JP7049249B2 - 中枢神経系疾患の処置のための組成物および方法 - Google Patents

中枢神経系疾患の処置のための組成物および方法 Download PDF

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Description

本出願は、２０１５年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／２６７，２５６号、および２０１６年４月６日出願の米国仮特許出願第６２／３１９，０１１号の利益を主張するものであり、該出願は参照によって本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は配列表を包含しており、これは、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出され、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。２０１６年１２月１４日に作成されたＡＳＣＩＩのコピーは、４７９９１－７１２＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔのファイル名であり、１９，２３６，５２５バイトのサイズである。前述のファイルは２０１６年１２月１４日に作成され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
中枢神経系機能に影響を与える特定の疾患は、遺伝子の発現における欠失、および遺伝子産物における欠失に関連付けられる。発現の増加が中枢神経系の疾患あるいは疾病において利点をもたらし得る遺伝子産物の例としては、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、およびＳＴＸ１Ｂが挙げられる。
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患あるいは疾病を処置するための組成物および方法を提供し、組成物は、中枢神経系の疾患あるいは疾病で欠失している遺伝子産物をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）のイントロンスプライス部位での構成的スプライシングを促進するアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む。本発明は、遺伝子産物をコードする成熟ｍＲＮＡの産生を増加させるための組成物と方法も提供し、遺伝子産物の一方は、ＣＮＳ疾患または疾病で欠失しているか、あるいは、遺伝子産物の発現の増加は、ＣＮＳ疾患または疾病を抱える被験体において利点を与えることができる。成熟ｍＲＮＡの産生を増加させることは、被験体、例えば、遺伝子産物の産生の増加から利益を得ることができるあらゆる被験体の細胞においてコードされたタンパク質の産生の増加をもたらす。上記方法は、タンパク質産生の不足を引き起こす全遺伝子欠失と同様に、ミスセンス、スプライシング、フレームシフト、およびナンセンスの変異を含む、遺伝子変異によって引き起こされるＣＮＳ疾患または疾病を抱える被験体を処置するために使用されてもよい。
特定の実施形態において、被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって必要としている被験体のＣＮＳ疾患を処置する方法が本明細書で開示され、ここで、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ疾患は、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳性運動失調、難聴、およびナルコレプシー、ピット・ホプキンス症候群、スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児けいれん、発作性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性けいれんプラス９型である。いくつかの実施形態において、標的タンパク質の発現を増加させる方法も記載され、ここで、標的タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によって、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、および、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードし、上記方法は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率の改善により、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）に、細胞を接触させる工程を含み、それによって保持されたイントロンは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、細胞におけるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現を増加させる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償型の機能的ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、細胞は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされた疾病を抱える被験体中にあるか、該被験体からのものである。いくつかの実施形態において、細胞は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされた疾病を抱える被験体中にあるか、該被験体からのものである。幾つかの実施形態では、標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの実施形態において、被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、（ａ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第１の変異対立遺伝子と、（ｂ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第２の変異対立遺伝子とを有し、ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される。いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される。いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにある。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して、＋６から＋４０００、＋６から＋３０００、＋６から＋２０００、または＋６から＋１００の領域；あるいは、（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して、－１６から－４０００、－１６から－２０００、－１６から－１０００、－１６から－５００、または－１６から－１００の領域。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０－８０のいずれか１つに対し
て少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された。幾つかの実施形態では、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖部は修飾された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５１－２４３５４、２４３５６－２４３７８、２４３８０－２４３８６、または２８５１５－２８５１６から選択される配列内にある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、あるいは２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。幾つかの実施形態では、細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。いくつかの実施形態では、疾病は疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ疾患または疾病は、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳性運動失調、難聴、およびナルコレプシー、ピット・ホプキンス症候群、スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児けいれん、発作性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性けいれんプラス９型である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態において、当該方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体はヒト以外の動物である。いくつかの実施形態において、被験体は胎児、胚、あるいは子供である。いくつかの実施形態では、細胞はエクスビボである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態において、５’スプライス部位に隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅと、保持されたイントロンの＋１～＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンの－１５～－１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。
本明細書には、特定の実施形態において、上記の方法に使用されるアンチセンスオリゴマーが開示される。
ある実施形態では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマーが本明細書で開示される。
本明細書には、特定の実施形態において、上記のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射により医薬組成物を投与することによって、被験体を処置する方法が記載される。
特定の実施形態において、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳性運動失調、難聴、およびナルコレプシー、ピット・ホプキンス症候群、スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児けいれん、発作性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性けいれんプラス９型を処置するために、細胞によって、標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物が本明細書で開示され、ここで、不足しているタンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：（ａ）不足しているタンパク質；あるいは（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、ここで、機能的ＲＮＡは：（ａ）不足したＲＮＡ；または（ｂ）被験体において不足した機能的ＲＮＡを機能的に増強またはこれに取って代わる、補償する機能的ＲＮＡであり、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる。いくつかの実施形態において、被験体においてＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質に関連する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物も本明細書で記載され、上記方法は、被験体の細胞によって、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、および、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードし、上記方法は、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持されたイントロンは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質または機能的なＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである。いくつかの実施形態では、疾病は疾患または障害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ疾患または疾病は、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳性運動失調、難聴、およびナルコレプシー、ピット・ホプキンス症候群、スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児けいれん、発作性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性けいれんプラス９型である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０－８０に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む。幾つかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、機能的ＲＮＡまたは機能的タンパク質の量を増加させない。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンは律速イントロンである。いくつかの実施形態において、前記保持されたイントロンは前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体で最も豊富な保持されたイントロンである。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンは前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体で２番目に豊富な保持されたイントロンである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつかの実施形態では、前記アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖部は修飾された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４
０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはツベリンＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５１－２４３５４、２４３５６－２４３７８、２４３８０－２４３８６、または２８５１５－２８５１６から選択される配列内にある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、あるいは２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。
本明細書では、特定の実施形態において、上記の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射により医薬組成物を投与することによって、被験体を処置する方法が記載される。
ある実施形態において、医薬組成物が本明細書に開示され、該組成物は、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーが、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物から保持されたイントロンのスプライシングを誘発する、アンチセンスオリゴマー、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物である。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物である。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋４０００～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－２０００までの領域内の保持されたイントロンにある。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０－８０に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、または１２～１５の核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５１－２４３５４、２４３５６－２４３７８、２４３８０－２４３８６、あるいは２８５１５－２８５１６から選択される配列内にある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射のために製剤される。
本明細書には、特定の実施形態において、標的タンパク質の機能的形態をコードする十分に処理されたｍＲＮＡの転写産物を産生するために、保持されたイントロンの除去を促進するべくｍＲＮＡ転写産物の処理を誘発する方法が開示され、該方法は、（ａ）被験体の標的細胞へアンチセンスオリゴマーを接触させる工程と、（ｂ）ｍＲＮＡの転写産物にアンチセンスオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、ｍＲＮＡ転写産物が標的タンパク質の機能的な形態をコードすることができ、かつ少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と、（ｃ）標的タンパク質の機能的な形態をコードする十分に処理されたｍＲＮＡ転写産物を生成するためにｍＲＮＡ転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程と、（ｄ）十分に処理されたｍＲＮＡの転写産物から標的タンパク質の機能的な形態を翻訳する工程であって、ｍＲＮＡの転写産物がＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物から選択される、工程を含む。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ転写産物はＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物から選択される。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物から選択される。
本明細書には、特定の実施形態において、標的タンパク質の不足している量または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体を処置する方法が開示され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において記載される。本発明の原則が利用される例示の実施形態について説明する以下の詳細な記載と、添付の図面を参照することで、本発明の特徴および利点についてのよりよい理解が得られるであろう。
例示的な保持されたイントロン含有（ＲＩＣ）ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の概略図を例示する。５’スプライス部位コンセンサス配列は、－３ｅ～－１ｅおよび＋１～＋６（「ｅ」の付いた数字はエクソンであり、付いていない数字はイントロンである）の、下線部の文字（文字はヌクレオチド、大文字はエクソン部分、小文字はイントロン部分）で示される。３’スプライス部位コンセンサス配列は、－１５から－１および＋１ｅ（「ｅ」と標識された数字はエクソンであり、標識されていない数字はイントロンである）まで下線を引かれた文字（文字はヌクレオチドである；大文字：エクソン部分、および小文字：イントロン部分）で示されている。ＡＳＯスクリーニングのイントロンの標的部位は、保持されたイントロンの５’スプライス部位（左の矢印）に対する＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位（右の矢印）に対する－１６までのヌクレオチドを含む。実施形態では、ＡＳＯスクリーニングのイントロンの標的部位は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６～＋１００、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６～－１００のヌクレオチドを含む。エクソン標的部位は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅ、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅのヌクレオチドを含む。「ｎ」または「Ｎ」はヌクレオチドを表し、「ｙ」はピリミジンを表す。図示された配列は、哺乳動物のスプライス部位のコンセンサス配列を表し、個々のイントロンおよびエクソンはすべての位置でコンセンサス配列をマッチングする必要はない。 核内遺伝子出力の標的とされた増強（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｇｅｎｅ Ｏｕｔｐｕｔ）（ＴＡＮＧＯ）アプローチの概略図を示す。図２Ａは、核と細胞質区画に分割された細胞を示す。核では、エクソン（長方形）およびイントロン（接続線）からなる標的遺伝子のｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ｍＲＮＡを生成するためにスプライシングを受け、このｍＲＮＡは細胞質に輸送され、標的タンパク質に翻訳される。この標的遺伝子については、イントロン１のスプライシングは非効率的であり、保持されたイントロン含有（ＲＩＣ）ｍＲＮＡ前駆体は、主として核に蓄積し、細胞質に輸送された場合は標的タンパク質産生に至ることなく分解する。 核と細胞質区画に分割された同じ細胞の例を示す。アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の処置は、イントロン１のスプライシングを促進し、ｍＲＮＡの増加をもたらす。それは順に、より高いレベルの標的タンパク質に翻訳される。 ＮＭ＿００１１１１に対応するＡＤＡＲイントロン２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿００１０８５４２５に対応するＡＤＡＲイントロン３のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿００１０８５４２５に対応するＡＤＡＲイントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿００１１３０８２３に対応するＤＮＭＴ１イントロン３０のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン３０のないＤＮＭＴ１ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０１４２３９に対応するＥＩＦ２Ｂ２イントロン１のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１のないＥＩＦ２Ｂ２ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０１４２３９に対応するＥＩＦ２Ｂ５イントロン１２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１２のないＥＩＦ２Ｂ５ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿００３９０７に対応するＥＩＦ２Ｂ５イントロン１３のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１３のないＥＩＦ２Ｂ５ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン１０のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１０のないＰＥＸ１ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン１４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１４のないＰＥＸ１ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿１９８８５９に対応するＰＲＩＣＫＬＥ２イントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン４のないＰＲＩＣＫＬＥ２ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿１４５２３９に対応するＰＲＲＴ２イントロン１のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０３０６６５に対応するＲＡＩ１イントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン４のないＲＡＩ１ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０３３５１７に対応するＳＨＡＮＫ３イントロン１６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１６のないＳＨＡＮＫ３ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿００１０３２２２１に対応するＳＴＸＢＰ１イントロン１８のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１８のないＳＴＸＢＰ１ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿００１０８０５１７に対応するＳＥＴＤ５イントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０００７０２に対応するＡＴＰ１Ａ２イントロン２２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０２３０３５に対応するＣＡＣＮＡ１Ａイントロン３６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０２３０３５に対応するＣＡＣＮＡ１Ａイントロン３７のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿１８１８３２に対応するＮＦ２イントロン１６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン１９のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン２１のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０５２８７４に対応するＳＴＸ１Ｂイントロン６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿０５２８７４に対応するＳＴＸ１Ｂイントロン７のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿１８１８３２に対応するＮＦ２イントロン１６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１６のないＮＦ２ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０００２７１に対応するＮＰＣ１イントロン１５のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン１５のないＮＰＣ１ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０００７０２に対応するＡＴＰ１Ａ２イントロン２２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞においてイントロン２２のないＡＴＰ１Ａ２ ｍＲＮＡの発現レベルにおける平均（ｎ＝３）の倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿００１２４３２２６に対応するＴＣＦ４イントロン１８のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
２つ以上のイントロンを有するタンパク質コード遺伝子の一次転写産物中の個々のイントロンは、異なる効率性をもつ一次転写産物からスプライシングされる。ほとんどの場合、完全にスプライシングされたｍＲＮＡだけが、続く細胞質での翻訳のために核膜孔を通って輸送される。スプライシングされていない、および部分的にスプライシングされた転写産物は、核内で検出可能である。完全にスプライシングされていない転写産物の核内蓄積は、タンパク質に翻訳されうる細胞質中での有害な恐れのあるｍＲＮＡの蓄積を防止するメカニズムであると一般的に考えられる。いくつかの遺伝子については、最も効率性の低いイントロンのスプライシングは、細胞質中での翻訳の前の、遺伝子発現における律速的な転写後の工程である。
家族性片麻痺性偏頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、および小児期の交代性片麻痺において不足しているＡＴＰ１Ａ２タンパク質；発作性運動失調症２型（ＥＡ２）、家族性片麻痺性偏頭痛、および脊髄小脳失調症６型において不足しているＣＡＣＮＡ１Ａタンパク質；精神遅滞－２３（ＭＲＤ２３）および３ｐ２５微小欠失症候群において不足しているＳＥＴＤ５タンパク質；フェラン－マクダーミド症候群（ＰＨＭＤＳ）および統合失調症－１５（ＳＣＺＤ１５）において不足しているＳＨＡＮＫ３タンパク質；神経線維腫症２型、髄膜腫、およびＮＦ２関連の神経鞘腫症１において不足しているＮＦ２タンパク質；遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型（ＨＳＮ１Ｅ）、常染色体優性小脳性運動失調、難聴、およびナルコレプシー（ＡＤＣＡＤＮ）において不足しているＤＮＭＴ１タンパク質；ピット・ホプキンス症候群において不足しているＴＣＦ４タンパク質；スミス・マギニス症候群において不足しているＲＡＩ１タンパク質；ペルオキシソーム新生障害１Ａ（ツェルヴェーガー症候群）（ＰＢＤ１Ａ）およびハイムラー症候群－１（ＨＭＬＲ１）において不足しているＰＥＸ１タンパク質；異染性白質ジストロフィーにおいて不足しているＡＲＳＡタンパク質；白質消失（ＶＷＭ）を伴う白質脳症において不足しているＥＩＦ２Ｂ５タンパク質／ＥＩＦ２Ｂ１タンパク質／ＥＩＦ２Ｂ２；ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型において不足しているＮＰＣ１タンパク質；アイカルディ・グティエール症候群－６において不足しているＡＤＡＲタンパク質；神経セロイドリポフスチン症において不足しているＭＦＳＤ８タンパク質；早期乳児てんかん性脳症－４において不足しているＳＴＸＢＰ１タンパク質；進行性ミオクローヌスてんかん５において不足しているＰＲＩＣＫＬＥ２タンパク質；発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児けいれん、発作性運動誘発性ジスキネジア１、あるいは良性の家族性新生児けいれん－２において不足しているＰＲＲＴ２タンパク質；弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群）において不足しているＩＤＵＡタンパク質；および、全般てんかん熱性けいれんプラス９型において不足しているＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードする部分的にスプライシングされた十分なレベルの転写産物がヒト細胞の核の中で発見された。これら、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２およびＳＴＸ１ＢｍＲＮＡ前駆体種は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む。本発明は、完全にスプライシングされた成熟ｍＲＮＡの定常的な産生を増加させるために、したがって、翻訳されたＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質レベルを増加させるために、遺伝子発現の核段階に対して律速的な１つ以上の保持されたＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのイントロンのスプライシングをアップレギュレートするための組成物および方法を提供する。こうした組成物と方法は、核に蓄積する保持されたイントロン含有ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）のイントロン・スプライシング部位での構成的なスプライシングを促すアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を利用することができる。したがって、実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの不足によって引き起こされる疾病を処置するために本発明の方法を用いて、増加させることが可能である。
いくつかの実施形態では、完全にスプライシングされた成熟ｍＲＮＡの定常的な産生を増加させるために、遺伝子発現の核段階に対して律速的な１つ以上の保持されたＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのイントロンのスプライシングを、したがって、翻訳されたＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質レベルを、アップレギュレートするための組成物および方法が本明細書で開示される。こうした組成物と方法は、核に蓄積する保持されたイントロン含有ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）のイントロン・スプライシング部位での構成的なスプライシングを促すアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を利用することができる。したがって、実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの不足によって引き起こされる疾病を処置するために本発明の方法を用いて、増加させることが可能である。
いくつかの実施形態では、完全にスプライシングされた成熟ｍＲＮＡの定常的な産生を増加させるために、遺伝子発現の核段階に対して律速的な１つ以上の保持されたＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのイントロンのスプライシングを、したがって、翻訳されたＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質レベルを、アップレギュレートするための組成物および方法が本明細書で開示される。こうした組成物と方法は、核に蓄積する保持されたイントロン含有ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）のイントロン・スプライシング部位での構成的なスプライシングを促すアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を利用することができる。したがって、実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの不足によって引き起こされる疾病を処置するために本発明の方法を用いて、増加させることが可能である。
他の実施形態において、本発明の方法は、被験体の疾病を処置するべく、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの産生を増加させるために使用可能である。実施形態において、被験体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂが野生型に対して必ずしも不足しているわけではないが、それにもかかわらずＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの増加により緩和される疾病を抱えている。実施形態では、疾病は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのハプロ不全によって引き起こされることがある。
他の実施形態において、本発明の方法は、被験体の疾病を処置するべく、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの産生を増加させるために使用可能である。実施形態において、被験体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂが野生型に対して必ずしも不足しているわけではないが、それにもかかわらずＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの増加により緩和される疾病を抱えている。実施形態では、疾病は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのハプロ不全によって引き起こされることがある。
さらなる実施形態において、本発明の方法は、被験体の疾病を処置するべく、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの産生を増加させるために使用可能である。実施形態において、被験体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂが野生型に対して必ずしも不足しているわけではないが、それにもかかわらずＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの増加により緩和される疾病を抱えている。実施形態では、疾病は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのハプロ不全によって引き起こされることがある。
実施形態では、記載された組成物および方法は、標的タンパク質の不足により引き起こされるＣＮＳ疾患または疾病を抱える被験体または患者を処置するために使用される。実施形態では、記載された組成物および方法は、標的タンパク質の不足によっては引き起こされないＣＮＳ疾患または疾病を抱える被験体または患者を処置するために使用される。実施形態では、ＣＮＳ疾患または疾病を抱える被験体または患者は、標的タンパク質の正常な産生を補充することにより標的タンパク質の産生の増加から利益を得ることができる。実施形態では、標的タンパク質は、被験体のＣＮＳ疾患または疾病を改善または処置するために第２の標的に作用する。実施形態では、第２の標的タンパク質は被験体において不足している。実施形態では、第２の標的タンパク質は被験体において不足していない。
ＡＴＰ１Ａ２
ＡＴＰ１Ａ２は、Ｎａ＋Ｋ＋－ＡＴＰアーゼ（ナトリウムカリウムＡＴＰアーゼ）のα２アイソフォームをコードする。α２アイソフォームは、ｐ型の陽イオン輸送ＡＴＰアーゼのファミリーに属し、かつＮａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰアーゼのサブファミリーに属している。Ｎａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰアーゼは、原形質膜でのＮａとＫのイオンの電気化学勾配の確立と維持に関与する内在性膜タンパク質である。これらの勾配は、浸透度調節にとって、様々な有機および無機の分子のナトリウム共役輸送にとって、および神経と筋肉の電気興奮性にとって必要不可欠である。
Ｎａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰアーゼはエネルギー源としてＡＴＰを使用して、Ｎａ＋を細胞の外へ、Ｋ＋を細胞の中へ移動させる。Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼは全てのヒトの細胞に存在する。しかしながら、α２アイソフォームは主として脳と筋肉に限定される。α－２サブユニットを含むＮａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰアーゼは、グリア細胞、とりわけアストロサイト中で見られ、そこで、さらなる脱分極を防ぐために高い細胞外Ｋ＋のグリア除去（ｇｌｉａｌ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ）に貢献する。Ｎａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰアーゼはグリアでのその作用を介してニューロンの正常機能に重大な役割を果たす。ニューロン間の通信は神経伝達物質に依存する。簡潔に言えば、ニューロンは神経伝達物質を放出し、これが近隣のニューロン上の受容体タンパク質に結合する。神経伝達物質がその効果を発揮した後、神経伝達物質はその受容体から離れて、グリアによりニューロン間の空間から取り除かれる。Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼは、ニューロン間の空間から明らかな神経伝達物質を除去するためにグリアを刺激することにより、このプロセスを制御するのに役立つ。Ｎａ＋／Ｋ＋－ＡＴＰアーゼはこうした空間から過剰なカリウムイオンも取り除く。ヒトでは、ＡＴＰ１Ａ２の突然変異は、遺伝子疾患、例えば、家族性片麻痺性偏頭痛－２（ＦＨＭ２）および家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺に関連付けられる。
家族性片麻痺性偏頭痛－２
家族性片麻痺性偏頭痛－２（ＦＨＭ２）および家族性脳底型片頭痛はＡＴＰ１Ａ２のヘテロ接合変異により引き起こされる。ＦＨＭ２は前兆を伴う片頭痛の単一遺伝子の変異体である。片頭痛は、頭部の１つの領域の激しいズキズキする痛みを引き起こし、つき鳴るために吐き気、嘔吐、および光や音に対する極度の敏感さをしばしば伴う。こうした再発性の頭痛は小児期または青年期に始まることも有り、特定の食事、情緒的ストレス、および小さな頭部外傷が引き金となって起きることができる。それぞれの頭痛は数時間から数日間続くこともある。家族性片麻痺性偏頭痛を含むいくつかのタイプの片頭痛では、前兆と呼ばれる神経症候のパターンが頭痛の前に生じる。前兆に関連付けられる最も一般的な症状は、盲点（暗点）、光のちらつき、ジグザグ形（ｚｉｇ－ｚａｇｇｉｎｇ ｌｉｎｅｓ）、および複視などの一時的な視覚的変化である。家族性片麻痺性偏頭痛の人では、前兆は身体の一方の側にしばしば影響を与える（不全片麻痺）一時的なしびれ感または脱力感を特徴とする。前兆のさらなる特徴は、言語、錯乱、および眠気に関する困難を含むことがある。前兆は数分かけて次第に進行して１時間ほど続くことがある。家族性片麻痺性偏頭痛のエピソードとしては、熱、発作、長時間の脱力感、昏睡、およびめったにないが死亡が挙げられる。家族性片麻痺性偏頭痛の大半の人はエピソードの間に完全に回復するが、記憶喪失および注意力に関する問題などの神経症候は数週間または数ヶ月間続くことがある。この疾病を抱える人の約２０パーセントは、軽度であるが運動を調整することが常に困難となり（運動失調）、時間に経つにつれて悪化することもあり、眼振と呼ばれる急速かつ不随意の眼運動を進行させる。
ＦＨＭ２はＡＴＰ１Ａ２中に存在する突然変異により引き起こされる。ＦＨＭ２を引き起こすＡＴＰ１Ａ２の突然変異および不足は家族のＦＨＭのおよそ２０％の原因である。ＡＴＰ１Ａ２にはＦＨＭ２に関連あると同定された５０を超える突然変異がある。ほぼ全てのＦＨＭ２突然変異は非同義ＳＮＰであるが、終止コドンに影響を与え、２７のアミノ酸残基によってＡＴＰ１Ａ２タンパク質の伸長を引き起こす小さな欠失や変異もある。ほとんどの突然変異はさらなる臨床症状を持たない純粋なＦＨＭに関連付けられる。ＡＴＰ１Ａ２は主として成人のアストロサイトで発現され、ここで、ＡＴＰ１Ａ２は様々な輸送体（グルタミン酸塩輸送体とＮａ＋／Ｃａ２＋交換体）に機能的に結合しているように見え、ニューロンの活動中に細胞外空間からの放出されたグルタミン酸塩とカリウムの除去において必要不可欠である。ＡＴＰ１Ａ２の機能の喪失を引き起こすＦＨＭ２突然変異は、ニューロンの活動中のシナプス間隙におけるグルタミン酸塩除去の減少とカリウムの増大につながることもあり、これは、神経興奮後の長時間の回復時間をもたらし、脳を皮質の拡延性抑制に影響を受けやすくすることもある。皮質の拡延性抑制は皮質にわたってゆっくりと進行する連続的な強いニューロンの脱分極の波であり、後に長く続く神経の抑制を伴う活動の短く強いスパイクを生成する。皮質の拡延性抑制は、片頭痛に関連付けられる頭痛の原因である三叉神経血管系を活性化することが示されている。
ＡＴＰ１Ａ２突然変異の効果に関する２つの仮定されたメカニズムがある。第一に、突然変異は細胞外のカリウムの増大をもたらし、これは、カリウムイオンの除去を損わせ、したがって、皮質の拡延性抑制を誘発することがある。第二に、ＡＴＰ１Ａ２の分布がＮａ＋／Ｃａ２＋交換体と共存していることから、ＡＴＰ１Ａ２に対する突然変異は細胞内ナトリウムを増加させ、これがＮａ＋／Ｃａ２＋交換体を介して細胞内カルシウムレベルを上昇させ、結果的に、グルタミン酸塩の放出とグルタミン酸塩の除去の減少とにつながり、皮質の拡延性抑制も引き起こすことがある。両方の仮説は結果的に脳を皮質の拡延性抑制の影響を受けやすくさせ、したがって前兆を伴う片頭痛を引き起こす。
近年、多くのＡＴＰ１Ａ２突然変異がＦＨＭおよび小脳の問題、具体的には運動の問題、小児期けいれん、癲癇、および精神遅滞に関連することが報告された。いくつかのＡＴＰ１Ａ２突然変異は、脳底型片頭痛および普通片頭痛などの非片麻痺性片頭痛表現型に関連することが示されている。
家族性脳底型片頭痛
脳底型片頭痛は、前兆の症状が脳幹から始まるか、両方の半球の同時の関与を反映する、前兆を伴う片頭痛の亜型である。
小児期の交代性片麻痺
小児期の交代性片麻痺は常染色体優性疾病である。小児期の交代性片麻痺は遺伝子の新しい突然変異に起因し、家族に障害の前歴のない人で生じることがある。この疾病の主要な特徴は、身体の一方の側にしばしば影響を与える（片麻痺）一時的麻痺の再発性のエピソードである。いくつかのエピソード中に、麻痺は一方の側から反対側に交互に起こるか、あるいは身体の両側に同時に影響を与える。この疾病に関連付けられる既知のＡＴＰ１Ａ２遺伝子突然変異は、Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼの単一のアミノ酸を置き換える：アミノ酸トレオニンはタンパク質位置３７８でアミノ酸アスパラギンと取り替えられる。この遺伝学的な変化は、イオンを輸送するタンパク質の能力を損なうことがある。麻痺に加えて、罹患した個体は、制御しがたい筋肉活動の突然の発作を経験することがある；これらは不随意の四肢運動（舞踏病アテトーゼ）、筋肉の緊張（ジストニー）、眼の運動（眼振）、または息切れ（呼吸困難）をもたらすことがある。小児期の交代性片麻痺の個体は、皮膚の突然の発赤、温感（紅潮）、あるいは普通ではない青白さ（顔面蒼白）も経験することがある。こうした発作は、片麻痺のエピソードの間に、または上エピソードとは別に発生することがある。片麻痺または制御の効かない運動のエピソードは、ストレス、極度な疲労、寒い温度、または入浴などの特定の因子が引き金となって起きることがあるが、引き金は必ずしも知られているとは限らない。エピソードの数および長さは当初、小児期の間ずっと悪化するが、時間が経つにつれて減少し始める。制御することができない筋肉運動は完全に消えることもあるが、片麻痺のエピソードは生きている間発生する。小児期の交代性片麻痺も軽度から重度の認知的な問題を引き起こす。ほぼ全ての罹患した個体があるレベルの発達上の遅延と知的障害を抱えている。こうした認知機能は典型的には時間が経つにつれ減っていく。
ＣＡＣＮＡ１Ａ
ＣＡＣＮＡ１Ａ遺伝子は、カルシウムチャネルＣａＶ２．１のα－１サブユニットをコードする。電位依存性Ｃａ（２＋）チャネルは興奮性細胞へのＣａ（２＋）イオンの流入を媒介するだけでなく、筋収縮、ホルモンまたは神経伝達物質の放出、および遺伝子発現を含む様々なＣａ（２＋）依存性のプロセスに関与している。Ｄｉｒｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ（１９９５）は、カルシウムチャネルがマルチサブユニット複合体であり、チャネル活性が電位感受性のＣａ（２＋）チャネル活性を生成するのにしばしば十分であるポア形成α－１サブユニットにより方向付けられることに注目した。このサブユニットは、カルシウムイオンが流れる可能性があるポアを形成する。ＣａＶ２．１チャネルはニューロンの伝達で必要不可欠な役割を果たす。これらのチャネルは神経伝達物質の放出を制御するのを助け、ニューロンの可塑性に関与する。α－１サブユニット ＣａＶ２．１カルシウムチャネルにおける様々な突然変異は、家族性片麻痺性偏頭痛（ＦＨＭ）、発作性運動失調症２型（ＥＡ２）、および脊髄小脳失調症６型（ＳＣＡ６）に関与する。ミスセンスおよびスプライス部位の突然変異はＦＨＭと発作性運動失調症２型（ＥＡ２）でそれぞれ発見されているが、ＣＡＣＮＡ１Ａ遺伝子中のＣＡＧ反復は、脊髄小脳失調症６型（ＳＣＡ６）の患者で拡大したことがわかった。
発作性運動失調症型２型（ＥＡ２）
発作性運動失調症は、神経系に影響を与え、運動に関する問題を引き起こす、関連する疾病のグループである。発作性運動失調症の人は、乏しい協調と均衡（運動失調）の再発性のエピソードを有している。こうしたエピソードの間に、多くの罹患した個体は、めまい（眩暈）、悪心と嘔吐、片頭痛、かすみ目または複視、不明瞭な言語、および耳鳴（耳鳴症）も経験する。発作、筋力低下、および身体の一方の側に影響を与える麻痺（片麻痺）も発作の間に発生することがある。さらに、罹患した個体の中には、エピソード中に、またはエピソード間に、ミオキミアと呼ばれる筋肉異常を抱える人もいる。この異常は筋肉のけいれん、硬直、および皮膚の下で波打つように見える連続的で微細な筋れん縮を引き起こすこともある。
運動失調と他の症状のエピソードは、幼児期早期から成年期までいつでも始まる可能性がある。これらは情緒的ストレス、カフェイン、アルコール、特定の薬物、身体活動、および病気などの環境要因が引き金となって起こることがある。発作の頻度は一日数回から１年に１、２回と様々である。エピソード間で、罹患した個体の中には、眼振と呼ばれる不随意の眼球運動と同様に、時間が経つにつれて悪化することもある運動失調を経験し続ける人もいる。
研究者は１型～７型で指定される少なくとも７つのタイプの発作性運動失調症を特定した。その型は、兆候と症状のパターン、発病年齢、発作の長さ、および、既知の遺伝的原因によって区別される。
ＣＡＣＮＡ１Ａ遺伝子中の５０を超える突然変異が、発作性運動失調症の最も一般的な形態である発作性運動失調症２型（ＥＡ２）を引き起こすことが分かった。協調と平衡（運動失調）に関する問題に加えて、ＥＡ２は、眼振と呼ばれる不随意の眼球運動に関与している。ＥＡ２の原因となるＣＡＣＮＡ１Ａ突然変異は、機能的なＣａＶ２．１チャネルの産生を減らし、あるいはＣａＶ２．１チャネルがカルシウムイオンを輸送するために必要とされる場合に、細胞膜に達するのを防ぐ。こうしたチャネルの数の減少は、ニューロンへのカルシウムイオンの総流入を減少させ、これが脳の中の神経伝達物質の放出を妨害する。ニューロン間のシグナル伝達の変化は、発作性運動失調症の人で見られる非協調的な運動のエピソードの根底にあるが、変化したカルシウムイオン輸送が疾病の特定の特徴をどのように引き起こすかは明らかとなっていない。
家族性片麻痺性偏頭痛
ＣＡＣＮＡ１Ａ遺伝子における少なくとも２０の突然変異が家族性片麻痺性偏頭痛１型（ＦＨＭ１）の人々において特定されている。ＦＨＭは、少なくとも１つの他の前兆症状（例えば、半盲、半身感覚の欠如、失語症）に常に関連する片麻痺の前兆を特徴とする。前兆は軽度から重度の頭痛を伴う。ＦＨＭ１では、前兆は身体の一方の側の一時的なしびれ感あるいは脱力感（不全片麻痺）を含んでいる。ＥＡ２のように、ＦＨＭ１は一般に運動失調と眼振に関連する。ＦＨＭ１を引き起こすの変化のほとんどは、ＣａＶ２．１チャネル中の単一のアミノ酸を変化させる。１ダースを超える影響を受けた家族で見られてきた最も一般的な突然変異は、タンパク質位置６６６でアミノ酸トレオニンをアミノ酸メチオニンに取り替える。
家族性片麻痺性偏頭痛の原因であるＣＡＣＮＡ１Ａ突然変異はＣａＶ２．１チャネルの構造を変える。変化したチャネルは通常よりも容易に開き、これがカルシウムイオンの内部への流れを増加させる。ＣａＶ２．１チャネルを通るカルシウムイオンのより大きな流入は、細胞の神経伝達物質の放出を増加させる。結果として生じるニューロン間のシグナル伝達の変化は、家族性片麻痺性偏頭痛の人のこうした重度の頭痛を進行させる。永続的な小脳の症状を抱えるすべての人を含むＦＨＭを抱える家族のおよそ５０％は、ＣＡＣＮＡ１Ａ中にミスセンス変異を有する ［Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ １９９９， Ｄｕｃｒｏｓ ｅｔ ａｌ １９９９， Ｆｒｉｅｎｄ ｅｔ ａｌ １９９９］。
脊髄小脳失調症６型
脊髄小脳失調症６型は遅発性の常染色体優性障害である。脊髄小脳失調症６型（ＳＣＡ６）はＣＡＣＮＡ１Ａ遺伝子変異により引き起こされる別の障害である。この疾病の主要な特徴は、４０代または５０代の人で始まることが最も多い進行性の運動失調、眼振、および言語障害（構音障害）を含む。ＳＣＡ６は、ＣＡＣＮＡ１Ａ遺伝子中のＣＡＧトリヌクレオチド反復のコピー数の増加（増殖）に起因する。ＳＣＡ６のほとんどのケースは、正常範囲を超えるＣＡＧ反復増殖、すなわち、１９を超える反復の結果である。この疾病を抱える人々では、ＣＡＧセグメントは２０回から３０回以上反復される。ＣＡＧセグメントの長さの増加は、α－１サブユニットの異常に長いバージョンの生成をもたらす。異常なサブユニットは細胞膜でも細胞質でも見られ、クラスター化して凝集体を形成する。こうした凝集体が細胞機能に対して有する効果は未知である。正常なカルシウムチャネルの不足はカルシウムイオンを輸送する細胞の能力を損なう。こうした変化は脳内の神経伝達物質の放出を変化させ、最終的にはニューロンの死亡を引き起こす。プルキニエ細胞と呼ばれる特定のニューロンはカルシウム輸送の破壊にとりわけ敏感であるように思われる。プルキニエ細胞は運動を協調させる脳の部分（小脳）に位置する。時間が経つにつれて、プルキニエ細胞と小脳の他の細胞の喪失は、ＳＣＡ６に特有の運動問題を引き起こす。ＳＥＴＤ５
成人の脳と、その後のもっとも離れた成人の脳領域である脊髄、および子房でのＳＥＴＤ５発現。他の成人の末梢組織や胎児の脳および肝臓でははるかに低い発現が検出された。ＳＥＴＤ５遺伝子は、仮想メチルトランスフェラーゼである１，４４２－残留物タンパク質をコードする。この遺伝子における突然変異は常染色体優性精神遅滞－２３に関連している。
精神遅滞－２３（ＭＲＤ２３）
常染色体優性精神遅滞－２３（ＭＲＤ２３）は染色体３ｐ２５上でのＳＥＴＤ５遺伝子におけるヘテロ接合の突然変異により引き起こされる。精神遅滞、常染色体優性２３（ＭＲＤ２３）は、適応行動における機能障害に関連付けられ、かつ進行期に顕在化する、大幅に平均を下回る一般的な知的機能を特徴とする障害である。ＭＲＤ２３患者は、短頭症、低い生え際、くぼんだ鼻橋、格別に高い鼻根、管状の鼻、眼裂斜上（ｕｐｓｌａｎｔｉｎｇ ｐａｌｐｅｂｒａｌ ｆｉｓｓｕｒｅｓ）、長く滑らかな人中、小顎症、薄い上唇、および叢生歯のさらなる変わりやすい特徴を備えた重度の知的障害を示す。強迫性障害、儀式的行動を伴って手をバタバタと動かすこと、および自閉症を含む行動障害は顕著な特徴である。この疾患はこの項目で表された遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
３ｐ２５微小欠失症候群
新たに３ｐ２５微小欠失症候群危険却域でメチルトランスフェラーゼをコードするＳＥＴＤ５のデノボ機能欠損の突然変異は知的障害を引き起こす。遠位３ｐ－症候群の特有の特徴は、低出生体重、小頭症、三角頭蓋症、筋緊張低下、精神運動発達遅滞また成長遅延、下垂症、眼角隔離症、眼裂斜下（ｄｏｗｎｓｌａｎｔｉｎｇ ｐａｌｐｅｂｒａｌ ｆｉｓｓｕｒｅｓ）、および小顎症を含む。軸後多指、腎異常、口蓋裂、先天性心疾患（特に房室中隔欠損）、耳介前部のくぼみ（ｐｒｅａｕｒｉｃｕｌａｒ ｐｉｔｓ）、仙骨部皮膚陥凹（ｓａｃｒａｌ ｄｉｍｐｌｅ）、および胃腸の異常は、変わりやすい特徴である。知的障害はほとんど常に細胞遺伝学的に目に見える３ｐ欠失に関係しているが、３ｐ２６－ｐ２５欠失と正常な知能、あるいは軽度な異常しか抱えていないまれな患者が記載されている。ＳＨＡＮＫ３
ヒトでは、ＳＨＡＮＫ３は、ＳＨ３と、プロリンに富んだシナプス関連タンパク質２（ＰｒｏＳＡＰ２）としても知られている複数のアンキリン反復ドメイン３（ＳＨＡＮＫ３）をコードする。ノーザンブロット解析は、ヒトＰＳＡＰ２が７および８ｋｂの転写産物として主として脳の中で発現されることを示した。ＳＨＡＮＫ３遺伝子は６０ｋｂに及び、２２のエクソンを含む。ラットとヒトでは、ＰＳＡＰ２は、大脳皮質と小脳で優先的に発現される。この遺伝子はｓｈａｎｋ遺伝子ファミリーのメンバーである。Ｓｈａｎｋタンパク質は、アクチン細胞骨格とＧタンパク質結合シグナル伝達経路に神経伝達物質受容体、イオンチャネル、および他の膜タンパク質を結合させるシナプス後肥厚部のマルチドメイン領域足場タンパク質である。ｓｈａｎｋタンパク質はさらにシナプス形成と樹状突起棘の成熟でも一定の役割を果たす。ＳＨＡＮＫ３は、フェラン－マクダーミド症候群としても知られている２２ｑ１３．３欠失症候群の患者で破壊された遺伝子の１つである。
フェラン－マクダーミド症候群（ＰＨＭＤＳ）
フェラン－マクダーミド症候群（ＰＨＭＤＳ）は、染色体２２ｑ１３のヘテロ接合の隣接する遺伝子欠失、またはＳＨＡＮＫ３遺伝子の突然変異によって引き起こされることがある。フェラン－マクダーミド症候群は変わりやすい特徴を備えた発達障害である。一般的な特徴は、新生児の筋緊張低下、全般的な発達上の遅延、通常の成長～加速性の成長、言語消失～重篤な言語障害、自閉症的行動、および小さな異形成の特徴を含む。この症候群に関連するそれ以外のあまり一般的ではない特徴は、痛みに対する耐性の増加、形成異常な足指の爪、噛む行動、肉付きのいい手、形成障害の耳、とがったあご、長頭症、下垂症、興奮しすぎやすい傾向、および内眼角贅皮を含んでいた。研究者らは、フェラン－マクダーミド症候群のニューロンが興奮性のシナプス伝達においてＳＨＡＮＫ３発現と主要な欠損を低下させたが、抑制的なシナプス伝達では低下させなかったことを示した。フェラン－マクダーミド症候群のニューロンでの興奮シナプス伝達は、ＳＨＡＮＫ３発現を回復させることにより、あるいはインスリン様成長因子－１でニューロンを処置することにより、修正可能である。ＩＧＦ１処置は、ＳＨＡＮＫ３を欠く成熟した興奮性シナプスの形成を促したが、高速の非活性化動力学でＰＳＤ９５とＮＭＤＡの受容体を封じ込めた。
統合失調症－１５（ＳＣＺＤ１５）
統合失調症－１５（ＳＣＺＤ１５）に対する感受性は、ＳＨ３と複数のアンキリン反復ドメイン－３遺伝子（ＳＨＡＮＫ３）中の突然変異に関係している。統合失調症－１５は、複雑で多元的な精神障害、あるいは、思考の形態と内容（例えば、妄想、幻覚）の、機嫌（例えば、不相応な情動）、自己と外界との関係の意識（例えば、自我境界の喪失、引きこもり）、および行動（例えば、奇異な行動、あるいは明らかに目的がない行動）の撹乱を特徴とする障害の群である。統合失調症－１５は情動に影響を与えるが、こうした撹乱が一次的である気分障害とは区別される。同様に、認知機能の軽度の障害があることもあり、認知機能の障害が一次的なものであると考えられる認知症とは区別される。患者の中には双極性障害の症状と同様に統合失調症の症状を示す患者もおり、しばしば統合失調感情障害の診断が下される。
ＮＦ２
ＮＦ２遺伝子は、シュワノミンとしても知られているタンパク質マーリンをコードする。マーリンは、膜細胞骨格足場タンパク質、即ち、細胞膜または膜糖タンパク質に連結するアクチンフィラメントである。ヒトのマーリンは、神経組織において優位に見られるが、幾つかの他の胎児組織においても見られ、主として接着結合に位置する。ＮＦ２は、遺伝子の腫瘍抑制因子のグループに属する。セリン５１８のリン酸化は、マーリンの機能状態を変更することが知られている。マーリンのシグナル伝達経路は、ｅＩＦ３ｃ、ＣＤ４４、プロテインキナーゼＡ、およびｐ２１活性化キナーゼを含む、幾つかの顕著な細胞増殖制御分子を含むことが提案されている。ＮＦ２遺伝子の突然変異は、神経線維腫症２型と呼ばれるヒト常染色体優性疾患を引き起こす。それは、神経系の腫瘍、最も一般には両側性前庭神経鞘腫（聴神経腫とも呼ばれる）の進行を特徴とする。
神経線維腫症２型
神経線維腫症２型は、染色体２２ｑ１２．２上の、マーリンとも呼ばれる、ニューロフィブロミン－２をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされる。神経線維腫症２型は、伝達の常染色体優性のモードで遺伝可能な障害である。発病率は６０，０００分の約１である。統計によると、症例の２分の１が遺伝性であり、残りの２分の１が新しいデノボの突然変異の結果であると考えられる。
神経線維腫症２型を有する人において、ＮＦ２遺伝子の２００を超える突然変異が特定された。ＮＦ２突然変異の約９０パーセントは、結果としてマーリンタンパク質の異常に短いバージョンをもたらす。この短いタンパク質は、細胞内でその正常な腫瘍抑制因子機能を実行することができない。研究は、マーリンの損失によって、細胞、特にシュワン細胞が、あまりにも頻繁に増殖し、非癌性腫瘍を形成することが可能になることを示唆している。神経線維腫症２型において最も一般的な腫瘍は、前庭神経鞘腫であり、これは、内耳から脳に情報を伝える神経に沿って進行する。神経系に影響を与える他の腫瘍も、この疾病を有する人において生じる。ＮＦ２遺伝子の体細胞突然変異は、非癌性（良性）および癌性（悪性）の、幾つかのタイプの腫瘍の進行に関係している。
マーリンの欠損が、神経線維腫症２型に特徴的な腫瘍を結果的にもたらすのに十分である、接触を介した腫瘍抑制の欠如が原因の細胞周期による媒介されていない進行を結果としてもたらし得ることが知られている。ＮＦＩＩの突然変異は、結果としてマーリンの合成の失敗または正常な腫瘍抑制効果を欠く欠損ペプチドの産生のいずれかをもたらすと推定される。
ＮＦ２関連の髄膜腫
染色体２２ｑ１２上のマーリンＮＦ２をコードする遺伝子の体細胞突然変異も、神経線維腫症－２の他の特徴なしで髄膜腫を有する患者のサブセットの腫瘍組織において発見された。髄膜腫は、くも膜細胞から生じる中枢神経系の比較的一般的な新生物である。悪性のサブタイプは生じるが、その大多数は、ゆっくり増殖する及び浸潤性である可能性が低い高分化型の血管腫瘍である。髄膜腫は、傍矢状領域、大脳の凸面、蝶形骨稜、嗅溝、および脊柱管から生じる傾向がある。髄膜腫は、緩徐進行性の腫瘤病変を暗示している徴候を有して４０年から６０年で現れる傾向がある。特異的な臨床症状は、腫瘍の位置に左右されるが、頭蓋内圧亢進、脳神経障害、運動失調、および他の局所神経兆候を含み得る。ほとんどの髄膜腫は良性であるが、髄膜腫の非常に僅かなパーセンテージが悪性である。多くの髄膜腫が無症候性であり、人の寿命全体にわたって症状を生じさせず、発見されても、定期的な観察以外に処置を必要としない。典型的に、症候性の髄膜腫は、放射線手術または従来の手術のいずれかで処置される。数百年も遡って髄膜腫の過去の証拠は発見されており、１８００年代から開始したそれらの除去に成功した手術もあった。
神経鞘腫症１
神経鞘腫症を有する患者からの個々の神経鞘腫腫瘍は、ニューロフィブロミン－２遺伝子（ＮＦ２）の体細胞突然変異を有することが分かった。神経鞘腫は、通常は単独に生じるが、そうでなければ正常な個体に生じる、末梢神経鞘の良性腫瘍である。同じ個体における複数の神経鞘腫は、基礎的な腫瘍素因症候群を示唆している。最も一般的なそのような症候群は神経線維腫症ＩＩである。ＮＦ２の特徴は両側性前庭神経神経鞘腫の進行であるが、すべてのＮＦ２の影響を受けた個体の３分の２以上は他の位置で神経鞘腫を進行させ、皮膚神経鞘腫（または神経鞘腫）はＮＦ２の影響を受けた小児における前庭腫瘍に先行し得る。
ＤＮＭＴ１
ＤＮＭＴ１遺伝子は、酵素ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ１をコードする。この酵素はＤＮＡメチル化に関係している。特に、酵素はシトシンにメチル基を加えるのを助ける。ＤＮＡメチル化は多くの細胞機能において重要である。これらの機能は、遺伝子発現抑制、タンパク質および脂質を含む反応の調節、および神経伝達物質の処理の制御を含む。ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ１は、成人の神経系において活性である。その具体的な機能はよく理解されていないが、酵素は、ニューロンの成熟および分化、必要な場所に遊走する及び互いに連結するニューロンの能力、およびニューロンの生存を調節するのを助け得る。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびＨｅＬａ細胞におけるインビトロでの機能発現の試験は、突然変異が、ＤＮＭＴ１の適切なフォールディングに影響を与え、結果として、Ｇ２細胞周期の間の、成熟前の分解、メチルトランスフェラーゼ活性の低下、およびヘテロクロマチン結合の障害をもたらし、全体的な低メチル化および部位特異的な過剰メチル化につながる。これらの変化は、エピジェネティックな調節不全（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を示した。
遺伝性感覚性ニューロパチーＩＥ型（ＨＳＮ１Ｅ）
遺伝性感覚性ニューロパチーＩＥ型（ＨＳＮ１Ｅ）は、染色体１９ｐ１３上のＤＮＭＴ１遺伝子のヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。遺伝性感覚性ニューロパチーＩＥ型は、進行性の聴覚障害および早発性の認知症に関連する進行性の末梢感覚喪失の成人の発症を特徴とする常染色体優性の神経変性障害である。漸進的な認知症、聴覚消失、および足の感覚問題を特徴とする障害である、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー（ＨＳＡＮ ＩＥ）を有する人において、少なくとも３つのＤＮＭＴ１遺伝子突然変異が特定された。ＨＳＡＮ ＩＥはさらに、痛み、温度、および接触などの感覚についての情報を伝達する、感覚性ニューロンの機能の障害を特徴とする。足および脚の感覚は、ＨＳＡＮ ＩＥを有する人において特に影響を与えられる。通常青年期または成人早期に始まる、足の感覚の漸進的な消失（末梢神経障害）は、歩行困難につながりかねない。影響を受けた個体は、足に対する損傷に気づかないかもしれず、これは、開放創および感染につながりかねない。これらの合併症が重度である場合、影響を受けた領域の切断が必要かもしれない。ＨＳＡＮ ＩＥはまた、特に手および足上に、発汗する能力（発汗促進機能）の損失を特徴とする。発汗は、自律神経系の機能であり、これはまた、心拍数、消化、および呼吸などの不随意身体機能を制御する。これらの他の自律神経機能は、ＨＳＡＮ ＩＥを有する人においては影響されない。ＨＳＡＮ ＩＥの徴候および症状の重症度およびそれらの発病年齢は、同じ家族内であっても可変的である。エクソン２０における突然変異は、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ１酵素のメチル化機能を低下させるか又は排除する。結果として、神経系を構成するニューロンの維持が損なわれる。しかしながら、突然変異がＨＳＡＮ ＩＥの特異的な徴候および症状をどのように引き起こすかは知られていない。
常染色体優性の小脳性運動失調、聴覚消失、およびナルコレプシー（ＡＤＣＡＤＮ）
常染色体優性の小脳性運動失調、聴覚消失、およびナルコレプシー（ＡＤＣＡＤＮ）は、染色体１９ｐ１３上のＤＮＭＴ１遺伝子のヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。ＡＤＣＡＤＮは、進行性の小脳性運動失調、ナルコレプシー／脱力発作、感音難聴、および認知症の成人の発症を特徴とする常染色体優性の神経障害である。より可変的な特徴は、視神経萎縮、感覚性ニューロパチー、精神病、およびうつ病を含む。
少なくとも３つのＤＮＭＴ１遺伝子の突然変異が、常染色体優性の小脳性運動失調、聴覚消失、およびナルコレプシーの人において特定された。この障害に関連する突然変異は、エクソン２のＤＮＭＴ１遺伝子におけるものである。遺伝子内の異なる位置特定での突然変異は、ＤＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ１酵素に別々に影響を与えるかもしれず、これは徴候および症状の特定の組み合わせにつながり得る。
ＴＣＦ４
ＴＣＦ４は、ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス転写因子である、転写因子４をコードする。コードされたタンパク質は、免疫グロブリンエンハンサーにおいて最初に特定されたモチーフである、エフリュッシボックス（「Ｅ－ボックス」）結合部位（「ＣＡＮＮＴＧ」）を認識する。この遺伝子は、広く発現され、神経系の発達に重要な役割を果たし得る。ＴＣＦ４タンパク質は、脳、筋肉、肺、および心臓に見られる。このタンパク質はまた、出生前の様々な組織において活性であるように見える。ＴＣＦ４タンパク質は、細胞の分化およびアポトーシスにおいて役割を果たす。
ピット・ホプキンス症候群
ピット・ホプキンス症候群は、精神遅滞、広口および顕著な顔面特徴、および間欠性の過換気に続く無呼吸を特徴とする。ピット・ホプキンス症候群は、ＴＣＦ４転写因子の遺伝子のハプロ不全に関連づけられる。ＴＣＦ４遺伝子の少なくとも５０の突然変異が、ピット・ホプキンス症候群を引き起こすことが分かった。幾つかの突然変異はＴＣＦ４遺伝子内のヌクレオチドを欠失させ、他の突然変異はＴＣＦ４遺伝子の他にそれを囲む多くの遺伝子も欠失させる。さらに他のＴＣＦ４遺伝子の突然変異は、単一のヌクレオチドに取って代わる。突然変異のサイズは、疾病の重症度に影響を与えないようであり、大きな欠失を有する個体および単一のヌクレオチド変化を有する人は、類似した徴候および症状を有するように見える。ＴＣＦ４遺伝子の突然変異は、ＤＮＡに結合する及び特定の遺伝子の活性を制御するタンパク質の能力を妨害する。これらの遺伝子の突然変異は、典型的に、他のタンパク質に結合するＴＣＦ４タンパク質の能力に影響を与えない。ＤＮＡに結合する及び特定の遺伝子、特に神経系の発達および機能に関係する遺伝子の活性を制御するＴＣＦ４タンパク質の無能は、ピット・ホプキンス症候群の徴候および症状の一因となる。また、非機能性のＴＣＦ４タンパク質に結合される正常なタンパク質の損失は、この疾病の特徴の一因となる。
ＲＡＩ１
ＲＡＩ１遺伝子は、レチノイン酸誘発性のタンパク質１をコードする。レチノイン酸誘発性のタンパク質１は、概日時計要素の重要な転写制御因子である：ＣＬＯＣＫ、ＡＲＮＴＬ／ＢＭＡＬ１、ＡＲＮＴＬ２／ＢＭＡＬ２、ＰＥＲ１／３、ＣＲＹ１／２、ＮＲ１Ｄ１／２およびＲＯＲＡ／Ｃ。レチノイン酸誘発性のタンパク質１は、概日時計のコア成分である、ＣＬＯＣＫの転写活性を正に調節する。レチノイン酸誘発性のタンパク質１は、クロマチンにおける他のタンパク質の他に、基礎的な転写装置におけるタンパク質と相互作用することによって、クロマチンリモデリングを介して転写を調節する。レチノイン酸誘発性のタンパク質１は、胚発生および生後発育にとって重要であり得る。レチノイン酸誘発性のタンパク質１は、ニューロンの分化に関係し得る。この遺伝子の１つのコピーの突然変異は、ＲＡＩ１タンパク質の非機能性のバージョンの産生につながるか、または産生されるこのタンパク質の量を減少させる。
スミス・マギニス症候群
スミス・マギニス症候群（ＳＭＳ）は、染色体１７ｐ１１．２における３．７－Ｍｂの中間部欠失によって、ほとんどの症例（９０％）において引き起こされる。該障害はまた、スミス・マギニス染色体領域内にある、ＲＡＩ１遺伝子の突然変異によって引き起こされ得る。スミス・マギニス症候群は、身体の多くの部分に影響を与える発達障害である。この疾病の主要な特徴は、軽度から中程度の知的障害、言語および語学力の遅滞、顕著な顔面特徴、睡眠障害、および行動障害を含む。スミス・マギニス症候群を有する人のほとんどは、くぼんだ目、豊頬、および突出した下顎を持つ、広く四角い顔を有している。顔の真中および鼻梁は、しばしば平らであるように見える。口は、厚く、外側に曲がっている上唇を有して、下向きになる傾向がある。これらの顔の違いは、幼児期早期においてはわずかなものであるが、通常、小児期および成人期の後期においてはより際立つ。歯の異常も、影響を受けた個体において一般的である。睡眠パターンの乱れは、スミス・マギニス症候群の特徴であり、典型的に生涯の早期において始まる。影響を受けた個体は、一日中非常に眠気があり得るが、寝入るのに苦労し、夜中に数回目が覚める。スミス・マギニス症候群の個体は、愛情のあり、愛嬌のある人格を有しているが、ほとんどが行動障害を有している。これらは、頻繁なかんしゃく発作および感情の爆発、攻撃性、不安、衝動性、および注意を払うことの困難性を含む。噛みつき、衝突、頭部強打、および皮膚むしりを含む、自傷は、非常に一般的である。反復自己抱擁（Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｓｅｌｆ－ｈｕｇｇｉｎｇ）は、スミス・マギニス症候群に特有であり得る行動特性である。この疾病を有する個体はまた、衝動的に指を舐めて、本および雑誌のページをめくる（「舐めて、めくる（ｌｉｃｋ ａｎｄ ｆｌｉｐ）」として知られている行動）。スミス・マギニス症候群の他の徴候および症状は、低身長、脊椎の異常彎曲（脊柱側弯症）、痛み及び温度に対する感受性の低下、および嗄声を含む。この障害を有する人の中には、聴力損失につながる耳異常を有している人もいる。影響を受けた個体は、近眼（近視）および他の視力の問題を引き起こす眼異常を有し得る。それほど一般的でないが、スミス・マギニス症候群の人において、心臓および腎臓の欠陥も報告された。スミス・マギニス症候群の個体のごく一部は、染色体欠失の代わりにＲＡＩ１遺伝子の突然変異を有している。これらの個体は、該疾病の主要な特徴の多くを有するが、染色体欠失を有する人ほど、低身長、聴力損失、および心臓または腎臓の異常を有さない。
ＰＥＸ１
ＰＥＸ１遺伝子は、ペルオキシンと呼ばれるタンパク質のグループの一部である、ペルオキシソーム形成因子１（Ｐｅｘ１ｐ）をコードする。ペルオキシンは、ペルオキシソームと呼ばれる細胞構造の形成および正常な機能にとって不可欠である。ペルオキシソームは、脂肪酸および特定の毒性化合物を含む様々な物質を分解するのに必要とされる酵素を含有している、袋状の区画（ｓａｃ－ｌｉｋｅ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）である。それらはまた、消化および神経系において使用される脂質の産生にとって重要である。ペルオキシンは、ペルオキシソームを細胞の残りから分離する膜を生成することによって、および酵素をペルオキシソームへと移入することによって、ペルオキシソームの新生を助ける。Ｐｅｘ１ｐによって、他のペルオキシンは酵素をペルオキシソームへともたらすことができる。
ペルオキシソーム形成異常症１ａ（ツェルヴェーガー症候群）（ＰＢＤ１Ａ）
ツェルヴェーガー症候群（ＰＢＤ１Ａ）は、染色体７ｑ２１－ｑ２２上のＰＥＸ１遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。ツェルヴェーガー症候群は、臨床的に重度の神経機能障害、頭蓋顔面奇形、および肝機能障害を特徴とする、および生化学的にペルオキシソームの欠如を特徴とする、常染色体劣性の全身性疾患である。古典的なツェルヴェーガー症候群の表現型を有する最も重度に罹患した個体は、１年以内に死亡する。
ツェルヴェーガー症候群スペクトラム障害の人において、ＰＥＸ１遺伝子の少なくとも１１４の突然変異が特定された。重症度が異なる該疾病の特徴は、弱い筋緊張（筋緊張低下）、発達遅延、および視力および聴力の問題を含むことができる。ＰＥＸ１遺伝子の突然変異は、ツェルヴェーガー症候群スペクトラム障害の最も一般的な原因であり、影響を受けた個体のおよそ７０パーセントに見られる。２つの一般的なＰＥＸ１遺伝子の突然変異が、ツェルヴェーガー症候群スペクトラム障害の人に見られる。１つの突然変異は、Ｐｅｘ１ｐ（Ｇｌｙ８４３ＡｓｐまたはＧ８４３Ｄとして書かれる）における位置８４３でアミノ酸グリシンをアミノ酸アスパラギン酸に交換する。この突然変異は、タンパク質のレベルの低下につながる。Ｇ８４３Ｄ突然変異を有している個体は、該疾病のスペクトルのそれほど重度でない末端にある徴候および症状を有する傾向がある。１７００ｆｓ突然変異として知られている、他の一般的な突然変異は、異常に短い、非機能性のＰｅｘ１ｐの産生につながる。１７００ｆｓ突然変異を有している個体は、しばしば、該疾病のスペクトルの重度の末端にある徴候および症状を有している。ツェルヴェーガー症候群スペクトラム障害を引き起こすＰＥＸ１遺伝子の突然変異は、Ｐｅｘ１ｐタンパク質の活性を低減または除去する。十分な機能性Ｐｅｘ１ｐなしでは、酵素はペルオキシソームへと適切に移入されない。結果として、細胞は、それらの通常の機能を実行することができない空の（ｅｍｐｔｙ）ペルオキシソームを含有する。該疾病のスペクトルの重度の末端は、細胞内の機能的なペルオキシソームの欠如によって引き起こされる。該疾病のスペクトルのそれほど重度でない末端は、幾つかのペルオキシソームを形成させる突然変異に起因する。
ハイムラー症候群－１（ＨＭＬＲ１）
ハイムラー症候群－１（ＨＭＬＲ１）は、染色体７ｑ２１上のＰＥＸ１遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。ハイムラー症候群－１（ＨＭＬＲ１）は、ペルオキシソーム形成異常症スペクトルの最も軽度の末端を表わす。ハイムラー症候群－１は、感音性聴力損失、第２生歯のエナメル質形成不全、および爪異常を特徴とする、まれな常染色体劣性障害である。
ＡＲＳＡ
ＡＲＳＡは、酵素アリルスルファターゼＡをコードする。この酵素はリソソームにおいて局在化される。アリルスルファターゼＡは、スルファチドの処理を助ける。例えば、アリルスルファターゼＡは、セレブロシド硫酸をセレブロシドと硫酸に加水分解する。スルファチドは、細胞膜の重要な構成要素である脂肪のカテゴリーである、スフィンゴリピドのサブグループである。スルファチドは、ミエリンによって覆われた神経線維から成る、神経系の白質において豊富にある。
異染性白質ジストロフィー
異染性白質ジストロフィーは、染色体２２ｑ１３上のアリルスルファターゼＡ遺伝子（ＡＲＳＡ）における突然変異によって引き起こされる。異染性白質ジストロフィーは、細胞におけるスルファチドの蓄積を特徴とする遺伝性の障害である。この蓄積は、ミエリンを生成する神経系における細胞に特に影響を与える。ミエリンを生成する細胞のスルファチドの蓄積は、中枢神経系、および接触、痛み、熱、および音などの感覚を検知する筋肉および感覚細胞に脳および脊髄をつなぐ神経（末梢神経系）を含む、神経系全体にわたる白質（白質ジストロフィー）の進行性の破壊を引き起こす。異染性白質ジストロフィーを有する個体では、白質の損傷は、知的機能および歩行能力などの運動技能の進行性の悪化を引き起こす。影響を受けた個体はまた、先端の感覚消失（末梢神経障害）、失禁、発作、麻痺、発話不能、失明、および聴力損失を進行させる。最終的に、個体は、周囲に対する認識を失い、無反応になる。神経学的問題が異染性白質ジストロフィーの主要な特徴であるが、ほとんどの場合で胆嚢を含む、他の臓器および組織上のスルファチドの蓄積の効果も報告されている。
この障害を有するすべての個体の約５０～６０パーセントに影響を与える、異染性白質ジストロフィーの最も一般的な形態は、遅発乳児型と呼ばれる。障害のこの形態は、通常、生後第２年以内に現われる。影響を受けた小児は、発達させた発声能力を失い、弱くなり、歩行に関する問題（歩行障害）を起こす。障害が悪化すると、一般に筋緊張が最初に低下し、その後硬直のポイントまで増加する。異染性白質ジストロフィーの遅発乳児型を有する個体は、典型的に小児期まで生き残らない。異染性白質ジストロフィーを有する個体の２０～３０パーセントにおいて、４歳から青年期の間に発症する。この幼若型では、障害の第１の徴候は、行動障害および学業の困難性の増大であり得る。障害の進行は、遅発乳児型におけるよりも遅く、影響を受けた個体は、診断後約２０年間生き残るかもしれない。
異染性白質ジストロフィーの成人型は、障害を有する個体のおよそ１５～２０パーセントに影響を与える。成人型では、第１の症状が、十代の間に又はその後に現われる。しばしば、などの行動の問題、アルコール中毒、薬物乱用、あるいは学校または仕事での困難性は、最初に現われる症状である。影響を受けた個体は、妄想または幻覚などの精神症状を経験し得る。異染性白質ジストロフィーの成人型を有する人は、診断後２０～３０年間生き残るかもしれない。この間に、相対的安定性の期間およびより多くの急速な低下の他の期間が存在し得る。
ＥＩＦ２ｂ５／ＥＩＦ２Ｂ１／ＥＩＦ２Ｂ２
ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１およびＥＩＦ２Ｂ２の遺伝子は、翻訳開始因子ｅＩＦ２の適切な機能に必要なヘテロ五量体のグアニンヌクレオチド交換因子およびタンパク質合成に不可欠な制御因子である、真核生物の翻訳開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）のサブユニットをコードする。ｅＩＦ２Ｂは、ＧＤＰのＧＴＰとの交換を触媒する。幾つかの条件下で、ｅＩＦ２Ｂはタンパク質合成を増加させ、他の条件下で、ｅＬＦ２Ｂはタンパク質合成を遅らせる。タンパク質合成の適切な調節は、正しいレベルのタンパク質が細胞を変更条件で対処するのに利用可能であることを確かなものとするために重要である。ｅＩＦ２Ｂの突然変異は、ｅＩＦ２Ｂ機能の部分的損失を引き起こしかねない。ｅＩＦ２Ｂ機能の障害によって、細胞は、タンパク質合成を調節する及び変更条件およびストレスに対処することがより困難になる。
白質消失型（ＶＷＭ）の白質脳症
白質消失型（ＶＷＭ）の白質脳症は、翻訳開始因子ＥＩＦ２Ｂのサブユニットをコードする５つの遺伝子：染色体１２ｑ２４上のＥＩＦ２Ｂ１、染色体１４ｑ２４上のＥＩＦ２Ｂ２、染色体１ｐ３４上のＥＩＦ２Ｂ３、染色体２ｐ２３上のＥＩＦ２Ｂ４、または染色体３ｑ２７上のＥＩＦ２Ｂ５のいずれかのホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされ得る。白質消失型の白質ジストロフィーは、進行性の小脳性運動失調、痙縮、および脳イメージング上の白質病変に関連する認知障害を含む、可変的な神経学的特徴を特徴とする常染色体劣性神経障害である。発症の年齢は、乳児期早期から成人期までの範囲であり得る。急速な神経学的悪化が小さな頭部外傷後に生じ得る。女性の突然変異の保因者は、卵巣機能不全を進行させるかもしれず、これは、４０歳未満の年齢でのゴナドトロピンのレベルの上昇に関連する、原発性無月経または６か月を超えて持続する続発性無月経として現れる。
神経学的悪化は、通常、乳児期後期または小児期早期に始まるが、幼若期および成人期の発症の症例が記載されている。軽度および重度の症例が家族内においてさえ観察されている。神経学的徴候は、進行性の小脳性運動失調、痙縮、不規則な視神経萎縮、および比較的保存された知能（ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｍｅｎｔａｌ ａｂｉｌｉｔｉｅｓ）を含む。疾患は、ほとんどの個体において、熱性感染症または小さな頭部外傷に続く急速な悪化の追加のエピソードとともに慢性進行性である。頭部外傷は運動機能の低下につながるだけであるが、熱による感染は結果的に昏睡状態につながるかもしれない。通常、熱および昏睡状態のエピソードに続いて、可変的な数年から数十年間の期間後に死亡が生じる。ＭＲＩは、診断上のものであり、症状が出る前のステージで開始する大脳白質の広範な異常を示す。ＭＲＩおよび磁気共鳴分光法の両方は、時間とともに、増加する量の異常な白質が消失し、脳脊髄液に取って代わることを示している。遺伝の様式は常染色体劣性である。
ＮＰＣ１
ＮＰＣ１は、エンドソームおよびリソソームの制限膜に存在する及びコレステロールのそのＮ末端ドメインへの結合による細胞内コレステロールの輸送を媒介する大きなタンパク質である、ニーマン・ピック病Ｃ１型（ＮＰＣ１）をコードする。それは、エンドソームの内腔に、細胞質Ｃ末端、１３の膜貫通領域、および３つの大きなループを有すると予測され、最後のループはＮ末端にある。このタンパク質は、低密度リポタンパク質を後発する（ｌａｔｅ）エンドソーム／リソソームの区画に輸送し、それらは加水分解され（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅｄ）遊離コレステロールとして放出される。
ＮＰＣ１の突然変異は、ＮＰＣ１の不足につながり、これは、コレステロールおよび他の脂質の移動を防ぎ、細胞内のそれらの蓄積につながる。これらの脂質が、細胞内のそれらの適切な位置にないため、脂質を必要とする多くの正常細胞機能（細胞膜形成など）が損なわれる。脂質の蓄積に加えて細胞機能不全も、最終的に細胞死につながり、ニーマン・ピック病Ｃ１型に見られる組織および臓器の損傷を引き起こす。
ニーマン・ピック病Ｃ１型およびニーマン・ピック病Ｄ型
Ｎｏｖａ Ｓｃｏｔｉａｎ型としても知られている、ニーマン・ピック病Ｃ１型およびニーマン・ピック病Ｄ型は、ＮＰＣ１遺伝子の突然変異によって引き起こされる。ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）の疾患は、進行性の神経変性を特徴とする常染色体劣性の脂質蓄積障害である。症例のおよそ９５％は、Ｃ１型と呼ばれるＮＰＣ１遺伝子の突然変異によって引き起こされ、５％は、Ｃ２型と呼ばれるＮＰＣ２遺伝子の突然変異によって引き起こされる。Ｃ１型およびＣ２型の臨床症状は、それぞれの遺伝子が両方とも、後発するエンドソームまたはリソソームからの、脂質、特にコレステロールの放出に関係しているため、類似している。ニーマン・ピック病Ｃ１型およびＣ２型は、通常小児期に明らかとなる、徴候および症状は、いかなる時でも進行し得る。これらの型を有する人は、通常、運動調整の困難性（運動失調）、眼を縦に動かすことができないこと（垂直核上性注視麻痺）、筋緊張の低下（ジストニア）、重度の肝臓疾患、および間質性肺疾患を進行させる。ニーマン・ピック病Ｃ１型およびＣ２型を有する個体は、発声および飲み込みの問題を有し、これらは経時的に悪化し、最終的にＣ２は摂食を妨げる。影響を受けた個体は、しばしば、知的機能の進行性の低下を経験し、約３分の１は発作を患う。
ＡＤＡＲ
ＡＤＡＲ（ＲＮＡに作用するアデノシンデアミナーゼ）は、二本鎖ＲＮＡに特異的なアデノシンデアミナーゼをコードする。ＡＤＡＲは、ｄｓＲＮＡ基質におけるイノシンへのアデノシンの脱アミノ化を触媒し、ひょっとしたら核小体の表面で、細胞核内の翻訳を誘発する。ＡＤＡＲは、Ａ－ｔｏ－Ｉ ＲＮＡ編集と呼ばれる、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）におけるイノシンへのアデノシンの加水分解的脱アミノ化を触媒する。これは、コドンを変更する及びそれ故タンパク質のアミノ酸配列を変更することによるｍＲＮＡ翻訳；スプライス部位認識配列の変更によるｍＲＮＡ前駆体のスプライシング；ヌクレアーゼ認識に関係する配列の変更によるＲＮＡ安定性；ウイルスＲＮＡ複製の配列の変更によるＲＮＡウイルスゲノムのケースの遺伝子安定性；およびマイクロＲＮＡ産生あるいは標的またはタンパク質ＲＮＡ相互作用などのＲＮＡ構造依存性の活性、を含む多くの方法で遺伝子の発現および機能に影響を与え得る。ＡＤＡＲは、ウイルスおよび細胞両方のＲＮＡを編集することができ、複数の部位（ハイパー編集（ｈｙｐｅｒ－ｅｄｉｔｉｎｇ））、または特定部位（部位特異的な編集）でＲＮＡを編集することができる。ＡＤＡＲ細胞ＲＮＡ基質は、膀胱癌関連タンパク質（ＢＬＣＡＰ）、グルタミン酸塩（ＧＲＩＡ２）およびセロトニン（ＨＴＲ２Ｃ）に対する神経伝達物質受容体およびＧＡＢＡ受容体（ＧＡＢＲＡ３）を含む。これらのタンパク質をコードする転写産物の部位特異的なＲＮＡ編集は、それらの機能活性を結果的に変更するアミノ酸置換基をもたらす。ＧＲＩＡ２ Ｑ／Ｒ部位で低レベルの編集を示すが、Ｒ／Ｇ部位およびＨＯＴＳＰＯＴ１で効率的に編集する。そのウイルスＲＮＡ基質は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、麻疹ウイルス（ＭＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、およびヒト免疫不全ウイルスタイプ１（ＨＩＶ－１）を含む。ＡＤＡＲは、プロウイルス効果（ＨＤＶ、ＭＶ、ＶＳＶおよびＨＩＶ－１）または抗ウイルス効果（ＨＣＶ）のいずれかを示し、これは、編集依存性（ＶＳＶおよびＭＶ）、編集非依存性（ＨＤＶおよびＨＣＶ）またはその両方（ＨＩＶ－１）であり得る。ＡＤＡＲは、複数の部位でのＲＮＡ編集を介するとＨＣＶ複製を損なわせる。ＡＤＡＲは、ＥＩＦ２ＡＫ２／ＰＫＲの活性化および機能の抑制を介する編集非依存性のメカニズムによってＭＶ、ＶＳＶおよびＨＩＶ－１の複製を増強する。ＡＤＡＲは、編集依存性のメカニズムによってＨＩＶ－１ウイルス粒子の放出および感染力の両方を刺激し、そこで、ウイルスＲＮＡと連携して、５’ＵＴＲおよびＲｅｖとＴａｔのコード配列においてアデノシンを編集する。ＡＤＡＲは、アンバー／Ｗとして指定された部位でのＡ－ｔｏ－Ｉ ＲＮＡ編集を介してＨＤＶのウイルス複製を増強することができ、それによって、ＵＡＧアンバー終止コドンを、ウイルス粒子の構築に重要な役割を果たす大きなデルタ抗原（Ｌ－ＨＤＡｇ）の合成を可能にするＵＩＧトリプトファン（Ｗ）コドンに変更する。しかしながら、高レベルのＡＤＡＲ１はＨＤＶ複製を阻害する。
アイカルディ・グティエール症候群－６（ＡＧＳ６）
アイカルディ・グティエール症候群－６（ＡＧＳ６）は、染色体１ｑ２１．３上のＡＤＡＲ遺伝子の、ホモ接合、複合ヘテロ接合、またはヘテロ接合の突然変異によって引き起こされ得る。アイカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）は、通常、しかし常にではないが、重度の知能または身体の障害を結果としてもたらす、早発性の脳症として現れる。ＡＧＳを有する幼児のサブグループは、出生時に、異常な神経学的所見、肝脾腫、肝酵素の上昇、および血小板減少症とともに、先天性感染を高度に暗示する写真を提示する。そうでなければ、ほとんどの影響を受けた幼児は、出生の最初の数週間後、しばしば、外見上正常に見える発育の期間後に、寿命の第１の数週間後の可変時間で提示する。典型的に、幼児は、極端な易刺激性、間欠的な無菌発熱、技能損失、および頭部成長の遅滞を特徴とする重度の脳症の亜急性発症を実証している。経時的に、４０％もの多くの幼児が、指、つま先、および耳の上の凍瘡皮膚病変を進行させる。ＡＧＳの非定型の、時により軽度の症例が存在することが明らかになってきているところであり、それ故、ＡＧＳ関連の遺伝子の突然変異に関連する表現型の真の範囲はまだ知られていない。例えば、ＡＤＡＲの突然変異は、最近、急性の両側性線条体壊死の臨床症状に関係している。
ＭＦＳＤ８
ＭＦＳＤ８遺伝子は、染色体４ｑ２８上の推定上のリソソーム輸送体をコードする。ＭＦＳＤ８タンパク質はリソソームに見られる。ＭＦＳＤ８タンパク質は、第２次能動輸送タンパク質の主要促進物質スーパーファミリーと呼ばれる、関連するタンパク質の大きなグループに属する。このファミリーにおけるタンパク質は、特定の分子を細胞内の構造間で、または細胞内および細胞外へと移動させる。ＭＦＳＤ８タンパク質は分子を輸送する傾向にあるが、それが移動させる特有の分子は知られていない。ＭＦＳＤ８タンパク質は、恐らくリソソームの膜にわたって物質を輸送する。
神経セロイドリポフスチン症－７
神経セロイドリポフスチン症－７（ＣＬＮ７）は、染色体４ｑ２８上の、推定上のリソソーム輸送体をコードする、ＭＦＳＤ８遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）は、進行性の知的および運動機能の低下、発作、および早期死亡を特徴とする、遺伝性の、神経変性のリソソーム貯蔵障害のグループである。視覚的なｇｖｈｍｌｏｓｓは、ほとんどの形態の特徴である。臨床表現型は、伝統的に発病年齢および臨床的特徴の出現順序に従って、幼児期、幼児期後期、幼若期、成人期のてんかん、およびＮｏｒｔｈｅｒｎてんかん（精神遅滞を有する進行性のてんかんとしても知られている）へと特徴づけられた。
ＳＴＸＢＰ１
ＳＴＸＢＰ１遺伝子は、シンタキシン結合タンパク質をコードする。コードされたタンパク質は、膜貫通付着タンパク質受容体である、シンタキシンの調節を介する神経伝達物質の放出において役割を果たすことができる。ＳＴＸＢＰ１遺伝子の突然変異は、幼児のてんかん性脳症－４に関係している。ＳＴＸＢＰ１は、ＧＴＰ結合タンパク質との相互作用によって、シナプス小胞のドッキングおよび融合の調節に関与し得る。ＳＴＸＢＰ１は、シンタキシン１、２、および３と相互作用することができるが、シンタキシン４とは相互作用することができない。ＳＴＸＢＰ１は、細胞内の核融合反応の特異性を判定する際に役割を果たすことができる。
ヒトにおいて、ＳＴＸＢＰ１は、様々な組織において４ｋｂ転写産物として発現される。最高レベルの発現は、網膜および小脳において観察され得る。
早期幼児てんかん性脳症－４
早期幼児てんかん性脳症－４（ＥＩＥＥ４）は、ほぼフラットな抑制段階（ａｌｍｏｓｔ ｆｌａｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｈａｓｅｓ）と交互になっている高電圧のバースト（ｈｉｇｈ－ｖｏｌｔａｇｅ ｂｕｒｓｔｓ）を特徴とする、抑制バーストパターンの特異的なＥＥＧ所見を有する乳児期に始まる頻繁な強直発作または痙攣を特徴とするてんかんの重度の形態である。影響を受けた個体は、発作、深度精神遅滞、および脳のミエリン形成不全のＭＲＩ証拠の新生児または幼児期の発症を有し得る。
幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者において、ｇｌｙ５４４からａｓｐ（Ｇ５４４Ｄ）の置換を結果としてもたらすＳＴＸＢＰ１遺伝子のヘテロ接合の１６３１Ｇ－Ａ転移が特定され得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者は、ＥＥＧ上の抑制バーストパターンを有する１０日齢までに発作を進行させ得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４の患者は、およそ３７歳で深度精神遅滞および痙性対麻痺を有し得る。
幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者において、ｃｙｓ１８０からｔｙｒ（Ｃ１８０Ｙ）の置換を結果としてもたらすＳＴＸＢＰ１遺伝子のヘテロ接合の５３９Ｇ－Ａ転移が特定され得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者は、抑制バーストパターンおよびヒプスアリスミアを有する硬直発作およびミオクローヌス発作、脳ミエリン形成の遅延、および痙性四肢麻痺の幼児期の発症を有し得る。実施形態では、ＳＴＸＢＰ１遺伝子の突然変異は、構造安定性を損なわせ、熱安定性を低下させ、幾つかの機能的なシナプスタンパク質への結合を減少させ得る。
幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者において、ｍｅｔ４４３からａｒｇ（Ｍ４４３Ｒ）の置換を結果としてもたらすＳＴＸＢＰ１遺伝子のヘテロ接合の１３２８Ｔ－Ｇトランスバージョンが特定され得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者は、６週齢で強直発作を進行させ、後に深度発達遅延を有し得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者は、脳ミエリン形成の遅延を有し得る。
幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４の患者を有する患者において、ｖａｌ８４からａｓｐ（Ｖ８４Ｄ）の置換を結果としてもたらすＳＴＸＢＰ１遺伝子のヘテロ接合の２５１Ｔ－Ａトランスバージョンが特定され得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者は、抑制バーストパターンおよびヒプスアリスミアを有する２月齢での強直発作を進行させ、後に深度精神遅滞を示し得る。
幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者において、ドメイン－１と一緒に、シンタキシン－１に対する結合表面を提供する、ドメイン－３領域を切断すると予測された、ａｒｇ３８８からｔｅｒ（Ｒ３８８Ｘ）の置換を結果としてもたらすＳＴＸＢＰ１遺伝子のエクソン１４におけるデノボのヘテロ接合の１１６２Ｃ－Ｔ転移が特定され得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者は、筋緊張低下、異常歩行、振せん、及び／又は発作とともに、重症精神遅滞を有し得る。
幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者において、エクソン３の下流の終止コドンの生成を結果としてもたらすＳＴＸＢＰ１遺伝子のイントロン３におけるデノボのヘテロ接合のＧからＡの転移が特定され得る。幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者は、筋緊張低下、異常歩行、振せん、及び／又は発作とともに、重症精神遅滞を有し得る。
幾つかの場合では、早期乳児てんかん性脳症－４を有する患者において、高度に保存された残基でのｇｌｕ２８３からｌｙｓ（Ｅ２８３Ｋ）の置換を結果としてもたらすＳＴＸＢＰ１遺伝子におけるデノボのヘテロ接合の８４７Ｇ－Ａ転移が特定され得る。
ＰＲＩＣＫＬＥ２
ＰＲＩＣＫＬＥ２遺伝子は、有棘の平面内細胞極性タンパク質２（ｐｒｉｃｋｌｅ ｐｌａｎａｒ ｃｅｌｌ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）である、ニューロンのアーキテクチャおよび機能に関係するシナプス後タンパク質をコードする。この遺伝子の突然変異は、進行性のミオクローヌスてんかん５型に関連付けられる。
進行性のミオクローヌスてんかん５型
進行性のミオクローヌスてんかん５型（ＥＰＭ５）は、認知力低下および持続的な運動異常を含むミオクローヌス発作および可変的な神経症状を特徴とする神経変性障害である。
幾つかの場合では、ａｒｇ１４８からｈｉｓ（Ｒ１４８Ｈ）の置換を結果としてもたらす、４４３Ｇ－Ａ転移、およびｖａｌ１５３からｉｌｅ（Ｖ１５３Ｉ）の置換を結果としてもたらす、４５７Ｇ－Ａ転移である、ＰＲＩＣＫＬＥ２遺伝子の複合突然変異に対するヘテロ接合性が、進行性のミオクローヌスてんかん患者において特定され得る。幾つかの場合では、ｖａｌ６０５からｐｈｅ（Ｖ６０５Ｆ）の置換を結果としてもたらす、ＰＲＩＣＫＬＥ２遺伝子のヘテロ接合の１８１３ＧＴトランスバージョンが、進行性のミオクローヌスてんかん患者において特定され得る。
ＰＲＲＴ２
ＰＲＲＴ２遺伝子は、プロリンに富んだ膜貫通型タンパク質２（ＰＲＲＴ２）を作るための指示を提供する。このタンパク質の機能は、脳内のシグナル伝達に関係すると考えられる。試験は、ＰＲＲＴ２タンパク質が、ＳＮＡＰ２５と相互作用し、これが脳内の神経細胞間のシグナル伝達に関係することを示している。ＳＮＡＰ２５は、神経伝達物質の放出を制御するのを助ける。
発作性舞踏病を有する家族性乳児けいれん
発作性舞踏病を有する家族性乳児けいれん（ＩＣＣＡ）の症候群は、出生の最初の１年間の発作（良性の家族性幼児てんかん）の発症および小児期または青年期の間の舞踏病性の運動障害発作（ｃｈｏｒｅｏａｔｈｅｔｏｔｉｃ ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ ａｔｔａｃｋｓ）を特徴とする神経学的疾患である。良性の家族性幼児てんかんは、同じ発作のタイプの家族歴を有する３～１２か月齢で始まり得る。発作は、無熱性であり、部分的にまたは時に全般性であり、出生の１年後に正常に消える。小児期または青年期の間に、影響を与えられた個体は、１分未満続く頻繁且つ再発性の突発性、舞踏病性、または運動障害性の運動を有する発作性の運動誘発性ジスキネジアを提示する。その発作は、随意運動または驚愕の開始が引き金となり得る。前兆有りまたは無しでの片頭痛、片麻痺性片頭痛、発作性運動失調症およびチックなどの、他の発作性疾患との関連も記載されている。ＩＣＣＡ症候群の遺伝子座は、染色体１６ｐ１１．２－ｑ１２．１、１６ｑ１３－ｑ２２．１および３ｑ２９－２９上にあると記載されている。１６ｐ１１．２上に置かれた、プロリンに富んだ膜貫通型タンパク質２（ＰＲＲＴ２）遺伝子の突然変異は、最近、ＩＣＣＡ症候群による影響を受けた家族に見られる。この遺伝子は、シナプス前タンパク質ＳＮＡＰ－２５と相互作用する膜タンパク質をコードするが、疾患につながるメカニズムは未知のままである。良性の進化と続く後の運動誘発性ジスキネジア発作を有する乳児けいれんの様子に基づいて、その診断は主として臨床的である。遺伝子検査は診断を確認することができる。鑑別診断は、薬物または食物の摂取（カフェインおよびアルコールなどの）によって引き起こされた、発作性労作誘発性ジスキネジアおよび発作性の非運動誘発性ジスキネジアなどの、他の発作性ジストニアを含むことができる。ＩＣＣＡ症候群は、散発性または家族性の症候群として現れ得、後者の場合、同じファミリー内に可変的に発現され得る常染色体優性形質として伝達される。抗てんかん薬、主としてフェニトインまたはカルバマゼピンは、障害の活性段階の間の発作およびジスキネジアを制御するのに有効であり得る。
幾つかの場合では、発作性舞踏病を有する家族性乳児けいれんの患者において、高度に保存された残基におけるｓｅｒ３１７からａｓｎ（Ｓ３１７Ｎ）の置換を結果としてもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の９５０Ｇ－Ａ転移が特定され得る。
幾つかの場合では、発作性舞踏病を有する家族性乳児けいれんを有する患者において、ａｒｇ２４０からｔｅｒ（Ｒ２４０Ｘ）の置換結果としてもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合のＣからＴの転移が特定され得る。幾つかの場合では、発作性舞踏病を有する家族性乳児けいれんを有する患者において、残基１７３で早期終結を結果的にもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の１－ｂｐ挿入（５１６ｉｎｓＴ）が特定され得る。幾つかの場合では、発作性舞踏病を有する家族性乳児けいれんを有する患者において、ｇｌｎ１８８からｔｅｒ（Ｑ１８８Ｘ）の置換を結果としてもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の５６２Ｃ－Ｔ転移が特定され得る。
発作性運動誘発性ジスキネジア１
発作性運動誘発性ジスキネジア１は、家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアと呼ばれ得る。家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアは、軽症から重症の範囲の異常運動のエピソードを特徴とする障害である。疾病名において、発作性は異常運動が経時的に移り変わることを示し、運動誘発性はエピソードが運動によって引き起こされることを示し、ジスキネジアは身体の不随意運動を指す。
家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアを有する人は、速く立ち上がる又は驚愕させられるなどの、突然の運動によって誘発される、不規則な痙動または振動運動のエピソードを受ける。エピソードは、遅く延長された筋収縮（ジストニア）；小さく、速い、「ダンスのような」運動（舞踏病）；肢の身もだえするような動き（アテトーシス）；または、まれに、肢を激しく揺らす運動（ｆｌａｉｌｉｎｇ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ）（バリズム ）を伴い得る。家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアは、身体の片側または両側に影響を与え得る。異常運動のタイプは、同じファミリーのメンバー間でさえ、影響を受けた個体間で様々である。家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアを有する人の多くにおいて、すぐに前兆と呼ばれる症状のパターンはエピソードに直前に現れる。前兆は、しばしば、影響を受けた身体部分における蟻走感またはピリピリ感として記載される。この状態を有する個体は、エピソード中に意識を失わず、エピソード間の症状を受けない。
家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアの個体は、通常、小児期または青年期の間に障害の徴候および症状を示し始める。エピソードは、典型的に５分未満続き、エピソードの頻度は、１か月当たり１回から１日当たり１００回までの範囲である。影響を受けた個体のほとんどにおいて、エピソードは、しばしば年齢とともにそれほど生じなくなる。
家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアの人の中には、障害が、良性乳児けいれんと呼ばれる発作の再発とともに乳児期に始まる人もいる。これらの発作は、通常、出生から１年で進行し、３歳までに止まる。良性乳児けいれんは、家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアに関係しているとき、乳児けいれんおよび舞踏アテトーゼ（ＩＣＣＡ）として知られている。ＩＣＣＡを有する家族において、良性乳児けいれんのみを進行させる個体もいれば、家族性の発作性運動誘発性ジスキネジアのみを有している個体もおり、他の個体はその両方を進行させる。幾つかの場合では、発作性運動誘発性ジスキネジア１の患者において、挿入（Ａｒｇ２１７ＰｒｏｆｓＴｅｒ８）の下流の終止コドンの７つのアミノ酸のフレームシフトおよび導入を結果としてもたらす、プロリンに富んだドメインにおけるＰＲＲＴ２遺伝子のエクソン２のヘテロ接合の１－ｂｐ重複（６４９ｄｕｐＣ）が特定され得る。幾つかの場合では、発作性運動誘発性ジスキネジア１の患者において、フレームシフトおよび早期終結を結果的にもたらす、プロリンに富んだドメインにおけるＰＲＲＴ２遺伝子のエクソン２のヘテロ接合の４－ｂｐ欠失（５１４ｄｅｌＴＣＴＧ）が特定され得る。幾つかの場合では、発作性運動誘発性ジスキネジア１の患者において、第２の膜貫通モチーフにおけるフレームシフトおよび早期終結を結果的にもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のエクソン３のヘテロ接合の１－ｂｐ欠失（９７２ｄｅｌＡ）が特定され得る。幾つかの場合では、発作性運動誘発性ジスキネジア１の患者において、ＰＲＲＴ２遺伝子のエクソン２のヘテロ接合の４８７Ｃ－Ｔ転移が特定され得る。幾つかの場合では、発作性運動誘発性ジスキネジア１の患者において、高度に保存された残基におけるａｒｇ２６６からｔｒｐ（Ｒ２６６Ｗ）の置換を結果としてもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のエクソン２のヘテロ接合の７９６Ｃ－Ｔ転移が特定され得る。幾つかの場合では、発作性運動誘発性ジスキネジア１の患者において、フレームシフトおよび早期終結（Ａｒｇ２１７ＧｌｕｆｓＴｅｒ１２）を結果としてもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の１－ｂｐ欠失（６４９ｄｅｌＣ）が特定され得る。幾つかの場合では、発作性運動誘発性ジスキネジア１の患者において、Ｎ末端細胞外ドメインにおけるｇｌｎ２５０からｔｅｒ（Ｑ２５０Ｘ）の置換を結果としてもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の７４８Ｃ－Ｔ転移が特定され得る。
良性の家族性乳児発作－２
良性の家族性幼児てんかん（ＢＦＩＥ）は、出生の３か月目から８か月目の間の、健康な幼児における無熱性の反復発作の出現を特徴とする遺伝的なてんかん症候群である。ＢＦＩＥの症例は世界的に報告されているが、有病率および発生率は未知のままである。アルゼンチンの一連の症例では、ＢＦＩＥは、出生の最初の２年間での３番目に一般的なタイプのてんかんとしてリストされた。発作は、通常、数日にわたる繰り返しの及び短いエピソード（２－５分）のクラスター（１日当たり８－１０）とともに、出生の３～８か月の間に生じる。それらは、通常、焦点性であるが、時に全般性になりかねない。患者は、運動停止（ｍｏｔｏｒ ａｒｒｅｓｔ）、不反応性、片側へのる頭部及び／又は眼球の偏位、凝視、パチパチ動く眼瞼、呻吟、チアノーゼ、びまん性の筋緊張亢進、肢の一側性または両側性の間代性の筋反射を提示する。発作間の期間に、患者は意識および活性を完全に取り戻す。精神運動発達は正常である。同じてんかんの家族歴は一定の所見である。家族性の乳児けいれんおよび舞踏アテトーゼと呼ばれる症候群が観察されており、そこで、ＢＦＩＥ患者は、小児期及び／又は青年期において、自発的に生じる又は多様な刺激（例えば運動、ストレス）後に生じる舞踏病性の運動障害発作を提示する。幾つかのまれな場合では、ＢＦＩＥは家族性か散発性の片麻痺性片頭痛に関係している。
ＢＦＩＥは、遺伝学的に異質な疾患である。症例の大多数において、１６ｐ１１．２に位置するプロリンに富んだ膜貫通型タンパク質２（ＰＲＲＴ２）遺伝子の突然変異が見られた。この遺伝子は、シナプス前タンパク質ＳＮＡＰ－２５と相互作用する膜タンパク質をコードする。脳ナトリウムチャネルＮａＶ１．２をコードするＳＣＮ２Ａ遺伝子（２ｑ２４．３）においても突然変異が見られ、カリウムチャネルをコードするＫＣＮＱ２（２０ｑ１３．３３）およびＫＣＮＱ３（８ｑ２４）の遺伝子においても、まれに突然変異が見られた。さらに、染色体１９ｑ、１６ｐおよび１ｐにマッピングされる３つの他の染色体の遺伝子座が特定された。
家族歴は、脳波記録法（ＥＥＧ）および録画に基づき得る診断を方向付けることができる（ｏｒｉｅｎｔ）。ＥＥＧは、部分発作が頭頂－後頭領域から生じ、関係する半球の側がエピソード間で異なり得ることを示すことができる。発作は、時に広がり、脳全体を巻き込み得る。発作のクラスターの間に、発作後のＥＥＧは、側方化した後頭－頭頂のδ波およびスパイクを示す。クラスターの外で、歩行および睡眠時の（ｗａｋｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｅｅｐｉｎｇ）発作間のＥＥＧは正常である。発作間の神経学的検査および脳イメージング（脳ＣＴ及び／又はＭＲＩ）は正常である。遺伝子検査は診断を確認することができる。
鑑別診断は、ＢＦＩＥと重複する臨床的特徴を共有する及び主としてＳＣＮ２Ａ遺伝子の突然変異の原因である、新生児と幼児の年齢間の中間の発症を有するてんかん症候群である、良性の家族性の新生児－幼児の発作を含むことができる。他の鑑別診断は、良性の非家族性幼児発作、軽度の胃腸炎に関連する良性の幼児発作、および睡眠間の正中の（ｍｉｄｌｉｎｅ）スパイクおよび波を有する良性の幼児の焦点性てんかん（ＢＩＭＳＥ）である。
ＢＦＩＥは、不完全な浸透度を持った常染色体優性形質として伝達される。抗てんかん薬での処置（例えばカルバマゼピン、バルプロエート、フェノバルビタール）によって、症状は直ちに消え、他のタイプのてんかんが再現することは報告されていない。
幾つかの場合では、良性の家族性幼児発作－２を有する患者において、フレームシフトおよび早期終結（Ｐｒｏ２１０ＧｌｎｆｓＴｅｒ１９）を結果的にもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の１－ｂｐ欠失（６２９ｄｅｌＣ）が特定され得る。幾つかの場合では、良性の家族性幼児発作－２を有する患者において、フレームシフトおよび早期終結（Ａｓｎ９８ＴｈｒｆｓＴｅｒ１７）を結果的にもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の１－ｂｐ欠失（２９１ｄｅｌＣ）が特定され得る。幾つかの場合では、良性の家族性幼児発作－２を有する患者において、フレームシフトおよび早期終結（Ａｒｇ２１７ＧｌｎｆｓＴｅｒ１２）を結果的にもたらす、ＰＲＲＴ２遺伝子のヘテロ接合の１－ｂｐ欠失（ｃ．６５０ｄｅｌＧ）が特定され得る。
ＳＴＸ１Ｂ
この遺伝子によってコードされたタンパク質は、シナプス小胞のエキソサイトーシスにおいて役割を果たすと考えられるタンパク質のファミリーが属している。小胞のエキソサイトーシスは、小胞の内容物を放出し、様々な細胞機能にとって重要である。例えば、ニューロンからの伝達物質の分泌は、シナプス伝達において重要な役割を果たす。エキソサイトーシス後、ベシクルからの膜およびタンパク質は、エンドサイトーシスのプロセスを介して原形質膜から回収される。この遺伝子の突然変異は、熱に関連するてんかん症候群の１つの原因として特定された。この遺伝子とパーキンソン病との間の考えられ得る関連性も示唆された。
シンタキシンは、輸送小胞のための細胞受容体である。シンタキシン １Ｂ（ＳＴＸ１Ｂ）と指定された、これらのタンパク質の１つは、ラットの脳におけるカルシウム依存性シナプス伝達のプロセスに直接関係している。このタンパク質の発現は、ラットの海馬におけるシナプス反応の長期増強によって一時的に誘発される。タンパク質は、シナプス伝達の興奮性経路において重要な役割を果たし得、これは幾つかの神経疾患に関係すると知られている。
全般てんかん熱性けいれんプラス９型
般てんかん熱性けいれんプラス９型は、通常３歳までの幼児期早期における熱性及び／又は無熱性の発作の発症を特徴とする常染色体優性の神経障害であるに。発作の型は、可変的であり、全般性の強直－間代性、無緊張性、ミオクローヌス、複雑部分、および欠神の発作を含む。ほとんどの患者は、神経学的欠損が残存することなく後の小児期において発作の寛解を有するが、患者はまれに、軽度の発達遅延または軽度の知的障害を示し得る。
幾つかの場合では、全般てんかん熱性けいれんプラス９型の患者において、ｇｌｎ５６からｍｅｔ（Ｑ５６Ｘ）の置換を結果としてもたらす、ヘテロ接合のｃ．１６６Ｃ－Ｔ転移が特定され得る。
幾つかの場合では、全般てんかん熱性けいれんプラス９型の患者において、Ｌｙｓ４５ｄｅｌｉｎｓＡｒｇＭｅｔＣｙｓＩｌｅＧｌｕを結果としてもたらすＳＴＸ１Ｂ遺伝子ｃ．１３３＿１３４ｉｎｓＧＧＡＴＧＴＧＣＡＴＴＧ、およびｌｅｕ４６からｍｅｔ（Ｌ４６Ｍ）の置換を結果としてもたらすｃ．１３５＿１３６ＡＣ－ＧＡのヘテロ接合の複合挿入／欠失の突然変異が特定され得る。幾つかの場合では、全般てんかん熱性けいれんプラス９型の患者において、ｓｅｒ４７からｔｅｒ（Ｓ４７Ｘ）の置換を結果としてもたらす、ＳＴＸ１Ｂ遺伝子のヘテロ接合のｃ．１４０Ｃ－Ａトランスバージョンが特定され得る。幾つかの場合では、全般てんかん熱性けいれんプラス９型の患者において、ＳＮＡＲＥモチーフにおける高度に保存された残基でｖａｌ２１６からｇｌｕ（Ｖ２１６Ｅ）の置換を結果としてもたらす、ＳＴＸ１Ｂ遺伝子のヘテロ接合のｃ．６５７Ｔ－Ａトランスバージョンが特定され得る。幾つかの場合では、全般てんかん熱性けいれんプラス９型の患者において、ＳＮＡＲＥモチーフにおける高度に保存された残基でｇｌｙ２２６からａｒｇ（Ｇ２２６Ｒ）の置換を結果としてもたらす、ＳＴＸ１Ｂ遺伝子のデノボのヘテロ接合のｃ．６７６Ｇ－Ｃトランスバージョンが特定され得る。
ＩＤＵＡ
ＩＤＵＡ遺伝子は、大きな糖分子、例えばグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の破壊にとって不可欠である、酵素α－Ｌ－イヅロニダーゼを産生するための指示を提供する。加水分解によって、α－Ｌ－イヅロニダーゼは、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸中に存在する、硫酸化されていないα－Ｌ－イズロン酸を分解するために水分子を使用する。α－Ｌ－イヅロニダーゼはリソソームにおける位置し得る。ＩＤＵＡ遺伝子の１００を超える突然変異が、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）を引き起こすことが分かった。ＭＰＳ Ｉを引き起こす多くの突然変異が、α－Ｌ－イヅロニダーゼの機能を低下させるか、または完全に除去する。特定の突然変異が重度の又は弱毒化したＭＰＳ Ｉを引き起こすかどうかは通常判定することができないが、α－Ｌ－イヅロニダーゼをもたらさない人は、この障害の重度の形態を有している。
α－Ｌ－イヅロニダーゼ酵素活性の欠如は、リソソーム内のヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸の蓄積につながる。ＧＡＧの蓄積は、リソソームのサイズを増大させる。蓄積されたＧＡＧはまた、リソソーム内部の他のタンパク質の機能に干渉し、細胞内部の分子の運動を妨害し得る。
ハーラー－シャイエ症候群
ハーラー－シャイエ症候群は、２つの極端なハーラー症候群とシャイエ症候群との間のムコ多糖症１型（ＭＰＳ１）の中間形であり、骨格変形および運動発達の遅れを特徴とする、珍しいリソソーム蓄積症である。ＭＰＳ Ｉの有病率は、１／１００，０００と推定され、ハーラー－シャイエ症候群は症例の２３％を占めるか、あるいはおよそ１／４３５，０００の有病率が推定される。ハーラー－シャイエ症候群の患者は、正常な又はほぼ正常な知能を有しているが、様々な程度の身体障害を示す。患者は、出生から１年で、低身長、多発異骨症、胸椎－腰椎後彎、様々な程度の顔面特徴の進行性の荒廃化、心筋症および弁異常、神経感覚性の聴力損失、扁桃腺肥大および咽頭扁桃肥大、および鼻汁を含む、様々な程度の筋骨格変更を提示する。水頭症が２歳以降に生じ得る。角膜混濁は、２～４歳の間で見られ、視界を回復させるために角膜移植術を必要とする。他の徴候は、臓器肥大、ヘルニアおよび多毛を含み得る。
ハーラー－シャイエ症候群は、α－Ｌ－イヅロニダーゼ酵素部分的な欠損およびデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸のリソソーム蓄積につながる、ＩＤＵＡ遺伝子（４ｐ１６．３）の突然変異によって引き起こされる。第１の臨床的症状は明確でないため、早期診断は困難である。診断は、１，９－ジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）試験およびグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）電気泳動によるヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸の増加した尿分泌の検出、および白血球または線維芽細胞における酵素欠乏の実証に基づき得る。遺伝子検査が利用可能である。鑑別診断は、ムコ多糖症１型のより軽度およびより重度の形態（シャイエ症候群およびハーラー症候群、それぞれ）、ムコ多糖症ＶＩ型およびムコ多糖症ＩＩ型を含むことができる。培養された絨毛膜絨毛または羊膜細胞における酵素活性の測定および疾患を引き起こす突然変異が公知であるかどうかの遺伝子検査によって、出生前診断が可能である。伝達は常染色体劣性である。骨髄または臍帯血の移植は、成功しており、神経認知を保護し、体性疾患の幾つかの態様を改善し、生存を増大させることができる。しかしながら、それは多くのリスクに関係しており、プラス効果のほとんどは、手順が出生の最初の２年で行われた場合にのみ生じる。
置換酵素（ｅｎｚｙｍｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）（ラロニダーゼ）は、２００３年にオーファンドラッグとしてＥＵでの販売承認を得た。それは、毎週の注入液を与えられると、肺機能および関節可動性の改善につながる。酵素補充療法（ＥＲＴ）は、診断時に開始され、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を待つ患者において有益であり得る。早期処置は疾患の進行を遅らせ得る。中間の重症度のＭＰＳ１を有する個々の患者において、適切なドナーがいる場合、ＨＳＣＴが考慮され得る。しかしながら、該疾患のこの形態を有する患者におけるＨＳＣＴの有効性に関するデータはない。
ハーラー－シャイエ症候群に対する平均余命は減少させられ得、深刻な心血管および呼吸器の合併症が原因で青年期の前に死亡が起こり得る。
幾つかの場合では、ハーラー－シャイエ症候群の患者において、ヌクレオチド１９４３でのＣからＧへのトランスバージョンによるａｒｇ６１９からｇｌｙ（Ｒ６１９Ｇ）の突然変異に対するホモ接合性が特定され得る。幾つかの場合では、ハーラー－シャイエ症候群の患者において、ＩＤＵＡ遺伝子のｔｈｒ３６４からｍｅｔ（Ｔ３６４Ｍ）の突然変異に対するホモ接合性が特定され得る。
保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）
実施形態では、本発明の方法は、細胞核内で、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂの遺伝子から転写された、およびＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の存在を活用することができる。成熟した、完全にスプライシングされた、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡを産生するための、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体種のスプライシングは、保持されたイントロンのスプライシングアウトを刺激するＡＳＯを使用して誘発され得る。結果として生じる成熟したＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡは、細胞質に輸出され、翻訳され得、それによって、患者の細胞内のＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量が増加し、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂの不足によって引き起こされたＣＮＳの疾患または疾病の症状を緩和する。以下にさらに詳述されるこの方法は、核内遺伝子出力の標的とされた増強（ＴＡＮＧＯ）として知られている。
幾つかの場合では、本発明の方法は、細胞核内で、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの遺伝子から転写された、およびＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の存在を活用することができる。成熟した、完全にスプライシングされた、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡを産生するための、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体種のスプライシングは、保持されたイントロンのスプライシングアウトを刺激するＡＳＯを使用して誘発され得る。結果として生じる成熟したＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡは、細胞質に輸出され、翻訳され得、それによって、患者の細胞内のＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量が増加し、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの不足によって引き起こされたＣＮＳの疾患または疾病の症状を緩和する。以下にさらに詳述されるこの方法は、核内遺伝子出力の標的とされた増強（ＴＡＮＧＯ）として知られている。
幾つかの事例では、本発明の方法は、細胞核内の、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの遺伝子から転写された、およびＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の存在を活用することができる。成熟した、完全にスプライシングされた、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡを産生するための、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体種のスプライシングは、保持されたイントロンのスプライシングアウトを刺激するＡＳＯを使用して誘発され得る。結果として生じる成熟したＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡは、細胞質に輸出され、翻訳され得、それによって、患者の細胞内のＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量が増加し、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの不足によって引き起こされたＣＮＳの疾患または疾病の症状を緩和する。以下にさらに詳述されるこの方法は、核内遺伝子出力の標的とされた増強（ＴＡＮＧＯ）として知られている。
核転写産物
ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂの遺伝子が、イントロン保持事象のために分析され得る。幾つかの場合では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの遺伝子が、イントロン保持事象のために分析され得る。幾つかの場合では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの遺伝子が、イントロン保持事象のために分析され得る。ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて視覚化することができ、ヒトの皮質ニューロン（ＨＣＮ）または（ＡＳＴ）において発現された及び細胞質分画または核分画のいずれかにおいて局在化された、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＭＦＳＤ８、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの転写産物を示すことができる。保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、核内に保持され、細胞質には輸送されない。
実施形態では、保持されたイントロンは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％の保持率に基づいて保持されたイントロンとして特定されるイントロンである。実施形態では、保持されたイントロンは、約５％から約１００％、約５％から約９５％、約５％から約９０％、約５％から約８５％、約５％から約８０％、約５％から約７５％、約５％から約７０％、約５％から約６５％、約５％から約６０％、約５％から約６５％、約５％から約６０％、約５％から約５５％、約５％から約５０％、約５％から約４５％、約５％から約４０％、約５％から約３５％、約５％から約３０％、約５％から約２５％、約５％から約２０％、約５％から約１５％、約１０％から約１００％、約１０％から約９５％、約１０％から約９０％、約１０％から約８５％、約１０％から約８０％、約１０％から約７５％、約１０％から約７０％、約１０％から約６５％、約１０％から約６０％、約１０％から約６５％、約１０％から約６０％、約１０％から約５５％、約１０％から約５０％、約１０％から約４５％、約１０％から約４０％、約１０％から約３５％、約１０％から約３０％、約１０％から約２５％、約１０％から約２０％、約１５％から約１００％、約１５％から約９５％、約１５％から約９０％、約１５％から約８５％、約１５％から約８０％、約１５％から約７５％、約１５％から約７０％、約１５％から約６５％、約１５％から約６０％、約１５％から約６５％、約１５％から約６０％、約１５％から約５５％、約１５％から約５０％、約１５％から約４５％、約１５％から約４０％、約１５％から約３５％、約１５％から約３０％、約１５％から約２５％、約２０％から約１００％、約２０％から約９５％、約２０％から約９０％、約２０％から約８５％、約２０％から約８０％、約２０％から約７５％、約２０％から約７０％、約２０％から約６５％、約２０％から約６０％、約２０％から約６５％、約２０％から約６０％、約２０％から約５５％、約２０％から約５０％、約２０％から約４５％、約２０％から約４０％、約２０％から約３５％、約２０％から約３０％、約２５％から約１００％、約２５％から約９５％、約２５％から約９０％、約２５％から約８５％、約２５％から約８０％、約２５％から約７５％、約２５％から約７０％、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％、約２５％から約５５％、約２５％から約５０％、約２５％から約４５％、約２５％から約４０％、または約２５％から約３５％の保持率に基づいて保持されたイントロンとして特定されたイントロンである。実施形態では、この目的に有用な他のＡＳＯは、例えば、本明細書に記載される方法を使用して特定される。
表１は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の領域を標的とすることによるタンパク質の産生を増加させるのに有用である、配列のＩＤによる、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、およびＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的配列、および配列ＩＤによるＡＳＯの限定しないリストを提供する。実施形態では、これらの目的に有用な他のＡＳＯは、例えば、本明細書に記載される方法を使用して特定される。
Figure 0007049249000001
Figure 0007049249000002
Figure 0007049249000003
Figure 0007049249000004
Figure 0007049249000005
Figure 0007049249000006
Figure 0007049249000007
Figure 0007049249000008
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＤＡＲゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＡＤＡＲゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２で保持されたイントロンを含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１９３４９５でのｍＲＮＡの配列に対応している。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２で保持されたイントロンを含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１５８４１でのｍＲＮＡの配列に対応している。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２で保持されたイントロンを含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１５８４０でのｍＲＮＡの配列に対応している。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２で保持されたイントロンを含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１１１でのｍＲＮＡの配列に対応している。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２で保持されたイントロンを含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０２５１０７でのｍＲＮＡの配列に対応している。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４に係るＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３８３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２またはエクソン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１９３４９５におけるｍＲＮＡ配列に一致する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１５６６、または約１４から約１５６６のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１６５のヌクレオチドのエクソン３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１９３４９５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約５００のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９９のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２またはエクソン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１５８４１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１５６６、または約１４から約１５６６のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１６５のヌクレオチドのエクソン３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１５８４１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約５００のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９９のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２またはエクソン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１５８４０におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１５６６、または約１４から約１５６６のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１６５のヌクレオチドのエクソン３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１５８４０におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約５００のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９９のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２またはエクソン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１１１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１５６６、または約１４から約１５６６のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１６５のヌクレオチドのエクソン３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１１１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約５００のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９９のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２またはエクソン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０２５１０７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１５６６、または約１４から約１５６６のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１６５のヌクレオチドのエクソン３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０２５１０７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約５００のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＤＡＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９９のヌクレオチドのイントロン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＴＰ１Ａ２のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＡＴＰ１Ａ２ゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、２２で保持されたイントロンを含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿０００７０２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５に係るＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５に係るＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７６－３３０２のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２２またはエクソン２３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００７０２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約７１のヌクレオチドのエクソン２２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約２２７１のヌクレオチドのエクソン２３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００７０２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９８または約２１から約４９８のヌクレオチドのイントロン２２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２２を含むＡＴＰ１Ａ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約５００のヌクレオチドのイントロン２２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＲＩＣＫＬＥ２のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＰＲＩＣＫＬＥ２のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、４で保持されたイントロンを含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿１９８８５９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に係るＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６に係るＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３７２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３０３－３５５２のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４またはエクソン５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１９８８５９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１１９のヌクレオチドのエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１８７のヌクレオチドのエクソン５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１９８８５９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＰＲＩＣＫＬＥ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９９のヌクレオチドのイントロン４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＴＤ５のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＴＤ５のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、４で保持されたイントロンを含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１０８０５１７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、５で保持されたイントロンを含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２９２０４３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に係るＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７に係るＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に係るＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８に係るＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３８６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５５３－３７９４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４またはエクソン５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８０５１７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約８９のヌクレオチドのエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１３２のヌクレオチドのエクソン５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８０５１７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約２０４のヌクレオチドのイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約２０４のヌクレオチドのイントロン４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン５またはエクソン６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２９２０４３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約８９のヌクレオチドのエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１３２のヌクレオチドのエクソン６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２９２０４３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約２０４のヌクレオチドのイントロン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン５を含むＳＥＴＤ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約２０４のヌクレオチドのイントロン５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＥＩＦ２Ｂ５のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＥＩＦ２Ｂ５のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１２、１３、またはそれらの組み合わせで保持されたイントロンを含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３９０７におけるｍＲＮＡ配列に一致する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に係るＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２、保持されたイントロン１３、保持された、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９に係るＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３６４または２４３７６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７９５－４０３２のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１２またはエクソン１３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３９０７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約７４のヌクレオチドのエクソン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１０５のヌクレオチドのエクソン１３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３９０７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約１６１のヌクレオチドのイントロン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約１６４のヌクレオチドのイントロン１２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１３またはエクソン１４を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３９０７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１０４のヌクレオチドのエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１０７のヌクレオチドのエクソン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３９０７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約２７６のヌクレオチドのイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＥＩＦ２Ｂ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約２８１のヌクレオチドのイントロン１３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＥＸ１のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＰＥＸ１のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１０、１９、２１、１４、またはそれらの組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に一致する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１０、１８、２０、１３、またはそれらの組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に一致する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１０、１９、２１、１４、またはそれらの組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７８におけるｍＲＮＡ配列に一致する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に係るＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０、保持されたイントロン１９、保持されたイントロン２１、保持されたイントロン１４、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に係るＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に係るＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０、保持されたイントロン１８、保持されたイントロン２０、保持されたイントロン１３、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に係るＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２に係るＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０、保持されたイントロン１９、保持されたイントロン２１、保持されたイントロン１４、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２に係るＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５６、２４３８０、 ２４３７０、または２４３６１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０３３－６４１１のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１０またはエクソン１１を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１１４のヌクレオチドのエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約７７のヌクレオチドのエクソン１１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１０を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約３３６のヌクレオチドのイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約３３６のヌクレオチドのイントロン１０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１９またはエクソン２０を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約８４のヌクレオチドのエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１５７のヌクレオチドのエクソン２０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１９を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２１またはエクソン２２を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約２１４のヌクレオチドのエクソン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１７７のヌクレオチドのエクソン２２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９７のヌクレオチドのイントロン２１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１４またはエクソン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１６９のヌクレオチドのエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１４７のヌクレオチドのエクソン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４６６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約１２１のヌクレオチドのイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約１２１のヌクレオチドのイントロン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１０またはエクソン１１を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１１４のヌクレオチドのエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約７７のヌクレオチドのエクソン１１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１０を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約３３６のヌクレオチドのイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約３３６のヌクレオチドのイントロン１０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１８またはエクソン１９を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約８４のヌクレオチドのエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１５７のヌクレオチドのエクソン１９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２０またはエクソン２１を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約２１４のヌクレオチドのエクソン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１７７のヌクレオチドのエクソン２１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２０を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９７のヌクレオチドのイントロン２０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１３またはエクソン１４を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１６９のヌクレオチドのエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１４７のヌクレオチドのエクソン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約１２１のヌクレオチドのイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約１２１のヌクレオチドのイントロン１３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１０またはエクソン１１を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１１４のヌクレオチドのエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約７７のヌクレオチドのエクソン１１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１０を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７８におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約３３６のヌクレオチドのイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約３３６のヌクレオチドのイントロン１０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１９またはエクソン２０を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約８４のヌクレオチドのエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１５７のヌクレオチドのエクソン２０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１９を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７８におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２１またはエクソン２２を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約２１４のヌクレオチドのエクソン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１７７のヌクレオチドのエクソン２２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン２１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７８におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン２１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２１を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９７のヌクレオチドのイントロン２１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１４またはエクソン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１６９のヌクレオチドのエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１４７のヌクレオチドのエクソン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２８２６７８におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約１２１のヌクレオチドのイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＰＥＸ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約１２１のヌクレオチドのイントロン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＴＸＢＰ１のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＴＸＢＰ１のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１８、１９、またはそれらの組み合わせで保持されたイントロンを含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３１６５におけるｍＲＮＡ配列に一致する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１８で保持されたイントロンを含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１０３２２２１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に係るＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８、保持されたイントロン１９、保持された、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３に係るＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４に係るＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４に係るＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５４、２４３５１、または２４３６０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４１２－７７５３のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１８またはエクソン１９を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３１６５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１３６のヌクレオチドのエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１０６のヌクレオチドのエクソン１９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３１６５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９８のヌクレオチドのイントロン１８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１９またはエクソン２０を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３１６５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１０９のヌクレオチドのエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１９２２のヌクレオチドのエクソン２０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１９を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３１６５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９９のヌクレオチドのイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１９を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約５００のヌクレオチドのイントロン１９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１８またはエクソン１９を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０３２２２１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約１３６のヌクレオチドのエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１９２２のヌクレオチドのエクソン１９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０３２２２１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約４９６のヌクレオチドのイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約５００のヌクレオチドのイントロン１８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＥＩＦ２Ｂ１のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＥＩＦ２Ｂ１のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、６で保持されたイントロンを含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１４１４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５に係るＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５に係るＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７５４－７９６４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン６またはエクソン７を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１４１４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約４９のヌクレオチドのエクソン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約５７のヌクレオチドのエクソン７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１４１４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約１９から約４９６のヌクレオチドのイントロン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＥＩＦ２Ｂ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９８のヌクレオチドのイントロン６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＥＩＦ２Ｂ２のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＥＩＦ２Ｂ２のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１で保持されたイントロンを含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿０１４２３９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に係るＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６に係るＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９６５－８０５３のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１またはエクソン２を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１４２３９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約２１９のヌクレオチドのエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１０２のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１４２３９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約７０のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＥＩＦ２Ｂ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約７０のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＲＲＴ２のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＰＲＲＴ２のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１で保持されたイントロンを含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２５６４４３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１で保持されたイントロンを含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿１４５２３９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１で保持されたイントロンを含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２５６４４２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に係るＰＲＲＴ２ ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７に係るＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８に係るＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８に係るＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９に係るＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９に係るＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３６９または２４３６５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０５４－９３３２のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１またはエクソン２を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２５６４４３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約２４４のヌクレオチドのエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約２８７５のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２５６４４３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約３３３のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約３３０、または約２６から約３３０のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１またはエクソン２を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿１４５２３９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約２１９のヌクレオチドのエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約９２４のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１４５２３９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約３４６のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約３４５のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１またはエクソン２を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２５６４４２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約２１９のヌクレオチドのエクソン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約９２４のヌクレオチドのエクソン２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２５６４４２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約３４６のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１を含むＰＲＲＴ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約３４５、または約２６から約３４５のヌクレオチドのイントロン１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＴＸ１Ｂのゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＴＸ１Ｂのゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、６、７、またはそれらの組み合わせで保持されたイントロンを含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０５２８７４におけるｍＲＮＡ配列に一致する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に係るＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６、保持されたイントロン７、保持された、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０に係るＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３８５または２４３７５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３３３－９６００のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン６またはエクソン７を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０５２８７４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約８９のヌクレオチドのエクソン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約５７のヌクレオチドのエクソン７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０５２８７４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約９９のヌクレオチドのイントロン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン６を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約９４のヌクレオチドのイントロン６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン７またはエクソン８を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０５２８７４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約５４のヌクレオチドのエクソン７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約１１７のヌクレオチドのエクソン８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０５２８７４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約５００のヌクレオチドのイントロン７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン７を含むＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９６のヌクレオチドのイントロン７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＡＩ１のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＲＡＩ１のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、４で保持されたイントロンを含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿０３０６６５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１に係るＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１に係るＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３８２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６０１－９８０３のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４またはエクソン５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０３０６６５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約４から約７４のヌクレオチドのエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約２から約３２のヌクレオチドのエクソン５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体におけるイントロン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０３０６６５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも下流（または３’）の、約６から約５００のヌクレオチドのイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含ＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＲＡＩ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも上流（または５’）の、約１６から約４９９のヌクレオチドのイントロン４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＣＦ４のゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＴＣＦ４のゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１０で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１０で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１０で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１３で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１３で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１５で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３１におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１７で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００３１９９におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１６で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１３０６２０７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１３で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１３０６２０８におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１６で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２２７におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１７で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２２８におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１６で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３０におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１８で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２２６におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１７で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１０８３９６２におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１２で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１３３０６０５におけるｍＲＮＡ配列に相当する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１７で保持されたイントロンを含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列に相当する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７に係るＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８５１５または２８５１６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３８７－２４６４３のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１０またはエクソン１１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１０を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１０またはエクソン１１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１０を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１０またはエクソン１１を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１０を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１０を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１３またはエクソン１４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１３を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１３またはエクソン１４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１３を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１５またはエクソン１６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１７またはエクソン１８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００３１９９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けはＮＭ＿００３１９９におけるｍＲＮＡ配列に対応。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１６またはエクソン１７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３０６２０７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３０６２０７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１３またはエクソン１４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３０６２０８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１３を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３０６２０８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１３を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１６またはエクソン１７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１７またはエクソン１８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１６またはエクソン１７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１３４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１２４３２３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１８またはエクソン１９を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２２６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１８を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿０００２１４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１８を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１７またはエクソン１８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８３９６２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１０８３９６２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１２またはエクソン１３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３３０６０５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１３配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１３配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１２を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３３０６０５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１２配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１２を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１２配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１７またはエクソン１８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１４４のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約２１２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１７を含むＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９６のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＰＣ１ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＮＰＣ１ゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿０００２７１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に係るＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８に係るＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３８２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６９２－１３７６０のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１５またはエクソン１６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２７１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１０９のヌクレオチド上流（または５’）の、エクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約１２２のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿０００２７１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約６１のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＰＣ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約６１のヌクレオチド上流（または５’）の、イントロン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＡＣＮＡ１Ａゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＣＡＣＮＡ１Ａゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、３６、３７またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００００６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、３６、３７またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０２３０３５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、３６、３７またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１７４０８０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、３６、３７またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１２７２２２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、３６、３７またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１２７２２１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６、保持されたイントロン３７、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６、保持されたイントロン３７、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６、保持されたイントロン３７、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６、保持されたイントロン３７、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６、保持されたイントロン３７、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３に係るＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３６６、２４３７４、２４３７７、あるいは２４３８４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７６１－１５９１４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３６またはエクソン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００００６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１１０のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約７９のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００００６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３７またはエクソン３８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００００６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約７８のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約８７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００００６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約５００のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３６またはエクソン３７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０２３０３５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１１０のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約７９のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿０２３０３５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３７またはエクソン３８を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０２３０３５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約７８のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約８７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿０２３０３５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約５００のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３６またはエクソン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１７４０８０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１１０のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約７９のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１７４０８０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９９あるいは約１６から約４９９のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３７またはエクソン３８を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１７４０８０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約７８のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約８７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１７４０８０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約５００のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３６またはエクソン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１２７２２２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１１０あるいは約１４から約１１０のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約７９のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１２７２２２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９９あるいは約１６から約４９９のヌクレオチド下流（または３’）の、エクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３７またはエクソン３８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１２７２２２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約７８のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約８７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１２７２２２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約５００のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３６またはエクソン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１２７２２１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約１４から約１１０のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約７７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３６を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１２７２２１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９９あるいは約１６から約４９９のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３６を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９９あるいは約２１から約４９９のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３７またはエクソン３８を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１２７２２１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約７９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約８７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３８配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３７を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１２７２２１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約５００のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３７を含むＣＡＣＮＡ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３７配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＤＮＭＴ１ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＤＮＭＴ１ゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１４、２９またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３７９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１５、３０またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１３０８２３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１４、２９またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１８７３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、１５、３０またはその組み合わせで保持されたイントロンを含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１８７３１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４、保持されたイントロン２９、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５、保持されたイントロン３０、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４、保持されたイントロン２９、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５、保持されたイントロン３０、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７に係るＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３６２または２４３７１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９１５－１６９３０のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２９またはエクソン３０を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３７９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１７３のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン２９を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３７９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４２９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４３３のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン２９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１４またはエクソン１５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３７９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約２９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１４を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３７９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約６１のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約６１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３０またはエクソン３１を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１３０８２３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１７３のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３０を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１３０８２３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４２９あるいは約１１から約４２９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４３３のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１５またはエクソン１６を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１１３０８２３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約２９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１１３０８２３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約６１のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約６１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２９またはエクソン３０を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１８７３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１７３のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン２９を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３１８７３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４２９あるいは約１１から約４２９のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン２９配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２９を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４３３のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン２９配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１４またはエクソン１５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１８７３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約２９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１４を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３１８７３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約６１のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約６１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３０またはエクソン３１を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１８７３１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約１７３のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３１配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６７のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３１配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン３０を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３１８７３１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４２９あるいは約１１から約４２９のヌクレオチド下流（または３’）の、イントロン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３０配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３０を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約４３３のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３０配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１５またはエクソン１６を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１８７３１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約２９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約６２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿００１３１８７３１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約６１のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＤＮＭＴ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約６１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＦ２ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＮＦ２ゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８２９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８３３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８３２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿０１６４１８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿０００２６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４に係るＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書において開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３７３、２４３６７、２４３５２、あるいは２４３６８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９３１－２３３４７のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１４またはエクソン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿１８１８３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約２４のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約３８２８のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１４を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８３０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約５００のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１４配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１５またはエクソン１６を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿１８１８２９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約２４のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約３８２８のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン１５を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８２９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約５００のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４またはエクソン５を標的とし、ここでイントロンの番号付けは、ＮＭ＿１８１８３３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４から約６４のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２から約３８２８のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン４を標的とし、ここでイントロンの番号付けはＮＭ＿１８１８３３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６から約４９６のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６から約５００のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１６またはエクソン１７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１８１８３２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約３９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約３８２８のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン１６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１８１８３２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約５００のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１５またはエクソン１６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１８１８２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約２４のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約３８２８のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン１５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１８１８２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位からの、約１６～約５００のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１６またはエクソン１７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１６４１８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約２４のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約３８２８のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン１６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１６４１８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約５００のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１５またはエクソン１６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約１４４のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約３８２８のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１６配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン１５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２６８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約５００のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１５を含むＮＦ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約５００のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１５配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＨＡＮＫ３ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＨＡＮＫ３ゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１６において保持されたイントロンを含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０３３５１７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に係るＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５に係るＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５７を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３３４８－２３５３５のいずれか１つに係る配列を有する。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン１６またはエクソン１７を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２１４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約１１４のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約６２或いは約７～約６２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン１７配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン１６を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２１４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約４９９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン１６を含むＳＨＡＮＫ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約４９８のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン１６配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＲＳＡゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＡＲＳＡゲノム配列からのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンを含むＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とする。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２、３、またはその組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４８７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、３、４、またはその組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１９８５４２５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、３、４、またはその組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、３、４、またはその組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２、３、またはその組み合わせにおいて保持されたイントロンを含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２、保持されたイントロン３、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３、保持されたイントロン４、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３、保持されたイントロン４、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３、保持されたイントロン４、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２、保持されたイントロン３、またはそれらの組み合わせを含む、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０に係るＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３７８－２４３６３を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３５３６－２４３５０のいずれか１つに係る配列を有する。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２またはエクソン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４８７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約２２２のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約２０２或いは約７～約２０２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４８７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約５６のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約７１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３またはエクソン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４８７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約１９９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約１５２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００４８７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約４９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約３５のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３またはエクソン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約２２２のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約２０２或いは約７～約２０２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約５６のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約７１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４またはエクソン５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約１９９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約１５２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約５～約４９或いは約６～約４９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約３５のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３またはエクソン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約２２２のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約２０２或いは約７～約２０２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約５６のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約７１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４またはエクソン５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約１９９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約１５２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約５～約４９或いは約６～約４９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約３５のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３またはエクソン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約２２２のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約２０２或いは約７～約２０２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約５６のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約７１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４またはエクソン５を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約１９９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約１５２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン５配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約５～約４９或いは約６～約４９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約３５のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン２またはエクソン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約２２２のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約２０２或いは約７～約２０２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン３配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン２を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約６～約５６のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン２を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約７１のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン２配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン３またはエクソン４を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約４～約１９９のヌクレオチド上流（または５’）のエクソン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約２～約１５２のヌクレオチド下流（または３’）のエクソン４配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のイントロン３を標的とし、ここで、イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１０８５４２８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から、約５～約４９或いは約６～約４９のヌクレオチド下流（または３’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン３を含むＡＲＳＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から、約１６～約３５のヌクレオチド上流（または５’）のイントロン３配列を標的とする。
実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１２にある。本明細書で使用されるＭＦＳＤ８イントロンの番号付けは、ＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列に相当する。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは４２であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＭＦＳＤ８タンパク質生成の増加をもたらした。異なるＭＦＳＤ８アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＭＦＳＤ８アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン３、４、５、６、又は７にある。本明細書で使用されるＩＤＵＡイントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２０３におけるｍＲＮＡ配列に相当する。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２５、６３、又は１６であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン３、４、５、６または７のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＩＤＵＡタンパク質生成の増加をもたらした。異なるＩＤＵＡアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００２０３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００２０３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＩＤＵＡアイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８にある。実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８の少なくとも１つのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、及びその後にＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の生成を増加する。
実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８にある。実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８の少なくとも１つのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、及びその後にＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の生成を増加する。
場合によっては、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８にある実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８の少なくとも１つのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、及びその後にＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の生成を増加する。
イントロン保持の程度は、与えられたイントロンが保持される転写産物のパーセンテージであるイントロン保持のパーセント（ＰＩＲ）として表わすことができる。簡潔に、ＰＩＲは、エクソン－イントロンの結合の読み取りの平均にエクソン－エクソンの結合の読み取りを加えた合計に対する、エクソン－エクソンの結合への読み取りマッピングの平均数のパーセンテージとして計算され得る。
ＳＣＮ１ＡのＰＩＲ値は、例えば、全体において本明細書に引用により組み込まれるＢｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４， （例えば、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ Ｔａｂｌｅ Ｓ９を参照）により報告されている。
実施形態において、本明細書に記載される方法は、機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂのタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせの生成を増加するために使用される。本明細書で使用されるように、用語「機能的」は、処置された疾病の１以上の症状を排除するのに必要な、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂのタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせの活性または機能の量を指す。実施形態において、本明細書に記載される方法は、部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂのタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせの生成を増加するために使用される。本明細書で使用されるように、用語「部分的に機能的」は、疾患または疾病の１以上の症状を排除または予防するのに必要な活性或いは機能の量未満である、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の活性または機能の量を指す。幾つかの実施形態では、部分的に機能的なタンパク質あるいはＲＮＡは、完全な機能的タンパク質あるいはＲＮＡに比べて、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、８５％、少なくとも９０％、あるいは少なくとも９５％小さな活性を持つ。
実施形態において、前記方法は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を持つ被験体の細胞により、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂのタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせの発現を増加させる方法であり、ここで、被験体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の活性の量が不足しており、不足した量のＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のハプロ不全により引き起こされる。そのような実施形態では、被験体は、機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、及び、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質が生成されない第２の対立遺伝子を持つ。別のそのような実施形態では、被験体は、機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、及び、非機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を持つ。別のそのような実施形態では、被験体は、機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、及び、部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を持つ。これら実施形態の何れかにおいて、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子（機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする）から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合し、それによりＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発して、被験体の細胞において機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加、及び、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現の増加を引き起こす。
実施形態では、被験体は、機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、及び、部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を持ち、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子（機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする）から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分、または、第２の対立遺伝子（部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする）から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合し、それによりＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発して、被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加、及び、機能的または部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現の増加を引き起こす。
幾つかの例において、被験体は、機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、及び、部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を持ち、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子（機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする）から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分、または、第２の対立遺伝子（部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする）から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合し、それによりＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発して、被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加、及び、機能的または部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現の増加を引き起こす。
関連する実施形態では、前記方法は、タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増加させるためにＡＳＯを用いる方法である。実施形態において、ＡＳＯは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を持つ被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させるために使用され、ここで、被験体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または機能が不足している。
関連する実施形態では、前記方法は、タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増加させるためにＡＳＯを用いる方法である。実施形態において、ＡＳＯは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を持つ被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させるために使用され、ここで、被験体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または機能が不足している。
実施形態では、疾患または疾病を引き起こすタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、本明細書に記載されるＡＳＯによって標的化される。幾つかの実施形態では、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＡＳＯにより標的とされる疾患の原因ではない。例えば、特定の経路における第１のタンパク質の突然変異または欠失の結果もたらされる疾患は、第２のタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とすることによって改善され、それによって第２のタンパク質生成は増加し得る。幾つかの実施形態では、第２のタンパク質の機能は、（疾患または疾病の原因である）第１のタンパク質の突然変異または欠失を補うことができる。
実施形態では、被験体は、
ａ．第１の変異対立遺伝子であって、そこから、
ｉ）ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、野生型対立遺伝子からの生成と比較して低下したレベルで生成され、
ｉｉ）ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、同等の野生型タンパク質に比べて機能が低下した形態で生成され、または
ｉｉｉ）ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂのタンパク質、或いは機能的ＲＮＡは、生成されない、第１の変異対立遺伝子；及び
ｂ．第２の変異対立遺伝子であって、そこから、
ｉ）ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、野生型対立遺伝子からの生成と比較して低下したレベルで生成され、
ｉｉ）ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、同等の野生型タンパク質に比べて機能が低下した形態で生成され、または
ｉｉｉ）ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡＳＴＸ１Ｂのタンパク質、或いは機能的ＲＮＡは、生成されない、第２の変異対立遺伝子
を含み；
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、第１の対立遺伝子及び／又は第２の対立遺伝子から転写される。これら実施形態では、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子または第２の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位に結合し、それによりＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発して、被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルの増加、および標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現の増加を引き起こす。これら実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングの結果として、発現レベルが増加した標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、同等の野性型タンパク質（部分的機能）と比較して機能が低い、あるいは同等の野性型タンパク質（完全機能）と比較して完全な機能を有する、いずれの形態もありうる。
実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂのタンパク質、或いはそれらの任意の組み合わせをコードするｍＲＮＡのレベルは、対照の細胞中で生成されるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ、例えば、アンチセンスオリゴマーで処理されないもの、または、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合しないアンチセンスオリゴマーで処理されるものをコードするｍＲＮＡの量と比較すると、１．１から１０倍増加される。
実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または活性の不足により引き起こされる疾病は、ＡＳＯが標的とされる保持されたイントロンの選択的または異常なスプライシングにより引き起こされる疾病ではない。実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または活性の不足により引き起こされる疾病は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における保持されたイントロンの選択的または異常なスプライシングにより引き起こされる疾病ではない。実施形態では、選択的または異常なスプライシングは、遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体に生じ得るが、本発明の組成物および方法は、ｍＲＮＡ前駆体中の選択的または異常なスプライシングを妨げず、または修正しない。
場合によっては、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または活性の不足により引き起こされる疾病は、ＡＳＯが標的とされる保持されたイントロンの選択的または異常なスプライシングにより引き起こされる疾病ではない。実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または活性の不足により引き起こされる疾病は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における保持されたイントロンの選択的または異常なスプライシングにより引き起こされる疾病ではない。実施形態では、選択的または異常なスプライシングは、遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体に生じ得るが、本発明の組成物および方法は、ｍＲＮＡ前駆体中の選択的または異常なスプライシングを妨げず、または修正しない。
幾つかの例では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または活性の不足により引き起こされる疾病は、ＡＳＯが標的とされる保持されたイントロンの選択的または異常なスプライシングにより引き起こされる疾病ではない。実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量または活性の不足により引き起こされる疾病は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における保持されたイントロンの選択的または異常なスプライシングにより引き起こされる疾病ではない。実施形態では、選択的または異常なスプライシングは、遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体に生じ得るが、本発明の組成物および方法は、ｍＲＮＡ前駆体中の選択的または異常なスプライシングを妨げず、または修正しない。
実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、１つの対立遺伝子から部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を発現し、部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、または部分的遺伝子欠失により引き起こされる。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、１つの対立遺伝子から非機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を発現し、非機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、１つの対立遺伝子におけるフレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、部分的遺伝子欠失により引き起こされる。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体には、１つの対立遺伝子において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂの全体の遺伝子欠失がある。
場合によっては、本発明の方法を使用して処置された被験体は、１つの対立遺伝子から部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を発現し、部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、または部分的遺伝子欠失により引き起こされる。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、１つの対立遺伝子から非機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を発現し、非機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、１つの対立遺伝子におけるフレームシフト突然、ナンセンス突然、ミスセンス突然、部分的遺伝子欠失により引き起こされる。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体には、１つの対立遺伝子において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの全体の遺伝子欠失がある。
幾つかの例では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、１つの対立遺伝子から部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を発現し、部分的に機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、または部分的遺伝子欠失により引き起こされる。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、１つの対立遺伝子から非機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質を発現し、非機能的なＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質は、１つの対立遺伝子におけるフレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、部分的遺伝子欠失により引き起こされる。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体には、１つの対立遺伝子において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの全体の遺伝子欠失がある。
タンパク質発現を増加させるためのＴＡＮＧＯの使用
上述のように、実施形態において、核内遺伝子出力の標的とされた増強（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｇｅｎｅ Ｏｕｔｐｕｔ）（ＴＡＮＧＯ）は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂのタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせの発現を増加するために本発明の方法において使用され得る。これら実施形態において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂのタンパク質、またはそれらの任意の組み合わせをコードする、保持されたイントロンを含有するｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）は、細胞の核に存在する。ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を持つ細胞は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、及び３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするものであり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させることができる。ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションの結果、保持されたイントロンのスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）のスプライシングを増強し、その後の標的タンパク質生成を増加させることができる。
「ｍＲＮＡ前駆体」と「ｍＲＮＡ前駆体の転写産物」の用語は、交換可能に使用され、少なくとも１つのイントロンを含む任意のｍＲＮＡ前駆体種を指す。実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップ、および／またはポリＡ末端を含む。実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップおよびポリＡ末端の両方を含む。幾つかの実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップ、および／またはポリＡ末端を含まない。タンパク質に翻訳されない場合（あるいは核から細胞質へと輸送された場合）、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は非増殖性のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子である。
本明細書で使用されるように、「保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体」（「ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体」）は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含むｍＲＮＡ前駆体の転写産物である。ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、標的タンパク質をコードする。「標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体」は、完全にスプライシングされると、標的タンパク質をコードすると解される。「保持されたイントロン」は、同じ遺伝子によってコードされた、例えば隣接するイントロンのような１つ以上の他のイントロンが、同じｍＲＮＡ前駆体の転写産物からスプライシングアウトされた時に、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物に存在する任意のイントロンである。幾つかの実施形態では、保持されたイントロンは、標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中で最も豊富なイントロンである。実施形態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンであり、そのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンに対し標的とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマーが標的にする或いは結合する、保持されたイントロンを含む集団中で、２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡが生成される。「成熟ｍＲＮＡ」および「完全にスプライシングされたｍＲＮＡ」の用語は、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡ（例えば、核から細胞質へと輸送され、標的タンパク質に翻訳されるｍＲＮＡ）、あるいは完全にプロセシングされた機能的ＲＮＡを指し、本明細書において区別なく使用される。「増殖性ｍＲＮＡ」の用語もまた、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡを指して使用することができる。実施形態では、標的領域は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の中で最も豊富なイントロンしである、保持されたイントロンの中にある。
本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、あるいは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、詳細に言及された特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合は、定義された核酸塩基配列）を含むが、他のいかなる特徴をも排除するものではないと解される。したがって、本明細書で使用されるように、用語「含んでいる」は包括的であり、詳細に言及されていない追加の特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合、詳細に言及されていない追加の核酸塩基の存在）を除外しない。
本明細書で提供される組成物及び方法の何れかの実施形態において、「含んでいる」は、「～から実質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」と置き換えられ得る。「～から実質的に成る」という句は、請求項に係る発明の形質や機能に実質的に影響しない特徴と同様、特定の特徴（例えば核酸塩基配列）を要するように本明細書において使用される。本明細書で使用されるように、「成る」という用語は、詳細に言及された特徴（例えば核酸塩基配列）のみの存在を示すために使用される（よって、特定の核酸塩基配列から成るアンチセンスオリゴマーの場合には、詳細に言及されていない追加の核酸塩基の存在は除外される）。
実施形態では、標的領域は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の中で２番目に豊富なイントロンである、保持されたイントロンの中にある。例えば、２番目に豊富な保持されたイントロンのヌクレオチド配列の独自性、特定のヌクレオチド配列を標的とするＡＳＯ設計の容易さ、及び／又はＡＳＯを持つイントロンの標的化から結果として生じるタンパク質生成の増加の量により、最も豊富な保持されたイントロンではなく、２番目に豊富な保持されたイントロンが標的とされ得る。実施形態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中において２番目に豊富なイントロンであり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富なアンチセンスオリゴマーに標的とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマーが標的とされるまたは結合する保持されたイントロンを含む集団において、２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする完全にスプライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
実施形態において、ＡＳＯは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の保持されていないイントロン内にある、標的とされた領域に相補的である。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されていないイントロンの５’スプライス部位に対する＋６～＋１００の領域；または保持されていないイントロンの３’スプライス部位に対する－１６～－１００の領域内にある。実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されていないイントロンの５’スプライス部位に対して＋１００から、保持されていないイントロンの３’スプライス部位に対して－１００までの領域内にある。領域または配列の場所を特定するために使用されるように、「内（ｗｉｔｈｉｎ）」は、列挙される位置で残基を含むように理解される。例えば、＋６～＋１００の領域は、＋６および＋１００の位置で残基を含む。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする完全にスプライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の保持されたイントロンは非効率的にスプライシングされたイントロンである。本明細書で使用されるように「非効率的にスプライシングされた」は、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のスプライス部位でのスプライシングの頻度と比較して、保持されたイントロンに隣接しているスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）での比較的少ない頻度のスプライシングを指し得る。用語「非効率的にスプライシングされた」はまた、スプライス部位でのスプライシングの相対速度または動力学を指し、ここでは、「非効率的にスプライシングされた」イントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のイントロンと比較して遅い速度でスプライシングまたは除去され得る。
実施形態において、５’スプライス部位、および保持されたイントロンの＋１～＋６に隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅでの９つのヌクレオチド配列は、対応する野生型の配列と同一である。実施形態において、保持されたイントロンの－１５～－１、及び３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅでの１６のヌクレオチド配列は、対応する野生型の配列と同一である。本明細書で使用されるように、「野生型配列」は、生物情報および科学情報のＮＣＢＩのレポジトリに堆積される公開された参照ゲノムにおけるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂの遺伝子のヌクレオチド配列を指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ８６００ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ Ｐｉｋｅ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ ＵＳＡ ２０８９４により操作される）。本明細書で使用されるように、「野生型配列」は、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：（ＡＴＰ１Ａ２：４７７； ＣＡＣＮＡ１Ａ：７７３； ＳＥＴＤ５：５５２０９； ＳＨＡＮＫ３：８５３５８； ＮＦ２：４７７１； ＤＮＭＴ１：１７８６； ＴＣＦ４：６９２５； ＲＡＩ１：１０７４３； ＰＥＸ１：５１８９； ＡＲＳＡ：４１０； ＥＩＦ２Ｂ５：８８９３； ＥＩＦ２Ｂ１：１９６７； ＥＩＦ２Ｂ２：８８９２； ＮＰＣ１：４８６４； ＡＤＡＲ：１０３； ＭＦＳＤ８：２５６４７１； ＳＴＸＢＰ１：６８１２； ＰＲＩＣＫＬＥ２：１６６３３６； ＰＲＲＴ２：１１２４７６； ＳＴＸ１Ｂ：１１２７５５； ＩＤＵＡ： ＩＤＵＡ）を指す。本明細書で使用されるように、「ｅ」で表わされたヌクレオチド位置は、ヌクレオチドがエクソン（例えば５’スプライス部位に隣接するエクソンまたは３’スプライス部位に隣接するエクソン）の配列に存在することを示す。
前記方法は、細胞を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体の一部に相補的なＡＳＯと接触させる工程を含み、その結果、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂの発現を増加させる。本明細書で使用されるように、細胞に「接触させること」または投与することは、ＡＳＯと細胞が相互に作用するように細胞に最も近づいた状態でＡＳＯを提供する方法を指す。ＡＳＯと接触される細胞は、細胞を取り入れ、または細胞にＡＳＯを運ぶ。該方法は、疾病または疾患に関係する又は疾病または疾患に関連する細胞を、本明細書に記載されるＡＳＯのいずれかと接触させる工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＡＳＯを細胞型に対して標的とする、ＡＳＯと疾病または疾患に関係する又は疾病または疾患に関連する細胞との間の接触を増強する、またはＡＳＯの取り込みを増強するために、さらに修飾され得るか又は別の分子に結合され得る（例えば、共有結合される）。
本明細書で使用されるように、用語「タンパク質生成を増加させる」または「標的タンパク質の発現を増加させる」は、細胞中のｍＲＮＡから翻訳されるタンパク質の量を増強させることを意味する。「標的タンパク質」は発現／生成の増加が望まれる任意のタンパク質でもよい。
実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的なＡＳＯに接触させた結果、ｍＲＮＡ前駆体によりコードされるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質（例えば標的タンパク質）の量の測定可能な増加がもたらされる。タンパク質の生成を測定または検出する方法は、当業者に明白であり、例えば、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査、及びＥＬＩＳＡといった既知の方法を含む。
実施形態では、細胞を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的なＡＳＯに接触させた結果、ＡＳＯの欠如／処置の欠如の状態で細胞により生成されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％の、生成されたＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の量の増加がもたらされる。実施形態では、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞により生成される、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の総量は、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも１０倍増加される。対照の化合物は、例えば、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
幾つかの実施形態では、細胞を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的なＡＳＯに接触させた結果、標的タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡを含む、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１ＢそれぞれをコードするｍＲＮＡの量の増加がもたらされる。幾つかの実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡの量、または、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの量は、ＡＳＯの欠如／処置の欠如における細胞により生成されたタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％増加される。実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡの総量、または、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞において生成されるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの総量は、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加される。対照の化合物は、例えば、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
場合によっては、細胞を、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的なＡＳＯに接触させた結果、標的タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡを含む、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢそれぞれをコードするｍＲＮＡの量の増加がもたらされる。幾つかの実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡの量、または、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの量は、ＡＳＯの欠如／処置の欠如における細胞により生成されたタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％増加される。実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡの総量、または、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞において生成されるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの総量は、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加される。対照の化合物は、例えば、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
ｍＲＮＡ前駆体の保持されたイントロンからの構成的スプライシング
本明細書に提供される方法およびアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするｍＲＮＡ、または、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡ、のレベルを増加させることにより、例えば、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質の量または活性が不足している被験体中の、細胞中のＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂタンパク質の発現の増加に役立つ。特に、本明細書に記載される方法および組成物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発することができ、これにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするｍＲＮＡ、または、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増大させ、および、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質の発現を増大させる。
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングは、保持されたイントロンをＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から正確に除去し、ここで、保持されたイントロンは、野生型スプライス配列を有する。構成的スプライシングは、本明細書で使用されるように、遺伝子または対立遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングまたは異常スプライシングを引き起こす突然変異を有する遺伝子または対立遺伝子から転写された、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンのスプライシングを包含しない。例えば、本明細書で提供される方法およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して誘発された、保持されたイントロンの構成的スプライシングは、ｍＲＮＡ前駆体における異常スプライシングを修正しない、あるいはｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングに影響せず、結果的に標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現が増加する。
実施形態では、構成的スプライシングは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ前駆体ｍＲＮＡから、保持されたイントロンを正確に除去することができ、ここで、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ前駆体ｍＲＮＡは、完全に機能的なタンパク質または機能的ＲＮＡをコードする野生型の遺伝子または対立遺伝子、または、多型の遺伝子または対立遺伝子から転写され、かつ、遺伝子または対立遺伝子は、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常スプライシングを引き起こす突然変異を有さない。
いくつかの実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から保持されたイントロンを正確に除去することができ、ここで、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで標的遺伝子または機能的ＲＮＡが産生される遺伝子または対立遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子は、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常スプライシングを引き起こす突然変異を有さない。これらの実施形態では、構成的にスプライシングされた保持されたイントロンの正しい除去は、等価な野生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較した場合に機能的である、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生をもたらす。
他の実施形態では、構成的スプライシングは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から保持されたイントロンを正確に除去し、ここで、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、同等の野生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較して低下した機能を有する形態で標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子または対立遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子は、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常スプライシングを引き起こす突然変異を有さない。これらの実施形態では、構成的にスプライシングされた保持されたイントロンの正しい除去は、部分的に機能的な標的タンパク質、または等価な野生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較した場合に、部分的に機能的である機能的ＲＮＡの産生をもたらす。
構成的スプライシングによる保持されたイントロンの「正しい除去」は、エクソンのいかなる部分も除去することなく、全イントロンを除去することを指す。
実施形態では、本明細書に記述される、または、本明細書に記述された方法で使用されるアンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ遺伝子から転写されるｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングまたは異常スプライシングを調節することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするｍＲＮＡの量、またはＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂタンパク質の量を増加させない。選択的スプライシングまたは異常スプライシングの調節は、ＲＮＡ種の配列および長さを解析する任意の既知の方法を使用して、例えば、ＲＴ－ＰＣＲによって、および本明細書および文献中で別記される方法を使用して測定することができる。実施形態では、選択的スプライシングまたは異常スプライシングの調節は、少なくとも１０％または１．１倍でスプライシングされた、対象となる種の量の増加または減少に基づいて判定される。実施形態では、本発明の方法におけるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするｍＲＮＡの増加を判定する工程に関し本明細書中に記載されたように、少なくとも１０％から１００％、または１．１から１０倍のレベルの増加または減少に基づいて調節が決定される。
実施形態では、方法は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、野生型のＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ 前駆体ｍＲＮＡの部分的スプライシングにより産生されうる方法である。実施形態では、方法は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、全長野生型ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングにより産生されうる方法である。実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、全長ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングにより産生されうる。これらの実施形態では、全長ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ｍＲＮＡ前駆体は、野生型スプライス部位配列を有する保持されたイントロンのスプライシングと比較して、保持されたイントロンの正しいスプライシングを損なわない、保持されたイントロンのスプライス部位における多型を有し得る。
実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質をコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡ、または野生型成熟ｍＲＮＡである。これらの実施形態では、全長成熟ｍＲＮＡは、野生型成熟ｍＲＮＡによりエンコードされるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂタンパク質と比較して、成熟ｍＲＮＡによってコードされる標的タンパク質または機能的ＲＮＡの活性に影響を与えない多型を有することがある。
アンチセンスオリゴマー
本開示の１つの態様は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合することにより、スプライシングを増強するアンチセンスオリゴマーを含む組成物である。本明細書に使用されるように、「ＡＳＯ」、「アンチセンスオリゴマー」という用語は交換可能に使用され、ワトソンクリック塩基対合またはウォッブル塩基対合（Ｇ－Ｕ）により標的核酸（例えばＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）配列にハイブリダイズする、核酸塩基を含むポリヌクレオチドなどのオリゴマーを指す。ＡＳＯは、標的配列に相補的な又はほぼ相補性的である（例えば、標的配列に結合し、スプライス部位でスプライシングを増強させるのに十分な相補性）正確な配列を有し得る。ＡＳＯは、標的核酸（例えば、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分）に結合（ハイブリダイズ）し、生理学的条件下でハイブリダイズしたままであるように設計される。典型的に、ＡＳＯは、意図した（標的とされた）核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、標的核酸でない限られた数の配列に（標的核酸以外の少数の部位に）ハイブリダイズする。ＡＳＯの設計は、ＡＳＯが他の部位と結合し、「オフターゲット（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ）」効果を引き起こす可能性が限られるように、ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分の核酸配列、またはゲノムまたは細胞のｍＲＮＡ前駆体またはトランスクリプトーム中の他の位置における十分に類似した核酸配列の発生を考慮に入れることができる。当分野で周知の、例えば「Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｎｏｎｓｅｎｓｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ Ｄｅｃａｙ」と題するＷＯ２０１５／０３５０９１として公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４１５１におけるアンチセンスオリゴマーを、本明細書に記述された方法を実行するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、標的核酸またはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に「特異的にハイブリダイズ」し、または、「特異的」である。典型的には、このようなハイブリダイゼーションは、３７℃よりも実質的に高い、好ましくは少なくとも５０℃の温度で生じ、典型的には６０℃から約９０℃の間の温度で起こる。そのようなハイブリダイゼーションは、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件に対応する。与えられたイオン強度およびｐＨで、Ｔｍは、標的配列の５０％が相補的オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする温度である。
ハイブリダイゼーションが２つの単鎖ポリヌクレオチド間の逆平行構成に生じる時、オリゴヌクレオチドなどのオリゴマーは互いに「相補的」である。二本鎖ポリヌクレオチドは、ハイブリダイゼーションが第１のポリヌクレオチドの鎖の１つと第２のポリヌクレオチドの鎖の１つとの間に生じる場合に、別のポリヌクレオチドに「相補的」であり得る。相補性（１つのポリヌクレオチドが別のポリヌクレオチドと相補的である程度）は、一般に容認された塩基対合則に従って、互いに水素結合を形成すると予期される対向する鎖における塩基の割合（例えばパーセンテージ）の点から数量化できる。アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の配列は、ハイブリダイズするその標的核酸の配列に１００％相補的である必要はない。特定の実施形態では、ＡＳＯは、標的とされる標的核酸配列内の標的部位に対する、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列相補性を含むことができる。例えば、オリゴマー化合物の２０の核酸塩基のうちの１８が標的部位に相補的であり、それ故、特異的にハイブリダイズするＡＳＯは、９０パーセントの相補性を表わす。この例において、残りの相補的でない核酸塩基は、ともにクラスター化され得るか、または相補的な核酸塩基と分散され（ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｅｄ）、互いに又は相補的な核酸塩基に隣接している必要はない。ＡＳＯと標的核酸の領域との相補性のパーセントは、ＢＬＡＳＴプログラム（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌｓ）および当該分野で公知のＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９０， ２１５， ４０３－４１０； Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．， １９９７， ７， ６４９－６５６）を用いて日常的に決定することができる。
ＡＳＯは標的配列でのすべての核酸塩基にハイブリダイズする必要はなく、かつ、ＡＳＯがハイブリダイズする核酸塩基は隣接していても、または隣接していなくてもよい。ＡＳＯは、介在するまたは隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないように、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし得る（例えば、ループ構造またはヘアピン構造が形成され得る）。特定の実施形態では、ＡＳＯは目標ｍＲＮＡ前駆体転写産物中の隣接していない核酸塩基にハイブリダイズする。
例えば、ＡＳＯは、ＡＳＯがハイブリダイズしない１つ以上の核酸塩基によって分離される、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物中の核酸塩基にハイブリダイズすることができる。
本明細書に記述されたＡＳＯは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分の中に存在する核酸塩基に補足的な核酸塩基を含む。用語「ＡＳＯ」は、オリゴヌクレオチド、および標的ｍＲＮＡ上の相補的な核酸塩基にハイブリダイズすることができる核酸塩基を含むが、ペプチド核酸（ＰＮＡ）などの糖部を含まない、他のオリゴマー分子を具体化する。ＡＳＯは、自然発生のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、修飾されたヌクレオチド、またはそれらの２つ又は３つの任意の組み合わせを含み得る。用語「自然発生のヌクレオチド」は、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドを含む。用語「修飾されたヌクレオチド」は、修飾された又は置換された糖類及び／又は修飾された骨格を有するヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯのヌクレオチドはすべて修飾ヌクレオチドである。本明細書に記載の方法および組成物と適合するＡＳＯまたはＡＳＯの成分の化学的修飾は、当業者には明らかであり、例えば、米国特許第８，２５８，１０９号Ｂ２、米国特許第５，６５６，６１２号、米国特許公開第２０１２／０１９０７２８号、および、Ｄｉａｓ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎ， Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００２， １ ， ３４７－３５５で確認でき、これらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
ＡＳＯの核酸塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウラシルなどの自然に発生する修飾されていない核酸塩基であってもよく、または、標的ｍＲＮＡ前駆体上に存在する核酸塩基と水素結合することができるように修飾されていない核酸塩基と十分に類似している任意の合成または修飾された核酸塩基であってもよい。修飾された核酸塩基の例には、ヒポキサンチン、キサンチン、７－メチルグアニン、５，６－ジヒドロウラシル、５－メチルシトシン、および５－ヒドロキシメトイルシトシンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記述されたＡＳＯはまた、オリゴマーの構成要素を接続する骨格構造を含む。用語「骨格構造」および「オリゴマー結合（ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｌｉｎｋａｇｅｓ）」は交換可能に使用され、ＡＳＯのモノマー間の連結を指してもよい。自然に発生するオリゴヌクレオチドでは、骨格は、オリゴマーの糖部を連結する３’－５’ホスホジエステル結合を含む。本明細書に記載のＡＳＯの骨格構造またはオリゴマー結合には、（限定されないが）ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホラニレート、ホスホラミデートなどが含まれ得る。例えば、ＬａＰｌａｎｃｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：９０８１ （１９８６）； Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０６：６０７７ （１９８４）， Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １６：３２０９ （１９８８）， Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ６：５３９ （１９９１）； Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ｐｐ． ８７－１０８ （Ｆ． Ｅｃｋｓｔｅｉｎ， Ｅｄ．， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ （１９９１））； Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．， Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ５，１５１，５１０； Ｕｈｌｍａｎｎ ａｎｄ Ｐｅｙｍａｎ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９０：５４３ （１９９０）、を参照。いくつかの実施形態では、ＡＳＯの骨格構造はリンを含有せず、むしろ、ペプチド結合、例えばペプチド核酸（ＰＮＡ）、またはカルバメート、アミド、および直鎖および環式炭化水素基を含む連結基、を含む。いくつかの実施形態において、骨格修飾はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、骨格修飾はホスホロアミデート結合である。
実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間結合のそれぞれにおける立体化学はランダムである。実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間結合のそれぞれにおける立体化学は制御され、ランダムではない。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開２０１４／０１９４６１０「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ」は、核酸オリゴマー中の各リン原子におけるキラリティーの掌性（ｈａｎｄｅｄｎｅｓｓ ｏｆ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を独立して選択する方法を記載している。実施形態では、本発明の方法で使用されるＡＳＯは、ランダムでないリンヌクレオチド間結合を有するＡＳＯを含む。実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は純粋なジアステレオマーＡＳＯを含む。実施形態では、本発明の方法の中で使用される組成物は、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、約１００％、約９０％から約１００％、約９１％から約１００％、約９２％から約１００％、約９３％から約１００％、約９４％から約１００％、約９５％から約１００％、約９６％から約１００％、約９７％から約１００％、約９８％から約１００％、約９９％から約１００％、のジアステレオマー純度を有するＡＳＯを含む。
実施形態では、ＡＳＯは、そのリンヌクレオチド間結合にＲｐおよびＳｐ構造の非ランダム混合物を有する。例えば、良好な活性とヌクレアーゼ安定性との間のバランスを達成するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいてＲｐとＳｐの混合物が必要であることが示唆されている（Ｗａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４， “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｉｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｌｉｎｋａｇｅｓ，” Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４２（２２）： １３４５６－１３４６８、参照により本明細書に組み込まれる）。実施形態では、本発明の方法で使用されるＡＳＯは、約５－１００％のＲｐ、少なくとも約５％のＲｐ、少なくとも約１０％のＲｐ、少なくとも約１５％のＲｐ、少なくとも約２０％のＲｐ、少なくとも約２５％のＲｐ、少なくとも約３０％のＲｐ、少なくとも約３５％のＲｐ、少なくとも約４０％のＲｐ、少なくとも約４５％のＲｐ、少なくとも約５０％のＲｐ、少なくとも約５５％のＲｐ、少なくとも約６０％のＲｐ、少なくとも約６５％のＲｐ、少なくとも約７０％のＲｐ、少なくとも約７５％のＲｐ、少なくとも約８０％のＲｐ、少なくとも約８５％のＲｐ、少なくとも約９０％のＲｐ、または少なくとも約９５％のＲｐ、と残りのＳｐと含み、または約１００％のＲｐを含む。実施形態では、本発明の方法で使用されるＡＳＯは、約１０％から約１００％のＲｐ、約１５％から約１００％のＲｐ、約２０％から約１００％のＲｐ、約２５％から約１００％のＲｐ、約３０％から約１００％のＲｐ、約３５％から約１００％のＲｐ、約４０％から約１００％のＲｐ、約４５％から約１００％のＲｐ、約５０％から約１００％のＲｐ、約５５％から約１００％のＲｐ、約６０％から約１００％のＲｐ、約６５％から約１００％のＲｐ、約７０％から約１００％のＲｐ、約７５％から約１００％のＲｐ、約８０％から約１００％のＲｐ、約８５％から約１００％のＲｐ、約９０％から約１００％のＲｐ、または、約９５％から約１００％のＲｐ、約２０％から約８０％のＲｐ、約２５％から約７５％のＲｐ、約３０％から約７０％のＲｐ、約４０％から約６０％のＲｐ、または約４５％から約５５％のＲｐ、と残りのＳｐを含む。
実施形態では、本発明の方法で使用されるＡＳＯは、約５－１００％のＳｐ、少なくとも約５％のＳｐ、少なくとも約１０％のＳｐ、少なくとも約１５％のＳｐ、少なくとも約２０％のＳｐ、少なくとも約２５％のＳｐ、少なくとも約３０％のＳｐ、少なくとも約３５％のＳｐ、少なくとも約４０％のＳｐ、少なくとも約４５％のＳｐ、少なくとも約５０％のＳｐ、少なくとも約５５％のＳｐ、少なくとも約６０％のＳｐ、少なくとも約６５％のＳｐ、少なくとも約７０％のＳｐ、少なくとも約７５％のＳｐ、少なくとも約８０％のＳｐ、少なくとも約８５％のＳｐ、少なくとも約９０％のＳｐ、または少なくとも約９５％のＳｐ、と残りのＲｐを含み、または約１００％のＳｐを含む。実施形態では、本発明の方法で使用されるＡＳＯは、約１０％から約１００％のＳｐ、約１５％から約１００％のＳｐ、約２０％から約１００％のＳｐ、約２５％から約１００％のＳｐ、約３０％から約１００％のＳｐ、約３５％から約１００％のＳｐ、約４０％から約１００％のＳｐ、約４５％から約１００％のＳｐ、約５０％から約１００％のＳｐ、約５５％から約１００％のＳｐ、約６０％から約１００％のＳｐ、約６５％から約１００％のＳｐ、約７０％から約１００％のＳｐ、約７５％から約１００％のＳｐ、約８０％から約１００％のＳｐ、約８５％から約１００％のＳｐ、約９０％から約１００％のＳｐ、または、約９５％から約１００％のＳｐ、約２０％から約８０％のＳｐ、約２５％から約７５％のＳｐ、約３０％から約７０％のＳｐ、約４０％から約６０％のＳｐ、または約４５％から約５５％のＳｐ、と残りのＲｐを含む。
本明細書中に記載される任意のＡＳＯは、自然に発生するヌクレオチドに存在するリボースまたはデオキシリボースを含む糖部、またはモルホリン環を含む修飾された糖部または糖アナログを含み得る。修飾糖部の非限定的な例には、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノエチル、２’Ｆ；Ｎ３’－Ｐ５’ホスホロアミデート、２’－ジメチルアミノオキシエトキシ、２’－ジメチルアミノエトキシエトキシ、２’－グアニジニジウム、２’－Ｏ－グアニジニウムエチル、カルバメート修飾糖および二環修飾糖からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、糖部修飾は２’－Ｏ－Ｍｅ、２’Ｆおよび２’ＭＯＥから選択される。幾つかの実施形態では、糖部修飾は、ロックド核酸（ＬＮＡ）におけるような追加の架橋結合である。幾つかの実施形態では、糖アナログは、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）などのモルホリン環を含有している。幾つかの実施形態では、糖部は、リボフラノシルまたは２’デオキシリボフラノシルの修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、２’４’抑制された（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）２’Ｏ－メチルオキシエチル（ｃＭＯＥ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、ｃＥｔ ２’，４抑制された２’－ＯエチルＢＮＡ修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、エチレン核酸（ＥＮＡ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、ＭＣＥ修飾を含む。修飾は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｊａｒｖｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４， “Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｏｎ Ｓｋｉｐｐｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，” Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４（１）： ３７－４７の文献に記載されており、この目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの例において、ＡＳＯのそれぞれのモノマーも同じ方法で修飾され、例えばＡＳＯの骨格の各結合はホスホロチオエート結合を含むか、または各リボース糖部は２’Ｏ－メチル修飾を含む。ＡＳＯのモノマー成分の各々の上に存在する、そのような修飾は、「均一な修飾」と呼ばれる。いくつかの例において、異なる修飾の組み合わせが望まれることがあり、例えばＡＳＯは、ホスホロジアミデート結合と、モルホリン環（モルホリノ）を含む糖部との組み合わせを含んでいてもよい）。ＡＳＯへの異なる修飾の組み合わせは、「混合修飾」または「混合化学作用」と呼ばれる。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の骨格修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の骨格修飾および１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２’ＭＯＥ修飾およびホスホロチオエート骨格を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）を含む。本明細書に記載のＡＳＯのいずれかまたはＡＳＯの任意の成分（例えば、核酸塩基、糖部、骨格）は、ＡＳＯの所望の特性または活性を達成し、またはＡＳＯの望ましくない特性または活性を低下させるために修飾されてもよい。例えば、ＡＳＯまたは任意のＡＳＯの１つ以上の成分を修飾して、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物上の標的配列への結合親和性を高め；非標的配列への結合を減少させ；細胞のヌクレアーゼ（つまり、ＲＮａｓｅ Ｈ）による分解を減少させ；細胞及び／又は細胞の核へのＡＳＯの取り込みを改善し；ＡＳＯの薬物動態学または薬力学を変更し；および、ＡＳＯの半減期を調節する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）（ＭＯＥ）ホスホロチオエート－修飾ヌクレオチドから構成される。そのようなヌクレオチドで構成されたＡＳＯは、特に、本明細書で開示される方法によく適しており、そのような修飾を有するオリゴマーは、ヌクレアーゼ分解に対する耐性が著しく増強され、バイオアベイラビリティが増大しており、例えば、本明細書に記載のいくつかの実施形態における経口送達に適していることが示されている。例えばＧｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（３）：８９０－７； Ｇｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（３）：８９８－９０４を参照。
ＡＳＯを合成する方法は、当業者に公知であるだろう。代替的に、または、加えて、ＡＳＯは商業的な供給源から得られうる。
別段の指定がない限り、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物、オリゴヌクレオチド、ＡＳＯなど）配列の左手末端は５ ’末端であり、一本鎖または二本鎖核酸配列の左手方向は５ ’方向と呼ばれる。同様に、核酸配列（一本鎖または二本鎖）の右手末端または右手方向は３’末端または３’方向である。一般に、核酸中の基準点に対する５’にある領域または配列は、「上流」として言及され、核酸中の基準点に対する３’にある領域または配列は、「下流」として言及される。概して、ｍＲＮＡの５’方向または５’末端は、開始コドンまたは開始コドンが位置するところであり、一方、３’末端または３’方向は、終止コドンが位置する場所である。いくつかの態様において、核酸中の基準点の上流にあるヌクレオチドは、負の数によって指定され得、基準点の下流にあるヌクレオチドは、正の数によって示され得る。例えば、基準点（例えば、ｍＲＮＡ中のエクソン－エクソンジャンクション）を「ゼロ」部位と指定することができ、基準点のすぐ隣かつ上流にあるヌクレオチドを「マイナス１」、例えば「－１」と指定し、一方、参照点のすぐ隣かつ下流にあるヌクレオチドは、「プラス１」、例えば「＋１」と指定される。
他の実施形態では、ＡＳＯは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の保持されたイントロンの５’スプライス部位の下流（３’方向）（例えば、５’スプライス部位に対して正の数によって指定される方向）にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と相補的であ（り、かつ結合す）る（図１）。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する領域＋６から＋４０００、＋６から＋３５００、＋６から＋３０００、＋６から＋２５００、＋６から＋２０００、＋６から＋１５００、＋６から＋１０００、＋６から＋５００、＋６から＋４００、＋６から＋３００、＋６から＋２００、または＋６から＋１００内にある、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と相補的である。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは、５’スプライス部位に対して、＋１から＋５までのヌクレオチド（５’スプライス部位の下流に位置付けられた最初の５つのヌクレオチド）に対して相補的ではない。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド＋６と＋５０との間の領域内にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に補足的であってもよい。いくつかの態様では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から＋９０、＋６から＋８０、＋６から＋７０、＋６から＋６０、＋６から＋５０、＋６から＋４０、＋６から＋３０または＋６から＋２０の内の領域にある標的部分に補足的である。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ３、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の保持されたイントロンの３’スプライス部位の上流（５’方向）（例えば負の数によって指定される方向）にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ５、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、ＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的領域と相補的であ（り、かつ結合す）る（図１）。いくつかの実施形態中で、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する領域－１６から－４０００、－１６から－３０００、－１６から－２０００、－１６から－１０００、－１６から－５００、－１６から－４００、－１６から－３００、－６から－２００、または－１６から－１００内にある、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と相補的である。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは、３’スプライス部位に対して、－１から－１５までのヌクレオチド（３’スプライス部位の上流に位置付けられた最初の１５のヌクレオチド）には相補的ではない。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する領域－１６から－５０内にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。いくつかの態様において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３ ’スプライス部位に対する－１６から－９０、－１６から－８０、－１６から－７０、－１６から－６０、－１６から－５０、－１６から－４０、または－１６から－３０の領域内にある標的部分に相補的である。
いくつかの実施形態では、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋１００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１００の領域までの中にある。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位（上流）に隣接するエクソン内にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である（図１）。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソンの＋２ｅから－４ｅ内にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド－１ｅから３ｅに相補的ではない。いくつかの実施形態中で、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する領域－４ｅから－１００ｅ、－４ｅから－９０ｅ、－４ｅから－８０ｅ、－４ｅから－７０ｅ、－４ｅから－６０ｅ、－４ｅから－５０ｅ、－４から－４０ｅ、－４ｅから－３０ｅ、または－４ｅから－２０ｅ内にある、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と相補的である。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位（下流）に隣接するエクソン内にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である（図１）。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋２ｅから－４ｅ内にあるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対するヌクレオチド＋１ｅに相補的ではない。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する領域＋２ｅから＋１００ｅ、＋２ｅから＋９０ｅ、＋２ｅから＋８０ｅ、＋２ｅから＋７０ｅ、＋２ｅから＋６０ｅ、＋２ｅから＋５０ｅ、＋２ｅから＋４０ｅ、＋２ｅから＋３０ｅ、または＋２から＋２０ｅ内にある、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、またはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と相補的である。ＡＳＯは、スプライシングの特異的結合および効果的な増強作用に適する任意の長さであることもある。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは８から５０の核酸塩基から成る。例えば、ＡＳＯは、長さが、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４５または５０の核酸塩基であってもよい。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは５０よりも多い核酸塩基から成る。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、長さが、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５核酸塩基、１２～３０核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、１２～１５の核酸塩基、１３～５０の核酸塩基、１３～４０の核酸塩基、１３～３５の核酸塩基、１３～３０の核酸塩基、１３～２５の核酸塩基、１３～２０の核酸塩基、１４～５０の核酸塩基、１４～４０の核酸塩基、１４～３５の核酸塩基、１４～３０の核酸塩基、１４～２５の核酸塩基、１４～２０の核酸塩基、１５～５０の核酸塩基、１５～４０核酸塩基、１５～３５核酸塩基、１５～３０核酸塩基、１５～２５核酸塩基、１５～２０核酸塩基、２０～５０の核酸塩基、２０～４０の核酸塩基、２０～３５の核酸塩基、２０～３０の核酸塩基、２０～２５の核酸塩基、２５～５０の核酸塩基、２５～４０の核酸塩基、２５～３５の核酸塩基、または、２５～３０の核酸塩基、である。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが３０のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２９のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２８のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２７のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２６のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２５のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２４のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２３のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２２のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２１のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが２０のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１９のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１８のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１７のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１６のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１５のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１４のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１３のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１２のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１１のヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは長さが１０のヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、異なる化学的性質を有するが、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の同じ標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の異なる標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。
実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の部分または抱合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または他の抱合体、に化学的に連結される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コレステロール部分、コレステリル部分などのような脂質部分、例えばドデカンジオールまたはウンデシルの残基、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖などの脂肪族鎖、または、アダマンタン酢酸が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方法は、公開された文献に記載されている。複数の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、限定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃグルコサミン（ＧａｌＮＡｃ）などの炭水化物、もしくはマンノース（例えばマンノース－６－リン酸）、脂質、またはポリ炭化水素化合物を含む部分で抱合される。当該技術分野で理解され文献に記載されるように、例えばリンカーを用いて、抱合体は、糖、塩基またはリン酸基上のいくつかの位置のうちのいずれかでアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む任意のヌクレオチドの１つ以上に連結することができる。リンカーは二価または三価の分枝リンカーを含むことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に付けられている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば、米国特許第８，４５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯによって標的とされる核酸は、真核細胞などの細胞で発現するＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ前駆体ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、用語「細胞」は、細胞の集団を指してもよい。いくつかの実施形態において、細胞は被験体内に存在する。いくつかの実施形態において、細胞は被験体から単離されている。いくつかの実施形態において、細胞はエクスビボにある。いくつかの実施形態において、細胞は疾患関連細胞もしくは疾患関連細胞、または細胞株である。いくつかの実施形態において、細胞はインビトロ（例えば細胞培養液中）にある。
医薬組成物
記載された組成物のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、上記方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物または製剤は、医薬品産業において周知かつ公開文献においても記載されている従来技術に従って調製することができる。実施形態において、被験体を処置するための医薬組成物または製剤は、上記のように任意のアンチセンスオリゴマーの有効量を含むか、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、それらの水和物もしくはエステル、および薬学的に許容可能な希釈液を含む。医薬製剤のアンチセンスオリゴマーはさらに、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈液または担体を含むこともある。
薬学的に許容可能な塩は、過度の毒性反応、刺激反応、アレルギー反応等を持たないヒトおよび下等動物の組織に接する使用に適しており、かつ適切なベネフィット／リスク比に見合う。（例えばＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １－１９ （１９７７）参照、このために参照によって本明細書に組み込まれる）。その塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、または遊離塩基の官能基を適切な有機酸と個別に反応させることにより、インサイチュで調製されうる。薬学的に許容可能で無毒な酸付加塩の例は、塩化水素、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸か、またはイオン交換などの他の文書で立証された方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルのスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを含む。
実施形態において、組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、ソフトゲル剤、坐薬および浣腸剤などの多くの可能な剤形いずれかへと製剤化される。実施形態において、組成物は、水性媒体、非水性媒体、または混合媒体状の懸濁液として製剤される。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む懸濁液の粘度を増加させる物質をさらに含むこともある。その懸濁液は、安定化剤も含むこともある。実施形態において、本発明の医薬製剤または組成物は、限定されないが、溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、発泡体またはリポソーム含有製剤（例えばカチオンリポソームまたは非カチオンリポソーム）を含む。
本発明の医薬組成物または製剤は、適切かつ当業者に周知なように、または公開文献において記載されているように、１つ以上の浸透促進剤、担体、賦形剤、または他の活性成分もしくは非活性成分を含むこともある。実施形態において、リポソームは立体的に安定したリポソーム、例えば１つ以上の特定の脂質を含むリポソームも含む。これらの特定の脂質は、高められた循環寿命を有するリポソームを結果としてもたらす。実施形態において、立体的に安定したリポソームは、１つ以上の糖脂質を含むか、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分などの１つ以上の親油性高分子を用いて誘発される。実施形態において、界面活性剤は医薬製剤または組成物中に含まれる。薬物製品、製剤およびエマルジョンにおける界面活性剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。実施形態では、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの効率的な送達を達成するために、例えば、細胞膜を越える拡散を助け、および／または親油性薬物の透過性を増強させるために浸透促進剤を利用する。実施形態において、浸透促進剤は、界面活性剤、脂肪酸、胆汁塩、キレート剤、または非キレート非界面活性剤である。
実施形態において、医薬製剤は複数のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは他の薬物または治療剤と組み合わせて投与される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当技術分野において知られている任意の方法によって、血液脳関門を介する対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドの浸透を促進することができる１つ以上の薬剤と共に投与される。例えば、筋組織内の運動ニューロンへアデノウイルスベクターを投与することによる薬剤の送達は、引用によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，６３２，４２７号「Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ－ｖｅｃｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎｓ」に記載されている。脳、例えば線条体、視床、海馬、黒質へのベクターの直接的な送達は、例えば、引用によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，７５６，５２３号「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｆｏｒｅｉｇｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎｔｏ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｉｎ ｂｒａｉｎ」に記載されている。
実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、望ましい薬理学的性質または薬力学的性質を提供する薬剤に結合されるか抱合される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、血液脳関門を介する浸透または輸送を促進すると当技術分野において知られている物質、例えばトランスフェリン受容体の抗体に連結される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、アンチセンス組成物をより効果的にするために、または血液脳関門を介する輸送を増加させるためにウイルスベクターに連結される。実施形態において、浸透性の血液脳関門の破壊は、砂糖、例えばメソエリスリトール、キシリトール、Ｄ（＋）ガラクトース、Ｄ（＋）ラクトース、Ｄ（＋）キシロース、ズルシトール、ミオ－イノシトール、Ｌ（－）フルクトース、Ｄ（－）マンニトール、Ｄ（＋）グルコース、Ｄ（＋）アラビノース、Ｄ（－）アラビノース、セロビオース、Ｄ（＋）マルトース、Ｄ（＋）ラフィノース、Ｌ（＋）ラムノース、Ｄ（＋）メリビオース、Ｄ（－） リボース、アドニトール、Ｄ（＋）アラビトール、Ｌ（－）アラビトール、Ｄ（＋）フコース、Ｌ（－）フコース、Ｄ（－）リキソース、Ｌ（＋）リキソース、およびＬ（－）リキソース、または アミノ酸、例えばグルタミン、リジン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、バリン、およびタウリンを注入することにより促進される。脳血液関門浸透を増強する方法と材料は、例えば、米国特許第４，８６６，０４２号「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」、米国特許第６，２９４，５２０号「Ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｐａｓｓａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」および米国特許第６，９３６，５８９号「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」に記述され、参照によって各々が本明細書に組み込まれる。
実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の部分または抱合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または他の抱合体、に化学的に結合される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コレステロール部分、コレステリル部分などのような脂質部分、例えばドデカンジオールまたはウンデシルの残基、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖などの脂肪族鎖、または、アダマンタン酢酸が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方法は、公開された文献に記載されている。複数の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、限定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃグルコサミン（ＧａｌＮＡｃ）などの炭水化物、もしくはマンノース（例えばマンノース－６－リン酸）、脂質、またはポリ炭化水素化合物を含む部分で抱合される。当該技術分野で理解され文献に記載されるように、例えばリンカーを用いて、抱合体は、糖、塩基またはリン酸基上のいくつかの位置のうちのいずれかでアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む任意のヌクレオチドの１つ以上に連結することができる。リンカーは二価または三価の分枝リンカーを含むことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に付けられている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば、米国特許第８，４５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
被験体の処置
本明細書に提供される組成物のうちのいずれかが個体に投与されうる。「個体」は、「被験体」または「患者」と交換可能に使用されてもよい。個体は哺乳動物でもよく、例えば人間、または、人類以外の霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、馬、ロバ、ヤギ、猫、犬、雌牛、ブタ、あるいは羊などの動物である。実施形態では、個体はヒトである。実施形態では、個体は胎児、胚、または小児である。他の実施形態では、個体は植物などの別の真核生物であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は細胞にエクスビボで投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、疾患または障害を処置する方法として個体に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記述された疾患のいずれかなどの遺伝病を有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記述された疾患のいずれかなどの疾患を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体は、不十分な量のタンパク質または不十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾患または障害を有するリスクが増大している。個体が、不十分な量のタンパク質または不十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾患または障害を有するリスクが増大している場合、方法は防止的または予防的な処置を含む。例えば、個体は、その疾患の家族健康歴のために、そのような疾患または障害を有するリスクが増大している場合がある。典型的には、そのような疾患または障害を有するリスクが増大している個体は、予防的処置（例えば、疾患または障害の発症または悪化を予防するかまたは遅らせることによる）から利益を受ける。
本発明のＡＳＯの投与に適切な経路は、ＡＳＯの送達が所望される細胞型に応じて変わりうる。本発明のＡＳＯは、例えば、腹腔内注入、筋肉内注入、皮下注入、髄腔内注入、脳室内注入、腹腔内注入、または静脈内注入によって、患者に非経口的に投与されてもよい。実施形態では、送達はＣＮＳに対し行われる。実施形態では、胎児は、例えば胎児にＡＳＯ組成物を直接的または間接的に（例えば母親を介して）投与することによって、子宮内で処置される。
本発明の組成物は、直接投与（例えば、処置部位での注入または局所投与によって局所的に）、または全身的に（例えば非経口的にまたは経口的に）、腸内、局所、子宮内、膣内、舌下、直腸、筋肉内、胸腔内、脳室内、腹腔内、眼、静脈内または皮下の手段、を含む任意の適切な手段によって、筋細胞に提供されてもよい。
スプライシングを増強する追加のＡＳＯを特定する方法
特に標的イントロンでの、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡまたはＳＴＸ１Ｂ ＲＩＣ前駆体ｍＲＮＡのスプライシングを増強する追加のＡＳＯを特定する（判定する）方法も本発明の範囲内である。ｍＲＮＡ前駆体の標的領域内で様々なヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするＡＳＯは、標的イントロンのスプライシングの速度および／または程度を改善するＡＳＯを特定する（判定する）ためにスクリーニングされてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＳＯはスプライシング抑制因子／サイレンサーの結合部位をブロックまたは妨害することがある。当該技術分野において既知の任意の方法が、イントロンの標的領域にハイブリダイズされた時に所望の効果（例えばスプライシング、タンパク質または機能的なＲＮＡ生産の向上）をもたらすＡＳＯを特定する（判定する）ために使用されてもよい。これらの方法はまた、保持されたイントロンに隣接するエクソン中、または保持されていないイントロン中の標的領域へ結合することにより、保持されたイントロンのスプライシングを増強するＡＳＯの特定のために使用することができる。
使用されうる方法の一例が下記に提供される。
ｍＲＮＡ前駆体の標的領域にハイブリダイズするように設計されたＡＳＯを用いて、ＡＳＯ「ウォーク」（ｗａｌｋ）と呼ばれる、一ラウンドのスクリーニングを行いうる。例えば、ＡＳＯウォークに使用されるＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド上流（例えば、標的とされた／保持されたイントロンの上流に位置するエクソンの配列の一部）から、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流まで、および／または、保持されたイントロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド上流から、標的とされた／保持されたイントロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流（例えば、標的とされた／保持されたイントロンの下流に位置するエクソンの配列の一部）まで、５つのヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。例えば、１５ヌクレオチドの長さの第１のＡＳＯは、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対しヌクレオチド＋６から＋２０に特異的にハイブリダイズするように設計され得る。第２のＡＳＯは、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド＋１１から＋２５に特異的にハイブリダイズするように設計されている。ＡＳＯは、ｍＲＮＡ前駆体の標的領域に及ぶように設計されている。実施形態では、ＡＳＯは、より密に、例えば、１、２、３、または４つのヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。さらに、ＡＳＯは、５’スプライス部位の１００ヌクレオチド下流から、３’スプライス部位の１００ヌクレオチド上流まで敷き詰められ得る。
１つ以上のＡＳＯ、または１つの対照ＡＳＯ（標的領域にハイブリダイズするとは予期されていない配列である、スクランブル配列を有するＡＳＯ）は、例えばトランスフェクションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体（例えば、本明細書で別記されるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を発現する疾患関連細胞株へと送達される。ＡＳＯの各々のスプライシングを誘発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、スプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。対照ＡＳＯ処理された細胞と比較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如することは、標的イントロンのスプライシングが増強されたことを示している。いくつかの実施形態では、スプライシング効率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシングされたｍＲＮＡ前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆体によってコードされるタンパク質または機能的ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、タンパク質産生の増強）を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方法も使用することができる。
ＡＳＯ「マイクロウォーク」（ｍｉｃｒｏ－ｗａｌｋ）と呼ばれる第２ラウンドのスクリーニングは、ｍＲＮＡ前駆体の標的領域にハイブリダイズするように設計されたＡＳＯを使用して実行され得る。ＡＳＯマイクロウォークに使用されるＡＳＯは、ＡＳＯでハイブリダイズされたときに結果的にスプライシングを増強させるｍＲＮＡ前駆体のヌクレオチド酸配列をさらに改良する（ｒｅｆｉｎｅ）ために、１つのヌクレオチドごとに敷き詰められる。
標的イントロンのスプライシングを促進するＡＳＯによって定義される領域は、１－ｎｔステップ（１－ｎｔ ｓｔｅｐｓ）で配置されたＡＳＯ、ならびに、典型的には１８－２５ｎｔである、より長いＡＳＯを含む、ＡＳＯ「マイクロウォーク」によって、より詳細に調査される。
上記でＡＳＯウォークに関して記載されたように、１つ以上のＡＳＯ、または対照ＡＳＯ（標的領域にハイブリダイズすると予期されていない配列である、スクランブル配列を有するＡＳＯ）を、例えばトランスフェクションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体を発現する疾患関連細胞株へと送達することにより、ＡＳＯマイクロウォークが実行されうる。ＡＳＯの各々のスプライシングを誘発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、スプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。対照ＡＳＯ処理された細胞と比較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如することは、標的イントロンのスプライシングが増強されたことを示している。いくつかの実施形態では、スプライシング効率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシングされたｍＲＮＡ前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆体によってコードされるタンパク質または機能的ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、タンパク質産生の増強）を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方法も使用することができる。
ｍＲＮＡ前駆体の領域にハイブリダイズされたときに、結果的にスプライシングを増強させ、タンパク質産生を増加させるＡＳＯは、動物モデル、例えば、全長ヒト遺伝子がノックインされたトランスジェニックマウスモデルまたは疾患のヒト化マウスモデルを使用して、インビボで試験され得る。ＡＳＯの投与に適した経路は、ＡＳＯの送達が望まれる疾患及び／又は細胞型に応じて変化し得る。ＡＳＯは、例えば、腹腔内注射、筋肉注射、皮下注射、または静脈注射によって投与され得る。投与後に、モデル動物の細胞、組織、及び／又は臓器は、当該技術分野に既知の方法および本明細書に記載される方法によって、例えば、スプライシング（効率、速度、程度）およびタンパク質産生を評価することにより、ＡＳＯ処置の効果を判定するために評価され得る。動物モデルはまた、疾患または疾患重症度の表現型の徴候または行動的な徴候であり得る。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載された一方、そのような実施形態が一例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって必要としている被験体のＣＮＳ疾患を処置する方法であって、ここで、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
ＣＮＳ疾患は、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、 スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型である、［１］に記載の方法。
［３］
標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ここで、標的タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によって、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、および、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードし、該方法は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率の改善により、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）に、細胞を接触させる工程を含み、それによって保持されたイントロンは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、細胞におけるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現を増加させる、方法。
［４］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償型の機能的ＲＮＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［７］
細胞は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされた疾病を抱える被験体中にあるか、該被験体からのものである、［３］に記載の方法。
［８］
細胞は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされた疾病を抱える被験体中にあるか、該被験体からのものである、［３］に記載の方法。
［９］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで、被験体は、機能的標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１０］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、
（ａ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、 ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、 ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは
（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］から［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［１０］に記載の方法。
［１２］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［１０］に記載の方法。
［１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して、＋６から＋４０００、＋６から＋３０００、＋６から＋２０００、または＋６から＋１００の領域；あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して、－１６から－４０００、－１６から－２０００、－１６から－１０００、－１６から－５００、または－１６から－１００の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅから－４ｅの領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅから－４ｅの領域、
の内部にある、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［１］から［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０－８０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１］から［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって生成された、［１］から［１９］のいずれか１つに記載の方法。
［２１］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［１］から［２０］のいずれか１つに記載の方法。
［２２］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］から［２１］のいずれか１つに記載の方法。
［２３］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２４］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の方法。
［２５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］から［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、［１］から［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［２８］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［２７］に記載の方法。
［２９］
アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基からなる、［１］から［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］から［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５１－２４３５４、２４３５６－２４３７８、２４３８０－２４３８６、または２８５１５－２８５１６から選択される配列内にある、［１］から［３０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、あるいは２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含む、［１］から［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む、［１］から［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３４］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、 ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、 および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３３］のいずれか１つに記載の方法。
［３５］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［３４］に記載の方法。
［３６］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３３］のいずれか１つに記載の方法。
［３７］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［３６］に記載の方法。
［３８］
疾病は疾患または障害である、［７］から［３７］のいずれか１つに記載の方法。
［３９］
疾患または疾病は、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、 スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型である、［３８］に記載の方法。
［４０］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの遺伝子によってコードされる、［３９］に記載の方法。
［４１］
該方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］から［４０］のいずれか１つに記載の方法。
［４２］
アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［４１］のいずれか１つに記載の方法。
［４３］
被験体はヒトである、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４４］
被験体はヒト以外の動物である、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］
細胞はエクスビボである、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４７］
アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの－３ｅから－１ｅと、保持されたイントロンの＋１～＋６にある９ヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］から［４７］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］
保持されたイントロンの－１５から－１および３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅの１６ヌクレオチド配列は、対応する野生型配列と同一である、［１］から［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］
［１］から［３９］のいずれか１つに記載の方法において使用されるアンチセンスオリゴマー。
［５１］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
［５２］
［５０］または［５１］に記載のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む医薬組成物。
［５３］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射により、［５２］に記載の医薬組成物を投与することによって、必要としている被験体を処置する方法。
［５４］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、必要としている被験体中の、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、 スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型を処置するために、細胞によって、標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的スプライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；または
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足したＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足した機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［５５］
必要としている被験体においてＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質に関連する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、被験体の細胞によって、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、および、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードし、前記方法は、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持されたイントロンは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させる、組成物。
［５６］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［５５］に記載の組成物。
［５７］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［５５］に記載の組成物。
［５８］
疾病は疾患または障害である、［５５］または［５６］に記載の組成物。
［５９］
疾患または障害は、家族性片麻痺性片頭痛－２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞－２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン－マクダーミド症候群、統合失調症－１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、 スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群－１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン－ピック病Ｃ１型およびニーマン－ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群－６、早期乳児てんかん性脳症－４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん－２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型である、［５８］に記載の組成物。
［６０］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ遺伝子によってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６１］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ遺伝子によってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６２］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５４］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６３］
アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；または
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［６４］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５４］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域、
の内部にある、［５４］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［５４］から［６５］のいずれか１つに記載の組成物。
［６７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０－８０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、［５４］から［６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［６８］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５４］から［６７］のいずれか１つに記載の組成物。
［６９］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常スプライシングを調節することにより、機能的ＲＮＡまたは機能的タンパク質の量を増加させない、［５４］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、［５４］から［６９］のいずれか１つに記載の組成物。
［７１］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［５４］から［７０］のいずれか１つに記載の組成物。
［７２］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［５４］から［７１］のいずれか１つに記載の組成物。
［７３］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［５４］から［７２］のいずれか１つに記載の組成物。
［７４］
前記保持されたイントロンは前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体で最も豊富な保持されたイントロンである、［５４］から［７３］のいずれか１つに記載の組成物。
［７５］
保持されたイントロンは前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体で２番目に豊富な保持されたイントロンである、［５４］から［７３］のいずれか１つに記載の組成物。
［７６］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［５４］から［７５］のいずれか１つに記載の組成物。
［７７］
前記アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［５４］から［７６］のいずれか１つに記載の組成物。
［７８］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、［５４］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［７９］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［５４］から［７８］のいずれか１つに記載の組成物。
［８０］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［７９］に記載の組成物。
［８１］
アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基からなる、［５４］から［８０］のいずれか１つに記載の組成物。
［８２］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［５４］から［８１］のいずれか１つに記載の組成物。
［８３］
アンチセンスオリゴマーはツベリンＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５１－２４３５４、２４３５６－２４３７８、２４３８０－２４３８６、または２８５１５－２８５１６から選択される配列内にある、［５４］から［８２］のいずれか１つに記載の組成物。
［８４］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、あるいは２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［５４］から［８３］のいずれか１つに記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む、［５４］から［８３］のいずれか１つに記載の組成物。
［８６］
アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［５４］から［８５］のいずれか１つに記載の組成物。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［５４］から［８５］のいずれか１つに記載の組成物。
［８８］
［５４］から［８６］に記載の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を含む医薬組成物。
［８９］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射により［８８］に記載の医薬組成物を投与することによって、必要としている被験体を処置する方法。
［９０］
医薬組成物であって、
不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ここで、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［９１］
アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズする、［９０］に記載の医薬組成物。
［９２］
不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［９１］に記載の医薬組成物。
［９３］
アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズする、［９０］に記載の医薬組成物。
［９４］
不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［９３］に記載の医薬組成物。
［９５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋４０００～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－２０００までの領域内の保持されたイントロンにある、［９０］から［９４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［９０］から［９５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０－８０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する配列を含む、［９０］から［９６］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９８］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９０］から［９７］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９０］から［９８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、［９０］から［９９］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０１］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９０］から［１００］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０２］
アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、または１２～１５の核酸塩基を含む、［９０］から［１０１］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０３］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［９０］から［１０２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５１－２４３５４、２４３５６－２４３７８、２４３８０－２４３８６、あるいは２８５１５－２８５１６から選択される配列内にある、［９０］から［１０３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０５］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［９０］から［１０４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０６］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、または２３５３６－２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む、［９０］から［１０４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０７］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射のために製剤される、［９０］から［１０５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０８］
標的タンパク質の機能的形態をコードする十分に処理されたｍＲＮＡ転写産物を産生するために、保持されたイントロンの除去を促進するためのｍＲＮＡ転写産物の処理を誘発する方法であって、該方法は：
（ａ）被験体の標的細胞へアンチセンスオリゴマーを接触させる工程と、
（ｂ）ｍＲＮＡ転写産物にアンチセンスオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、
ｍＲＮＡ転写産物が標的タンパク質の機能的形態をコードすることができ、かつ少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と、
（ｃ）標的タンパク質の機能的形態をコードする十分に処理されたｍＲＮＡ転写産物を生成するためにｍＲＮＡ転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程と、
（ｄ）十分に処理されたｍＲＮＡ転写産物から標的タンパク質の機能的形態を翻訳する工程と、を含み、
ここで、ｍＲＮＡ転写産物はＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物から選択される、方法。
［１０９］
保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である、［１０８］に記載の方法。
［１１０］
ｍＲＮＡ転写産物はＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１０８］または［１０９］に記載の方法。
［１１１］
ｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ ｍＲＮＡ転写産物から選択される、［１０８］から［１１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１１２］
ｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ ｍＲＮＡ転写産物から選択される、［１０８］から［１１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１１３］
標的タンパク質の不足している量または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体を処置する方法であって、該方法は：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１－２６７５、２６７６－３３０２、３３０３－３５５２、３５５３－３７９４、３７９５－４０３２、４０３３－６４１１、６４１２－７７５３、７７５４－７９６４、７９６５－８０５３、８０５４－９３３２、９３３３－９６００、９６０１－９８０３、２４３８７－２８５１４、１３６９２－１３７６０、１３７６１－１５９１４、１５９１５－１６９３０、１６９３１－２３３４７、２３３４８－２３５３５、あるいは２３５３６－２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを、被験体に投与する工程を含む、方法。
実施例
本発明は、以下の実施例によってより具体的に例示されるだろう。しかしながら、本発明がどんな方法でもこれらの実施例によって制限されていないことが理解されるべきである。
実施例１：次世代配列決定を使用するＲＮＡｓｅｑによる、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡおよびＳＴＸ１Ｂ転写産物中のイントロン保持事象の特定
全トランスクリプトームショットガン配列決定を、次世代配列決定を使用して実行し、イントロン保持事象を特定するために、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡおよびＳＴＸ１Ｂ遺伝子によって産生された転写産物のスナップショットを明らかにした。このために、細胞の核および細胞質の分画からのｐｏｌｙＡ＋ ＲＮＡを分離し、ＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡライブラリＰｒｅｐキットを用いてｃＤＮＡライブラリを構築した。ライブラリを対末端配列決定（ｐａｉｒ－ｅｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ）し、結果として、ヒトゲノム（２００９年２月、ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９アセンブリ）にマッピングされた１００ヌクレオチドの読み取りをもたらした。マッピングされた読み取りは（ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ （Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， １１５６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ＣＡ ９５０６４）によって操作され、かつ、例えばＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ， ｅｔ ａｌ．， ２０１５，“Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ： ２０１５ ｕｐｄａｔｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３， Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｕ１１７７に記載された）ＵＣＳＣゲノムブラウザを使用して視覚化され、読み取りの範囲および数はピーク信号によって推論される。ピークの高さは、特定の領域における読取密度によって与えられた発現のレベルを示している。ピークをエクソン領域およびイントロン領域に一致させられるようにＵＣＳＣゲノムブラウザによって遺伝子の概略図が提供される。このディスプレイに基づいて、細胞の核分画においては高い読取密度を有するが、細胞質分画においては読み取りが非常に低いかまったく無いイントロンを特定した。これは、これらのイントロンが保持されたこと、および、イントロンを含む転写産物が核内に残っていることを示し、かつ、この保持されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、細胞質に排出されないので、非生産的であることを示唆している。
実施例２：ＡＳＯウォーク（ＡＳＯ－ｗａｌｋ）標的化の設計
ＡＳＯウォークは、本明細書に記述された方法を使用して、保持されたイントロンを標的とするように設計された。イントロンの、例えば＋６から＋６９のヌクレオチドに及ぶイントロン５’スプライス部位の直ぐ下流の領域と、例えば－１６から－７９に及ぶイントロンの３’スプライス部位のすぐ上流の領域とを、２’－Ｏ－Ｍｅ ＲＮＡ、ＰＳ骨格、５－ヌクレオチド間隔だけシフトしている１８塩基長のＡＳＯで標的とした。
実施例３：ＡＳＯ標的化によるスプライシング効率の改善
ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂの発現の増加が、ＡＳＯを用いて、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、またはＳＴＸ１Ｂにおける保持されたイントロンのスプライシング効率を改善することにより達成しうるかどうかを判定するために、ＡＲＰＥ－１９またはＳＫ－Ｎ－ＡＳ細胞を、偽トランスフェクト（ｍｏｃｋ－ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）し、または、図７、図９、図１１、図１３、図１５、図１７、図１９、図２２、図２４、図２６、図３７、図３９、図４１および表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行された。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２またはＳＴＸ１Ｂのアッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート適合偽トランスフェクトサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａＣｔ）に対して倍率変化を生成した。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットした。これらの結果を用いて、ＡＳＯを用いて遺伝子中に保持されたイントロンのスプライシングを誘発することが、遺伝子発現の増加をもたらすことを確認した。
図３は、ＮＭ＿００１１１１に対応するＡＤＡＲイントロン２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図４は、ＮＭ＿００１０８５４２５に対応するＡＲＳＡイントロン３のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図５は、ＮＭ＿００１０８５４２５に対応するＡＲＳＡイントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図６は、ＮＭ＿００１１３０８２３に対応するＤＮＭＴ１イントロン３０のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図７は、偽処理（ｍｏｃｋ ｔｒｅａｔｅｄ）細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン３０のないＤＮＭＴ１ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図８は、ＮＭ＿０１４２３９に対応するＥＩＦ２Ｂ２イントロン１のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図９は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１のないＥＩＦ２Ｂ２ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図１０は、ＮＭ＿００３９０７に対応するＥＩＦ２Ｂ５イントロン１２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図１１は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１２のないＥＩＦ２Ｂ５ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図１２は、ＮＭ＿００３９０７に対応するＥＩＦ２Ｂ５イントロン１３のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図１３は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１３のないＥＩＦ２Ｂ５ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図１４は、ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン１０のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図１５は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１０のないＰＥＸ１ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図１６は、ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン１４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図１７は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１４のないＰＥＸ１ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図１８は、ＮＭ＿１９８８５９に対応するＰＲＩＣＫＬＥ２イントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図１９は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン４のないＰＲＩＣＫＬＥ２ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図２０は、ＮＭ＿１４５２３９に対応するＰＲＲＴ２イントロン１のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図２１は、ＮＭ＿０３０６６５に対応するＲＡＩ１イントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図２２は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン４のないＲＡＩ１ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図２３は、ＮＭ＿０３３５１７に対応するＳＨＡＮＫ３イントロン１６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図２４は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１６のないＳＨＡＮＫ３ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図２５は、ＮＭ＿００１０３２２２１に対応するＳＴＸＢＰ１イントロン１８のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図２６は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１８のないＳＴＸＢＰ１ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図２７は、ＮＭ＿００１０８０５１７に対応するＳＥＴＤ５イントロン４のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図２８は、ＮＭ＿０００７０２に対応するＡＴＰ１Ａ２イントロン２２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図２９は、ＮＭ＿０２３０３５に対応するＣＡＣＮＡ１Ａイントロン３６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３０は、ＮＭ＿０２３０３５に対応するＣＡＣＮＡ１Ａイントロン３７のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３１は、ＮＭ＿１８１８３２に対応するＮＦ２イントロン１６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３２は、ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン１９のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３３は、ＮＭ＿０００４６６に対応するＰＥＸ１イントロン２１のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３４は、ＮＭ＿０５２８７４に対応するＳＴＸ１Ｂイントロン６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３５は、ＮＭ＿０５２８７４に対応するＳＴＸ１Ｂイントロン７のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３６は、ＮＭ＿１８１８３２に対応するＮＦ２イントロン１６のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３７は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１６のないＮＦ２ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図３８は、ＮＭ＿０００２７１に対応するＮＰＣ１イントロン１５のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図３９は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１５のないＮＰＣ１ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図４０は、ＮＭ＿０００７０２に対応するＡＴＰ１Ａ２イントロン２２のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
図４１は、偽処理細胞に対して８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン２２のないＡＴＰ１Ａ２ ｍＲＮＡの発現レベルの平均（ｎ＝３）倍の変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
図４２は、ＮＭ＿００１２４３２２６に対応するＴＣＦ４イントロン１８のＲｅＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲まれたイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。
表２は、対象の遺伝子に関して保持されたイントロンのパーセンテージを例示する。
Figure 0007049249000009
Figure 0007049249000010

Claims (8)

  1. アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であって、ＡＳＯが、ＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は保持されたイントロンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分との結合が、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は保持されたイントロン内にあり、ＡＳＯが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２１１～７２３０から選択される配列を含む、前記ＡＳＯ。
  2. ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内にある、請求項１に記載のＡＳＯ。
  3. ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３又は３４から選択される配列を含む、請求項１または２に記載のＡＳＯ。
  4. ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４３５４、２４３６０、又は２４３５１から選択される配列にコードされる配列内である、請求項１～３のいずれかに記載のＡＳＯ。
  5. ＳＴＸＢＰ１タンパク質が、
    ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
    ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
    で生成される、請求項１～４のいずれかに記載のＡＳＯ。
  6. ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含んでいてもよい、請求項１～５のいずれかに記載のＡＳＯ。
  7. ＡＳＯが、１８～５０の核酸塩基からなる、請求項１～６のいずれかに記載のＡＳＯ。
  8. 請求項１～７のいずれかに記載のＡＳＯを含むポリヌクレオチドをコードする、ウイルスベクター。
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