(예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 사이클로알킬티오기(예를 들어, 사이클로헥실티오), C6-14 아릴티오기(예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아랄킬티오기(예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카보닐티오기(예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카보닐티오기(예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클릴티오기(예를 들어, 피리딜티오), 및 할로겐화 티오기(예를 들어, 펜타플루오로티오)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴기"는 예를 들어, "치환기 A에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아랄킬기에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기"를 임의로 가진 실릴기를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 실릴기의 바람직한 예로는, 트리-C1-6 알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬렌기"는 예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -CH(CH(CH3)2)-, -(CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, 및 -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐렌기"는 예를 들어, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, 및 -CH2-CH2-CH2-CH=CH-를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐렌기"는 예를 들어, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, 및 -CH2-CH2-CH2-C≡C-를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "탄화수소 환"은 예를 들어, C6-14 방향족 탄화수소 환, C3-10 사이클로알칸 및 C3-10 사이클로알켄을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C6-14 방향족 탄화수소 환"은 예를 들어, 벤젠 및 나프탈렌을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C3-10 사이클로알칸"은 예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 및 사이클로옥탄을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C3-10 사이클로알켄"은 예를 들어, 사이클로프로펜, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐 및 사이클로옥텐을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로사이클"은 예를 들어, 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함하며, 각각은 탄소 원자 이외의 환-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로사이클"은 예를 들어, 탄소 원자 이외의 환-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원(바람직하게 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함할 수 있다. "방향족 헤테로사이클"의 바람직한 예로는, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등의 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클; 및
벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카바졸, β-카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등의 8- 내지 14-원 융합형 폴리사이클릭(바람직하게 비사이클릭 또는 트리사이클릭) 방향족 헤테로사이클을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "비-방향족 헤테로사이클"은 예를 들어, 탄소 원자 이외의 환-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원(바람직하게 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함할 수 있다. "비-방향족 헤테로사이클"의 바람직한 예로는, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라하이드로이소티아졸, 테트라하이드로옥사졸, 테트라하이드로이소옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리딘, 디하이드로티오피란, 테트라하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리다진, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 모폴린, 티오모폴린, 아제파닌, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등의 3- 내지 8-원 모노사이클릭 비-방향족 헤테로사이클; 및
디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤즈이미다졸, 디하이드로벤즈옥사졸, 디하이드로벤조티아졸, 디하이드로벤즈이소티아졸, 디하이드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라하이드로벤즈아제핀, 테트라하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로페난트리딘, 헥사하이드로페노티아진, 헥사하이드로페녹사진, 테트라하이드로프탈라진, 테트라하이드로나프티리딘, 테트라하이드로퀴나졸린, 테트라하이드로신놀린, 테트라하이드로카바졸, 테트라하이드로-β-카볼린, 테트라하이드로아크리딘, 테트라하이드로페나진, 테트라하이드로티오잔텐, 옥타하이드로이소퀴놀린 등의 9- 내지 14-원 융합형 폴리사이클릭(바람직하게 비사이클릭 또는 트리사이클릭) 비-방향족 헤테로사이클을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로사이클"은 예를 들어, 적어도 하나의 질소 원자를 환-구성 원자로서 함유하는 "헤테로사이클"을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-4 알킬기"는 예를 들어, 상기 C1-6 알킬기에서 예시된 것 중 탄소 원자의 갯수가 1 내지 4개인 알킬기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C4-10 알킬기"는 예를 들어, 상기 C1-6 알킬기에서 예시된 것 중 탄소 원자의 갯수가 4개 이상인 것, 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬렌기"는 예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -CH(CH(CH3)2)-, -(CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 C4-10 알킬기"는 상기 치환기 A 중에서 선택되는 치환기를 임의로 가진 C4-10 알킬기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 C1-6 알킬렌기"는 상기 치환기 그룹 A에서 선택되는 치환기를 가진 C1-6 알킬렌기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 메틴기"는 상기 치환기 그룹 A에서 선택되는 치환기를 임의로 가진 메틴기를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 메틸렌기"는 상기 치환기 그룹 A에서 선택되는 치환기를 가진 메틸렌기를 포함할 수 있다.
상기 언급된 일반식의 화합물에서 R1, R2, R3, R4, R5, Z-, X, YA, YB, YC, LA, LB, LC, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1 및 RC2의 바람직한 예는 하기에 표시한다.
R1은 바람직하게는 C1-4 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R2는 바람직하게는 C1-4 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R3는 바람직하게는 메틸기이다.
R4는 바람직하게는 메틸기이다.
R5는 바람직하게는 메틸기이다.
Z-는 약제학적으로 허용되는 음이온이 바람직하며, 그의 바람직한 예로는, 할라이드 이온(플루오라이드 이온, 클로라이드 이온, 브로마이드 이온 및 요오다이드 이온); 니트레이트 이온, 설페이트 이온, 포스페이트 이온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 무기산 음이온; 포르메이트 이온, 아세테이트 이온, 트리플루오로아세테이트 이온, 프탈레이트 이온, 푸마레이트 이온, 옥살레이트 이온, 타르트레이트 이온, 말레이트 이온, 시트레이트 이온, 석시네이트 이온, 말레에이트 이온, 메탄설포네이트 이온, 벤젠설포네이트 이온, p-톨루엔설포네이트 이온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유기산 음이온; 아스파테이트 이온 및 글루타메이트 이온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 산성 아미노산 음이온이 포함된다. Z-는 더욱 바람직하게는 할라이드 이온(특히, 요오다이드 이온)이다.
X는 바람직하게는 C1-6 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다.
YA는 바람직하게는 메틴기이다.
YB는 바람직하게는 메틴기이다.
YC는 바람직하게는 메틴기이다.
LA는 바람직하게는 결합 또는 메틸렌기이다.
LB는 바람직하게는 결합 또는 메틸렌기이다.
LC는 바람직하게는 결합 또는 메틸렌기이다.
RA1은 바람직하게는 C4-10 알킬기, 더욱 바람직하게는 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기이다.
RA2는 바람직하게는 C4-10 알킬기, 더욱 바람직하게는 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기이다.
RB1은 바람직하게는 C4-10 알킬기, 더욱 바람직하게는 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기이다.
RB2는 바람직하게는 C4-10 알킬기, 더욱 바람직하게는 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기이다.
RC1은 바람직하게는 C4-10 알킬기, 더욱 바람직하게는 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기이다.
RC2는 바람직하게는 C4-10 알킬기, 더욱 바람직하게는 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기이다.
화합물 (I)의 바람직한 구체적인 예로서, 하기의 것들을 나열할 수 있다:
화합물 (A):
R1, R2, R3, R4 및 R5가 메틸기이고;
Z-가 할라이드 이온(특히, 요오다이드 이온)이며;
X가 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이고;
YA, YB 및 YC가 메틴기이며;
LA, LB 및 LC가, 서로 독립적으로, 결합 또는 메틸렌기이고;
RA1, RA2, RB1, RB2, RC1 및 RC2가, 서로 독립적으로, 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기인, 화합물 (I).
화합물 (B):
W가 화학식 -NR1R2인 화합물 (A).
화합물 (C):
W가 화학식 -N+R3R4R5(Z-)이고;
Z-가 요오다이드 이온이며;
X가 테트라메틸렌기이고;
RA1, RA2, RB1, RB2, RC1 및 RC2가 펜틸기인, 화합물 (A).
화합물 (I)의 염은 바람직하게 약제학적으로 허용되는 염으로, 이의 바람직한 예로는, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함할 수 있다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속 염; 알루미늄염 및 암모늄염을 포함할 수 있다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 [트리스(하이드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 사이클로헥실아민, 벤질아민, 디사이클로헥실아민, 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민을 포함할 수 있다.
무기산과의 염의 바람직한 예는, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드ㅎ화수소, 질산, 황산 또는 인산과의 염을 포함할 수 있다.
유기산과의 염의 바람직한 예는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염을 포함할 수 있다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는, 아르기닌, 리신 또는 오르니틴과의 염을 포함할 수 있다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는, 아스파라긴산 또는 글루타민산과의 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 "활성 성분"은, 생물학적 또는 약제학적 활성을 나타내는 물질을 말하며, 특히 의약적 용도 또는 연구 목적의 용도에 유용한 물질을 의미한다. 활성 성분으로서, 예를 들어, 핵산을 들 수 있다.
"핵산"은, 뉴클레오티드 또는 상기 뉴클레오티드와 동등한 기능을 가지는 분자의 중합으로부터 생성된 분자인 한, 모든 분자를 포함할 수 있으며; 예를 들어, 리보뉴클레오티드 중합체인 RNA, 데옥시리보뉴클레오티드 중합체인 DNA, 리보뉴클레오티드와 데옥시리보뉴클레오티드의 혼합 중합체, 및 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 뉴클레오티드 중합체를 포함할 수 있으며; 또한, 핵산 유도체를 포함하는 뉴클레오티드 중합체일 수 있다. 또한, 핵산은 단일-가닥 핵산 또는 이중-가닥 핵산일 수 있다. 이중-가닥 핵산은 엄격한 조건하에 하나의 가닥이 다른 하나의 가닥과 혼성화되는 이중-가닥 핵산을 포함할 수 있다.
뉴클레오티드 유사체는, RNA 또는 DNA에 비해 뉴클레아제 내성을 향상 향상또는 안정화시키기 위해, 상보적 핵산 사슬에 대한 친화도를 증가시키거나, 세포 투과성을 증가시키거나, 가시화하기 위하여 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, RNA 또는 DNA를 변형함으로써 제조되는 분자인 한, 모든 분자를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 천연적으로 존재하는 분자 또는 비-천연적 분자를 포함할 수 있으며; 예를 들어, 당 부위가 변형된 뉴클레오티드 유사체, 인산 디에스테르 결합으로 변형된 뉴클레오티드 유사체 등을 포함할 수 있다.
당 부위 변형 뉴클레오티드 유사체는, 뉴클레오티드의 당의 화학구조의 일부 또는 전부에 대하여, 임의의 화학 구조 물질을 첨가 또는 치환한 것을 포함할 수 있으며; 구체적인 예로는, 2'-O-메틸리보오스에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체, 2'-O-프로필리보오스에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체, 2'-메톡시에톡시리보오스에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체, 2'-O-메톡시에틸리보오스에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체, 2'-O-[2-(구아니듐)에틸]리보오스에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체, 2'-O-플루오로리보오스에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체, 당 부위 안으로 가교 구조를 도입함으로써 2개의 환상 구조를 가지는 가교 핵산(Bridged Nucleic Acid, BNA), 더욱 구체적으로는, 2' 위의 산소 원자와 4' 위의 탄소 원자가 메틸렌을 통해 가교한 잠금 핵산(locked nucleic acid, LNA), 및 에틸렌 가교 핵산(ENA)을 포함할 수 있다[Nucleic Acid Research, 32, e175 (2004)]. 또한, 펩티드 핵산(PNA)[Acc. Chem. Res., 32, 624 (1999)], 옥시펩티드 핵산(OPNA)[J. Am. Chem. Soc., 123, 4653 (2001)], 및 펩티드 리보핵산(PRNA)[J. Am. Chem. Soc., 122, 6900 (2000)] 등을 포함할 수 있다.
인산 디에스테르 결합 변형 뉴클레오티드 유사체는, 뉴클레오티드의 린산디에스테르결합의 화학구조의 일부 또는 전부에 대하여, 임의의 화학 물질을 첨가 또는 치환한 것인 한, 모두 포함할 수 있으며; 이의 구체적인 예로는, 포스포로티오에이트 결합에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체, N3'-P5' 포스포아미데이트 결합에 의해 치환된 뉴클레오티드 유사체[SAIBO KOGAKU, 16, 1463-1473 (1997)] [RNAi Method and Antisense Method, Kodansha (2005)] 등을 포함할 수 있다.
핵산 유도체는, 핵산에 비해, 뉴클레아제 내성을 향상시키거나, 안정화시키거나, 상보적 핵산 사슬에 대한 친화도를 증가시키거나, 세포 투과성을 증가시키거나, 또는 가시화하기 위하여 상기 핵산에 다른 화학 물질을 첨가함으로써 제조되는 분자인 한, 모든 분자를 포함할 수 있으며; 이의 구체적인 예로는, 5'-폴리아민 접합 유도체, 콜레스테롤 접합 유도체, 스테로이드 접합 유도체, 담즙산 접합 유도체, 비타민 접합 유도체, Cy5 접합 유도체, Cy3 접합 유도체, 6-FAM 접합 유도체 및 비오틴 접합 유도체 등을 포함할 수 있다.
활성 성분은 바람직하게는 핵산이며; 핵산의 구체적인 예로는, siRNA, miRNA, miRNA 모방체, 안티센스 핵산, 리보자임, mRNA, 디코이 핵산(decoy nucleic acid), 앱타머를 포함할 수 있다. 핵산으로서, siRNA 또는 mRNA가 바람직하다.
본 발명에서, "siRNA"는 10 내지 30개의 염기, 바람직하게 15 내지 20개의 염기를 가진 이중-가닥 RNA, 또는 이의 유사체이며, 상보적 서열을 포함하는 것을 의미한다. siRNA는, 바람직하게 3' 말단에 1 내지 3개의 염기, 더욱 바람직하게 2개 염기의 돌출염기를 가진다. 상보적 서열 부분은 완전히 상보적 또는 비-상보적 염기를 포함할 수 있으며; 바람직하게는 완전히 상보적이다.
본 발명에서, "mRNA"는 단백질로 번역가능한 염기 서열을 포함하는 RNA를 의미한다.
본 발명에서, 화합물 (I)은 양이온성 지질로 사용할 수 있다. 양이온성 지질은, 용매 또는 현탁 용매 중에서, 복수의 분자와 복합체를 형성할 수 있다. 상기 복합체에는, 화합물 (I)에 부가하여, 다른 구성요소가 포함될 수 있다. 상기 다른 구성요소의 예로서, 다른 지질(구조 지질(structure lipid)(예를 들어, 콜레스테롤 및 포스파티딜콜린(예를 들어, 디팔미토일포스파티딜콜린 또는 디스테아로일 포스파티딜콜린)), 폴리에틸렌글리콜 지질(예를 들어, GM-020(NOF 코포레이션(NOF CORPORATION), GS-020(NOF 코포레이션) 등)) 및 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에서, "지질 입자"는 상기 복합체 중, 활성 성분을 포함하지 않는 복합체를 의미한다.
(1)(i) 본 발명의 화합물 또는 (ii) 상기 화합물을 함유하는 지질 입자는 (2) 활성 성분 및 (3) 필요한 경우에 따라 상기 다른 지질과의 조성물로서, 의약품 또는 약제로 사용될 수 있다(본 명세서에서는, 이러한 조성물을 본 발명의 조성물이라고 약칭할 수 있다). 본 발명의 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여, 제형화기술분야에서 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 의약품의 제형으로서, 예를 들어, 완충액 및/또는 안정화제와 같은 종래의 첨가제와 배합한 비경구 투여용 제형(예를 들어, 주사제와 같은 액체 제형), 및 연고, 크림, 액제 또는 고약 등의 국소용 제형을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 여러 종류의 세포, 조직 또는 기관 내로 활성 성분을 도입하는데 사용할 수 있다. 이들 세포, 조직 또는 기관으로서, 예를 들어, 비장세포, 신경 세포, 아교 세포, 췌장 β 세포, 골수 세포, 혈관 세포, 랑게르한스 세포(Langerhans' cell), 표피 세포, 상피 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 섬유세포, 근세포, 지방세포, 면역 세포(예를 들어, 대식세포, T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 비만 세포, 호중구, 호염기구, 호산구, 단핵구, 거대핵세포), 활막 세포, 연골 세포, 골 세포, 골아세포, 파골세포, 유선 세포, 간세포 또는 간질 세포; 또는 이들 세포의 전구 세포, 줄기 세포 등 또는 조혈 세포; 또는 이들 세포가 존재하는 모든 조직 또는 기관, 예를 들어, 뇌 또는 임의의 뇌 영역(예를 들어, 후각 망울, 편도 핵, 기저핵, 해마, 시상, 시상하부, 시상하 핵, 대뇌 피질, 연수, 소뇌, 후두극, 전두엽, 측두엽, 피각, 미상 핵, 뇌량, 흑색질), 척수, 뇌하수체, 위, 췌장, 신장, 간장, 생식선, 갑상선, 담낭, 골수, 부신, 피부, 근육, 폐, 위장관계(예를 들어, 대장 및 소장), 혈관, 심장, 흉선, 비장, 악하선, 말초 혈액, 말초 혈구, 전립선, 고환(testicle), 정소(testis), 난소, 태반, 자궁, 골, 관절, 골격근 등을 포함할 수 있다. 이들 세포, 조직, 또는 기관은 암에 걸린 암세포 또는 암 조직 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 특히, 활성 성분을 간, 암세포, 지방세포, 조혈 세포, 또는 골수 세포 내로 도입하는 효율에 있어서 우수하다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물은 안정적이고, 또한 저독성으로 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물을 의약품으로 사용함에 있어서, 투여 대상(예를 들어, 인간과 같은 포유류) 에 대하여 활성성분의 유효량이 투여될 수 있도록, 각 조성물을 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
하기 제공되는 제조 방법의 각 단계에 사용되는 원료 또는 시약뿐만 아니라, 수득한 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 전술한 염과 유사한 것을 포함할 수 있다.
각 단계에서 수득한 화합물이 유리 화합물인 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 이러한 화합물을 관심의 대상인 염으로 전환할 수 있다. 반면에, 각각의 단계에서 얻어지는 화합물이 염일 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 유리체 또는 목적하는 다른 종류의 염으로 전환할 수 있다.
각 단계에서 얻어지는 화합물은 반응 용액의 형태, 또는 미정제 산물로서 얻어진 후에 다음 반응에 사용할 수 있다. 혹은, 각 단계에서 수득한 화합물을, 통상적인 방법에 따라 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분별(fractionation) 또는 크로마토그래피와 같은 분리 수단에 의해, 단리 및/또는 정제할 수 있다.
각 단계의 원료 또는 시약의 화합물이 구매 가능한 경우, 시판품 그대로 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 통상적으로 1분 내지 48시간, 바람직하게 10분 내지 8시간이다.
각 단계의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 통상적으로 -78℃ 내지 300℃, 바람직하게 -78℃ 내지 150℃이다.
각 단계의 반응에 있어서, 압력은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 통상적으로 1기압 내지 20기압, 바람직하게 1기압 내지 3기압이다.
각 단계의 반응에 있어서, 예를 들어, Biotage사의 Initiator와 같은 마이크로파 합성 장치를 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 통상적으로 실온 내지 300℃, 바람직하게 50℃ 내지 250℃이다. 반응 시간은 사용하는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 통상적으로 1분 내지 48시간, 바람직하게 1분 내지 8시간이다.
각 단계의 반응에 있어서, 달리 명시되지 않는 한, 시약은 기질에 대해 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게 0.8 당량 내지 5 당량을 사용할 수 있다. 시약을 촉매로 사용하는 경우, 시약은 기질에 대해 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게 0.01 당량 내지 0.2 당량을 사용할 수 있다. 시약이 반응 용매로서의 역할도 하는 경우, 시약은 용매의 양으로 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에 있어서, 달리 명시되지 않는 한, 이들 반응은 용매 없이, 또는 적당한 용매로 용해 또는 현탁하여 실시할 수 있다. 용매의 구체적인 예로는, 실시예에 기재된 용매, 또는 이하를 포함할 수 있다.
알코올류: 메탄올, 에탄올, tert-부틸알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르류: 디에틸에테르, 디페닐에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소류: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소류: 사이클로헥산, 헥산 등;
아미드류: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소류: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴류: 아세토니트릴 등;
설폭사이드류: 디메틸설폭사이드 등;
방향족 유기 염기류: 피리딘 등;
산 무수물류: 아세트산 무수물 등;
유기산류: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기산류: 염산, 황산 등;
에스테르류: 에틸아세테이트 등;
케톤류: 아세톤, 메틸에틸케톤 등; 및
물.
상기 용매는, 2가지 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
각 반응 단계의 반응에 있어서 염기를 이용하는 경우, 예를 들어, 이하에 나타내는 염기 혹은 실시예에 기재되어 있는 염기를 이용할 수 있다:
무기 염기류: 수산화나트륨, 수산화마그네슘 등;
염기성 염류: 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등;
유기 염기류: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕사이드류: 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등;
알칼리 금속 수소화물류: 수산화나트륨 등;
금속 아미드류: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 및
유기리튬류: n-부틸리튬 등.
각 단계의 반응에 있어서, 산 또는 산성 촉매를 이용하는 경우, 예를 들어, 하기의 산 또는 산성 촉매, 또는 실시예에 기재되어 있는 산 또는 산성촉매를 이용할 수 있다:
무기산류: 염산, 황산, 질산, 브롬산, 인산 등;
유기산류: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔설폰산, 10-캄포설폰산 등; 및
루이스 산: 삼불화붕소-디에틸에테르 복합체, 요오드화아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 무수 염화철 등.
달리 언급되지 않는 한, 각 단계의 반응은, 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Jikken Kagaku Koza (Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), 5th Ed., Vol. 13 to Vol. 19 (edited by the Chemical Society of Japan)]; 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza (New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), Vol. 14 to Vol. 15 (edited by the Chemical Society of Japan)]; 문헌[Reactions and Syntheses: In the Organic Chemistry Laboratory, 2th Ed. Revised (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo)]; 문헌[Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence, Revised (Hideo Togo, Kodansha)]; 문헌[Organic Syntheses Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons, Inc.)]; 문헌[Modern Organic Synthesis in the Laboratory: A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, Oxford University Press)]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan KK)]; 문헌[Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing)]; 문헌[Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc.), 1989] 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
각 단계에서, 작용기의 보호 또는 탈보호 반응은 실시예에 기재된 방법 또는 당업계에 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience, 2007]; 문헌["Protecting Groups, 3rd Ed." (P.J. Kocienski) Thieme, 2004)] 등에 기재된 방법에 따라 실행할 수 있다.
알코올 등에서 하이드록시기 또는 페놀성 하이드록시기의 보호기는 예를 들어, 메톡시메틸에테르, 벤질에테르, t-부틸디메틸실릴에테르 및 테트라하이드로피라닐에테르 등의 에테르형 보호기; 아세트산 에스테르 등의 카복실산 에스테르형 보호기; 메탄설폰산 에스테르 등의 설폰산 에스테르형 보호기; 및 t-부틸 카보네이트 등의 탄산 에스테르형 보호기를 포함할 수 있다.
알데히드에서 카보닐기의 보호기는 예를 들어, 디메틸아세탈 등의 아세탈형 보호기; 및 사이클릭 1,3-디옥산 등의 사이클릭 아세탈형 보호기를 포함할 수 있다.
케톤에서 카보닐기의 보호기는 예를 들어, 디메틸케탈 등의 케탈형 보호기; 사이클릭 1,3-디옥산 등의 사이클릭 케탈형 보호기; O-메틸옥심 등의 옥심형 보호기; 및 N,N-디메틸하이드라존 등의 하이드라존형 보호기를 포함할 수 있다.
카복실기의 보호기는 예를 들어, 메틸 에스테르 등의 에스테르형 보호기,; 및 N,N-디메틸아미드 등의 아미드형 보호기를 포함할 수 있다.
티올의 보호기는 예를 들어, 벤질 티오에테르 등의 에테르형 보호기; 및 티오아세트산 에스테르, 티오카보네이트, 및 티오카바메이트 등의 에스테르형 보호기를 포함할 수 있다.
이미다졸, 피롤, 또는 인돌 등의 아미노기 또는 방향족 헤테로사이클의 보호기는 예를 들어, 벤질 카바메이트 등의 카바메이트형 보호기; 아세트아미드 등의 아미드형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등의 알킬아민형 보호기; 및 메탄설폰아미드 등의 설폰아미드형 보호기를 포함할 수 있다.
이들 보호기는 당업계에 자체 공지된 방법, 예를 들어, 산, 염기, 자외광, 하이드라진, 페닐하이드라진, N-메틸디티오카바메이트나트륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 트리알킬실릴 할라이드(예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드 또는 트리메틸실릴 브로마이드)를 사용하는 방법, 또는 환원 방법을 사용함으로써 제거할 수 있다.
각 단계에 있어서 환원 반응을 실시하는 경우, 사용할 수 있는 환원제는 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H), 소듐 보로하이드라이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 금속 하이드라이드; 보란-테트라하이드로푸란 복합체 등의 보란류; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 및 포름산을 포함할 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원시키는 경우, 팔라듐-탄소와 같은 촉매 또는 린들러 촉매(Lindlar's catalyst)를 사용하는 방법을 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서 산화 반응을 실시하는 경우, 사용할 수 있는 산화제는 예를 들어, m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 과산화수소 및 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 과산류; 과염소산테트라부틸암모늄 등의 과염소산염류; 염소산나트륨 등의 염소산염류; 아염소산나트륨 등의 아염소산염류; 과요드산나트륨 등의 과요드산류; 요오드벤젠 등의 고원자가 시약; 이산화망간 및 과망간산칼륨 등의 망간을 가지는 시약; 납 테트라아세테이트 등의 납류; 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC) 및 존스 시약(Jones' reagent) 등의 크롬을 가지는 시약; N-브로모석신이미드(NBS) 등의 할로겐화합물류; 산소; 오존; 삼산화황-피리딘 복합체; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 등을 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 라디칼 고리화 반응을 경우, 사용할 수 있는 라디칼 개시제는 예를 들어, 조비스이소부티로니트릴(AIBN) 등의 아조 화합물; 4-4'-아조비스-4-시아노펜타노산(ACPA) 등의 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소존재하에서의 트리에틸붕소; 과산화벤조일 등을 포함할 수 있다. 또한, 사용할 수 있는 라디칼 개시제는 예를 들어, 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란 및 요오드화사마륨 등을 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 비티히 반응(Wittig reaction)을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 비티히 시약은 예를 들어, 알킬리덴포스포란을 포함할 수 있다. 알킬리덴포스포란류는 당업계에 자체 공지된 방법, 예를 들어, 포스포늄 염과 강염기 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다.
각 단계에 있어서, 호너-에몬스 반응(Horner-Emmons reaction)을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 시약은 예를 들어, 메틸 디메틸포스포노아세테이트 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등의 포스포노아세트산 에스테르 및 알칼리 금속 하이드라이드 및 유기 리튬 등의 염기를 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 프리델-크라프트 반응(Friedel-Crafts reaction)을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 시약은 예를 들어, 루이스 산 및 산 클로라이드 또는 알킬화제(예를 들어, 할로겐화알킬, 알코올 및 올레핀)를 포함할 수 있다. 또는, 루이스 산 대신에 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있으며, 산 클로라이드 대신에 무수아세트산 등의 산무수물을 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 방향족 친핵성 치환 반응을 이용하는 경우, 친핵체(예를 들어, 아민 또는 이미다졸) 및 염기(예를 들어, 염기성 염 또는 유기 염기)를 시약으로 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 탄소음이온을 사용하는 친핵성 첨가 반응, 탄소음이온을 사용하는 친핵성 1,4-첨가 반응(마이클 첨가 반응(Michael addition reaction)), 또는 탄소음이온을 사용하는 친핵성 치환 반응을 이용하는 경우, 탄소음이온을 발생시키기 위해 사용할 수 있는 염기는 예를 들어, 유기리튬, 금속 알콕사이드, 무기 염기, 및 유기 염기 등을 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 그리냐르 반응(Grignard reaction)을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 그리냐르 시약은 예를 들어, 페닐 마그네슘 브로마이드 등의 아릴 마그네슘 할라이드, 및 메틸 마그네슘 브로마이드 등의 알킬 마그네슘 할라이드를 포함할 수 있다. 그리냐르 시약은 당업계에 자체 공지된 방법, 예를 들어, 에테르 또는 테트라하이드로푸란 용매와, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화아릴, 금속마그네슘을 반응시켜 제조할 수 있다.
각 단계에 있어서, 노베나겔 축합 반응(Knoevenagel condensation reaction)을 이용하는 경우, 2개의 전자-유인기(예를 들어, 말론산, 말론산디에틸 또는 말로노니트릴)를 양 옆에 가진 활성 메틸렌 화합물 및 염기(예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕사이드, 또는 무기 염기)를 시약으로 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 빌스마이어-하크 반응(Vilsmeier-Haack reaction)을 이용하는 경우, 염화포스포릴과 아미드 유도체(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)를 시약으로 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 알코올, 알킬 할라이드, 또는 설폰산 에스테르의 아지드화 반응을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 아지드화제(azidating agent)는 예를 들어, 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 트리메틸실릴아지드 및 아지드화나트륨을 포함할 수 있다. 예를 들어, 알코올을 아지드화하는 경우, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등을 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 환원성 아미노화 반응을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 환원제는 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 수소, 및 포름산을 포함할 수 있다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용할 수 있는 카보닐 화합물은 예를 들어, p-포름알데히드와 더불어 아세트알데히드와 같은 알데히드, 및 사이클로헥사논과 같은 케톤을 포함할 수 있다. 기질이 카보닐 화합물인 경우, 사용할 수 있는 아민은 예를 들어, 암모니아 및 메틸아민과 같은 1차 아민, 및 디메틸아민과 같은 2차 아민을 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 이용하는 경우, 아조디카복실산 에스테르(예를 들어, 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)) 및 트리페닐포스핀을 시약으로 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 에스테르화반응, 아미드화반응 또는 우레아화 반응(ureation reaction)을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 시약은 예를 들어, 산 클로라이드 또는 산 브로마이드 등의 아실 할라이드; 산 무수물, 활성 에스테르 또는 설페이트 에스테르 등의 활성화 카복실산을 포함할 수 있다. 카복실산의 활성화제는 예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(WSCD) 등의 카보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드-n-수화물(DMT-MM) 등의 트리아진 축합제; 1,1-카보닐디이미다졸(CDI)등의 탄산 에스테르 축합제; 디페닐포스포릴아지드(DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스다이메틸아미노포스포늄염(BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄아이오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸클로로포르메이트와 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'- 테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU); 황산; 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 카르보디이미드축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 첨가제를 추가로 반응에 첨가할 수 있다.
각 단계에 있어서, 커플링 반응을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 금속 촉매로는 예를 들어, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 등의 팔라듐 화합물, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0) 등의 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드 등의 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화구리 및 요오드화구리(I) 등의 구리 화합물; 및 백금 화합물을 포함할 수 있다. 추가로 염기를 첨가할 수 있으며, 상기 염기는 무기염기 및 염기성 염을 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 티오카보닐화 반응을 이용하는 경우, 티오카보닐화제로는 대표적으로 오황화이인이 사용될 수 있으나, 오황화이인 외에, 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드 구조를 나타내는 시약, 예컨대 2,4-비스(4-메톡시페닐-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드(로슨 시약(Lawesson reagent))를 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 볼-지글러 반응(Wohl-Ziegler reaction)을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 할로겐화제는 예를 들어, N-요오도석신이미드, N-브로모석신이미드(NBS), N-클로로석신이미드(NCS), 브롬, 및 설퓨릴 클로라이드를 포함할 수 있다. 열, 광, 벤조일 퍼옥사이드, 또는 아조비스이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제를 추가로 첨가함으로써 반응을 가속할 수 있다.
각 단계에 있어서, 하이드록시기의 할로겐화 반응을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 할로겐화제는 예를 들어, 할로겐화수소산 또는 무기산의 산 할라이드를 포함할 수 있으며, 구체적인 예는, 염소화에는, 염산, 염화티오닐, 및 옥시염화인, 및 브롬화에는 48% 브롬산을 포함할 수 있다. 또한, 트리페닐포스핀 및 카본 테트라클로라이드 또는 카본 테트라브로마이드 등의 작용에 의해 알코올로부터 알킬 할라이드를 얻는 방법 또한 사용할 수 있다. 또한, 알코올의 설폰산 에스테르로의 전환 및 리튬 브로마이드, 리튬 클로라이드, 또는 소듐 요오다이드와의 후속 반응을 포함하는 2단계 반응을 통해 알킬 할라이드를 합성하는 방법 또한 사용할 수 있다.
각 단계에 있어서, 아부조브 반응(Arbuzov reaction)을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 시약은 예를 들어, 브로모에틸 아세테이트 등의 알킬 할라이드 및 트리에틸포스파이트 및 트리(이소프로필)포스파이트 등의 포스파이트를 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 설폰-에스테르화 반응을 이용하는 경우, 사용되는 설포닐화제는 예를 들어, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 및 p-톨루엔설폰산 무수물을 포함할 수 있다.
각 단계에 있어서, 가수분해 반응을 이용하는 경우, 산 또는 염기를 시약으로 사용할 수 있다. 또한, t-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응을 실행하는 경우, 포름산, 트리에틸실란 등과 같은 시약을 첨가하여 부산물 t-부틸 양이온을 환원적으로 포획할 수 있다.
각 단계에 있어서, 탈수 반응을 이용하는 경우, 사용할 수 있는 탈수제는 예를 들어, 황산, 디포스포러스 펜타옥사이드, 포스포러스 옥시클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 알루미나, 및 폴리인산을 포함할 수 있다.
화합물 (I)은, 예를 들어, 하기 제조 방법 A로 제조할 수 있다.
(제조 방법 A)
[화학식 2]
Figure 112017021824414-pct00002
상기 반응식에서,
P4는 보호기를 나타내고,
화합물 (4A)는 화학식
Figure 112017021824414-pct00003
를 나타내며,
화합물 (4B)는 화학식
Figure 112017021824414-pct00004
를 나타내고,
화합물 (4C)는 화학식
Figure 112017021824414-pct00005
를 나타내며,
다른기호는 상기기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
P4의 보호기로서, 상기 기재된 하이드록실기가 사용된다.
화합물 (16)은, 화합물 (18)로부터 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 보호기의 제거는, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 및 산을 조합하여 사용할 수 있다.
화합물 (I)은, 화합물 (20)의 아미노기의 친핵성 치환 반응으로 제조할 수 있다. 상기 친핵성 치환 반응에 사용되는 시약의 예로서, 알킬 할라이드를 나열할 수 있다.
상기 제조 방법 A에 사용되는 화합물 (4A)는, 예를 들어, 하기 기재된 제조 방법 B를 통해 화합물 (1) 또는 화합물 (7)로 제조할 수 있다.
(제조 방법 B)
[화학식 3]
Figure 112017021824414-pct00006
상기 반응식에서, P1, P2, 및 P3는 각각 독립적으로 보호기를 나타내고, 다른기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 나타낸다.
P1, P2, 및 P3의 보호기로서, 상기 기재된 바와 같은 카복실기가 사용된다.
화합물 (4A) 및 화합물 (10)은, 화합물 (9)의 탈카복실화 반응으로 제조할 수 있다. 반응온도는 사용하는 시약 또는 용매에 따라 변동될 수 있으나, 통상적으로 실온 내지 300℃, 바람직하게 50℃ 내지 250℃이다. 탈카복실화 반응에는 산을 사용할 수 있다.
화합물 (5)는, 탄소음이온에 의한 화합물 (3)의 친핵성 치환 반응으로 제조할 수 있다. 친핵성 치환 반응에 사용되는 시약의 예로서, 알킬 할라이드 및 불소화제(예를 들어, N-플루오로벤젠설폰이미드, 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈요오독솔)를 포함할 수 있다.
화합물 (6)은, 탄소음이온에 의한 화합물 (2)의 마이클 첨가 반응으로 제조할 수 있다. 상기 첨가 반응에 사용되는 시약의 예로서, 유기구리(그리냐르 시약 또는 유기리튬 시약과 할로겐화구리를 반응시킴으로써 제조할 수 있음)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 시약으로서, 유기구리 시약에 산 또는 트리메틸실릴 클로라이드를 조합한 것을 사용할 수 있다.
화합물 (8)은, 탄소음이온에 의한 화합물 (7)의 친핵성 치환 반응으로 제조할 수 있다. 친핵성 치환 반응에 사용되는 시약의 예로서, 알킬 할라이드를 포함할 수 있다.
화합물 (12)는, 탄소음이온에 의한 화합물 (11)의 친핵성 치환 반응으로 제조할 수 있다. 상기 친핵성 치환 반응에 사용되는 시약의 예로서, 알킬 할라이드를포함할 수 있다.
상기 제조 방법 A에 사용되는 화합물 (4B) 및 (4C)는, 화합물 (4A)와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 지질 입자 및 조성물의 제조 방법을 이하에서 설명한다.
지질 입자는, 본 발명의 화합물을 필요에 따라, 다른 지질 구성요소와 혼합한 후에 유기 용매에 용해시키고, 얻어진 유기 용매 용액을 물 또는 완충 용액과 혼합함으로써 지질 입자 현탁액으로서 제조할 수 있다. 상기 혼합은 미세 유체 혼합 시스템(예를 들어, 아시아(Asia) 미세유체 시스템(시리스(Syrris)))을 사용하여 수행할 수 있다. 수득한 지질 입자는 투석 및 멸균 여과를 적용할 수 있다.
상기한 "다른 지질 구성요소"로서, 예를 들어, 구조 지질(예를 들어, 콜레스테롤 및 포스파티딜콜린(예를 들어, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린)), 및 폴리에틸렌글리콜 지질(예를 들어, GM-020(NOF 코포레이션), GS-020(NOF 코포레이션))을 포함할 수 있다. "다른 지질 구성요소"는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 1몰에 대해 0.25 내지 4몰로 사용된다. 본 발명의 혼합물은, 다른 지질 구성요소(특히, 콜레스테롤, 포스파티딜콜린, 및 폴리에틸렌글리콜 지질)와 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물과 다른 지질 구성요소를 혼합하여 사용하는 경우의 바람직한 실시양태는, 본 발명의 화합물 1 내지 4몰, 콜레스테롤 0 내지 3몰, 포스파티딜콜린 0 내지 2몰, 및 폴리에틸렌글리콜 지질 0 내지 1몰의 혼합물이다.
상기 유기 용매 용액 중의 본 발명의 화합물, 또는 본발명화합물과 다른 지질성분과의 혼합물의 농도는, 바람직하게 0.5 내지 100 mg/mL이다.
유기 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 유기 용매는 0 내지 20%의 물 또는 완충 용액을 함유할 수 있다.
완충 용액으로서, 산성 완충 용액(예를 들어, 아세테이트 완충 용액, 시트레이트 완충 용액) 또는 중성 완충 용액(예를 들어, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPE) 완충 용액, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스) 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 포스페이트 완충 식염수(PBS))을 포함할 수 있다.
미세 유체 혼합 시스템을 사용하여 혼합을 실시하는 경우, 유기용매용액 1용적부에 대해 물 또는 완충 용액 1 내지 5 용적부와 혼합하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 시스템에서, 혼합물(유기용매용액과 물 또는 완충 용액의 혼합액)의 유속은 바람직하게 0.1 내지 10 mL/min이고, 온도는 바람직하게 15 내지 45℃이다.
본 발명의 조성물은, 지질 입자 또는 지질 입자 현탁액이 제조될 때, 물 또는 완충 용액에 활성 성분(바람직하게 핵산)을 첨가함으로써, 조성물을 포함하는 입자 현탁액으로서 제조할 수 있다. 활성성분은, 물 또는 완충 용액에 있어서 활성성분의 농도가 0.05 내지 2.0 mg/mL가 되도록 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은, 지질 입자 또는 지질 입자 현탁액을 활성 성분과 자체 공지된 방법으로 혼합함으로써, 조성물을 포함하는 현탁액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 본 발명의 화합물의 함량은, 바람직하게 20 내지 80 중량%이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 활성 성분의 함량은, 바람직하게 1 내지 20 중량%이다.
지질 입자의 현탁액 또는 조성물을 포함하는 현탁액은 투석하는 것에 의해 물 또는 완충 용액으로 치환될 수 있다. 투석에는, 분자량 컷오프 10 내지 20K의 한외여과막을 사용하여 4℃ 내지 실온에서 실행한다. 투석은 반복하여 실행할 수 있다. 투석에는, 접선 유동 여과를 사용할 수 있다.
본 발명의 지질 입자 또는 조성물에 대한 분석 방법을 이하에서 설명한다.
자타사이저 나노 ZS(Zetasizer Nano ZS)(멜버른 인스트루먼츠(Malvern Instruments))를 사용하여 자기상관 함수(autocorrelation function)의 누적 분석(cumulant analysis)으로 인해, 지질 입자 또는 조성물의 입자 크기를 Z-평균 입자 크기로서 계산할 수 있다. 지질 입자 또는 조성물의 입자 크기(평균 입자 크기)는 바람직하게 10 내지 200 nm이다.
본 발명의 조성물의 활성 성분(특히, 핵산)의 농도 및 봉지율(encapsulation rate)은 퀀트-iT(Quant-iT)TM 리보그린(RiboGreen)(등록상표)(인비트로젠(Invitrogen))으로 측정할 수 있다. 상기 농도는, 활성 성분(예를 들어, 핵산(특히, siRNA, mRNA))의 표준 곡선을 사용하여 계산하고, 봉지율은, 트리톤-X100(Triton-X100)을 첨가하거나 첨가하지 않은 경우의 형광 강도의 차이를 기준으로 계산할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 시험예를 통해 추가로 상세하게 기재되며; 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명의 범위 내에서 변화할 수 있다.
하기 실시예에서, "실온"은 통상적으로 대략 10℃ 내지 대략 35℃를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 혼합 용매에 사용되는 비는 부피비를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, %는 중량%를 나타낸다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 "NH"는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔이 사용되었음을 나타내고, "디올(Diol)"은 3-(2,3-디하이드록시프로폭시)프로필실란-결합 실리카 겔이 사용되었음을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 용출 용매에 사용되는 비는 부피비를 나타낸다.
하기 실시예 및 시험예에서는, 하기 약어가 사용된다:
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
N: 당량
CDCl3: 중수소화 클로로포름
1H NMR: 양성자 핵자기 공명
MALDI : 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화(Matrix-assisted laser desorption/ionization)
TOFMS : 비행-시간 질량 분석법(Time-of-f light mass spectrometry)
CHCA : α-시아노-4-하이드록시신남산
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DPPC :디팔미토일포스파티딜콜린
1H NMR 스펙트럼은 푸리에 변환(Fourier transform) NMR로 측정하였다. 분석에는 ACD/스펙매니저(ACD/SpecManager)(상표)를 사용하였다. 하이드록실기, 아미노기 등의 양성자에 대한 매우 넓은 피크는 기재하지 않는다.
MS는, MALDI/TOFMS를 사용하여 측정하였다. CHCA를 매트릭스로 사용하였다. 데이터는 실험적으로 측정된 값(found)을 기재하였다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관찰되며; 예를 들어, tert-부톡시카보닐기를 가진 화합물의 경우, tert-부톡시카보닐기 또는 tert-부틸기의 제거로부터 유래하는 단편 이온 피크가 관찰될 수 있다. 하이드록실기를 가진 화합물의 경우, H2O의 제거로부터 유래하는 단편 이온 피크가 관찰될 수 있다. 염의 경우, 분자 이온 피크, 양이온성 화학종, 음이온성 화학종, 또는 유리 형태의 단편 이온 피크가 통상적으로 관찰된다.
[실시예]
[화합물의 합성예]
실시예 1
3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로필 2-펜틸헵타노에이트
A) 2-펜틸헵타노산
DMF(10 mL) 중의 수산화나트륨(0.5 g, 40%의 광유를 함유함)의 현탁액을 얼음 냉각 하에 교반하고, 여기에 디메틸말로네이트를 첨가하였다. 10분 후에, 상기 혼합물을 실온으로 상승시키고 1-요오드펜탄(1.95 mL)을 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물에 아세트산(1 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 2회 세척하고 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고; 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 얻어진 화합물, 8 N 수산화나트륨수용액(3.75 mL), 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 160℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(786 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.97 (6H, m), 1.16-1.38 (12H, m), 1.39-1.53 (2H, m), 1.54-1.72 (2H, m), 2.26-2.42 (1H, m).
B) 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올
2,2-비스(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(5.45 g), 1H-이미다졸(2.72 g), 및 DMF(190 mL)의 혼합물에, DMF(10 mL) 중의 tert-부틸클로르디메틸실란(3.01 g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하고 포화 식염수로 1회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고; 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.25 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.53 (3H, t, J = 5.5 Hz), 3.66 (2H, s), 3.73 (6H, d, J = 5.5 Hz).
C) 2-(하이드록시메틸)-2-(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로판-1,3-디일 비스(2-펜틸헵타노에이트)
DMF(0.75 mL) 중의 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(75.0 mg), DMAP(37.0 mg), 및 2-펜틸헵타노산(198 mg)의 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드(230 mg)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이를 물로 2회 세척하고 포화 식염수로 1회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고; 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 THF(0.6 mL)에 용해시키고, 여기에 THF 중의 플루오로테트라-n-부틸암모늄의 용액(1 M, 0.66 mL) 및 아세트산(0.218 mL)을 실온에서 첨가하였다. 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(189 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.95 (18H, m), 1.14-1.36 (36H, m), 1.38-1.65 (12H, m), 2.29-2.43 (3H, m), 2.69 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (6H, s).
D) 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로필 2-펜틸헵타노에이트
2-(하이드록시메틸)-2-(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로판-1,3-디일 비스(2-펜틸헵타노에이트)(189 mg), DMAP(16.9 mg), 5-(디메틸아미노)펜타노산 하이드로클로라이드(60.3 mg) 및 DMF(0.8 mL)의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드(69.0 mg)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이를 포화탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 물로 2회 및 포화 식염수로 1회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고; 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디올, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(149 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.92 (18H, m), 1.15-1.35 (36H, m), 1.37-1.66 (16H, m), 2.20 (6H, s), 2.22-2.42 (7H, m), 4.10 (8H, s).
실시예 7
3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸옥타노에이트
A) 3-펜틸옥타노산
THF(40 mL) 중의 소듐 하이드라이드(1.12 g, 40%의 광유를 함유함)의 현탁액을 얼음 냉각 하에 교반하고, 여기에 에틸 2-(디에톡시포스포릴) 아세테이트(6.01 mL)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 실온으로 상승시키고 여기에 운데칸-6-온(4.10 mL)을 첨가하였다. 24시간 동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고; 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 얻어진 화합물, 10% 팔라듐-탄소(100 mg), 및 에탄올(100 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 8 N 수산화나트륨수용액(10.6 mL) 및 에탄올(40 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 여기에 6 N 염산(14.6 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.47 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.95 (6H, m), 1.15-1.43 (16H, m), 1.74-1.96 (1H, m), 2.28 (2H, d, J = 6.8 Hz).
B) 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(((3-펜티옥타노일)옥시)메틸)프로판-1,3-디일 비스(3-펜틸옥타노에이트)
DMF(10 mL) 중의 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(751 mg), DMAP(367 mg), 및 3-펜틸옥타노산(2.12 g)의 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(2.07 g)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이를 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고; 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.50 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03 (6H, s), 0.76-0.96 (27H, m), 1.11-1.39 (48H, m), 1.75-1.92 (3H, m), 2.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.58 (2H, s), 4.07 (6H, s).
C) 2-(하이드록시메틸)-2-(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로판-1,3-디일 비스(3-펜틸옥타노에이트)
2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로판-1,3-디일 비스(3-펜틸옥타노에이트)(2.50 g)를 THF(6.0 mL)에 용해시키고, 여기에 THF 중의 플루오로테트라-n-부틸암모늄의 용액(1 M, 6.55 mL)과 아세트산(2.17 mL)의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.05 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.81-0.96 (18H, m), 1.13-1.40 (48H, m), 1.73-1.92 (3H, m), 2.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.56 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.48 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.10 (6H, s).
D) 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸옥타노에이트
2-(하이드록시메틸)-2-(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로판-1,3-디일 비스(3-펜틸옥타노에이트)(2.05 g), DMAP(173 mg), 5-(디메틸아미노)펜타노산 하이드로클로라이드(822 mg), 및 DMF(8.0 mL)의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(976 mg)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척하고, 물로 2회 및 포화 식염수로 1회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고; 그 후에 용매를 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.24 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.92 (18H, m), 1.15-1.37 (48H, m), 1.42-1.53 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 1.73-1.90 (3H, m), 2.18-2.38 (16H, m), 4.10 (8H, s).
실시예 8
N,N,N-트리메틸-5-옥소-5-(3-((3-펜틸옥타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로폭시)펜탄-1-아미늄 요오다이드
에틸 아세테이트(0.6 mL) 중의 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸옥타노에이트(50.0 mg)의 용액에 메틸 요오다이드(7.34 μL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(46.8 mg)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79-0.97 (18H, m), 1.13-1.40 (48H, m), 1.68-1.92 (7H, m), 2.25 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.46 (9H, s), 3.61-3.75 (2H, m), 4.10 (8H, s).
각각의 실시예에 제공된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라, 하기 표에 열거된 실시예 2 내지 6 및 실시예 9 내지 10의 화합물을 제조하였다. 실시예 1, 7, 및 8과 함께, 이들 실시예에 관하여 화합물의 명칭, 화학 구조, 및 제조시에 실제로 측정된 질량수(표에서, MS로 나타냄)를 표 1에 나타내었다. "염"의 칸에는, 화합물을 구성하는 양이온을 나타내었다.
실시예 번호 IUPAC 명칭 구조 염 MS
1 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로필 2-펜틸 헵타노에이트
Figure 112017021824414-pct00007
 810.670
2 3-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)-2,2-비스(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로필 2-펜틸 헵타노에이트
Figure 112017021824414-pct00008
 796.530
3 3-(2-(부틸헥사노일)옥시)-2-(((2-부틸헥사노일)옥시)메틸)-2-(((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)메틸)프로필 2-부틸 헥사노에이트
Figure 112017021824414-pct00009
 726.696
4 3-((2-부틸헥사노일)옥시)-2-(((2-부틸헥사노일)옥시)메틸)-2-((4-(디메틸아미노)부타노일옥시)메틸)프로필 2-부틸 헥사노에이트
Figure 112017021824414-pct00010
 712.628
5 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((2-헥실옥타노일)옥시)메틸)프로필 2-헥실 옥타노에이트
Figure 112017021824414-pct00011
 894.818
6 3-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)-2,2-비스(((2-헥실옥타노일)옥시)메틸)프로필 2-헥실 옥타노에이트
Figure 112017021824414-pct00012
 880.740
7 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸 옥타노에이트
Figure 112017021824414-pct00013
 852.707
8 N,N,N-트리메틸-5-옥소-5-(3-((3-펜틸옥타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로폭시)펜탄-1-아미늄 요오다이드
Figure 112017021824414-pct00014
 I- 866.609
9 3-((4-(디메틸아미노)부타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸 옥타노에이트
Figure 112017021824414-pct00015
 838.752
10 3-(N,N-디메틸-베타-알라닐)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸 옥타노에이트
Figure 112017021824414-pct00016
 824.796
[본 발명의 조성물의 제조예]
실시예 11
지질 혼합물(실시예 7에서 얻어진 화합물:DPPC:콜레스테롤:GS-020 = 60:10.6:28:1.4, 몰비)을 90% EtOH 및 10% 25 mM 아세테이트 완충 용액(pH4.0)에 용해시켜 7.4 mg/ml의 지질 용액을 얻었다. 루시페라제(luc) siRNA 및 인자 VII(FVII) siRNA(표 2 참조)를 당량으로 첨가하고, pH4.0의 25 mM 아세테이트 완충 용액에 용해시켜 0.15 mg/ml의 핵산 용액을 얻었다. 얻어진 지질 용액 및 핵산 용액을 실온에서 아시아 미세유체 시스템(시리스)으로 1 ml/min : 5 ml/min의 유속비로 혼합하여 상기 조성물을 포함하는 입자 현탁액을 얻었다. 슬라이드-A-라이저(Slide-A-Lyzer)(분자량 컷오프 20K, 써모 사이언티픽(Thermo scientific))를 사용하여, 얻어진 입자 현탁액을 실온에서 1시간 동안 물에 대해 투석하고, 실온에서 18시간 동안 PBS에 대해 투석하였다. 이어서, 0.2 ㎛ 주사기 필터(이와키(Iwaki))를 사용하여 여과하고 4℃에 보관하였다. 분석 결과는 표 3에 나타내었다.
표적 유전자 서열 5'-3'
FVII GGAU(F)C(F)AU(F)C(F)U(F)C(F)AAGU(F)C(F)U(F)U(F)AC(F)tst (서열 번호 1)
GU(F)AAGAC(F)U(F)U(F)GAGAU(F)GAU(F)C(F)C(F)tst (서열 번호 2)
luc C(M)U(M)U(M)AC(M)GC(M)U(M)GAGU(M)AC(M)U(M)U(M)C(M)GAtst (서열 번호 3)
UCGAAGUACUCAGCGUAAGtst (서열 번호 4)
N(M): 2'-OMe RNA, N(F): 2'-데옥시-2'-플루오로 RNA, t: 2'-데옥시티미딘, s: 포스포로티오에이트 결합
입자 크기 siRNA 농도(μg/μL) 봉지율
78 nm 0.098 96%
실시예 12
지질 혼합물(실시예 7에서 얻어진 화합물:DPPC:콜레스테롤:GS-020 = 60:10.6:28:1.4, 몰비)을 90% EtOH 및 10% 25 mM 아세테이트 완충 용액(pH4.0)에 용해시켜 8.9 mg/ml의 지질 용액을 얻었다. 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트란스페라제(HPRT) siRNA(표 4 참조)를 pH4.0의 25 mM 아세테이트 완충 용액에 용해시켜 0.25 mg/ml의 핵산 용액을 얻었다. 얻어진 지질 용액 및 핵산 용액을 실온에서 아시아 미세유체 시스템으로 1 ml/min : 3 ml/min의 유속비로 혼합하여 조성물을 포함하는 현탁액을 얻었다. 슬라이드-A-라이저(분자량 컷오프 20K)를 사용하여, 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 물에 대해 투석하고, 실온에서 18시간 동안 PBS에 대해 투석하였다. 또한, 질소가스충전 가압 하에, 4℃에서 PBS에 대해 투석하여 용액을 농축하였다. 이어서, 0.2 ㎛ 또는 0.45 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과하고 4℃에 보관하였다. 분석 결과는 표 5에 나타내었다.
표적 유전자 서열 5'-3'
HPRT U(M)C(M)C(M)U(M)AU(M)GAC(M)U(M)GU(M)AGAU(M)U(M)U(M)U(M)tst(서열 번호 5)
AAAAUCU(M)AC(M)AGUC(M)AU(M)AGGAtst (서열 번호 6)
N(M): 2'-OMe RNA, N(F): 2'-데옥시-2'-플루오로 RNA, t: 2'-데옥시티미딘, s: 포스포로티오에이트 결합
입자 크기 siRNA 농도(μg/μL) 봉지율
81 nm 1.36 98%
실시예 13
지질 혼합물(실시예 7에서 얻어진 화합물:실시예 8에서 얻어진 화합물:DPPC:콜레스테롤:GM-020 = 59.1:0.9:10.6:28:1.4, 몰비)을 90% EtOH 및 10% 25 mM 아세테이트 완충 용액(pH4.0)에 용해시켜 7.6 mg/ml의 지질 용액을 얻었다. HPRT siRNA(표 4 참조)를 pH4.0의 25 mM 아세테이트 완충 용액에 용해시켜 0.21 mg/ml의 핵산 용액을 얻었다. 얻어진 지질 용액 및 핵산 용액을 실온에서 아시아 미세유체 시스템으로 1 ml/min : 3 ml/min의 유속비로 혼합하여 조성물을 포함하는 현탁액을 얻었다. 슬라이드-A-라이저(분자량 컷오프 20K)를 사용하여, 실온에서 1시간 동안 물에 대해 투석하고, 18시간 동안 PBS에 대해 투석하였다. 이어서, 0.2 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과하고 4℃에 보관하였다. 분석 결과는 표 6에 나타내었다.
입자 크기 siRNA 농도(μg/μL) 봉지율
80 nm 0.286 98%
실시예 14
지질 혼합물(실시예 1에서 얻어진 화합물:DPPC:콜레스테롤:GM-020 = 60:10.6:28:1.4, 몰비)을 90% EtOH 및 10% RNase 프리 물(RNase free water)에 용해시켜 8.4 mg/ml의 지질 용액을 얻었다. Fluc mRNA(트리링크 바이오테크놀로지스(TriLink BioTechnologies))를 pH3.0의 10 mM 시트레이트 완충 용액에 용해시켜 0.125 mg/ml의 핵산 용액을 얻었다. 얻어진 지질 용액 및 핵산 용액을 실온에서 아시아 미세유체 시스템으로 1 ml/min : 3 ml/min의 유속비로 혼합하여 조성물을 포함하는 현탁액을 얻었다. 슬라이드-A-라이저(분자량 컷오프 20K)를 사용하여, 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 동안 물에 대해 투석하고, 4℃에서 18시간 동안 PBS에 대해 투석하였다. 이어서, 0.2 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과하고 4℃에 보관하였다. 분석 결과는 표 7에 나타내었다.
입자 크기 mRNA 농도(μg/μL) 봉지율
78 nm 0.065 98%
실시예 15
지질 혼합물(실시예 7에서 얻어진 화합물:DPPC:콜레스테롤:GM-020 = 60:10.6:28:1.4, 몰비)을 90% EtOH 및 10% RNase 프리 물에 용해시켜 8.7 mg/ml의 지질 용액을 얻었다. Fluc mRNA(트리링크 바이오테크놀로지스)를 pH3.0의 10 mM 시트레이트 산 완충 용액에 용해시켜 0.125 mg/ml의 핵산 용액을 얻었다. 얻어진 지질 용액 및 핵산 용액을 실온에서 아시아 미세유체 시스템으로 1 ml/min : 3 ml/min의 유속비로 혼합하여 조성물을 함유하는 현탁액을 얻었다. 슬라이드-A-라이저(분자량 컷오프 20K)를 사용하여, 얻어진 용액을 4℃에서 1시간 동안 물에 대해 투석하고, 4℃에서 18시간 동안 PBS에 대해 투석하였다. 이어서, 0.2 ㎛ 주사기 필터를 사용하여 여과하고 4℃에 보관하였다. 분석 결과는 표 8에 나타내었다.
입자 크기 mRNA 농도(μg/μL) 봉지율
85 nm 0.125 97%
[시험예]
시험예 1: 간에서의 생체내 녹다운(knockdown) 시험
FVII는 외인 혈액 응고 반응에서 중요한 응고 인자로서, 간세포에서 생성되고 혈액 내로 분비된다. 혈장 FVII 농도는 플레이트를 사용하는 단순한 비색 분석으로 측정할 수 있음으로 인해, FVII는 siRNA에 의한 간실질세포에서의 녹다운(KD)을 측정하기에 유용한 전형적인 모델이다. 포스페이트 완충 식염수(PBS) 또는 실시예 11에서 투석한 후의 현탁액(FVII siRNA로서 0.25 mg/kg)을 BALB / cA 마우스(9주령, 암컷, 재팬 클레아 코포레이션(Japan Clea Corporation))에 꼬리 정맥으로 투여하고, 투여 후 24시간에 혈액을 수집하였다(N = 3). 혈액은 즉시 EDTA(최종 농도 0.1%)와 혼합하고 5000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 바이오펜 팩터 7 크로모제닉 어세이(BIOPHEN FACTOR 7 CHROMOGENIC ASSAY)(하이펜 바이오메드(HYPHEN BioMed))를 사용하여 상등액의 FVII 농도를 측정하였다. 잔류율은 PBS 투여군의 FVII 농도를 100%로 하여 계산하였다. 표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 11 투여군의 FVII 농도는 6.9%였다. 이 결과는, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 간 내로 siRNA를 도입할 수 있음을 명확하게 시사한다.
0.25 mg/kg에서의 잔류비(%)
실시예 11 6.9
시험예 2: 암 세포 상에서의 생체내 녹다운 시험
HCT 116 세포(인간 결장암 세포주, 미국 세포주 은행(ATCC; American Type Culture Collection), 1 x 106 세포 / 마우스)와 마트리겔(벡턴 디킨슨 앤드 컴퍼니(Becton Dickinson and Company), 356237, 액체 부피 중 50%)을 누드 마우스(BALB / c-nu / nu, 6 주령, 암컷, 찰스 리버 재팬(Charles River Japan))의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 상기 마우스는 15일 후의 종양 부피를 기준으로 분류하였다(그룹 당 4 마리; 평균 종양 부피는 521 내지 544 mm3). PBS 또는 실시예 12에서 투석한 입자 현탁액(HPRT siRNA로서 10 mg/kg)을 꼬리 정맥으로 투여하고, 투여 후 48시간에 2.5% 이소플루란 마취 하에 경추 탈골에 의해 마우스를 안락사시키고, 피하 종양을 적출하여 중량을 측정한 후에 드라이아이스로 신속하게 냉동시켰다. 동결피하종양 덩어리는 트리졸(TRIzol) 시약(인비트로젠)을 첨가함으로써 균질화한 후, 클로로포름을 첨가하고 원심분리하여 RNA를 함유하는 수성상을 분리하였다. 이를 RNeasy 미니 키트(RNeasy mini Kit)(퀴아젠(QIAGEN))를 사용하여 수성상을 추출하고 정제하여 총 RNA를 얻었다. 수퍼스크립트 VILO cDNA 합성 키트(SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit)(인비트로젠)를 사용하여 역전사를 수행하고 qPCR로 인간 HPRT(hHPRT)의 mRNA 양을 측정하였다. hHPRT에 대한 탐침 및 프라이머는 어플라이드 바이오시스템즈 인코포레이티드(ABI; Applied Biosystems Inc.)로부터 입수하였다(탐침: FAM-TAMRA, 5'-CCATCACATTGTAGCCCTCTGTGTGCTC-3'(서열 번호 7); 정방향 프라이머: 5'-CGTCTTGCTCGAGATGTGATG-3'(서열 번호 8); 역방향 프라이머: 5'-CCAGCAGGTCAGCAAAGAATT-3'(서열 번호 9)). 내부 표준 유전자로서 인간 액틴 베타(hACTB)를 사용하였고 hHPRT의 mRNA 양은 100%로 간주되는 PBS 투여군의 값을기준으로 계산하였다. hACTB의 탐침 및 프라이머는 ABI로부터 입수하였다(탐침: FAM-TAMRA, 5'-ATCAAGATCATTGCTCCTCCTGAGCGC-3'(서열 번호 10); 정방향 프라이머: 5'-CCTGGCACCCAGCACAAT-3'(서열 번호 11); 역방향 프라이머: 5'-GCCGATCCACACGGAGTACT-3'(서열 번호 12)). 그 결과, 표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 12에서 수행된 투석 후의 현탁액을 투여한 그룹의 hHPRT의 상대 잔류량은 PBS 투여군 대비 48%였다. 이 결과는, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 종양 세포 내로 siRNA를 도입할 수 있음을 명확하게 시사한다.
10 mg/kg에서의 잔류비(%)
실시예 12 48
시험예 3: 지방 조직 상에서의 생체내 녹다운 시험
HT29-Luc 세포(ATCC로부터 구매한 인간 결장암 세포주 HT29에 루시페라제를 강제 발현시킨 세포주, 5 x 106 세포/마우스)와 마트리겔(벡턴 디킨슨 앤드 컴퍼니(Becton Dickinson and Company), 356237, 액체 부피 중 50%)을 누드 마우스(BALB / c-nu / nu, 7 주령, 암컷, 찰스 리버 재팬)의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 16일 후의 종양 부피를 기준으로 마우스를 분류하였다(그룹 당 4 마리; 평균 종양 부피는 271 내지 288 mm3). PBS 또는 실시예 12에서 수행한 바와 유사한 방식으로 얻은 입자 현탁액(HPRT siRNA로서 5 mg/kg)을 꼬리 정맥으로 투여하고, 투여 후 48시간에 2.5% 이소플루란 마취 하에 경추 탈골에 의해 마우스를 안락사시킨 후, 생식기주위 지방을 적출하여 중량을 측정한 후에 드라이아이스로 신속하게 냉동하였다. 동결지방조직은 트리졸 시약(인비트로젠)을 첨가함으로써 균질화하고, 클로로포름을 첨가한 후, 원심분리하여 RNA를 함유하는 수성상을 분리하였다. 이를 RNeasy 미니 키트(퀴아젠)를 사용하여 수성상을 추출정제하고 총 RNA를 수득하였다. 수퍼스크립트 VILO cDNA 합성 키트(인비트로젠)를 사용하여 역전사를 수행하고 qPCR로 마우스 HPRT(mHPRT)의 mRNA의 양을 측정하였다. mHPRT의 탐침 및 프라이머는 ABI로부터 입수하였다(Mm01545399_m1). 내부 표준 유전자로서 마우스 액틴 베타(mACTB)를 사용하였고, mHPRT의 mRNA 양은 PBS 투여군의 값을 100%로 하여 계산하였다. mACTB의 탐침 및 프라이머는 ABI로부터 구매하였다(4352341E). 그 결과, 실시예 12에서 수행한 바와 유사한 방식으로 얻은 현탁액을 투여한 그룹의 mHPRT의 상대 잔류량은 PBS 투여군 대비 44%였다(표 11). 이 결과는, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 지방 조직 내로 siRNA를 도입할 수 있음을 명확하게 시사한다.
5 mg/kg에서의 잔류비(%)
실시예 12 44
시험예 4: 골수 상에서의 생체내 녹다운 시험
HT29-Luc 세포(ATCC로부터 구매한 인간 결장암 세포주 HT29에 루시페라제를 강제 발현시킨 세포주, 5 x 106 세포/마우스)와 마트리겔(벡턴 디킨슨 앤드 컴퍼니(Becton Dickinson and Company), 356237, 액체 부피 중 50%)을 누드 마우스(BALB / c-nu / nu, 6 주령, 암컷, 재팬 클레아 코포레이션)의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 17일 후의 종양 부피를 기준으로 마우스를 분류하였다(그룹 당 4 마리; 그룹당 평균 종양 부피는 321 내지 329 mm3). PBS 또는 실시예 12에서 수행한 바와 유사한 방식으로 얻은 입자 현탁액(HPRT siRNA로서 5 mg/kg)을 꼬리 정맥으로 투여하고, 투여 후 48시간에 2.5% 이소플루란 마취 하에 경추 탈골에 의해 마우스를 안락사시켰다. 대퇴골로부터 골수 세포를 수집하고, RNeasy 미니 키트(퀴아젠)를 사용하여 추출정제하고 총 RNA를 수득하였다. 수퍼스크립트 VILO cDNA 합성 키트(인비트로젠)를 사용하여 역전사를 수행하고 qPCR로 마우스 HPRT(mHPRT)의 mRNA의 양을 측정하였다. mHPRT의 탐침 및 프라이머는 ABI로부터 입수하였다(Mm01545399_m1). 내부 표준 유전자로서 마우스 액틴 베타(mACTB)를 사용하였고, mHPRT의 mRNA 양은 PBS 투여군의 값을 100%로 하여 계산하였다. mACTB의 탐침 및 프라이머는 ABI로부터 구매하였다(4352341E). 그 결과로서, 실시예 12에서 수행한 바와 유사한 방식으로 얻은 현탁액을 투여한 그룹의 mHPRT의 상대 잔류량은 PBS 투여군 대비 56%였다(표 12). 이 결과는, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 골수 내로 siRNA를 도입할 수 있음을 명확하게 시사한다.
5 mg/kg에서의 잔류비(%)
실시예 12 56
시험예 5: 현탁 조혈 세포 라모스(Ramos) 상에서의 시험관내 녹다운 시험
라모스 세포(인간 B-세포 림프종 유래 세포주)를 96-웰 플레이트에 1×104 세포/웰의 밀도로 접종하였다(RPMI1640 basic, 10% FBS, 페니실린-스트렙토마이신). PBS, HPRT siRNA, 및 리포펙타민(등록 상표) RNAiMAX(라이프 테크놀로지스(Life technologies))의 혼합물(프로토콜에 따라 혼합), 또는 실시예 13에서 투석한 후의 현탁액의 혼합물을 첨가하고(N=3, HPRT siRNA의 최종 농도는 100 nM), 48시간 후에 세포를 수집하였다. 이를, RNeasy 미니 키트(퀴아젠)로 세포를 추출정제하고 총 RNA를 수득하였다. 수퍼스크립트 VILO cDNA 합성 키트를 사용하여 역전사를 수행하고 qPCR 방법에 의해 hHPRT의 mRNA 양을 측정하였다. hHPRT에 대한 탐침 및 프라이머는 시험예 2에 사용된 것들과 동일하였다. 내부 표준 유전자로서 hACTB를 사용하였고, PBS 투여군의 값을 100%로 하여 hHPRT의 mRNA 양을 계산하였다. hACTB의 탐침 및 프라이머는 시험예 2에 사용된 것들과 동일하였다. 그 결과, 실시예 12와 유사한 방식으로 얻어진 입자 현탁액을 투여한 그룹의 hHPRT 상대 잔류량은 PBS투여군 대비 17%였다. 반면에, RNAiMAX를 투여한 그룹에서는 109%였다(표 13). 이 결과는, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 조혈 세포 내로 siRNA를 도입할 수 있음을 명확하게 시사한다.
100 nM에서의 잔류비(%)
RNAiMAX 109
실시예 13 17
시험예 6: 루시페라제의 생체내 발현 시험
실험동물은 암컷 BALB/c 마우스를 사용하였다. 6 주령의 동물을 표준 사육하여 약 3주간 순응시키고, 실시예 14 또는 15에서 투석한 후의 현탁액(Fluc mRNA로서 0.25 mg/kg)을 꼬리 정맥으로 투여하였다(N=2). 6시간 후에, 이소플루란을 이용하여 마취시키고, 200 ㎕의 D-루시페린(15 mg/ml)을 복강내 투여하고; D-루시페린 투여 후 10분에, 생체내 영상화 시스템(IVIS, 캘리퍼(Caliper))을 이용하여 전신의 발광을 측정하고, 발광량의 평균치를 산출하였다. 시험 결과는 표 14에 나타내었다. 이 결과는, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 생체내에서 mRNA를 도입할 수 있음을 나타낸다.
발광의 양(108 p/s)
실시예 14 190
실시예 15 69
[산업적 이용가능성]
본 발명의 화합물, 지질 입자, 또는 조성물은 다양한 세포, 조직, 또는 기관 내로 핵산을 효율적으로 도입하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 지질 입자, 또는 조성물은 핵산 의약에 있어서, DDS기술로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물, 지질 입자, 또는 조성물은, 연구용 핵산 도입제(nucleic acid introducing agent)로서도 이용 가능하다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2014-161718호를기반으로 하며, 그의 내용은 전체적으로 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> TAKEDA Pharmaceutical Company Limited <120> Cationic lipid <150> JP 2014-161718 <151> 2014-08-07 <160> 12 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> 2'-deoxy-2'-fluorocytidine <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> 2'-deoxy-2'-fluorocytidine <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> 2'-deoxy-2'-fluorocytidine <220> <221> modified_base <222> (14)..(14) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (15)..(15) <223> 2'-deoxy-2'-fluorocytidine <220> <221> modified_base <222> (16)..(17) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (19)..(19) <223> 2'-deoxy-2'-fluorocytidine <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> phosphorothioate bond <400> 1 ggaucaucuc aagucuuact t <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> 2'-deoxy-2'-fluorocytidine <220> <221> modified_base <222> (8)..(9) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (14)..(14) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> 2'-deoxy-2'-fluorouridine <220> <221> modified_base <222> (18)..(19) <223> 2'-deoxy-2'-fluorocytidine <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> phosphorothioate bond <400> 2 guaagacuug agaugaucct t <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Photinus pyralis <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> um <223> RNA <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> um <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> um <220> <221> modified_base <222> (14)..(14) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (15)..(16) <223> um <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> cm <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> phosphorothioate bond <400> 3 cuuacgcuga guacuucgat t <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Photinus pyralis <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> phosphorothioate bond <400> 4 ucgaaguacu cagcguaagt t <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> um <220> <221> modified_base <222> (2)..(3) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> um <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> um <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> um <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> um <220> <221> modified_base <222> (16)..(19) <223> um <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> phosphorothioate bond <400> 5 uccuaugacu guagauuuut t <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(19) <223> RNA <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> um <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> cm <220> <221> modified_base <222> (15)..(15) <223> um <220> <221> misc_feature <222> (20)..(21) <223> phosphorothioate bond <400> 6 aaaaucuaca gucauaggat t <210> 7 <211> 28 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 ccatcacatt gtagccctct gtgtgctc <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 cgtcttgctc gagatgtgat g <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 ccagcaggtc agcaaagaat t <210> 10 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 atcaagatca ttgctcctcc tgagcgc <210> 11 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 cctggcaccc agcacaat <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 gccgatccac acggagtact

Claims (9)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017021824414-pct00017

    상기 식에서
    W는 화학식 -NR1R2 또는 화학식 -N+R3R4R5(Z-)를 나타내고;
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로, C1-4 알킬기 또는 수소 원자를 나타내며;
    R3, R4, 및 R5는, 각각 독립적으로, C1-4 알킬기를 나타내고;
    Z-는 음이온을 나타내며;
    X는 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌기를 나타내고;
    YA, YB, 및 YC는, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 메틴기를 나타내며;
    LA, LB, 및 LC는, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 메틸렌기 또는 결합을 나타내고;
    RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, 및 RC2는, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 C4-10 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5가 메틸기이고;
    Z-가 할라이드 이온이며;
    X가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고;
    YA, YB, 및 YC가 메틴기이며;
    LA, LB, 및 LC가, 각각 독립적으로, 결합 또는 메틸렌기이고;
    RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, 및 RC2가, 각각 독립적으로, 부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기인 화합물 또는 그의 염.
  3. 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((2-펜틸헵타노일)옥시)메틸)프로필 2- 펜틸헵타노에이트 또는 그의 염.
  4. 3-((5-(디메틸아미노)펜타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로필 3-펜틸옥타노에이트 또는 그의 염.
  5. N,N,N-트리메틸-5-옥소-5-(3-((3-펜틸옥타노일)옥시)-2,2-비스(((3-펜틸옥타노일)옥시)메틸)프로폭시)펜탄-1-아미늄과 음이온의 염.
  6. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염을 함유하는 지질 입자.
  7. 제6항에 따른 지질 입자 및 핵산의 복합체.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 핵산을 함유하는, 세포, 조직, 또는 기관 내로 핵산을 도입하기 위한 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    핵산이 siRNA 또는 mRNA인 조성물.
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