JP2023542945A - Ｔｅｓベースのカチオン性脂質 - Google Patents

Ｔｅｓベースのカチオン性脂質 Download PDF

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Abstract

本発明は、部分的には、式（Ｉａ）およびそのサブ式のＴＥＳベースの脂質化合物：またはその薬学的に許容される塩を提供する。本明細書において提供されている化合物は、例えば、リポソーム送達ビヒクルの構成成分として、ｍＲＮＡおよびコードされるタンパク質の送達および発現に有用であり得、したがって、１種またはそれ以上のタンパク質の欠損症と関連するものなど、様々な疾患、障害および状態を処置することに有用であり得る。【化１】TIFF2023542945000083.tif33116

Description

関連出願
この出願は、２０２０年９月２３日に出願された米国仮出願第６３／０８２，０９０号に対する優先権を請求し、この開示は、本明細書によって参照により組み込まれる。
核酸の送達は、ある特定の疾患状態のための有望な治療的選択肢として広範に探究されてきた。特に、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）治療は、１種またはそれ以上のタンパク質の欠乏と関連するものを含めて、様々な疾患の処置のためのますます重要な選択肢になってきた。
リポソームカプセル化核酸の効果的な送達は、依然として研究調査の活動分野である。カチオン性脂質構成成分は、リポソームへの担持中における核酸の有効なカプセル化を容易にする際に重要な役割を果たす。加えて、カチオン性脂質は、リポソームから標的細胞の細胞質中への核酸カーゴの効果的な放出において重要な役割を果たし得る。インビボ使用に適当な様々なカチオン性脂質が発見された。しかしながら、潜在的に毒性の副生成物の形成なく効果的におよび安価に合成することができる脂質を同定する必要が依然としてある。
「Ｇｏｏｄ」緩衝液（またはＧｏｏｄの緩衝液）は、第１に選択された生化学的および生物学的研究調査のための緩衝剤であり、Ｎｏｒｍａｎ Ｇｏｏｄおよび彼の同僚によって記載されている（非特許文献１）。ほとんどの生物学的反応は、６から８の間の中性ｐＨ近傍で行われる。Ｇｏｏｄは、そのため、生化学的または生物学的用途のための理想的な緩衝液が、この領域におけるｐＫａ値を有することで最大緩衝容量を提供すると推論した。追加の選択基準としては、高い溶解度、毒性の欠如、生化学的反応に対する限定された干渉、２４０ｎｍから７００ｎｍの間の非常に低い吸収、酵素的および加水分解安定性、温度および濃度による最小の変化、溶液のイオン性または塩組成物による限定された効果、鉱物カチオンとの限定された相互作用、ならびに生物学的膜の限定された浸透性が挙げられる。
前述の特徴は、「Ｇｏｏｄ」緩衝液を、インビボ設定における使用のためのカチオン性脂質の合成のための例外的に良好な出発点にしている。多くの「Ｇｏｏｄ」緩衝液は、現代の生化学および生物学実験室において依然として不可欠なツールであり、そのため、低いコストで容易に利用可能である。
Ｇｏｏｄ、Ｎ．Ｅ．ら（１９６６） Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５（２）、４６７～４７７頁
本発明は、とりわけ、核酸など治療剤のインビボ送達のための新規なクラスのカチオン性脂質化合物を提供する。これらの化合物は、好都合な毒性プロファイルを維持しながら高度に有効なインビボ送達ができることが企図される。
本発明のカチオン性脂質は、「Ｇｏｏｄの」緩衝液など容易に利用可能な出発試薬から合成することができる（表１を参照されたい）。本発明のカチオン性脂質は、その上、予想外にも高いカプセル化効率を有する。本発明のカチオン性脂質は、その上、生分解性を改善し、したがって、それらの好都合な毒性プロファイルに寄与すると企図される切断可能な基（例えば、エステルおよびジスルフィド）を含む。
一態様において、式（Ｉａ）：
Figure 2023542945000002
 に従った構造を有するカチオン性脂質またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供され、式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
Figure 2023542945000003
 場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、および場合により置換されているアシルから各々独立して選択され；
Ｒ４は、
Figure 2023542945000004
 であり；
各Ｒ５は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、および場合により置換されているアルキニルから独立して選択され；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルから独立して選択され；
Ａは、－ＮＲ９－または－Ｏ－であり；
Ｄは、ＯまたはＳであり；
ＥおよびＧは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－および－Ｓ－から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルから各々独立して選択され；
各ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
各ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
一態様において、式（Ｉａ）の薬学的に許容される塩であるカチオン性脂質が本明細書において提供される。
一態様において、本発明のカチオン性脂質またはその薬学的に許容される塩、１つまたはそれ以上の非カチオン性脂質、１つまたはそれ以上のコレステロールベースの脂質、および１つまたはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質を含む組成物が本明細書において提供される。一態様において、組成物は、脂質ナノ粒子、場合によりリポソームである。
一態様において、本発明のカチオン性脂質を含む組成物は、治療において使用することができる。
本明細書に記載されている通りの化合物Ｖ、ＸＩＩ、またはＩを含む脂質ナノ粒子を使用する、ｍＲＮＡ（即ち、ＦＦＬ ｍＲＮＡ）の送達に起因するインビボタンパク質生成を図示する図である。この図に示されている通り、これらの化合物の使用は、投与の後に高レベルのインビボタンパク質生成（即ち、ＦＦＬタンパク質）をもたらすことができる。
定義
本発明がより容易に理解されるために、ある特定の用語が最初に下記で定義されている。以下の用語および他の用語についての追加の定義が、本明細書の全体にわたって説明されている。本発明の背景を記載するためにおよびそれの実践に関して追加の詳細を提供するために本明細書において参照されている公報および他の参照材料は、本明細書によって参照により組み込まれる。
アミノ酸：本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、それの最も広い意味において、ポリペプチド鎖に組み込むことができる任意の化合物および／または物質を指す。一部の実施形態において、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。一部の実施形態において、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。一部の実施形態において、アミノ酸は、合成アミノ酸であり；一部の実施形態において、アミノ酸は、ｄ－アミノ酸であり；一部の実施形態において、アミノ酸は、ｌ－アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然に存在するペプチドに共通して見出される２０の標準ｌ－アミノ酸のいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、それが合成的に製造されるかまたは天然供給源から得られるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を指す。本明細書で使用される場合、「合成アミノ酸」は、以下に限定されないが、塩、アミノ酸誘導体（アミドなど）および／または置換を含めて、化学的に修飾されたアミノ酸を包含する。ペプチドにおけるカルボキシおよび／またはアミノ末端アミノ酸を含めて、アミノ酸は、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、および／またはそれらの活性に不利に影響することなくペプチドの循環半減期を変化させることができる他の化学基での置換によって修飾することができる。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関わることができる。アミノ酸は、１つまたはそれ以上の化学実体（例えば、メチル基、アセテート基、アセチル基、ホスフェート基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分など）との会合など、１つのまたは翻訳後の修飾を含むことができる。「アミノ酸」という用語は、「アミノ酸残基」と相互交換可能に使用され、遊離アミノ酸および／またはペプチドのアミノ酸残基を指すことができる。それが遊離アミノ酸またはペプチドの残基を指すかどうかは、該用語が使用されている文脈から明らかである。
動物：本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発達段階でのヒトを指す。一部の実施形態において、「動物」は、任意の発達段階での非ヒト動物を指す。ある特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、モンキー、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類および／またはブタ）である。一部の実施形態において、動物としては、以下に限定されないが、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫および／または虫が挙げられる。一部の実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝的に工学改変された動物、および／またはクローンであってよい。
およそまたは約：本明細書で使用される場合、「およそ」または「約」という用語は、対象となる１つまたはそれ以上の値に適用される場合、明記されている参照値と同様である値を指す。ある特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、別段に明記されていない限りまたは文脈から明らかでない限り、明記されている参照値のいずれかの方向（超または未満）において２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下内に入る値の範囲を指す（こうした数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。
生物学的に活性：本明細書で使用される場合、「生物学的に活性」という用語は、生物系に、特に、生物体に活性を有する任意の薬剤の特徴を指す。例えば、生物体に投与される場合に生物体に対して生物学的効果を有する薬剤は、生物学的に活性であると考えられる。
送達：本明細書で使用される場合、「送達」という用語は、局所および全身送達の両方を包含する。例えば、ｍＲＮＡの送達は、ｍＲＮＡが標的組織に送達され、コードされるタンパク質が標的組織内で発現および保持される状況（「局所分布」または「局所送達」とも称される）、ならびにｍＲＮＡが標的組織に送達され、コードされるタンパク質が発現され、患者の循環系（例えば、血清）中に分泌され、体系的に分布され、他の組織によって取り込まれる状況（「全身分布」または「全身送達」とも称される）を包含する。
発現：本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、ｍＲＮＡのポリペプチドへの翻訳、複数のポリペプチドの無傷タンパク質（例えば、酵素）への組み立て、および／またはポリペプチドもしくは完全に組み立てられたタンパク質（例えば、酵素）の翻訳後修飾を指す。この出願において、「発現」および「産生」という用語ならびにその文法的同義語は、相互交換可能に使用される。
機能性：本明細書で使用される場合、「機能性」生物学的分子は、それが特徴とする特性および／または活性を呈する形態における生物学的分子である。
半減期：本明細書で使用される場合、「半減期」という用語は、核酸またはタンパク質の濃度または活性などの分量が、時間期間の開始時に測定されたそれの値の半分に下がるのに必要とされる時間である。
ヘルパー脂質：「ヘルパー脂質」という用語は、本明細書で使用される場合、コレステロールを含めて、任意の中性または両性イオン性の脂質材料を指す。特別な理論に拘束されることを望むことなく、ヘルパー脂質は、脂質二重層／ナノ粒子内の安定性、剛性および／または流動性を付加することができる。
改善する、増加する、または低減する：本明細書で使用される場合、「改善する」、「増加する」もしくは「低減する」という用語、または文法的同義語は、本明細書に記載されている処置の開始前の同じ個体における測定、または本明細書に記載されている処置の非存在下での対照対象（またはそれ以上の対照対象）における測定など、ベースライン測定に相対する値を示す。「対照対象」は、処置されている対象と同じ形態の疾患に苦しめられる対象であり、処置されている対象と約同じ年齢である。
インビトロ：本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、多細胞生物体内よりはむしろ、人工的な環境において、例えば、細胞培養などにおける試験管または反応容器中で起こる事象を指す。
インビボ：本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物などの多細胞生物体内で起こる事象を指す。細胞ベースの系の文脈において、該用語は、生細胞内で（例えば、インビトロ系とは対照的に）起こる事象を指すために使用することができる。
単離される：本明細書で使用される場合、「単離される」という用語は、（１）初期に（実際におよび／または実験設定において）生成された際にはそれに付随していた構成成分の少なくとも一部から分離された、および／または（２）人間の手によって生成、調製および／または製造された、物質および／または実体を指す。単離された物質および／または実体は、それらが初期に関連した他の構成成分の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約９９％超から分離することができる。一部の実施形態において、単離された薬剤は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約９９％超純粋である。本明細書で使用される場合、物質は、それが実質的に他の構成成分がないならば「純粋」である。本明細書で使用される場合、単離された物質および／または実体のパーセント純度の算出は、賦形剤（例えば、緩衝液、溶媒、水など）を含むべきでない。
リポソーム：本明細書で使用される場合、「リポソーム」という用語は、任意の層状の、多層のまたは固体のナノ粒子小胞を指す。典型的に、本明細書で使用される場合のリポソームは、１種もしくはそれ以上の脂質を混合することによって、または１種もしくはそれ以上の脂質およびポリマー（単数または複数）を混合することによって形成することができる。一部の実施形態において、本発明に適当なリポソームは、カチオン性脂質（単数または複数）および場合により非カチオン性脂質（単数または複数）、場合によりコレステロールベースの脂質（単数または複数）、ならびに／または場合によりＰＥＧ修飾脂質（単数または複数）を含有する。
メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）：本明細書で使用される場合、「メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）」または「ｍＲＮＡ」という用語は、少なくとも１種のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを指す。ｍＲＮＡは、本明細書で使用される場合、修飾および非修飾ＲＮＡの両方を包含する。「修飾ｍＲＮＡ」という用語は、少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオチドを含むｍＲＮＡに関連する。ｍＲＮＡは、１つまたはそれ以上のコードおよび非コード領域を含有することができる。ｍＲＮＡは、天然供給源から精製される、組換え発現系を使用して生成される、および場合により精製される、化学的に合成されるなどが可能である。適切な場合、例えば、化学的に合成された分子の場合において、ｍＲＮＡは、化学的に修飾された塩基または糖、骨格修飾などを有する類似体などのヌクレオシド類似体を含むことができる。ｍＲＮＡ配列は、別段に表示されていない限り、５’から３’方向で存在する。一部の実施形態において、ｍＲＮＡは、天然ヌクレオシド（例えば、アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン）；ヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、Ｃ－５プロピニル－シチジン、Ｃ－５プロピニル－ウリジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、Ｏ（６）－メチルグアニン、および２－チオシチジン）；化学的に修飾された塩基；生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）；インターカレートされた塩基；修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース）；および／もしくは修飾ホスフェート基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’－Ｎ－ホスホラミダイト連結）であるまたは含む。
核酸：本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、それの最も広い意味において、ポリヌクレオチド鎖に組み込まれるまたは組み込むことができる任意の化合物および／または物質を指す。一部の実施形態において、核酸は、ホスホジエステル連結を介してポリヌクレオチド鎖に組み込まれるまたは組み込むことができる化合物および／または物質である。一部の実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）を指す。一部の実施形態において、「核酸」は、個々の核酸残基を含むポリヌクレオチド鎖を指す。一部の実施形態において、「核酸」は、ＲＮＡならびに一本鎖および／または二本鎖のＤＮＡおよび／またはｃＤＮＡを包含する。一部の実施形態において、「核酸」は、以下に限定されないが、干渉ＲＮＡ（ＲＮＡｉ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、修飾メッセンジャーＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）、長鎖ノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、マイクロ－ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、多量体コード核酸（ＭＣＮＡ）、ポリマー性コード核酸（ＰＣＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）およびＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）のいずれか１つまたはそれ以上を含めて、リボ核酸（ＲＮＡ）を包含する。一部の実施形態において、「核酸」は、以下に限定されないが、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）および相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）のいずれか１つまたはそれ以上を含めて、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を包含する。一部の実施形態において、「核酸」は、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方を包含する。実施形態において、ＤＮＡは、アンチセンスＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、プラスミドＤＮＡの一部、予備縮合ＤＮＡ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の生成物、ベクター（例えば、Ｐ１、ＰＡＣ、ＢＡＣ、ＹＡＣ、人工染色体）、発現カセット、キメラ配列、染色体ＤＮＡ、またはこれらの群の誘導体の形態であってよい。実施形態において、ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、シグナル認識粒子ＲＮＡ（７ ＳＬ ＲＮＡまたはＳＲＰ ＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、転移－メッセンジャーＲＮＡ（ｔｍＲＮＡ）、小核ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核小体低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、ＳｍＹ ＲＮＡ、小カハール体特異的ＲＮＡ（ｓｃａＲＮＡ）、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、リボヌクレアーゼＰ（ＲＮａｓｅ Ｐ）、Ｙ ＲＮＡ、テロメラーゼＲＮＡ構成成分（ＴＥＲＣ）、スプライスリーダーＲＮＡ（ＳＬ ＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ（ａＲＮＡまたはａｓＲＮＡ）、ｃｉｓ－天然アンチセンス転写物（ｃｉｓ－ＮＡＴ）、ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）、長鎖ノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、マイクロ－ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｉｗｉ－結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、トランス作用性ｓｉＲＮＡ（ｔａｓｉＲＮＡ）、リピート関連ｓｉＲＮＡ（ｒａｓｉＲＮＡ）、７３Ｋ ＲＮＡ、レトロトランスポゾン、ウイルスゲノム、ウイロイド、サテライトＲＮＡ、またはこれらの群の誘導体の形態であってよい。一部の実施形態において、核酸は、酵素などのタンパク質をコードするｍＲＮＡである。
患者：本明細書で使用される場合、「患者」または「対象」という用語は、提供される組成物が、例えば、実験、診断、予防、美容および／または治療の目的で投与され得る任意の生物体を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類および／またはヒトなどの哺乳動物）が挙げられる。一部の実施形態において、患者は、ヒトである。ヒトは、出生前および出生後の形態を含む。
薬学的に許容される：「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に相応して、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当である物質を指す。
薬学的に許容される塩：薬学的に許容される塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１～１９において詳細に薬学的に許容される塩を記載している。この発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換など当技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エチルエタンスルホネート塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホネート塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオネート塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホネート塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩およびスルホン酸アリールなど、対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。さらなる薬学的に許容される塩としては、四級化アルキル化アミノ塩を形成するために適切な求電子試薬、例えば、ハロゲン化アルキルを使用するアミンの四級化から形成される塩が挙げられる。
全身分布または送達：本明細書で使用される場合、「全身分布」もしくは「全身送達」という用語、またはその文法的同義語は、全身体または全生物体に影響する送達または分布の機序または手法を指す。典型的に、全身分布または送達は、身体の循環系、例えば、血流を介して達成される。「局所分布または送達」の定義と比較される。
対象：本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマまたは霊長類）を指す。ヒトは、出生前および出生後の形態を含む。多くの実施形態において、対象は、ヒトである。対象は、疾患の診断または処置のために医療提供者に示されているヒトを指す患者であってよい。「対象」という用語は、本明細書において、「個体」または「患者」と相互交換可能に使用される。対象は、疾患または障害に苦しめられているまたは感受性であるが、疾患または障害の症状を呈し得るまたは呈し得ない。
実質的に：本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、対象となる特徴または特性の全体またはほぼ全体の範囲または程度を呈する定性的状態を指す。生物学的技術分野における当業者は、生物学的および化学的現象が、あるとしても、めったに完了しないおよび／もしくは完全にまで進行しない、または絶対的結果を達成するもしくは回避することを理解されよう。「実質的に」という用語は、そのため、多くの生物学的および化学的現象において固有の完全性の潜在的な欠如を捕らえるために、本明細書において使用される。
標的組織：本明細書で使用される場合、「標的組織」という用語は、処置されるための、疾患によって影響される任意の組織を指す。一部の実施形態において、標的組織は、疾患関連の病態、症状または特色を呈するような組織を含む。
治療有効量：本明細書で使用される場合、治療剤の「治療有効量」という用語は、疾患、障害および／または状態を患うまたは感受性の対象に投与される場合に疾患、障害および／または状態の症状（単数または複数）の発症を処置、診断、防止および／または遅延させるのに十分である量を意味する。治療有効量は、典型的に、少なくとも１つの単位用量を含む投薬レジメンを介して投与されることは、当業者によって理解されよう。
処置すること：本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」または「処置すること」という用語は、特別な疾患、障害および／または状態の１つまたはそれ以上の症状または特色を部分的にまたは完全に軽減する、軽快させる、緩和する、阻害する、防止する、その発症を遅延させる、その重症度を低減するおよび／またはその発生率を低減するために使用される任意の方法を指す。処置は、疾患の兆候を呈しないおよび／または疾患と関連する病態を発症するリスクを減少させる目的で、疾患の早期兆候だけを呈する対象に投与することができる。
化学的定義
アシル：本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、ＲＺ－（Ｃ＝Ｏ）－を指し、ここで、ＲＺは、例えば、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンである。
脂肪族：本明細書で使用される場合、脂肪族という用語は、Ｃ１～Ｃ５０炭化水素を指し、飽和および不飽和炭化水素の両方を含む。脂肪族は、線状、分岐または環式であってよい。例えば、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族は、Ｃ１～Ｃ２０アルキル（例えば、線状または分岐のＣ１～Ｃ２０飽和アルキル）、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル（例えば、線状または分岐のＣ４～Ｃ２０ジエニル、線状または分岐のＣ６～Ｃ２０トリエニルなど）、およびＣ２～Ｃ２０アルキニル（例えば、線状または分岐のＣ２～Ｃ２０アルキニル）を含むことができる。Ｃ１～Ｃ２０脂肪族は、Ｃ３～Ｃ２０環式脂肪族（例えば、Ｃ３～Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ２０シクロアルケニル、またはＣ８～Ｃ２０シクロアルキニル）を含むことができる。ある特定の実施形態において、脂肪族は、１つもしくはそれ以上の環式脂肪族および／または１個もしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含むことができ、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステルまたはアミドなどの１個またはそれ以上の置換基で場合により置換することができる。脂肪族基は、非置換である、または本明細書に記載されている通りの１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている。例えば、脂肪族は、ハロゲン、－ＣＯＲ”、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ”、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ”、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ”、－ＮＨ２、－ＮＨＲ”、－Ｎ（Ｒ”）２、－ＳＲ”または－ＳＯ２Ｒ”の１つまたはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の独立して選択される置換基）で置換することができ、ここで、Ｒ”の各例は、独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態において、脂肪族は、非置換である。実施形態において、脂肪族は、任意のヘテロ原子を含まない。アルキル：本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、非環式線状および分岐の炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１～Ｃ３０アルキル」は、１～３０個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基は、線状または分岐であってよい。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルｔｅｒｔ－ペンチルヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖のアルキル基または分岐のアルキルを意味する。他のアルキル基は、本開示の利益を考慮すると当業者に容易に明らかである。アルキル基は、非置換である、または本明細書に記載されている通りの１個またはそれ以上の置換基で置換することができる。例えば、アルキル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ”、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ”、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ”、－ＯＣＯＲ’、－ＯＣＯ２Ｒ”、－ＮＨ２、－ＮＨＲ”、－Ｎ（Ｒ”）２、－ＳＲ”または－ＳＯ２Ｒ”の１つまたはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の独立して選択される置換基）で置換することができ、ここで、Ｒ”の各例は、独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態において、アルキルは、（例えば、本明細書に記載されている通りの１個、２個、３個、４個、５個または６個の置換基で）置換されている。実施形態において、アルキル基は、－ＯＨ基で置換されており、その上、本明細書において「ヒドロキシアルキル」基と称されることがあり、ここで、接頭辞は－ＯＨ基を示し、「アルキル」は本明細書に記載されている通りである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１個から５０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基の基も指す（「Ｃ１～Ｃ５０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から４０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ４０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から３０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ３０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から２０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ９アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ７アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個から２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、２個から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、限定せずに、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級のアミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段に特定されていない限り、アルキル基の各例は、独立して非置換である（「非置換アルキル」）または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１～Ｃ５０アルキルである。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１～Ｃ５０アルキルである。
接尾辞「－エン」を基に付けることは、該基が二価の部分であること、例えば、アリーレンがアリールの二価の部分であること、およびヘテロアリーレンがヘテロアリールの二価の部分ことを示す。
アルキレン：「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和した二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどによって例証される。同様に、「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、鎖に沿って任意の安定なポイントにおいて起こり得る１個またはそれ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する不飽和の二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表し、「アルキニレン」という用語は、本明細書において、鎖に沿って任意の安定なポイントにおいて起こりうる１個またはそれ以上の不飽和炭素－炭素三重結合を有する不飽和の二価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。ある特定の実施形態において、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、１つまたはそれ以上の環式脂肪族および／または１個もしくはそれ以上のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を含むことができ、アルキル、ハロ、アルコキシル、ヒドロキシ、アミノ、アリール、エーテル、エステルまたはアミドなどの１個またはそれ以上の置換基で場合により置換することができる。例えば、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、ハロゲン、－ＣＯＲ”、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ”、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ”、－ＯＣＯＲ”、－ＯＣＯ２Ｒ”、－ＮＨ２、－ＮＨＲ”、－Ｎ（Ｒ”）２、－ＳＲ”または－ＳＯ２Ｒ”の１つまたはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の独立して選択される置換基）で置換することができ、ここで、Ｒ”の各例は、独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、非置換である。ある特定の実施形態において、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、任意のヘテロ原子を含まない。アルケニル：本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、鎖に沿って任意の安定なポイントにおいて起こり得る１個またはそれ以上の不飽和炭素－炭素二重結合を有する任意の線状または分岐の炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２～Ｃ３０アルケニル」は、２～３０個の炭素を有するアルケニル基を指す。例えば、アルケニル基としては、プロパ－２－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、２－メチルプロパ－２－エニル、へキサ－２－エニル、へキサ－５－エニル、２，３－ジメチルブタ－２－エニルなどが挙げられる。実施形態において、アルケニルは、１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合を含む。実施形態において、アルケニルは、単一の炭素－炭素二重結合を含む。実施形態において、複数の二重結合（例えば、２個または３個）は、コンジュゲートされている。アルケニル基は、非置換であるまたは本明細書に記載されている通りの１個またはそれ以上の置換基で置換することができる。例えば、アルケニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ”、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ”、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ”、－ＯＣＯＲ”、－ＯＣＯ２Ｒ”、－ＮＨ２、－ＮＨＲ”、－Ｎ（Ｒ”）２、－ＳＲ”または－ＳＯ２Ｒ”の１つまたはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の独立して選択される置換基）で置換することができ、ここで、Ｒ”の各例は、独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態において、アルケニルは、非置換である。実施形態において、アルケニルは、（例えば、本明細書に記載されている通りの１個、２個、３個、４個、５個または６個の置換基で）置換されている。実施形態において、アルケニル基は、－ＯＨ基で置換されており、その上、本明細書において「ヒドロキシアルケニル」基と称されることがあり、ここで、接頭辞は、－ＯＨ基を示し、「アルケニル」は本明細書に記載されている通りである。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２個から５０個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の二重結合）を有する直鎖または分岐の炭化水素基の基も指す（「Ｃ２～Ｃ５０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から４０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から３０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ９アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ７アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１個またはそれ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）または末端（１－ブテニルなど）であってよい。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例としては、限定せずに、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前に記述のＣ２～Ｃ４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段に特定されていない限り、アルケニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換アルケニル」）または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２～Ｃ５０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２～Ｃ５０アルケニルである。
アルキニル：本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定なポイントにおいて起こる１個またはそれ以上の炭素－炭素三重結合を有する線状または分岐のいずれかの立体配置の任意の炭化水素鎖を意味し、例えば、「Ｃ２～Ｃ３０アルキニル」は、２～３０個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、プロパ－２－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、ペンタ－２－イニル、３－メチルペンタ－４－イニル、へキサ－２－イニル、へキサ－５－イニルなどが挙げられる。実施形態において、アルキニルは、１個の炭素－炭素三重結合を含む。アルキニル基は、非置換である、または本明細書に記載されている通りの１個もしくはそれ以上の置換基で置換することができる。例えば、アルキニル基は、ハロゲン、－ＣＯＲ”、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒ”、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ”、－ＯＣＯＲ”、－ＯＣＯ２Ｒ”、－ＮＨ２、－ＮＨＲ”、－Ｎ（Ｒ”）２、－ＳＲ”または－ＳＯ２Ｒ”の１つまたはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個、５個または６個の独立して選択される置換基）で置換することができ、ここで、Ｒ”の各例は、独立して、Ｃ１～Ｃ２０脂肪族（例えば、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ１５アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルキル）である。実施形態において、Ｒ”は、独立して、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。実施形態において、アルキニルは、非置換である。実施形態において、アルキニルは、（例えば、本明細書に記載されている通りの１個、２個、３個、４個、５個または６個の置換基で）置換されている。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２個から５０個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の三重結合）および場合により１個またはそれ以上の二重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の二重結合）を有する直鎖または分岐の炭化水素基の基も指す（「Ｃ２～Ｃ５０アルキニル」）。１個またはそれ以上の三重結合および１個またはそれ以上の二重結合を有するアルキニル基は、「エン－イン」とも称される。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から４０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４０アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から３０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３０アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ２０アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ９アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ７アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ５アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個から３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１個またはそれ以上の炭素－－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルなど）または末端（１－ブチニルなど）であってよい。Ｃ２～Ｃ４アルキニル基の例としては、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例としては、前に記述のＣ２～Ｃ４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段に特定されていない限り、アルキニル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換アルキニル」）、または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２～Ｃ５０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２～Ｃ５０アルキニルである。
アリール：単独でまたは「アラルキル」におけるようにより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６個から１４個の環員を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系を指し、ここで、前記環系は、分子の残りへの単一の付着点を有し、該系における少なくとも１個の環は、芳香族であり、該系における各環は、４個から７個の環員を含有する。実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」は、その上、上記で定義されている通りのアリール環が１個またはそれ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されており、ここで、付着の基または点はアリール環上にある環系を含み、こうした例において、炭素原子の数は、引き続き、アリール環系における炭素原子の数を指定する。例証的なアリールとしては、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族環系において提供されている６～１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有する）の基も指す（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、その上、上記で定義されている通りのアリール環が１個またはそれ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されており、ここで、付着の基または点はアリール環上にある環系を含み、こうした例において、炭素原子の数は、引き続き、アリール環系における炭素原子の数を指定する。別段に特定されていない限り、アリール基の各例は、独立して、非置換である（「非置換アリール」）、または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
アリーレン：「アリーレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価である（つまり、該分子への２つの付着点を有する）アリール基を指す。例証的なアリーレンとしては、フェニレン（例えば、非置換フェニレンまたは置換フェニレン）が挙げられる。
カルボシクリル：本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３個から１０個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル」）および非芳香族環系中にゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族の環式炭化水素基の基を指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３個から８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３個から７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ７カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３個から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、４個から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～Ｃ６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、５個から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、５個から１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０カルボシクリル」）。例証的なＣ３～Ｃ６カルボシクリル基としては、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例証的なＣ３～Ｃ８カルボシクリル基としては、限定せずに、前に記述のＣ３～Ｃ６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例証的なＣ３～Ｃ１０カルボシクリル基としては、限定せずに、前に記述のＣ３～Ｃ８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が例示する通り、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）を含有する）のいずれかであり、飽和されているまたは１個もしくはそれ以上の炭素－炭素二重または三重結合を含有することができる。「カルボシクリル」は、その上、上記で定義されている通りのカルボシクリル環が１個またはそれ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されており、ここで、付着点は、カルボシクリル環上にある環系を含み、こうした例において、炭素の数は、引き続き、炭素環式環系における炭素の数を指定する。別段に特定されていない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換カルボシクリル」）または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリルである。
一部の実施形態において、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、「シクロアルキル」と称され、即ち、３個から１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３個から８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３個から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、４個から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、５個から６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、５個から１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、前に記述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例としては、前に記述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段に特定されていない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
ハロゲン：本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ヘテロアルキル：「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子に加えて１個から１４個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルは、第三級アミン、第二級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミドおよびジスルフィドを含む。ヘテロアルキル基は、場合により、単環式環、二環式環、または三環式環を含むことができ、ここで、各環は、望ましくは、３つから６つのメンバーを有する。ヘテロアルキルの例としては、メトキシメチルおよびエトキシエチルなどのポリエーテルが挙げられる。
ヘテロアルキレン：「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載されている通りのヘテロアルキル基の二価の形態を表す。
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、完全不飽和ヘテロ原子含有環であり、ここで、少なくとも１個の環原子は、以下に限定されないが、窒素および酸素などのヘテロ原子である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供されている環炭素原子および１個以上の環ヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子）を有する５～１４員の単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有する）の基も指し、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「５～１４員ヘテロアリール」）。１個またはそれ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、原子価が許す場合、炭素原子または窒素原子であってよい。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上記で定義されている通りのヘテロアリール環が１個またはそれ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合されており、ここで、付着点は、ヘテロアリール環上にある環系を含み、こうした例において、環員の数は、引き続き、ヘテロアリール環系における環員の数を指定する。「ヘテロアリール」は、その上、上記で定義されている通りのヘテロアリール環が１個またはそれ以上のアリール基と縮合されており、ここで、付着点は、アリール環またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系を含み、こうした例において、環員の数は、縮合されている多環式（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１個の環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、付着点は、いずれかの環、即ち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）のいずれか上にあってよい。
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供されている環炭素原子および１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供されている環炭素原子および１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を有する５～８員の芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供されている環炭素原子および１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を有する５～６員の芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから選択される１個以上（例えば、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段に特定されていない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例証的な５員ヘテロアリール基としては、限定せずに、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例証的な５員ヘテロアリール基としては、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例証的な５員ヘテロアリール基としては、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例証的な５員ヘテロアリール基としては、限定せずに、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例証的な６員ヘテロアリール基としては、限定せずに、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例証的な６員ヘテロアリール基としては、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例証的な６員ヘテロアリール基としては、限定せずに、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例証的な７員ヘテロアリール基としては、限定せずに、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられる。例証的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられる。例証的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。例証的な三環式ヘテロアリール基としては、限定せずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を有する３員から１４員の非芳香族環系の基を指し、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「３～１４員ヘテロシクリル」）。１個またはそれ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許す場合、炭素原子または窒素原子であってよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系）のいずれかであってよく、飽和することができる、または１個もしくはそれ以上の炭素－炭素二重もしくは三重結合を含有することができる。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」は、その上、上記で定義されている通りのヘテロシクリル環が１個もしくはそれ以上のカルボシクリル基と縮合されており、ここで、付着点がカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上記で定義されている通りのヘテロシクリル環が１個もしくはそれ以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合されており、ここで、付着点がヘテロシクリル環上にある環系を含み、こうした例において、環員の数は、引き続き、ヘテロシクリル環系における環員の数を指定する。別段に特定されていない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個もしくはそれ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１４員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１４員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから独立して選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから選択される１個以上（例えば、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素およびリンから選択される１環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例証的な３員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例証的な４員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例証的な５員ヘテロシクリル基としては、限定せずに。テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例証的な５員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例証的な５員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例証的な６員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例証的な６員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例証的な６員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例証的な７員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例証的な８員ヘテロシクリル基としては、限定せずに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられる。例証的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ－［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルなどが挙げられる。
ヘテロシクロアルキル：「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の原子がヘテロ原子、例えば、以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンであるとともに残りの原子が炭素である非芳香族環である。ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。
上記で理解される通り、本明細書において定義されている通りのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基は、ある特定の実施形態において、場合により置換されている。場合により置換されているのは、置換または非置換であってよい基を指す（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル基、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、基の上に存在する少なくとも１つの水素が、容認できる置換基、例えば、置換で、安定な化合物、例えば、再配置、環化、脱離または他の反応などによる変換を自発的に受けることがない化合物をもたらす置換基と置き換えられることを意味する。別段に表示されていない限り、「置換されている」基は、該基の１つまたはそれ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における１つ超の位置が置換されている場合、置換基は、各位置にて同じであるか、または異なるかのいずれかである。「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての容認できる置換基での置換を含むと企図され、本明細書に記載されている置換基のいずれも安定な化合物の形成をもたらす。本発明は、安定な化合物に達するために、任意および全てのこうした組合せを企図する。この発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足させるとともに安定な部分の形成をもたらす、水素置換基および／または本明細書に記載されている通りの任意の適当な置換基を有することができる。
例証的な炭素原子置換基としては、以下に限定されないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳｅＨ、－ＳｅＲａａ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１４カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｄｄ基で置換されている；
または炭素原子上の２つのジェミナルな水素は、＝Ｏ基、＝Ｓ基、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２基、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ基、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ基、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ基、＝ＮＲｂｂ基もしくは＝ＮＯＲｃｃ基と置き換えられている；
Ｒａａの各例は、独立して、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択される、または２個のＲａａ基は、接合されることで、３～１４員ヘテロシクリル環または５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択される、または２個のＲｂｂ基は、それらが付着されているヘテロ原子と一緒に、３～１４員ヘテロシクリル環または５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択される、または２個のＲｃｃ基は、それらが付着されているヘテロ原子と一緒に、３～１４員ヘテロシクリル環または５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換されている、または２個のジェミナルなＲｄｄ置換基は、接合されることで、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができる；
Ｒｅｅの各例は、独立して、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、および３～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される、または２個のＲｆｆ基は、それらが付着されているヘテロ原子と一緒に、３～１４員ヘテロシクリル環または５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｇｇの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ５０アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）３＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－Ｃ５０アルキル）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－Ｃ５０アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル），－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－Ｃ５０アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０ａｌｋｙｌ）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２，－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＳＯ２Ｏ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－ＯＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ５０アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～Ｃ５０アルキル）２、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールである；または２個のジェミナルなＲｇｇ置換基は、接合されることで、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ－は、対イオンである。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
本明細書で使用される場合、「対イオン」は、電子的中性を維持するために正荷電第四級アミンと関連した負荷電基である。例証的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－ｌ－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートなど）、およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タータレート、グリコーレートなど）が挙げられる。
窒素原子は、原子価が許す場合、置換または非置換であってよく、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子が挙げられる。例証的な窒素原子置換基としては、以下に限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～Ｃ５０アルキル、Ｃ２～Ｃ５０アルケニル、Ｃ２～Ｃ５０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールが挙げられる、または２個のＲｃｃ基は、それらが付着されているＮ原子と一緒に、３～１４員ヘテロシクリル環または５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記で定義されている通りである。
ある特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（アミノ保護基とも称される）である。窒素保護基は、当技術分野においてよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において詳細に記載されているものが挙げられる。
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、以下に限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミドおよびｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート基などの窒素保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、以下に限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトロベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンゾイソキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－ｌ－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－ｌ－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、以下に限定されないが、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
他の窒素保護基としては、以下に限定されないが、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－ｌ－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロミウム－またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基は、当技術分野においてよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において詳細に記載されているものが挙げられる。
例証的な酸素保護基としては、以下に限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－ｙ１（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－ｌ－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４”－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジスルフラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルセキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ－ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ－メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基は、当技術分野においてよく知られており、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において詳細に記載されているものが挙げられる。
例証的な硫黄保護基としては、以下に限定されないが、アルキル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２，４，６－トリメチルベンジル、２，４，６－トリメトキシベンジル、ｏ－ヒドロキシベンジル、ｐ－ヒドロキシベンジル、ｏ－アセトキシベンジル、ｐ－アセトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル、４－ピコリル、２－キノリニルメチル、２－ピコリルＮ－オキシド、９－アントリルメチル、９－フルオレニルメチル、キサンテニル、フェロセニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（４－メトキシフェニル）メチル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、ジフェニル－４－ピリジルメチル、フェニル、２，４－ジニトロフェニル、ｔ－ブチル、１－アダマンチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、イソブトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２－テトラヒドロピラニル、ベンジルチオメチル、フェニルチオメチル、チアゾリジノ、アセトアミドメチル、トリメチルアセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、フェニルアセトアミドメチル、フタルイミドメチル、アセチルメチル、カルボキシメチル、シアノメチル、（２－ニトロ－１－フェニル）エチル、２－（２，４－ジニトロフェニル）エチル、２－シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２，２－ビス（カルボエトキシ）エチル、（１－ｍ－ニトロフェニル－２－ベンゾイル）オチル、２－フェニルスルホニルエチル、２－（４－メチルフェニルスルホニル）－２－メチルプロパ－２－イル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、Ｎ－［［（ｐ－ビフェニリル）イソプロポキシ］カルボニル］－Ｎ－メチル］－γ－アミノチオブチレート、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｎ－エチル、Ｎ－メトキシメチル、スルホネート、スルフェニルチオカーボネート、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニルスルフィド、オキサチオランが挙げられる。
本発明の化合物
リポソームベースのビヒクルは、治療剤のための魅力的な担体と考えられ、依然として開発努力の継続下にある。ある特定の脂質構成成分を含むリポソームベースのビヒクルは、カプセル化、安定性および部位局在化に関して有望な結果を示したが、リポソームベースの送達システムの改善の必要が依然として大きい。例えば、リポソーム送達システムの著しい欠点は、所望の標的細胞および／または細胞内区画に達するために十分な細胞培養またはインビボ安定性を有するリポソームの構築、ならびにそれらのカプセル化材料をこうした標的細胞に効果的に放出する、こうしたリポソームの送達システムの能力に関する。
特に、薬物動態学的特性の改善を実証するとともに核酸などの巨大分子を広い多様な細胞型および組織に、増強された効率で送達することができる脂質化合物の改善の必要性が依然としてある。重要なことに、低減された毒性を有することを特徴とするとともにカプセル化された核酸およびポリヌクレオチドを標的化細胞、組織および臓器に効果的に送達することができる新規な脂質化合物の特別な必要性も依然としてある。
本明細書に記載されているのは、核酸などの治療剤の、改善されたインビボ送達のための新規なクラスのカチオン性脂質化合物である。特に、本明細書に記載されているカチオン性脂質は、治療的使用のための核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ）などの治療剤をカプセル化するための脂質ベースのナノ粒子（例えば、リポソーム）を製剤化するために、場合により他の脂質とともに使用することができる。
実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の所望の特徴または特性を提供することができる。つまり、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、他の同様に分類される脂質に優る利点をこうした化合物に提供する１つまたはそれ以上の特性を有することを特徴とすることができる。例えば、本明細書において開示されている化合物は、それらが構成成分であるリポソーム組成物（例えば、脂質ナノ粒子）の特性の制御および調整を可能にすることができる。特に、本明細書において開示されている化合物は、トランスフェクション効率の増強、および特定の生物学的結果を誘発するそれらの能力によって特徴付けることができる。こうした結果は、例えば、細胞取り込みの増強、エンドソーム／リソソーム破壊能力、および／または細胞内におけるカプセル化材料（例えば、ポリヌクレオチド）の放出の促進を含むことができる。追加として、本明細書において開示されている化合物は、有利な薬物動態学的特性、体内分布、および効率（例えば、使用されるポリマー基の異なる解離速度による）を有する。
本出願は、本発明のカチオン性脂質が、容易に利用可能な出発材料から合成的に扱いやすいだけではなく、それらが予想外にも高いカプセル化効率を有することも実証する。
追加として、本発明のカチオン性脂質は、エステル基およびジスルフィドなどの切断可能な基を有する。これらの切断可能な基（例えば、エステルおよびジスルフィド）は、生分解性を改善し、したがって、それらの好都合な毒性プロファイルに寄与することが企図される。
カチオン性脂質である化合物が本明細書において提供される。例えば、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉａ）：
Figure 2023542945000005
 に従った構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
Figure 2023542945000006
 場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、および場合により置換されているアシルから各々独立して選択され；
Ｒ４は、
Figure 2023542945000007
 であり；
各Ｒ５は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、および場合により置換されているアルキニルから独立して選択され；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルから独立して選択され；
Ａは、－ＮＲ９－または－Ｏ－であり；
Ｄは、ＯまたはＳであり；
ＥおよびＧは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－および－Ｓ－から各々独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルから各々独立して選択され；
各ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
各ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｂ）：
Figure 2023542945000008
 に従った構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５、ＡおよびＲ４は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｃ）：
Figure 2023542945000009
 に従った構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５、Ａ、ｃ、ＧおよびＲ８は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｄ）：
Figure 2023542945000010
 に従った構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５、ｃ、ＧおよびＲ８は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｅ）：
Figure 2023542945000011
 に従った構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５、ｃ、ＧおよびＲ８は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｆ）：
Figure 2023542945000012
 に従った構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５およびＡは、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｇ）：
Figure 2023542945000013
 に従った構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｈ）：
Figure 2023542945000014
 に従った構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｉ）：
Figure 2023542945000015
 に従った構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５およびＡは、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｊ）：
Figure 2023542945000016
 に従った構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、式（Ｉｋ）：
Figure 2023542945000017
 に従った構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、Ｒ５は、式（Ｉａ）に定義されている通りである。
実施形態（例えば、式（Ｉａ）の化合物）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して
Figure 2023542945000018
 である。
実施形態（例えば、式（Ｉａ）の化合物）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して
Figure 2023542945000019
 であり、ＤおよびＥは、各々Ｏである。
実施形態（例えば、式（Ｉａ）の化合物）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して
Figure 2023542945000020
 である。
実施形態（例えば、式（Ｉａ）の化合物）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して
Figure 2023542945000021
 であり、ＤおよびＥは、各々Ｏである。
実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ４は、
Figure 2023542945000022
 である。実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ４は、
Figure 2023542945000023
 である。実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ４は、
Figure 2023542945000024
 である。実施形態において（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）、Ｒ４は、
Figure 2023542945000025
 である。実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ４は、
Figure 2023542945000026
 である。実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ４は、
Figure 2023542945000027
 から選択される。実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ４は、
Figure 2023542945000028
 である。実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ４は、
Figure 2023542945000029
 である。
実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ５０アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ５０アルケニル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ５０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ４０アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ４０アルケニル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ４０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ３０アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ３０アルケニル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ３０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ２０アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ２０アルケニル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ２０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ１０アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ１０アルケニル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ１０アルキニルから独立して選択される。
実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ５０アルキル、場合により置換されているＣ５～Ｃ５０アルケニル、および場合により置換されているＣ５～Ｃ５０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ４０アルキル、場合により置換されているＣ５～Ｃ４０アルケニル、および場合により置換されているＣ５～Ｃ４０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ３０アルキル、場合により置換されているＣ５～Ｃ３０アルケニル、および場合により置換されているＣ５～Ｃ３０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ２０アルキル、場合により置換されているＣ５～Ｃ２０アルケニル、および場合により置換されているＣ５～Ｃ２０アルキニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アルキル、場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アルケニル、および場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アルキニルから独立して選択される。
実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているアルキルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ５０アルキルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ４０アルキルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ３０アルキルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ２５アルキルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ２０アルキルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ８～Ｃ１６アルキルである。
実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているアルケニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ５０アルケニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ４０アルケニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ３０アルケニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ２５アルケニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ２０アルケニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ８～１６アルケニルである。
実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているアルキニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ５０アルキニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ４０アルキニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ３０アルキニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ２５アルキニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ５～Ｃ２０アルキニルである。実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているＣ８～Ｃ１６アルキニルである。
実施形態において、各Ｒ５は、場合により置換されているアルキル、および場合により置換されているアルケニルから独立して選択される。
実施形態において、各Ｒ５は、以下から独立して選択される：
Figure 2023542945000030
実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下から各々独立して選択され：
Figure 2023542945000031
 （例えば、
Figure 2023542945000032
 ）、場合により式中、ＤおよびＥは、各々Ｏであり、各Ｒ５は、以下から独立して選択される：
Figure 2023542945000033
実施形態（例えば、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物）において、Ｒ６は、水素である；
実施形態（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｆ）または（Ｉｉ）の化合物）において、Ａは、－ＮＨ－または－Ｏ－である。実施形態（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｆ）または（Ｉｉ）の化合物）において、Ａは、－ＮＨ－である。実施形態（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｆ）または（Ｉｉ）の化合物）において、Ａは、－Ｏ－である。
実施形態において、Ｄは、Ｏである。実施形態において、Ｄは、Ｓである。
実施形態において、Ｅは、－ＮＲ１０－である。実施形態において、Ｅは、－Ｏ－である。実施形態において、Ｅは、－Ｓ－である。実施形態において、Ｇは、－ＮＲ１０－である。実施形態において、Ｇは、－Ｏ－である。実施形態において、Ｇは、－Ｓ－である。
実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１～Ｃ５アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１～Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１アルキルである。実施形態において、Ｒ８は、メチルである。
実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ２～Ｃ５アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ２～Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ２～Ｃ３アルケニルである。実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているＣ２アルケニルである。
実施形態において、Ｒ９は、水素である。
実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ１～Ｃ５アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ１～Ｃ４アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ１～Ｃ２アルキルである。実施形態において、Ｒ９は、メチルである。
実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ２～Ｃ５アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ２～Ｃ４アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ２～Ｃ３アルケニルである。実施形態において、Ｒ９は、場合により置換されているＣ２アルケニルである。
実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ１～Ｃ５アルキルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ１～Ｃ２アルキルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ１アルキルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素およびメチルから独立して選択される。
実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ２～Ｃ５アルケニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ２～Ｃ４アルケニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ２～Ｃ３アルケニルから独立して選択される。実施形態において、各Ｒ１０は、水素、および場合により置換されているＣ２アルケニルから独立して選択される。
実施形態において、Ｇは、ＮＲ１０であり、Ｒ８およびＲ１０の両方は、同じである。一部の実施形態において、Ｒ８およびＲ１０は、両方とも、Ｈ、および場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態においてＲ８およびＲ１０は、各々メチルである。
実施形態において、整数ｂを有する任意の先行する実施形態について、ｂは、１、２、３、４または５である。実施形態において、整数ｂを有する任意の先行する実施形態について、ｂは、１、２、３または４である。実施形態において、整数ｂを有する任意の先行する実施形態について、ｂは、１、２または３である。実施形態において、整数ｂを有する任意の先行する実施形態について、ｂは、１または２である。実施形態において、整数ｂを有する任意の先行する実施形態について、ｂは、１である。
実施形態において、整数ｃを有する任意の先行する実施形態について、ｃは、１、２、３、４または５である。実施形態において、整数ｃを有する任意の先行する実施形態について、ｃは、１、２、３または４である。実施形態において、整数ｃを有する任意の先行する実施形態について、ｃは、１、２または３である。実施形態において、整数ｃを有する任意の先行する実施形態について、ｃは、２または３である。実施形態において、整数ｃを有する任意の先行する実施形態について、ｃは２である。実施形態において、整数ｃを有する任意の先行する実施形態について、ｃは３である。
実施形態において、置換基は、場合により置換されていない。
実施形態において、本発明のカチオン性脂質は、表Ａにおける構造のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩を有する。
実施形態において、先行する実施形態のいずれか１つのカチオン性脂質、１種またはそれ以上の非カチオン性脂質、１種またはそれ以上のコレステロールベースの脂質、および１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質を含む組成物が提供される。実施形態において、この組成物は、脂質ナノ粒子である。実施形態において、１種またはそれ以上のカチオン性脂質（単数または複数）は、脂質ナノ粒子の約３０ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％を構成する。実施形態において、１種またはそれ以上の非カチオン性脂質（単数または複数）は、脂質ナノ粒子の１０ｍｏｌ％～５０ｍｏｌ％を構成する。実施形態において、１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質（単数または複数）脂質ナノ粒子の１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％を構成する。実施形態において、コレステロールベースの脂質は、脂質ナノ粒子１０ｍｏｌ％～５０ｍｏｌ％を構成する。実施形態において、脂質ナノ粒子は、核酸、場合により、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡをカプセル化する。実施形態において、脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡについて少なくとも７０％のカプセル化百分率を有する。実施形態において、脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡについて少なくとも７５％のカプセル化百分率を有する。実施形態において、脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡについて少なくとも８０％のカプセル化百分率を有する。実施形態において、脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡについて少なくとも８５％のカプセル化百分率を有する。実施形態において、脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡについて少なくとも９０％のカプセル化百分率を有する。実施形態において、脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡについて少なくとも９５％のカプセル化百分率を有する。
実施形態において、先行する実施形態のいずれか１つの組成物は、治療における使用のためである。
実施形態において、先行する実施形態のいずれか１つの組成物は、ｍＲＮＡによってコードされるペプチドまたはタンパク質による処置または防止が可能な疾患を処置または防止する方法における使用のためであり、場合によりここで、疾患は（ａ）タンパク質欠損であり、場合によりここで、タンパク質欠損は、肝臓、肺、脳または筋肉に影響する、（ｂ）自己免疫疾患である、（ｃ）感染性疾患である、または（ｄ）がんである。
実施形態において、組成物は、静脈内に、くも膜下腔内にもしくは筋肉内に、または肺送達によって、場合により吸入投与を介して投与される。
例証的な化合物
実施形態において、本発明のカチオン性脂質としては、表Ａに図示されているものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
例証的な化合物としては、表Ａに記載されているもの、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
Figure 2023542945000034
Figure 2023542945000035
上記の表Ａに同定されている化合物のいずれも、薬学的に許容される塩の形態で提供することができ、こうした塩は、本発明によって包含されると意図される。
本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、本明細書において提供されている実施例の例証的な合成を含めて、当技術分野において知られている方法に従って製造することができる。
核酸
本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、核酸の送達に有用な組成物を製造するために使用することができる。
核酸の合成
本発明による核酸は、任意の公知の方法に従って合成することができる。例えば、本発明によるｍＲＮＡは、インビトロ転写（ＩＶＴ）を介して合成することができる。簡潔には、ＩＶＴは、典型的に、プロモーターを含有する線状もしくは環状ＤＮＡ鋳型、リボヌクレオチド三リン酸のプール、ＤＴＴおよびマグネシウムイオンを含むことができる緩衝液系、および適切なＲＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｔ３、Ｔ７、突然変異Ｔ７またはＳＰ６ ＲＮＡポリメラーゼ）、ＤＮＡｓｅ Ｉ、ピロホスファターゼ、ならびに／またはＲＮＡｓｅ阻害剤を用いて行われる。正確な条件は、特定の用途によって様々である。
一部の実施形態において、本発明によるｍＲＮＡの調製のため、ＤＮＡ鋳型は、インビトロで転写される。適当なＤＮＡ鋳型は、典型的に、インビトロ転写のためにプロモーター、例えばＴ３、Ｔ７、突然変異Ｔ７またはＳＰ６プロモーター、続いて、所望のｍＲＮＡおよび停止シグナルのために所望のヌクレオチド配列を有する。
本発明による所望のｍＲＮＡ配列（単数または複数）は、標準的方法を使用して決定し、ＤＮＡ鋳型に組み込むことができる。例えば、所望のアミノ酸配列（例えば、酵素配列）から出発し、仮想逆翻訳は、遺伝子コードの退縮に基づき実施される。最適化アルゴリズムは、次いで、適当なコドンの選択のために使用することができる。典型的に、Ｇ／Ｃ含有量は、一方では、最も高い可能なＧ／Ｃ含有量を達成するために最適化することができ、他方では、コドン使用法に従ってｔＲＮＡの頻度を最大限考慮に入れる。最適化されたＲＮＡ配列は、例えば、適切な表示装置を活用して樹立および表示され、元の（野生型）配列と比較することができる。二次構造はその上、安定化および不安定化特性、またはそれぞれＲＮＡの領域を算出するために分析することができる。
修飾ｍＲＮＡ
一部の実施形態において、本発明によるｍＲＮＡは、非修飾または修飾ｍＲＮＡとして合成することができる。修飾ｍＲＮＡは、ＲＮＡにヌクレオチド修飾を含む。本発明による修飾ｍＲＮＡは、したがって、例えば、骨格修飾、糖修飾または塩基修飾であるヌクレオチド修飾を含むことができる。一部の実施形態において、ｍＲＮＡは、以下に限定されないがプリン類（アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ））またはピリミジン（チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ））を含めて、天然に存在するヌクレオチドおよび／またはヌクレオチド類似体（修飾ヌクレオチド）から、ならびに例えば、１－メチル－アデニン、２－メチル－アデニン、２－メチルチオ－Ｎ－６－イソペンテニル－アデニン、Ｎ６－メチル－アデニン、Ｎ６－イソペンテニル－アデニン、２－チオ－シトシン、３－メチル－シトシン、４－アセチル－シトシン、５－メチル－シトシン、２，６－ジアミノプリン、１－メチル－グアニン、２－メチル－グアニン、２，２－ジメチル－グアニン、７－メチル－グアニン、イノシン、１－メチル－イノシン、プソイドウラシル（５－ウラシル）、ジヒドロ－ウラシル、２－チオ－ウラシル、４－チオ－ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオ－ウラシル、５－（カルボキシヒドロキシメチル）－ウラシル、５－フルオロ－ウラシル、５－ブロモ－ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－ウラシル、５－メチル－２－チオ－ウラシル、５－メチル－ウラシル、Ｎ－ウラシル－５－オキシ酢酸メチルエステル、５－メチルアミノメチル－ウラシル、５－メトキシアミノメチル－２－チオ－ウラシル、５’－メトキシカルボニルメチル－ウラシル、５－メトキシ－ウラシル、ウラシル－５－オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル－５－オキシ酢酸（ｖ）、１－メチル－プソイドウラシル、クエオシン、ベータ－Ｄ－マンノシル－クエオシン、ワイブトキソシン、およびホスホルアミデート、ホスホロチオエート、ペプチドヌクレオチド、メチルホスホネート、７－デアザグアノシン、５－メチルシトシンおよびイノシンなど、修飾ヌクレオチド類似体またはプリン類およびピリミジンの誘導体として、合成することができる。こうした類似体の製造は、例えば、米国特許第４，３７３，０７１号、米国特許第４，４０１，７９６号、米国特許第４，４１５，７３２号、米国特許第４，４５８，０６６号、米国特許第４，５００，７０７号、米国特許第４，６６８，７７７号、米国特許第４，９７３，６７９号、米国特許第５，０４７，５２４号、米国特許第５，１３２，４１８号、米国特許第５，１５３，３１９号、米国特許第５，２６２，５３０号および同５，７００，６４２号から当業者に知られており、これらの開示は、参照によりそれら全体が組み込まれる。
カチオン性脂質および核酸の医薬製剤
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物、ならびにこうした脂質を含む医薬組成物およびリポソーム組成物は、１つまたはそれ以上の標的細胞への、カプセル化された材料（例えば、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡ）の送達、およびそれの後続のトランスフェクションを容易にするために、製剤中に使用することができる。例えば、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているカチオン性脂質（およびこうした脂質を含むリポソーム組成物などの組成物）は、受容体媒介エンドサイトーシス、クラスリン媒介およびカベオラ媒介エンドサイトーシス、ファゴサイトーシスおよびマクロピノサイトーシス、膜融合性、エンドソームもしくはリソソーム破壊、ならびに／またはこうした化合物に他の同様に分類される脂質に優る利点を提供する放出可能特性の１つまたはそれ以上をもたらすと特徴付けられる。
本発明によると、本明細書に記載されている通りの核酸、例えば、タンパク質（例えば、タンパク質の全長、断片または一部）をコードするｍＲＮＡは、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物を含む送達ビヒクルを介して送達することができる。
本明細書で使用される場合、「送達ビヒクル」、「移入ビヒクル」、「ナノ粒子」という用語、またはその文法的同義語は、相互交換可能に使用される。
例えば、本発明は、本明細書に記載されている化合物および１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。組成物（例えば、医薬組成物）は、１種またはそれ以上のカチオン性脂質、１種またはそれ以上の非カチオン性脂質、１種またはそれ以上のコレステロールベースの脂質および／または１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質をさらに含むことができる。
ある特定の実施形態において、組成物は、１つまたはそれ以上の標的細胞にトランスフェクトするための、増強された（例えば、増加された）能力を呈する。したがって、１つまたはそれ以上の標的細胞にトランスフェクトする方法も本明細書において提供される。こうした方法は、一般に、１つまたはそれ以上の標的細胞を本明細書において開示されているカチオン性脂質および／または医薬組成物（例えば、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドをカプセル化する本明細書に記載されている化合物を含むリポソーム製剤）と接触させることで、１つまたはそれ以上の標的細胞に、そこにカプセル化された材料（例えば、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチド）をトランスフェクトされるステップを含む。本明細書で使用される場合、「トランスフェクトする」または「トランスフェクション」という用語は、細胞中への（例えば、標的細胞中への）１つまたはそれ以上のカプセル化された材料（例えば、核酸および／またはポリヌクレオチド）の細胞内導入を指す。導入されたポリヌクレオチドは、標的細胞中で安定してまたは一時的に維持することができる。「トランスフェクション効率」という用語は、トランスフェクションを受ける標的細胞によって取り込まれた、それに導入された、および／またはそれによって発現されたこうしたカプセル化材料（例えば、ポリヌクレオチド）の相対量を指す。実際に、トランスフェクション効率は、トランスフェクションに続いて標的細胞によって生成されたレポーターポリヌクレオチド生成物の量によって推算することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は、高いトランスフェクション効率を実証し、それによって、カプセル化材料（例えば、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチド）の適切な投与量が病態の部位に送達され、引き続いて発現される一方で、該化合物またはそれらのカプセル化された含有量と関連する潜在的な全身性副作用または毒性を同時に最小化する可能性を改善する。
例えば、本明細書において開示されている医薬組成物またはリポソーム組成物を含む１種またはそれ以上の脂質ナノ粒子中にカプセル化されたポリヌクレオチドによる、１つまたはそれ以上の標的細胞のトランスフェクションに続き、こうしたポリヌクレオチドによってコードされる生成物（例えば、ポリペプチドまたはタンパク質）の生成が刺激され、ポリヌクレオチドを発現するとともに例えば対象となるポリペプチドまたはタンパク質を生成する、こうした標的細胞の能力が増強される。例えば、ｍＲＮＡをカプセル化する１種またはそれ以上の化合物または医薬組成物による標的細胞のトランスフェクションは、こうしたｍＲＮＡによってコードされるタンパク質または酵素の生成を増強する（即ち、増加させる）。
さらに、本明細書に記載されている送達ビヒクル（例えば、リポソーム送達ビヒクル）は、他の標的組織、細胞または臓器、例えば、心臓、肺、腎臓、脾臓に優先的に分布するように調製することができる。実施形態において、本発明の脂質ナノ粒子は、標的細胞および組織への増強送達を達成するように調製することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物およびリポソーム組成物の１種またはそれ以上中にカプセル化されたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、標的化細胞もしくは組織に送達するおよび／またはトランスフェクトすることができる。一部の実施形態において、カプセル化されたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）が発現され、機能性ポリペプチド生成物が標的細胞によって生成され（および一部の例において、排泄され）、それによって、例えば標的細胞または組織に有益な特性を与えることができる。こうしたカプセル化ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、例えば、対象となるホルモン、酵素、受容体、ポリペプチド、ペプチドまたは他のタンパク質をコードすることができる。
リポソーム送達ビヒクル
一部の実施形態において、組成物は、適当な送達ビヒクルである。実施形態において、組成物は、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子である。
「リポソーム送達ビヒクル」および「リポソーム組成物」という用語は、相互交換可能に使用される。
リポソーム組成物を本明細書において開示されているカチオン性脂質の１つまたはそれ以上で富化することは、毒性を改善する（例えば、低減する）手段、またはそうでなければ、こうした富化リポソーム組成物に１つもしくはそれ以上の所望の特性（例えば、１つもしくはそれ以上の標的細胞へのカプセル化ポリヌクレオチドの送達の改善、および／またはリポソーム組成物の毒性のインビボでの低減）を与える手段として使用することができる。したがって、その上企図されるのは、本明細書において開示されているカチオン性脂質の１つまたはそれ以上を含む医薬組成物、および特にリポソーム組成物である。
したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の標的細胞へのカプセル化材料（例えば、１種またはそれ以上の治療剤）の送達および放出を（例えば、こうした標的細胞の脂質膜を透過するまたはそれと融合することによって）容易にするまたは増強するために、リポソーム組成物の構成成分として使用することができる。
本明細書で使用される場合、リポソーム送達ビヒクル、例えば、脂質ナノ粒子は、通常、１つまたはそれ以上の二重層の膜によって外部媒体から隔絶される内部水空間を有する微視的小胞として特徴付けられる。リポソームの二重層膜は、典型的に、空間的に分離された親水性および疎水性ドメインを含む合成または天然由来の脂質などの両親媒性分子によって形成される（Ｌａｓｉｃ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１６：３０７～３２１、１９９８）。リポソームの二重層膜は、両染性ポリマーおよび界面活性剤（例えば、ポリメロソーム、ニオソームなど）によって形成することもできる。本発明の文脈において、リポソーム送達ビヒクルは、典型的に、所望のｍＲＮＡを標的細胞または組織に輸送するのに役立つ。
ある特定の実施形態において、こうした組成物（例えば、リポソーム組成物）は、例えば、１つもしくはそれ以上の生物学的に活性のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）などの材料が担持される、またはそうでなければ、それをカプセル化する。
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、リポソーム内にカプセル化される、タンパク質をコードするｍＲＮＡを含む。実施形態において、リポソームは、１種またはそれ以上のカチオン性脂質、１種またはそれ以上の非カチオン性脂質、１種またはそれ以上のコレステロールベースの脂質、および１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質を含み、ここで、少なくとも１種のカチオン性脂質は、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物である。実施形態において、組成物は、タンパク質（例えば、本明細書に記載されている任意のタンパク質）をコードするｍＲＮＡを含む。実施形態において、組成物は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）タンパク質をコードするｍＲＮＡを含む。実施形態において、組成物は、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードするｍＲＮＡを含む。
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、リポソーム内にカプセル化された核酸を含み、ここで、リポソームは、本明細書に記載されている化合物を含む。
実施形態において、核酸は、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡである。実施形態において、ｍＲＮＡは、対象の肺または肺細胞への送達またはそれの処置における使用のためのペプチドまたはタンパク質をコードする（例えば、ｍＲＮＡは、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）タンパク質をコードする）。実施形態において、ｍＲＮＡは、対象の肝臓または肝臓細胞への送達またはそれの処置における使用のためのペプチドまたはタンパク質をコードする（例えば、ｍＲＮＡは、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードする）。また他の例証的なｍＲＮＡは、本明細書において記載されている。
実施形態において、リポソーム送達ビヒクル（例えば、脂質ナノ粒子）は、正味正電荷を有することができる。
実施形態において、リポソーム送達ビヒクル（例えば、脂質ナノ粒子）は、正味負電荷を有することができる。
実施形態において、リポソーム送達ビヒクル（例えば、脂質ナノ粒子）は、正味中性電荷を有することができる。
実施形態において、核酸（例えば、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡ）をカプセル化する脂質ナノ粒子は、本明細書に記載されている通りの本発明の１種またはそれ以上の化合物を含む。
例えば、組成物中の、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物の量は、組成物の全ての脂質の合わせた乾燥重量（例えば、リポソーム組成物中に存在する全ての脂質の合わせた乾燥重量）の百分率（「ｗｔ％」）として記載することができる。
本明細書に記載されている医薬組成物の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、組成物（例えば、リポソーム組成物）中に存在する全ての脂質の合わせた乾燥重量の約０．５ｗｔ％から約３０ｗｔ％（例えば、約０．５ｗｔ％から約２０ｗｔ％）である量で存在する。
実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、組成物（例えば、リポソーム組成物）中に存在する全ての脂質の合わせた乾燥重量の約１ｗｔ％から約３０ｗｔ％、約１ｗｔ％から約２０ｗｔ％、約１ｗｔ％から約１５ｗｔ％、約１ｗｔ％から約１０ｗｔ％、または約５ｗｔ％から約２５ｗｔ％である量で存在する。実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、リポソーム送達ビヒクルなどの組成物中に存在する全ての脂質の合わせた乾燥重量の約０．５ｗｔ％から約５ｗｔ％、約１ｗｔ％から約１０ｗｔ％、約５ｗｔ％から約２０ｗｔ％、または約１０ｗｔ％から約２０ｗｔ％である量で存在する。
実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物の量は、組成物（例えば、リポソーム組成物）中の総脂質の合わせた乾燥重量の少なくとも約５ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約８５ｗｔ％、約９０ｗｔ％、約９５ｗｔ％、約９６ｗｔ％、約９７ｗｔ％、約９８ｗｔ％、または約９９ｗｔ％である量で存在する。
実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物の量は、組成物（例えば、リポソーム組成物）中の総脂質の合わせた乾燥重量の約５ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約８５ｗｔ％、約９０ｗｔ％、約９５ｗｔ％、約９６ｗｔ％、約９７ｗｔ％、約９８ｗｔ％、または約９９ｗｔ％以下である量で存在する。
実施形態において、組成物（例えば、脂質ナノ粒子などのリポソーム送達ビヒクル）は、本明細書に記載されている化合物約０．１ｗｔ％から約２０ｗｔ％（例えば、約０．１ｗｔ％から約１５ｗｔ％）を含む。実施形態において、送達ビヒクル（例えば、脂質ナノ粒子などのリポソーム送達ビヒクル）は、本明細書に記載されている化合物約０．５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約３ｗｔ％、約５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％を含む。実施形態において、送達ビヒクル（例えば、脂質ナノ粒子などのリポソーム送達ビヒクル）は、本明細書に記載されている化合物最大約０．５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約３ｗｔ％、約５ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１５ｗｔ％、または約２０ｗｔ％までを含む。実施形態において、該百分率は、有益な効果の改善（例えば、肝臓または肺などの標的化組織への送達の改善）をもたらす。
組成物中の、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物の量は、組成物の総脂質の合わせたモル量（例えば、リポソーム送達ビヒクル中に存在する全ての脂質の合わせたモル量）の百分率（「ｍｏｌ％」）として記載することもできる。
本明細書に記載されている医薬組成物の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、リポソーム送達ビヒクルなどの組成物中に存在する全ての脂質の合わせたモル量の約０．５ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％（例えば、約０．５ｍｏｌ％から約２０ｍｏｌ％）である量で存在する。
実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、リポソーム送達ビヒクルなどの組成物中に存在する全ての脂質の合わせたモル量の約０．５ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％から約１０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％から約２０ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％から約２０ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％から約３５ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％から約４０ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％から約４５ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％から約５５ｍｏｌ％、または約４５ｍｏｌ％から約６０ｍｏｌ％である量で存在する。実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、リポソーム送達ビヒクルなどの組成物中に存在する全ての脂質の合わせたモル量の約１ｍｏｌ％から約６０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％から約４０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％から約３０ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％から約２０ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％から約１５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％から約１０ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％から約５５ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％から約４５ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％から約３５ｍｏｌ％または約５ｍｏｌ％から約２５ｍｏｌ％である量で存在する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、組成物（例えば、リポソーム送達ビヒクル）中の脂質の総量の約０．１ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または０．５ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約１ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約５ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約１０ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約１５ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約２０ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約２５ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％、または約３０ｍｏｌ％から約５０ｍｏｌ％を含むことができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、脂質ナノ粒子中の脂質の総量の約０．１ｍｏｌ％超、または約０．５ｍｏｌ％超、または約１ｍｏｌ％超、約５ｍｏｌ％超、約１０ｍｏｌ％超、約２０ｍｏｌ％超、約３０ｍｏｌ％超、または約４０ｍｏｌ％超を含むことができる。
ある特定の実施形態において、記載されている通りの化合物は、組成物（例えば、リポソーム送達ビヒクル）中の脂質の総量の約６０ｍｏｌ％未満、または約５５ｍｏｌ％未満、または約５０ｍｏｌ％未満、または約４５ｍｏｌ％未満、または約４０ｍｏｌ％未満、または約３５ｍｏｌ％未満、約３０ｍｏｌ％未満、または約２５ｍｏｌ％未満、または約１０ｍｏｌ％未満、または約５ｍｏｌ％未満、または約１ｍｏｌ％未満を含むことができる。
実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物の量は、組成物（例えば、リポソーム組成物）中の総脂質の合わせたモル量の少なくとも約５ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％、約４５ｍｏｌ％、約５０ｍｏｌ％、約５５ｍｏｌ％、約６０ｍｏｌ％、約６５ｍｏｌ％、約７０ｍｏｌ％、約７５ｍｏｌ％、約８０ｍｏｌ％、約８５ｍｏｌ％、約９０ｍｏｌ％、約９５ｍｏｌ％、約９６ｍｏｌ％、約９７ｍｏｌ％、約９８ｍｏｌ％、または約９９ｍｏｌ％である量で存在する。
実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物の量は、組成物（例えば、リポソーム組成物）中の総脂質の合わせたモル量の約５ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％、約２０ｍｏｌ％、約２５ｍｏｌ％、約３０ｍｏｌ％、約３５ｍｏｌ％、約４０ｍｏｌ％、約４５ｍｏｌ％、約５０ｍｏｌ％、約５５ｍｏｌ％、約６０ｍｏｌ％、約６５ｍｏｌ％、約７０ｍｏｌ％、約７５ｍｏｌ％、約８０ｍｏｌ％、約８５ｍｏｌ％、約９０ｍｏｌ％、約９５ｍｏｌ％、約９６ｍｏｌ％、約９７ｍｏｌ％、約９８ｍｏｌ％、または約９９ｍｏｌ％以下である量で存在する。
実施形態において、該百分率は、有益な効果の改善（例えば、肝臓または肺などの標的化組織への送達の改善）をもたらす。
典型的な実施形態において、本発明の組成物（例えば、リポソーム組成物）は、１種またはそれ以上のカチオン性脂質、１種またはそれ以上の非カチオン性脂質、１種またはそれ以上のコレステロールベースの脂質、および１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質を含み、ここで、少なくとも１種のカチオン性脂質は、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物である。例えば、本発明を実践するのに適当な組成物は、カチオン性脂質構成成分として本明細書に記載されている通りの本発明の化合物、非カチオン性脂質、コレステロールベースの脂質およびＰＥＧ修飾脂質を含む４つの脂質構成成分を有する。非カチオン性脂質は、ドープまたはＤＥＰＥであってよい。コレステロールベースの脂質は、コレステロールであってよい。ＰＥＧ修飾脂質は、ＤＭＧ－ＰＥＧ２Ｋであってよい。
さらなる実施形態において、医薬（例えば、リポソーム）組成物は、ＰＥＧ修飾脂質、非カチオン性脂質およびコレステロール脂質の１つまたはそれ以上を含む。他の実施形態において、こうした医薬（例えば、リポソーム）組成物は、以下を含む：１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質；１種またはそれ以上の非カチオン性脂質；および１種またはそれ以上のコレステロール脂質。なおさらなる実施形態において、こうした医薬（例えば、リポソーム）組成物は、以下を含む：１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質、および１種またはそれ以上のコレステロール脂質。
実施形態において、核酸（例えば、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡ）をカプセル化する組成物（例えば、脂質ナノ粒子）は、本明細書に記載されている通りの本発明の１種またはそれ以上の化合物、ならびにカチオン性脂質、非カチオン性脂質およびＰＥＧ化脂質からなる群から選択される１種またはそれ以上の脂質を含む。
実施形態において、核酸（例えば、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡ）をカプセル化する組成物（例えば、脂質ナノ粒子）は、本明細書に記載されている通りの本発明の１種またはそれ以上の化合物；カチオン性脂質、非カチオン性脂質およびＰＥＧ化脂質からなる群から選択される１種またはそれ以上の脂質を含み；コレステロールベースの脂質をさらに含む。典型的に、こうした組成物は、カチオン性脂質構成成分として本明細書に記載されている通りの本発明の化合物、非カチオン性脂質（例えば、ドープ）、コレステロールベースの脂質（例えば、コレステロール）およびＰＥＧ修飾脂質（例えば、ＤＭＧ－ＰＥＧ２Ｋ）を含む４つの脂質構成成分を有する。
実施形態において、核酸（例えば、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡ）をカプセル化する脂質ナノ粒子は、本明細書に記載されている通りの本発明の１種またはそれ以上の化合物、ならびにカチオン性脂質、非カチオン性脂質、ＰＥＧ化脂質およびコレステロールベースの脂質からなる群から選択される１種またはそれ以上の脂質を含む。
様々な実施形態によると、脂質ナノ粒子を構成するカチオン性脂質、非カチオン性脂質および／またはＰＥＧ修飾脂質の選択、ならびにこうした脂質の互いに対する相対モル比は、選択される脂質（単数または複数）の特徴、意図される標的細胞の性質、送達されるｍＲＮＡの特徴に基づく。追加の考慮としては、例えば、アルキル鎖の飽和、ならびに選択される脂質（単数または複数）のサイズ、電荷、ｐＨ、ｐＫａ、膜融合性および毒性が挙げられる。したがって、モル比は、適宜調整することができる。
カチオン性脂質
本明細書に記載されている通りの本発明の化合物のいずれかに加えて、組成物は、１種またはそれ以上の追加のカチオン性脂質を含むことができる。
一部の実施形態において、リポソームは、１種またはそれ以上の追加のカチオン性脂質を含むことができる。本明細書で使用される場合、「カチオン性脂質」という成句は、生理学的ｐＨなどの、選択されるｐＨで正味正電荷を有する多数の脂質種のいずれかを指す。いくつかのカチオン性脂質は、文献に記載されており、それらの多くは、市販で利用可能である。
該組成物における使用のための適当な追加のカチオン性脂質としては、文献に記載されている通りのカチオン性脂質が挙げられる。
ヘルパー脂質
組成物（例えば、リポソーム組成物）は、１種またはそれ以上のヘルパー脂質を含むこともできる。こうしたヘルパー脂質は、非カチオン性脂質を含む。本明細書で使用される場合、「非カチオン性脂質」という成句は、任意の中性、両性イオン性またはアニオン性脂質を指す。本明細書で使用される場合、「アニオン性脂質」という成句は、生理学的ｐＨなどの選択ｐＨで正味負電荷を運ぶ多数の脂質種のいずれかを指す。非カチオン性脂質としては、以下に限定されないが、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセリン（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセリン（ＤＰＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＥＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル－ホスファチジルエタノールアミン４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＤＯＰＥ－ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイル－ホスファチジル－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１６－Ｏ－モノメチルＰＥ、１６－Ｏ－ジメチルＰＥ、１８－１－トランスＰＥ、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジルエノタールアミン（ＳＯＰＥ）、またはその混合物が挙げられる。本発明を実践するのに適当な非カチオン性またはヘルパー脂質は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である。代替として、１，２－ジエルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＥＰＥ）は、非カチオン性またはヘルパー脂質として使用することができる。
一部の実施形態において、非カチオン性脂質は、中性脂質、即ち、組成物が製剤化されるおよび／または投与される条件において正味荷電を運ばない脂質である。
一部の実施形態において、非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約５％から約９０％、約５％から約７０％、約５％から約５０％、約５％から約４０％、約５％から約３０％、約１０％から約７０％、約１０％から約５０％、または約１０％から約４０％のモル比（ｍｏｌ％）で存在することができる。一部の実施形態において、総非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約５％から約９０％、約５％から約７０％、約５％から約５０％、約５％から約４０％、約５％から約３０％、約１０％から約７０％、約１０％から約５０％、または約１０％から約４０％のモル比（ｍｏｌ％）で存在することができる。一部の実施形態において、リポソーム中の非カチオン性脂質の百分率は、約５ｍｏｌ％超、約１０ｍｏｌ％超、約２０ｍｏｌ％超、約３０ｍｏｌ％超、または約４０ｍｏｌ％超であり得る。一部の実施形態において、リポソーム中の総非カチオン性脂質の百分率は、約５ｍｏｌ％超、約１０ｍｏｌ％超、約２０ｍｏｌ％超、約３０ｍｏｌ％超、または約４０ｍｏｌ％超であり得る。一部の実施形態において、リポソーム中の非カチオン性脂質の百分率は、約５ｍｏｌ％以下、約１０ｍｏｌ％以下、約２０ｍｏｌ％以下、約３０ｍｏｌ％以下、または約４０ｍｏｌ％以下である。一部の実施形態において、リポソーム中の総非カチオン性脂質の百分率は、約５ｍｏｌ％以下、約１０ｍｏｌ％以下、約２０ｍｏｌ％以下、約３０ｍｏｌ％以下、または約４０ｍｏｌ％以下であり得る。
一部の実施形態において、非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約５％から約９０％、約５％から約７０％、約５％から約５０％、約５％から約４０％、約５％から約３０％、約１０％から約７０％、約１０％から約５０％、または約１０％から約４０％の重量比（ｗｔ％）で存在することができる。一部の実施形態において、総非カチオン性脂質は、組成物中に存在する総脂質の約５％から約９０％、約５％から約７０％、約５％から約５０％、約５％から約４０％、約５％から約３０％、約１０％から約７０％、約１０％から約５０％、または約１０％から約４０％の重量比（ｗｔ％）で存在することができる。一部の実施形態において、リポソーム中の非カチオン性脂質の百分率は、約５ｗｔ％超、約１０ｗｔ％超、約２０ｗｔ％超、約３０ｗｔ％超、または約４０ｗｔ％超であり得る。一部の実施形態において、リポソーム中の総非カチオン性脂質の百分率は、約５ｗｔ％超、約１０ｗｔ％超、約２０ｗｔ％超、約３０ｗｔ％超、または約４０ｗｔ％超であり得る。一部の実施形態において、リポソーム中の非カチオン性脂質の百分率は、約５ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約３０ｗｔ％以下、または約４０ｗｔ％以下である。一部の実施形態において、リポソーム中の総非カチオン性脂質の百分率は、約５ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約３０ｗｔ％以下、または約４０ｗｔ％以下であり得る。
コレステロールベースの脂質
一部の実施形態において、組成物（例えば、リポソーム組成物）は、１種またはそれ以上のコレステロールベースの脂質を含む。例えば、本発明を実践するための適当なコレステロールベースの脂質は、コレステロールである。他の適当なコレステロールベースの脂質としては、例えば、ＤＣ－Ｃｈｏｌ（Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－エチルカルボキサミドコレステロール）、１，４－ビス（３－Ｎ－オレイルアミノ－プロピル）ピペラジン（Ｇａｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１７９、２８０（１９９１）；Ｗｏｌｆら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２３、１３９（１９９７）；米国特許第５，７４４，３３５号）、または、以下の構造
Figure 2023542945000036
 を有するイミダゾールコレステロールエステル（ＩＣＥ）が挙げられる。
一部の実施形態において、コレステロールベースの脂質は、リポソーム中に存在する総脂質の約１％から約３０％、または約５％から約２０％のモル比（ｍｏｌ％）で存在することができる。一部の実施形態において、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質の百分率は、約５ｍｏｌ％超、約１０ｍｏｌ％超、約２０ｍｏｌ％超、約３０ｍｏｌ％超、または約４０ｍｏｌ％超であり得る。一部の実施形態において、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質の百分率は、約５ｍｏｌ％以下、約１０ｍｏｌ％以下、約２０ｍｏｌ％以下、約３０ｍｏｌ％以下、または約４０ｍｏｌ％以下であり得る。
一部の実施形態において、コレステロールベースの脂質は、リポソーム中に存在する総脂質の約１％から約３０％、または約５％から約２０％の重量比（ｗｔ％）で存在することができる。一部の実施形態において、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質の百分率は、約５ｗｔ％超、約１０ｗｔ％超、約２０ｗｔ％超、約３０ｗｔ％超、または約４０ｗｔ％超であり得る。一部の実施形態において、脂質ナノ粒子中のコレステロールベースの脂質の百分率は、約５ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約３０ｗｔ％以下、または約４０ｗｔ％以下であり得る。
ＰＥＧ化脂質
一部の実施形態において、組成物（例えば、リポソーム組成物）は、１種またはそれ以上のさらなるＰＥＧ化脂質を含む。本発明を実践するための適当なＰＥＧ修飾またはＰＥＧ化脂質は、１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メトキシポリエチレングリコール－２０００（ＤＭＧ－ＰＥＧ２Ｋ）である。
例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾リン脂質および誘導体化脂質、例えば、Ｎ－オクタノイル－スフィンゴシン－１－［スクシニル（メトキシポリエチレングリコール）－２０００］（Ｃ８ＰＥＧ－２０００セラミド）を含めた誘導体化セラミド（ＰＥＧ－セル）の使用は、その上、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物の１種またはそれ以上との、および一部の実施形態において、リポソームを含む他の脂質と一緒の組合せにおいて、本発明によって企図される。一部の実施形態において、特に有用な交換可能な脂質は、より短いアシル鎖（例えば、Ｃ１４またはＣ１８）を有するＰＥＧ－セラミドである。
企図されるさらなるＰＥＧ修飾脂質（本明細書においてＰＥＧ化脂質とも称され、この用語は、ＰＥＧ修飾脂質と相互交換可能である）としては、以下に限定されないが、Ｃ６～Ｃ２０長のアルキル鎖（単数または複数）を有する脂質に共有結合的に付着されている、長さが最大５ｋＤａまでのポリエチレングリコール鎖が挙げられる。一部の実施形態において、ＰＥＧ修飾またはＰＥＧ化脂質は、ＰＥＧ化されたコレステロールまたはＰＥＧ－２Ｋである。こうした構成成分の付加は、複合体凝集を防止することができ、その上、循環寿命を増加させるとともに脂質－核酸組成物の標的細胞への送達を増加させるための手段を提供することができる（Ｋｌｉｂａｎｏｖら（１９９０）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２６８（１）：２３５～２３７）、またはそれらは、インビボにて製剤から速やかに交換するように選択することができる（米国特許第５，８８５，６１３号を参照されたい）。
本発明のさらなるＰＥＧ修飾リン脂質および誘導体化脂質は、組成物（例えば、リポソーム組成物）中に存在する総脂質の約０％から約１０％、約０．５％から約１０％、約１％から約１０％、約２％から約１０％、または約３％から約５％のモル比（ｍｏｌ％）で存在することができる。
医薬製剤および治療的使用
本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、カプセル化材料（例えば、１つまたはそれ以上の治療的ポリヌクレオチド）の、１つまたはそれ以上の標的細胞（例えば、こうした標的細胞の脂質膜を透過するまたはそれと融合することによって）への送達および放出を容易にするまたは増強する組成物の製造において（例えば、リポソーム組成物を構築するため）使用することができる。
例えば、リポソーム組成物（例えば、脂質ナノ粒子）が、本明細書において開示されている化合物の１種またはそれ以上を含むまたはそうでなければそれで富化される場合、１つまたはそれ以上の標的細胞の脂質二重層における相転移は、カプセル化材料（例えば、脂質ナノ粒子中にカプセル化される１つまたはそれ以上の治療的ポリヌクレオチド）の、１つまたはそれ以上の標的細胞中への送達を容易にすることができる。
同様に、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、インビボにおけるそれらの低減された毒性によって特徴付けられるリポソームビヒクルを調製するために使用することができる。ある特定の実施形態において、毒性の低減は、本明細書において開示されている組成物と関連する高いトランスフェクション効率の機能であるので、こうした組成物の低減された分量は、所望の治療的応答または結果を達成するために対象に投与することができる。
したがって、記載されている化合物および本発明によって提供される核酸を含む医薬製剤は、様々な治療目的で使用することができる。インビボにおける核酸の送達を容易にするため、本明細書に記載されている化合物、および核酸は、１種またはそれ以上の追加の薬学的担体、標的リガンドまたは安定化試薬との組合せで製剤化することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、予備混合された脂質溶液を介して製剤化することができる。他の実施形態において、本明細書に記載されている化合物を含む組成物は、ナノ粒子の脂質膜中へのポストインサーション技法を使用して製剤化することができる。薬物の製剤化および投与のための技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、最新版に見出すことができる。
適当な投与経路としては、例えば、経口、直腸、腟内、経粘膜的、気管内もしくは吸入を含めた肺、または腸管投与；皮内、経皮（局所的）、筋肉内、皮下、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内または鼻腔内を含めて、非経口送達が挙げられる。特別な実施形態において、筋肉内投与は、骨格筋、平滑筋および心筋からなる群から選択される筋肉への投与である。一部の実施形態において、投与は、核酸の筋細胞への送達をもたらす。一部の実施形態において、投与は、核酸の肝実質細胞（即ち、肝臓細胞）への送達をもたらす。
本発明のリポソーム組成物を投与するための共通の経路は、特に、代謝障害、殊に肝臓に影響するもの（例えば、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症）を処置する場合に、静脈内送達であり得る。代替として、処置される疾患または障害に依存して、リポソーム組成物は、肺送達を介して（例えば、嚢胞性線維症の処置のために）投与することができる。ワクチン接種について、本発明のリポソーム組成物は、典型的に、筋肉内に投与される。眼に影響する疾患または障害は、本発明のリポソーム組成物を硝子体内に投与することによって処置することができる。
代替としてまたは追加として、本発明の医薬製剤は、全身方式よりはむしろ局所方式で、例えば、標的化組織中へ直接的に医薬製剤の注射を介して（例えば、徐放性製剤で）投与することができる。局所送達は、標的化される組織に依存して、様々なやり方で影響され得る。送達されたｍＲＮＡが送達および／または発現され得る例証的な組織としては、以下に限定されないが、肝臓、腎臓、心臓、脾臓、血清、脳、骨格筋、リンパ節、皮膚および／または脳脊髄液が挙げられる。実施形態において、肝臓において標的化される組織。例えば、本発明の組成物を含有するエアロゾルは吸入され（経鼻、気管または気管支送達のため）；本発明の組成物は、例えば、損傷、疾患徴候もしくは疼痛の部位中に注入することができ；組成物は、経口、気管もしくは食道適用のためにロゼンジ中で提供することができ；胃もしくは腸への投与のために液体、錠剤もしくはカプセル形態で供給することができ、直腸もしくは腟内適用のために坐剤形態で供給することができ；またはクリーム、点滴剤もしくは更に注入の使用によって眼に送達することさえできる。
本明細書に記載されている組成物は、本明細書に記載されているもの（例えば、タンパク質などのポリペプチド）を含めて、ペプチドをコードするｍＲＮＡを含むことができる。
実施形態において、ｍＲＮＡは、ポリペプチドをコードする。
実施形態において、ｍＲＮＡは、タンパク質をコードする。
ｍＲＮＡによってコードされる例証的なペプチド（例えば、ｍＲＮＡによってコードされる例証的なタンパク質）は、本明細書に記載されている。
本発明は、対象、例えば、ヒト対象もしくはヒト対象の細胞、または処置されるとともにヒト対象に送達される細胞の処置における使用のための、対象となるペプチドまたはタンパク質をコードする全長ｍＲＮＡ分子を有する組成物を送達するための方法を提供する。
送達方法
本発明の方法において使用される送達の経路は、本発明の化合物の非侵襲的な自己投与を可能にする。一部の実施形態において、方法は、上に記載されている通りの適当なトランスフェクションまたは脂質担体ビヒクルにおいて、治療用タンパク質をコードするｍＲＮＡを含む組成物のエアロゾル化、吸入投与または滴下注入による気管内または肺投与を伴う。一部の実施形態において、タンパク質は、リポソームとともにカプセル化される。一部の実施形態において、リポソームは、本発明の化合物である脂質を含む。本明細書で下記に使用される場合、本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を含む組成物の投与を含む。
肺の局所細胞および組織は、ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質の生成および分泌のために、生物学的デポーまたはリザーバーとして機能することができる潜在的な標的を表すが、出願人らは、エアロゾル化、吸入投与または滴下注入を介する肺への本発明の化合物の投与が、肺細胞の外側の更に非分泌タンパク質の分布をもたらすことを発見した。任意の特別な理論によって結びつけられることを望むことなく、本発明のナノ粒子組成物は、肺気道－血液関門を介して通過して、例えば、心臓、肝臓、脾臓などの非肺細胞および組織に無傷のナノ粒子の翻訳をもたらすことが企図され、ここで、それは、これらの非肺組織におけるコードされるタンパク質の生成をもたらす。したがって、本発明の化合物および本発明の方法の有用性は、肺の肺細胞および組織における治療用タンパク質の生成を超えて拡大し、非肺標的細胞および／または組織に送達するために使用することができる。それらは、管理において、ならびに多数の疾患、特に、分泌および非分泌タンパク質の両方および／または酵素欠損症（例えば、１つまたはそれ以上のリソソーム蓄積障害）に起因する末梢性疾患の処置において有用である。ある特定の実施形態において、本発明の方法において使用される本発明の化合物は、ｍＲＮＡカプセル化ナノ粒子の分布、ならびに肝臓、脾臓、心臓および／または他の非肺細胞におけるコードされるタンパク質の生成をもたらす。例えば、肺へのエアロゾル化、吸入投与または滴下注入による本発明の化合物の投与は、組成物それ自体をもたらし、それのタンパク質生成物（例えば、機能的ベータガラクトシダーゼタンパク質）は、肺の局所細胞および組織の両方において、ならびに非肺細胞へのｍＲＮＡおよび送達ビヒクルの転移の結果として末梢性標的細胞、組織および臓器において検出可能である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、末梢性細胞または組織を特異的に標的化するために、本発明の方法において用いることができる。肺送達に続いて、本発明の化合物は、肺気道－血液関門を横切り、局所肺細胞以外の細胞に分布することが企図される。したがって、本明細書において開示されている化合物は、当業者によって知られている様々な手法（例えば、吸入による）を使用して肺の投与経路を経て対象に投与し、肺の局所標的細胞および組織の両方、ならびに末梢性非肺細胞および組織（例えば、肝臓、脾臓、腎臓、心臓、骨格筋、リンパ節、脳、脳脊髄液および血漿の細胞）に分布することができる。結果として、肺の局所細胞および末梢性非肺細胞の両方は、１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドによってコードされる翻訳産物を生成および／または分泌することができる生物学的リザーバーまたはデポーとして働くことができる。したがって、本発明は、肺疾患または状態の処置に限定されないが、むしろ、そうでなければ全身投与によってのみ達成される末梢器官、組織および細胞（例えば、肝実質細胞）において、ポリヌクレオチドの送達、またはそれによってコードされる酵素およびタンパク質の生成を容易にする非侵襲的手段として使用することができる。例証的な末梢性非肺細胞としては、以下に限定されないが、肝実質細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、骨細胞、幹細胞、間葉系細胞、神経系細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、ベータ細胞、下垂体細胞、滑膜表層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球および腫瘍細胞が挙げられる。
対象への組成物の投与に続いて、ｍＲＮＡによってコードされるタンパク質生成物（例えば、機能タンパク質または酵素）は、対象への化合物の投与に続いて少なくとも約１日から７日またはそれより長い間、末梢性標的組織において検出可能である。治療効果を達成するのに必要なタンパク質生成物の量は、処置されている状態、コードされるタンパク質、および患者の状態に依存して様々である。例えば、タンパク質生成物は、少なくとも０．０２５～１．５μｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも０．０５０μｇ／ｍｌ、少なくとも０．０７５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも０．２μｇ／ｍｌ、少なくとも０．３μｇ／ｍｌ、少なくとも０．４μｇ／ｍｌ、少なくとも０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも０．６μｇ／ｍｌ、少なくとも０．７μｇ／ｍｌ、少なくとも０．８μｇ／ｍｌ、少なくとも０．９μｇ／ｍｌ、少なくとも１．０μｇ／ｍｌ、少なくとも１．１μｇ／ｍｌ、少なくとも１．２μｇ／ｍｌ、少なくとも１．３μｇ／ｍｌ、少なくとも１．４μｇ／ｍｌ、または少なくとも１．５μｇ／ｍｌ）の濃度（例えば、治療濃度）で、対象への化合物の投与に続いて少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１，１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３５日、４０日、４５日またはそれより長い間、末梢性標的組織において検出可能であり得る。
核酸は、化合物の液体懸濁液の気管内投与、および液体ネブライザーまたは参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７８０，０１４号に記載されているものなどの乾燥粉末器具の使用によって生成されるエアロゾルミストの吸入によって、肺に送達することができることが実証された。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、それらが、対象への投与の前にまたは投与で、粒子状液体または固体としてエアロゾル化されるまたはそうでなければ送達されるように製剤化することができる。こうした化合物は、こうした固体または液体粒子状組成物（例えば、エアロゾル化された水溶液または懸濁液など）を投与して対象によって簡単に呼吸可能または吸入可能である粒子を発生させるための１種またはそれ以上の適当な装置の補助で投与することができる。一部の実施形態において、こうした装置（例えば、計量吸入器、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧剤ベースの吸入器または吹送器）は、対象への組成物の所定の質量、体積または用量（例えば、用量当たりｍＲＮＡ約０．５ｍｇ／ｋｇ）の投与を容易にする。例えば、ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、化合物および適当な噴霧剤を含む懸濁液または溶液を含有する計量吸入器を使用して対象に投与される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、吸入が意図される粒子状粉末（例えば、呼吸可能な乾燥粒子）として製剤化することができる。ある特定の実施形態において、呼吸可能な粒子として製剤化される本発明の組成物は、それらが、対象によって呼吸可能であり得るまたは適当な装置を使用して送達されるように、適切にサイズ化される（例えば、約５００μｍ未満、４００μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、７５μｍ、５０μｍ、２５μｍ、２０μｍ、１５μｍ、１２．５μｍ、１０μｍ、５μｍ、２．５μｍまたはそれより小さい平均Ｄ５０またはＤ９０粒子サイズ）。なお他の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の肺サーファクタント（例えば、層状体）を含むように製剤化される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９．０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度が単一用量で投与されるように、対象に投与される。一部の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも２．０ｍｇ、少なくとも３．０ｍｇ、少なくとも４．０ｍｇ、少なくとも５．０ｍｇ、少なくとも６．０ｍｇ、少なくとも７．０ｍｇ、少なくとも８．０ｍｇ、少なくとも９．０ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇのｍＲＮＡの総量が１つまたはそれ以上の用量で投与されるように、対象に投与される。
本発明の化合物の合成
カチオン性脂質ＭＣ３は、例えばｓｉＲＮＡのインビボ送達のための現在のゴールドスタンダードである（ＷＯ２０１０／１４４７４０を参照されたい）。しかしながら、この脂質の合成は、６ステッププロセスを伴い、グリニャール試薬の取扱いを必要とする。対照的に、本発明は、ＴＥＳ（Ｎ－［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］－２－アミノエタンスルホン酸）など容易に利用可能な出発試薬から製造することができるカチオン性脂質を提供する（下記の表１を参照されたい）。これらの出発試薬は、スルホニル化、アセチル化およびアルキル化などカップリング反応を使用してカチオン性頭部基および脂質尾部にカップリングすることができる（例えば、下記の表２を参照されたい）。
Figure 2023542945000037
Figure 2023542945000038
実施形態において、本明細書に記載されているカチオン性脂質は、「Ｇｏｏｄ」の緩衝液を脂質、例えば、脂質のカルボン酸と、適当な条件下でコンジュゲートすることによって製造することができる。例証的な脂質鎖は、表２に記載されている。したがって、適当なカチオン性脂質としては、表１および表２に記載されている前駆体の任意の組合せに起因するものが挙げられる。
一部の実施形態において、「Ｇｏｏｄの」緩衝液などの化合物のスルホン酸基は、塩化オキサリルなどの試薬を使用してスルホニルクロリドを形成することによって誘導体化することができる。結果として得られたスルホニルクロリドは、以下に限定されないが、Ｚｎ／ＨＣｌでの還元で対応するチオールを形成すること、ならびにアミンおよびアルコールなどの求核試薬へのカップリングで対応するスルホンアミドおよびスルホネートを形成することを含めて、多数の反応を受け得る（例えば、下記のスキーム１を参照されたい）：
Figure 2023542945000039
スキーム１に概説されている化学を使用して、ある範囲の適当なカチオン性脂質頭部基および脂質鎖でスルホン酸出発試薬を誘導体化することが可能である。
例えば、本発明によるカチオン性脂質（化合物３）は、第１のステップにおいてＴＥＳ（化合物１）を塩化アシル（化合物２）と反応させることによって合成することができる。化合物４などのカチオン性頭部基は、次いで、第２のステップにおいて塩化オキサリルを使用して付加されることで、脂質５を形成することができる（例えば、スキーム２を参照されたい）。
Figure 2023542945000040
本明細書に記載されている通りの本発明の化合物は、本明細書において提供されている実施例の例証的な合成を含めて、当技術分野において知られている方法に従って製造することができる。
本発明のある特定の化合物、組成物および方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に記載されてきた一方で、以下の実施例は、本発明の化合物を例示するのみの働きをし、それを限定すると意図されない。
ＴＥＳベースのカチオン性脂質のための一般的合成スキーム
例えば、本発明の化合物は、スキーム３に従って製造することができる：
Figure 2023542945000041
リノール酸は、塩化オキサリルなどの塩素化試薬で処理されることで、塩化アシル化合物２を提供する。緩衝液化合物１など、求核性化合物との化合物２の反応で、化合物３が得られる。
Figure 2023542945000042
化合物３は、塩化オキサリルなどの塩素化剤で処理されることで、求電子性化合物３－Ｃｌを提供する。次いで、化合物４ａまたは４ｂなど求核試薬との３－Ｃｌの反応で、化合物ＩおよびＩＩがそれぞれ得られる（上記のスキーム４を参照されたい）。
以下の反応条件を使用して、スキーム３＆４に従った脂質を製造した：
Figure 2023542945000043
ＴＥＳベースのカチオン性脂質のための特定の合成スキーム
スキーム５を使用して、下記に例示されている通りに、化合物Ｉを製造した：
Figure 2023542945000044
特に、以下の合成ステップを使用してスキーム５に従って、化合物Ｉを製造した：
（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイルクロリド（２）の合成
Figure 2023542945000045
 １０ｍＬのジクロロメタン中のリノレン酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）および塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
２－（（１，３－ビス（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－２－イル）アミノ）エタン－１－スルホン酸（３）の合成
Figure 2023542945000046
 無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）およびＮ－メチルモルホリン（３．０ｍＬ）中の（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイルクロリド２（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）アミノ）エタン－１－スルホン酸（１、ＴＥＳ）（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に３時間の間加熱した。ＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２：ジクロロメタン勾配中０％から１０％メタノール）によって精製することで、２－（（１，３－ビス（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－２－イル）アミノ）エタン－１－スルホン酸が無色の固体として（５６２ｍｇ、４７％の収率）得られた。
２－（（２－（クロロスルホニル）エチル）アミノ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）（３－Ｃｌ）の合成
Figure 2023542945000047
 無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の２－（（１，３－ビス（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－２－イル）アミノ）エタン－１－スルホン酸３（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）および塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去乾固することで、２－（（２－（クロロスルホニル）エチル）アミノ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
２－（（２－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）（化合物Ｉ）の合成
Figure 2023542945000048
 無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の２－（（２－（クロロスルホニル）エチル）アミノ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）３－Ｃｌ（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ１，Ｎ１－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間の間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２：ジクロロメタン勾配中０％から１５％メタノール）によって精製することで、２－（（２－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）が黄色の油として（１３９ｍｇ、６２％の収率）得られた。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 5.26-5.44 (m, 12H), 4.09 (s, 6H), 3.06-3.18 (m, 6H), 2.75 (t, 6H), 2.47 (t, 2H), 2.32 (t, 6H), 2.24 (s, 6H), 2.00-2.10 (m, 12H), 1.52-1.65 (m, 4H), 1.20-1.40 (m, 44H), 0.88 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C64H115N3O8S, [M+H] = 1186.7, observed = 1186.8.
全ての他のカチオン性脂質を、上記の代表的な手順に従って同様の収率で製造した。
２－（（２－（Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）－ビス（オクタデカ－９，１２－ジエノエート）（化合物ＩＩ）についての分析データ
Figure 2023542945000049
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 5.24-5.42 (m, 12H), 4.08 (s, 6H), 3.17 (t, 2H), 3.06 (bs, 4H), 2.75 (t, 6H), 2.43 (t, 2H), 2.31 (t, 6H), 2.23 (s, 6H), 1.98-2.08 (m, 12H), 1.70 (quint, 2H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.17-1.45 (m, 44H), 0.87 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C65H117N3O8S, [M+H] = 1100.7, observed = 1100.8.
２－（（２－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（オクタノイルオキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジオクタノエート（化合物Ｖ）についての分析データ
Figure 2023542945000050
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.09 (s, 6H), 3.05-3.18 (m, 6H), 2.44 (t, 2H), 2.32 (t, 6H), 2.22 (s, 6H), 1.54-1.65 (m, 6H), 1.20-1.40 (m, 24H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C34H67N3O8S, [M+H] = 678.4, observed = 678.5.
２－（（デカノイルオキシ）メチル）－２－（（２－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）エチル）アミノ）プロパン－１，３－ジイルビス（デカノエート）（化合物ＶＩ）についての分析データ
Figure 2023542945000051
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.08 (s, 6H), 3.04-3.16 (m, 6H), 2.45 (t, 2H), 2.31 (t, 6H), 2.23 (s, 6H), 1.52-1.65 (m, 6H), 1.20-1.40 (m, 38H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C40H79N3O8S, [M+H] = 762.4, observed = 762.5.
２－（（２－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（ドデカノイルオキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジドデカノエート（化合物ＶＩＩ）についての分析データ
Figure 2023542945000052
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.08 (s, 6H), 3.04-3.19 (m, 6H), 2.46 (t, 2H), 2.32 (t, 6H), 2.23 (s, 6H), 1.52-1.66 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 50H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C46H91N3O8S, [M+H] = 846.6, observed = 846.7.
２－（（２－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（テトラデカノイルオキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジテトラデカノエート（化合物ＶＩＩＩ）についての分析データ
Figure 2023542945000053
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.07 (s, 6H), 3.15 (t, 2H), 2.98-3.12 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.30 (t, 6H), 2.23 (s, 6H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 62H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C52H103N3O8S, [M+H] = 930.7, observed = 930.6.
２－（（２－（Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（パルミトイルオキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジパルミテート（化合物ＩＸ）についての分析データ
Figure 2023542945000054
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.09 (s, 6H), 3.15 (t, 2H), 2.98-3.12 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.32 (t, 6H), 2.25 (s, 6H), 1.53-1.64 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 74H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C58H115N3O8S, [M+H] = 1014.8, observed = 1014.7.
２－（（２－（Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（オクタノイルオキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジオクタノエート（化合物Ｘ）についての分析データ
Figure 2023542945000055
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.08 (s, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.02-3.12 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.31 (t, 6H), 2.27 (s, 6H), 1.73 (quint, 2H), 1.52-1.65 (m, 6H), 1.20-1.40 (m, 24H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C35H69N3O8S, [M+H] = 692.4, observed = 692.5.
２－（（デカノイルオキシ）メチル）－２－（（２－（Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）エチル）アミノ）プロパン－１，３－ジイルビス（デカノエート）（化合物ＸＩ）についての分析データ
Figure 2023542945000056
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.09 (s, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.04-3.14 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.32 (t, 6H), 2.26 (s, 6H), 1.73 (quint, 2H), 1.52-1.65 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 38H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C41H81N3O8S, [M+H] = 776.4, observed = 776.5.
２－（（２－（Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（テトラデカノイルオキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジテトラデカノエート（化合物ＸＩＩ）についての分析データ
Figure 2023542945000057
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.06 (s, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.04-3.12 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.29 (t, 6H), 2.25 (s, 6H), 1.71 (quint, 2H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 62H), 0.84 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C53H105N3O8S, [M+H] = 944.7, observed = 944.7.
２－（（２－（Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）スルファモイル）エチル）アミノ）－２－（（パルミトイルオキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイルジパルミテート（化合物ＸＩＩＩ）についての分析データ
Figure 2023542945000058
 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 4.09 (s, 6H), 3.22 (t, 2H), 3.04-3.14 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.32 (t, 6H), 1.82 (quint, 2H), 1.54-1.66 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 74H), 0.86 (t, 9H).
APCI-MS analysis: Calculated C59H117N3O8S, [M+H] = 1028.8, observed = 1028.7.
脂質ナノ粒子製剤
本明細書に記載されているカチオン性脂質は、当技術分野において知られている方法に従った脂質ナノ粒子の調製において使用することができる。例えば、適当な方法としては、本明細書によって参照によりそれ全体が組み込まれる国際公開番号ＷＯ２０１８／０８９８０１に記載されている方法が挙げられる。
脂質ナノ粒子製剤化のための１つの例証的なプロセスは、ＷＯ２０１８／０８９８０１のプロセスＡである（例えば、ＷＯ２０１８／０８９８０１の実施例１および図１を参照されたい）。プロセスＡ（「Ａ」）は、最初に脂質を脂質ナノ粒子に予備形成することなく、ｍＲＮＡを脂質の混合物と混合することによってｍＲＮＡをカプセル化する従来の方法に関する。例証的なプロセスにおいて、エタノール脂質溶液およびｍＲＮＡの緩衝化水溶液を別々に調製した。脂質をエタノール中に溶解させることによって、脂質（カチオン性脂質、ヘルパー脂質、両性イオン性の脂質、ＰＥＧ脂質など）の混合物の溶液を調製した。ｍＲＮＡをクエン酸緩衝液中に溶解させることによって、ｍＲＮＡ溶液を調製した。次いで、ポンプシステムを使用して、これらの２つの溶液を混合した。一部の例において、ギアポンプシステムを使用して、２つの溶液を混合した。ある特定の実施形態において、「Ｔ」ジャンクション（または「Ｙ」ジャンクション）を使用して、２つの溶液を混合した。混合物を次いで、ＴＦＦプロセスで透析濾過によって精製した。結果として生じた製剤を濃縮し、さらなる使用まで２～８℃で貯蔵した。
脂質ナノ粒子製剤化のための第２の例証的なプロセスは、ＷＯ２０１８／０８９８０１のプロセスＢである（例えば、ＷＯ２０１８／０８９８０１の実施例２および図２を参照されたい）。プロセスＢ（「Ｂ」）は、予備形成された脂質ナノ粒子をｍＲＮＡと混合することによってメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）をカプセル化するプロセスを指す。様々な温度（即ち、混合物を加熱するまたは加熱しない）、緩衝液、および濃度など、ある範囲の異なる条件が、プロセスＢにおいて用いることができる。例証的なプロセスにおいて、ポンプシステムを使用して、エタノールおよびクエン酸緩衝液中に溶解させた脂質を混合した。２つの流れの瞬時混合は、空の脂質ナノ粒子の形成をもたらし、これは、自己アセンブリプロセスであった。結果として生じた製剤混合物は、アルコールを含有するクエン酸緩衝液中の空の脂質ナノ粒子であった。製剤を次いでＴＦＦ精製プロセスにかけ、ここで、緩衝液交換が起きた。次いで、ポンプシステムを使用して、予備形成された空の脂質ナノ粒子の結果として得られた懸濁液をｍＲＮＡと混合した。ある特定のカチオン性脂質について、混合後に溶液を加熱することは、ｍＲＮＡを含有する脂質ナノ粒子のより高い百分率、およびｍＲＮＡのより高い総収率をもたらした。
表３の脂質ナノ粒子製剤をプロセスＡによって製造した。脂質ナノ粒子製剤の全てが、ｈＥＰＯ ｍＲＮＡおよび異なる脂質を以下のｍｏｌ％比で含んでいた：カチオン性脂質：ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００；コレステロール：ドープ＝４０：５：２５：３０。
Figure 2023542945000059
気管内投与によるホタルルシフェラーゼ（ＦＦＬ）ｍＲＮＡの送達
ＦＦＬ ｍＲＮＡ、カチオン性脂質、ＤＭＧ－ＰＥＧ２０００、コレステロールおよびドープを含む、表３にリストされている脂質ナノ粒子製剤を雄性ＣＤ１マウス（６～８週齢）に、単一の気管内エアロゾル投与によってＭｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ（登録商標）（５０ｕｌ／動物）を介して麻酔下にて投与した。用量後およそ２４時間で、動物にルシフェリンを１５０ｍｇ／ｋｇ（６０ｍｇ／ｍｌ）で、腹腔内注射によって２．５ｍｌ／ｋｇで投薬した。５～１５分後、ＩＶＩＳ画像化システムを使用して、全ての動物を撮像することで、肺におけるルシフェラーゼ生成を測定した。図１は、本明細書において示されているカチオン性脂質を含む脂質ナノ粒子が、陽性ルシフェラーゼ活性に基づきインビボにおいてＦＦＬ ｍＲＮＡを送達する際に有効であることを示す。
前述の説明から、当業者は、この発明の基本的な特徴を簡単に確かめることができ、その趣旨および範疇から逸脱することなく、本発明の様々な変化および修飾を行うことで、それを様々な使用法および条件に適応させることができる。
本明細書において引用されているＵ．Ｓ．または外国の全ての参照、特許または出願は、それらの全体が本明細書に書かれているかのように、本明細書によって参照により組み込まれる。任意の不一致が生じた場合、本明細書において文字によって開示されている実体が支配する。

Claims (40)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 2023542945000060
     に従った構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
    Figure 2023542945000061
     場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、および場合により置換されているアシル
    から各々独立して選択され；
    Ｒ４は、
    Figure 2023542945000062
     であり；
    各Ｒ５は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、および場合により置換されているアルキニルから独立して選択され；
    各Ｒ６は、水素、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルから独立して選択され；
    Ａは、－ＮＲ９－または－Ｏ－であり；
    Ｄは、ＯまたはＳであり；
    ＥおよびＧは、－ＮＲ１０－、－Ｏ－および－Ｓ－から各々独立して選択され；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、および場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルから各々独立して選択され；
    各ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択され；
    各ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から独立して選択される）。
  2. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2023542945000063
     に従った構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2023542945000064
     に従った構造を有する、請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉｄ）：
    Figure 2023542945000065
     に従った構造を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｉｅ）：
    Figure 2023542945000066
     に従った構造を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式（Ｉｆ）：
    Figure 2023542945000067
     に従った構造を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式（Ｉｇ）：
    Figure 2023542945000068
     に従った構造を有する、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉｈ）：
    Figure 2023542945000069
     に従った構造を有する、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式（Ｉｉ）：
    Figure 2023542945000070
     に従った構造を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉｊ）：
    Figure 2023542945000071
     に従った構造を有する、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式（Ｉｋ）：
    Figure 2023542945000072
     に従った構造を有する、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、
    Figure 2023542945000073
     である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、
    Figure 2023542945000074
     である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＤおよびＥは、各々Ｏである、請求項１２もしくは１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 各Ｒ５は、場合により置換されているアルキル、および場合により置換されているアルケニルから独立して選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 各Ｒ５は、
    Figure 2023542945000075
     から独立して選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４は、
    Figure 2023542945000076
     である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ４は、
    Figure 2023542945000077
     である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ４は、
    Figure 2023542945000078
     から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ４は、
    Figure 2023542945000079
     である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ４は、
    Figure 2023542945000080
     である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して：
    Figure 2023542945000081
     であり、ｂは、１である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ４は、
    Figure 2023542945000082
     であり、ｃは、２または３である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ａは、ＮＲ９であり、場合によりＲ９は、Ｈである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ａは、Ｏである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 表Ａにリストされているものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 請求項１～２６のいずれか１項のカチオン性脂質、１種またはそれ以上の非カチオン性脂質、１種またはそれ以上のコレステロールベースの脂質、および１種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質を含む組成物。
  28. 脂質ナノ粒子、場合によりリポソームである、請求項２７に記載の組成物。
  29. １種またはそれ以上のカチオン性脂質（単数または複数）は、脂質ナノ粒子の約３０ｍｏｌ％～６０ｍｏｌ％を構成する、請求項２８に記載の組成物。
  30. １つまたはそれ以上の非カチオン性脂質（単数または複数）は、脂質ナノ粒子の１０ｍｏｌ％～５０ｍｏｌ％を構成する、請求項２８または２９のいずれか１項に記載の組成物。
  31. １種またはそれ以上のＰＥＧ修飾脂質（単数または複数）は、脂質ナノ粒子の１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％を構成する、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の組成物。
  32. コレステロールベースの脂質は、脂質ナノ粒子の１０ｍｏｌ％～５０ｍｏｌ％を構成する、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の組成物。
  33. 脂質ナノ粒子は、核酸、場合により、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡをカプセル化する、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の組成物。
  34. 脂質ナノ粒子は、ペプチドまたはタンパク質をコードするｍＲＮＡをカプセル化する、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の組成物。
  35. 脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡについて
    （ｉ）少なくとも７０％；
    （ｉｉ）少なくとも７５％；
    （ｉｉｉ）少なくとも８０％；
    （ｉｖ）少なくとも８５％；
    （ｖ）少なくとも９０％；または
    （ｖｉ）少なくとも９５％
    のカプセル化百分率を有する、請求項３４に記載の組成物。
  36. 治療における使用のための、請求項３４～３５のいずれか１項に記載の組成物。
  37. ｍＲＮＡによってコードされるペプチドまたはタンパク質による処置または防止が可能な疾患を処置または防止する方法における使用のためであって、場合により、疾患は、（ａ）タンパク質欠損症、場合によりここで、タンパク質欠損症は肝臓、肺、脳または筋肉に影響するタンパク質欠損症、（ｂ）自己免疫疾患、（ｃ）感染性疾患、または（ｄ）がんである、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の組成物。
  38. 静脈内に、くも膜下腔内にもしくは筋肉内に、または肺送達によって、場合により吸入投与を介して投与される、請求項３６または３７に記載の使用のための組成物。
  39. 疾患を処置または防止するための方法であって、前記方法は、請求項３４～３５のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、疾患は、ｍＲＮＡによってコードされるペプチドまたはタンパク質による処置または防止が可能であり、場合により、疾患は、（ａ）タンパク質欠損症、場合によりここで、タンパク質欠損症は、肝臓、肺、脳または筋肉に影響するタンパク質欠損症、（ｂ）自己免疫疾患、（ｃ）感染性疾患、または（ｄ）がんである、方法。
  40. 組成物は、静脈内に、くも膜下腔内にもしくは筋肉内に、または肺送達によって、場合により吸入投与を介して投与される、請求項３９に記載の方法。
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