JP7036723B2 - 眼疾患の処置のための組成物および方法 - Google Patents

眼疾患の処置のための組成物および方法 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６２／２６７，２５９号、および２０１６年４月６日出願の米国仮特許出願第６２／３１８，９５８号の利益を主張するものであり、該出願は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
配列リストへの言及
本出願は配列表を包含しており、これは、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出され、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。２０１６年１２月１２日に作成されたＡＳＣＩＩのコピーは、４７９９１－７１３＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔのファイル名であり、１５，４１８，６４４バイトのサイズである。
眼機能に影響を与える特定の疾患は、遺伝子の発現における欠失、および遺伝子産物における欠失に関連付けられる。眼の疾患または疾病において発現の増加が利点をもたらす遺伝子産物の例としては、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、およびＩＤＵＡが挙げられる。
本明細書には、いくつかの実施形態において、被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の眼疾患を処置する方法が開示され、ここで、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる。いくつかの実施形態では、眼疾患は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群である。
さらに、標的タンパク質の発現を増加させる方法も本明細書に開示され、ここで、標的タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞により、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善することによる、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードし、ここで、上記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）に細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、細胞中のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増加させ、ここで、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、細胞は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、あるいはＩＤＵＡのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体中にある、または上記被験体からのものである。
前述の方法のいくつかの実施形態では、標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで、被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの実施形態において、被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、（ａ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第１の変異対立遺伝子と、（ｂ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第２の変異対立遺伝子とを有し、ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される。いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される。いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにある。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６９～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－７９までの領域内の保持されたイントロンにある。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、あるいは（ｗ）ＣＲＸである。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ａｎｙ ｏｎｅ ｏｆ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８７４－２５２３１、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８１あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９１あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７１、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６９あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１１、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０８、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６３、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８５、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１４、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８７、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８３、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７２、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９４、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５９、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６５、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８４、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９３、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０１、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７３、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６７、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９０、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９２、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８２、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１０、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６２、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６１、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８９、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８０、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９９、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８６の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対する少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２８、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２９、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３１、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６，あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９，あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１， ｏｒ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６２、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６４、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８１、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８２、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８３に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ５、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖部は修飾された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。幾つかの実施形態では、細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。いくつかの実施形態では、疾病は疾患または障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態において、当該方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体はヒト以外の動物である。いくつかの実施形態において、被験体は胎児、胚、あるいは子供である。いくつかの実施形態では、細胞はエクスビボである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態において、５’スプライス部位に隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅと、保持されたイントロンの＋１～＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンの－１５～－１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。
本明細書には、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法で使用されるアンチセンスオリゴマーが開示されている。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。
さらにいくつかの実施形態では、前述のアンチセンスオリゴマーのいずれかと賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって前述の医薬組成物のいずれかを投与することにより、必要としている被験体を処置する方法が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群を処置するために、細胞によって標的タンパク質あるいは機能的なＲＮＡの発現を増加させる方法で使用されるアンチセンスのオリゴマーを含む組成物が本明細書で開示され、ここで、不足しているタンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：（ａ）不足しているタンパク質；あるいは（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、ここで、機能的ＲＮＡは：（ａ）不足したＲＮＡ；または（ｂ）被験体において不足した機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償する機能的ＲＮＡであり、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる。
いくつかの実施形態では、被験体におけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質に関連する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物が本明細書で開示され、上記方法は、被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、上記方法は、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質または機能的なＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、被験体の細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである。いくつかの実施形態では、疾病は疾患または障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６９～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－７９までの領域内の保持されたイントロンにある。いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、あるいは（ｗ）ＣＲＸである。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８１、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９１あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７１、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６９あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１１、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０８、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６３、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８５、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１４、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８７、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８３、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７２、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９４、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５９、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６５、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８４、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９３、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０１、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７３、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６７、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９０、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９２、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８２、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１０、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６２、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６１、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８９、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８０、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９９、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８６の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対する少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７あるいはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２８、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２９、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３１、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６２、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６４、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８１、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８２、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８３に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ５、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。
いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、機能的ＲＮＡまたは機能的タンパク質の量を増加させない。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンは律速イントロンである。いくつかの実施形態では、保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである。いくつかの実施形態では、保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持されたイントロンである。
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖部は修飾された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。
いくつかの実施形態では、前述の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって前述の医薬組成物のいずれかを投与することにより、必要としている被験体を処置する方法が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が開示され、該医薬組成物は、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーが、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物から保持されたイントロンのスプライシングを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物。いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－５００までの領域内にある保持されたイントロンにある。いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４－８３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５５－２６７１４から選択される配列内にある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４から選択されたヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射のために製剤される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態をコードする十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物を生成するために、保持されたイントロンの除去を促すべく、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物の処理を誘発する方法が本明細書で開示され、該方法は：（ａ）被験体の標的細胞へアンチセンスオリゴマーを接触させる工程と、（ｂ）不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物にアンチセンスオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物が、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態をコードすることができ、かつ、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と、（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態をコードする十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物を生成するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを取り除く工程と、（ｄ）十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物から、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態を翻訳する工程を含む。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である。いくつかの実施形態において、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物である。
いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体を処置する方法が本明細書で開示され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において記載される。本発明の諸原則が利用される例示的な実施形態について説明する以下の詳細な記載と、添付の図面を参照することで、本発明の特徴および利点についてのよりよい理解が得られるであろう。
例示的な保持されたイントロン含有（ＲＩＣ）ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の概略図を表す。５’スプライス部位コンセンサス配列は、－３ｅ～－１ｅおよび＋１～＋６（「ｅ」のついた数字はエクソンであり、付いていない数字はイントロンである）の、下線部の文字（文字はヌクレオチド、大文字はエクソン部分、小文字はイントロン部分）で示される。３’スプライス部位コンセンサス配列は、－１５～－１および＋１ｅ（「ｅ」のついた数字はエクソンであり、ついていない数字はイントロンである）の、下線部の文字（文字はヌクレオチド、大文字はエクソン部分、小文字はイントロン部分）で示される。ＡＳＯスクリーニングのイントロンの標的部位は、保持されたイントロンの５’スプライス部位（左の矢印）に対する＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位（右の矢印）に対する－１６までのヌクレオチドを含む。実施形態では、ＡＳＯスクリーニングのイントロンの標的部位は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６～＋１００、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６～－１００のヌクレオチドを含む。エクソンの標的部位は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソンの＋２ｅ～－４ｅ、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋２ｅ～－４ｅのヌクレオチドを含む。「ｎ」または「Ｎ」はヌクレオチドを表し、「ｙ」はピリミジンを表す。図示された配列は、哺乳動物のスプライス部位のコンセンサス配列を表し、個々のイントロンおよびエクソンはすべての位置でコンセンサス配列にマッチングする必要はない。 核内遺伝子出力の標的とされた増強（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｇｅｎｅ Ｏｕｔｐｕｔ）（ＴＡＮＧＯ）アプローチの例示的な概略図を表す。図２Ａは、核と細胞質区画に分割された細胞を示す。核では、エクソン（長方形）およびイントロン（接続線）からなる標的遺伝子のｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ｍＲＮＡを生成するためにスプライシングを受け、このｍＲＮＡは細胞質に輸送され、標的タンパク質へと翻訳される。この標的遺伝子については、イントロン１のスプライシングは非効率的であり、保持されたイントロン含有（ＲＩＣ）ｍＲＮＡ前駆体は、主として核に蓄積し、細胞質に輸送された場合は標的タンパク質産生に至ることなく分解する。 核内遺伝子出力の標的とされた増強（Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｇｅｎｅ Ｏｕｔｐｕｔ）（ＴＡＮＧＯ）アプローチの例示的な概略図を示す。図２Ｂは、核と細胞質の区画に分割された図２Ａと同様の細胞の一例を示す。アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の処置は、イントロン１のスプライシングを促進し、ｍＲＮＡの増加をもたらす。それは順に、より高いレベルの標的タンパク質に翻訳される。 ＮＭ＿０１２４１８およびＮＭ＿００１０７７１８２に対応するＦＳＣＮ２に関するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯを用いて２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１を含まないＦＳＣＮ２ ｍＲＮＡの発現レベルにおける倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿０１２４１８およびＮＭ＿００１０７７１８２に対応するＦＳＣＮ２に関するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯを用いて２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン３を含まないＦＳＣＮ２ ｍＲＮＡの発現レベルにおける倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯを用いて２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン３を含まないＦＳＣＮ２ ｍＲＮＡの発現レベルにおける倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿１５２７７８に対応するＭＦＳＤ８のＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 ＮＭ＿１５２７７８に対応するＭＦＳＤ８のＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯを用いて２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１２を含まないＭＦＳＤ８ ｍＲＮＡの発現レベルにおける倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１００２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、およびＮＭ＿０２１９８０に対応するＯＰＴＮに関してＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略図を描く。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯを用いて２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン７を含まないＯＰＴＮ ｍＲＮＡの発現レベルにおける倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿００２９０５およびＮＭ＿００１１９９７７１に対応するＲＤＨ５に関するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 偽処理した細胞に対する、８０ｎＭの指示されたＡＳＯを用いて２４時間処置したＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１を含まないＲＤＨ５ ｍＲＮＡの発現レベルにおける倍率変化を示す例示的なグラフを表す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 ＮＭ＿００２９０５およびＮＭ＿００１１９９７７１に対応するＲＤＨ５に関するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略図を表す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図１６は、ＮＭ＿０００３２６に対応するＲＬＢＰ１に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図１７は、偽処理した細胞と比較した、８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置されたＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン２なしでのＲＬＢＰ１ ｍＲＮＡの発現レベルの倍率変化を示す典型的なグラフを示す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 図１８は、ＮＭ＿００１２４３２３６、ＮＭ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３０６２０７、ＮＭ＿００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５、およびＮＭ＿００１３３０６０４に対応するＴＣＦ４に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図１９は、ＮＭ＿０００３２７に対応するＲＯＭ１に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２０は、ＮＭ＿００１２９８およびＮＭ＿００１０７９８７８に対応するＣＮＧＡ３に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２１は、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１２７２２、およびＮＭ＿００１０１２７２０に対応するＲＧＲに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２２は、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１２７２２、およびＮＭ＿００１０１２７２０に対応するＲＧＲに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２３は、ＮＭ＿０００３２９に対応するＲＰＥ６５に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２４は、ＮＭ＿０００３２９に対応するＲＰＥ６５に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２５は、ＮＭ＿０１５７２５に対応するＲＤＨ８に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２６は、ＮＭ＿１３８４５４に対応するＮＸＮＬ１に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２７は、ＮＭ＿０００３５０に対応するＡＢＣＡ４に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２８は、ＮＭ＿０００３５０に対応するＡＢＣＡ４に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図２９は、偽処理した細胞と比較した、８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置されたＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン３８なしでのＡＢＣＡ４ ｍＲＮＡの発現レベルの倍率変化を示す典型的なグラフを示す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 図３０は、ＮＭ＿０００３５０に対応するＡＢＣＡ４に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図３１は、ＮＭ＿０００３５０に対応するＡＢＣＡ４に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図３２は、偽処理した細胞と比較した、８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置されたＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン４０なしでのＡＢＣＡ４ ｍＲＮＡの発現レベルの倍率変化を示す典型的なグラフを示す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 図３３は、ＮＭ＿０００３５０に対応するＡＢＣＡ４に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図３４は、ＮＭ＿１５２４４３に対応するＲＤＨ１２に対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図３５は、ＮＭ＿０００２０３およびＮＲ＿１１０３１３に対応するＩＤＵＡに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図３６は、偽処理した細胞と比較した、８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置されたＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン３なしでのＩＤＵＡ ｍＲＮＡの発現レベルの倍率変化を示す典型的なグラフを示す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。 図３７は、ＮＭ＿０００２０３およびＮＲ＿１１０３１３に対応するＩＤＵＡに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図３８は、ＮＭ＿０００２０３およびＮＲ＿１１０３１３に対応するＩＤＵＡに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図３９は、ＮＭ＿０００２０３およびＮＲ＿１１０３１３に対応するＩＤＵＡに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図４０は、ＮＭ＿０００２０３およびＮＲ＿１１０３１３に対応するＩＤＵＡに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図４１は、ＮＭ＿００４９３７およびＮＭ＿００１０３１６８１に対応するＣＴＮＳに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図４２は、ＮＭ＿００４９３７およびＮＭ＿００１０３１６８１に対応するＣＴＮＳに対するＲｅｆＳｅｑ遺伝子の概略を示す。円で囲んだイントロンのイントロン保持率（ＰＩＲ）が示される。 図４３は、偽処理した細胞と比較した、８０ｎＭの示されたＡＳＯで２４時間処置されたＡＲＰＥ－１９細胞におけるイントロン１０なしでのＣＴＮＳ ｍＲＮＡの発現レベルの倍率変化を示す典型的なグラフを示す。データはＲＰＬ３２発現に正規化される。
１つを超えるイントロンを有するタンパク質コード遺伝子の一次転写産物における個々のイントロンは、異なる効率性を有する一次転写産物からスプライシングされる。ほとんどの場合、完全にスプライシングされたｍＲＮＡだけが、続く細胞質での翻訳のために核膜孔を通って輸送される。スプライシングされていない及び部分的にスプライシングされた転写産物は、核内で検出可能である。完全にスプライシングされていない転写産物の核内蓄積が、タンパク質に翻訳され得る細胞質中の有害である可能性のあるｍＲＮＡの蓄積を防ぐメカニズムであると一般的に考えられる。幾つかの遺伝子に関して、最も効率性の低いイントロンのスプライシングは、細胞質中での翻訳に先立つ、遺伝子発現における転写後の律速の工程である。
以下をコードする相当なレベルの部分的にスプライシングされた転写産物が、ヒト細胞の核内で発見された：網膜色素変性－７を欠いた、ＲＯＭ１タンパク質；Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮を欠いた、ＴＥＡＤ１タンパク質；白点状眼底を欠いた、ＲＤＨ５タンパク質；網膜色素変性３７を欠いた、ＮＲ２Ｅ３タンパク質；無虹彩、視神経のコロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、および両側性視神経形成不全を欠いた、ＰＡＸ６タンパク質；錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７を欠いた、ＣＲＸタンパク質；網膜色素変性３０を欠いた、ＦＳＣＮ２タンパク質；シュタルガルト病－１、網膜色素変性－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３を欠いた、ＡＢＣＡ４タンパク質；原発開放隅角緑内障を欠いた、ＭＹＯＣタンパク質；フックス角膜内皮ジストロフィー－３を欠いた、ＴＣＦ４タンパク質；中央錐体が関係する黄斑ジストロフィーを欠いた、ＭＦＳＤ８タンパク質；眼性非腎症性シスチン症を欠いた、タンパク質ＣＴＮＳ；レーバー先天黒内障およびバルデー・ビードル症候群を欠いた、ＮＸＮＬ１タンパク質；原発開放隅角緑内障および筋萎縮性側索硬化症１２を欠いた、ＯＰＴＮタンパク質；ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底および白点状網膜炎を欠いた、ＲＬＢＰ１タンパク質；レーバー先天黒内障２および網膜色素変性２０を欠いた、ＲＰＥ６５タンパク質；レーバー先天黒内障１４および網膜色素変性を欠いた、ＬＲＡＴタンパク質；すべてのトランスレチナールの遅いクリアランスまたは蓄積を有する眼疾患におけるＲＤＨ８タンパク質；レーバー先天黒内障１３および網膜色素変性を欠いた、ＲＤＨ１２タンパク質；網膜色素変性４４を欠いた、ＲＧＲタンパク質；色覚異常２を欠いた、ＣＮＧＡ３タンパク質；時差ぼけにおけるＰＥＲ１タンパク質、アルストレーム症候群を欠いた、ＡＬＭＳ１タンパク質、および弱毒化したＭＰＳ１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）を欠いた、ＩＤＵＡタンパク質。これらのＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１およびＩＤＵのｍＲＮＡ前駆体の種は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む。本発明は、完全にスプライシングされた成熟ｍＲＮＡの定常状態の産生を増加させる、およびそれ故、翻訳されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質レベルを増加させるために、遺伝子発現の核ステージに対して律速的である１つ以上の保持されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのイントロンのスプライシングをアップレギュレートするための方法および組成物を提供する。これらの組成物および方法は、核内に蓄積する保持されたイントロン含有ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）のイントロンスプライス部位で構成的スプライシングを促進するアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を利用することができる。したがって、実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１またはＩＤＵＡの不足によって引き起こされる疾病を処置するために本発明の方法を使用して増加され得る。実施形態では、疾病は、標的タンパク質の不足によって引き起こされないが、それにもかかわらず、本発明の方法を使用して、標的タンパク質の産生を増加させることによって処置される。特定の実施形態では、標的タンパク質の不足によって引き起こされないが、それにもかかわらず、本発明の方法を使用して標的タンパク質の産生を増加させることによって処置される疾病において、標的タンパク質は、ＲＤＨ８、ＮＸＮＬ１、またはＰＥＲ１である。関連する実施形態では、処置される疾病は、すべてのトランスレチナールの遅いクリアランスまたは蓄積を有する眼疾患であり、標的タンパク質はＲＤＨ８であるか、あるいは疾病は時差ぼけであり、標的タンパク質はＰＥＲ１である。
他の実施形態では、本発明の方法は、必要としている被験体の疾病を処置するべく、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの産生を増加させるために使用され得る。実施形態では、被験体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡが、野生型と比べて必ずしも不足してはいないが、それにもかかわらず、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの増加は、疾病を軽減する。実施形態では、疾病は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのハプロ不全によって引き起こされ得る。
＜ＲＯＭ１＞
ＲＯＭ１（網膜外節膜タンパク質（ｒｅｔｉｎａｌ ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）１）は、杆体細胞外節膜タンパク質１をコードする。この遺伝子は、光受容体に特異的な遺伝子ファミリーのメンバーであり、眼の光受容体の円板縁（ｄｉｓｋ ｒｉｍ）に見られる内在性膜タンパク質をコードする。このタンパク質は、ホモ二量体を形成することができるか、または別の光受容体とヘテロ二量体化することができる（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｌｏｗ（ＲＤＳ））。ＲＯＭ１は、円板形態形成（ｄｉｓｋ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）にとって不可欠であり、外節円板（ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｄｉｓｋｓ）の安定化および圧縮またはリムの湾曲の維持に関係する接着分子としても機能し得る。この遺伝子における特定の欠損は、変性眼疾患網膜色素変性に関係している。
＜網膜色素変性－７（ＲＰ７）＞
網膜色素変性７（ＲＰ７）は、色素性網膜症のグループに属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性は、眼底検査で目に見える網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の一次損失と、続く錐体光受容体の二次損失を特徴とする。患者は、典型的に、夜間視力の失明および中間周辺視野の損失を有している。罹患した個体は、疾病を進行させるにつれ、遠周辺視野を失い、最終的に中心視力も失う。この疾患は、ＲＯＭ１を含む別々の遺伝子座に影響を与える突然変異によって引き起こされ得る。網膜色素変性７の２遺伝子形態は、ＰＲＰＨ２遺伝子の突然変異に起因し、ＲＯＭ１遺伝子のヌル突然変異が報告された。
＜ＴＥＡＤ１＞
ＴＥＡＤ１は、転写エンハンサー因子ＴＥＦ－１をコードする。転写エンハンサー因子ＴＥＦ－１は、増殖の制限およびアポトーシスの促進による臓器サイズの調整および腫瘍抑制に関係する経路である、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路において重要な役割を果たす転写因子である。この経路のコアはキナーゼカスケードで構成され、ここで調節タンパク質ＳＡＶ１と複合したＭＳＴ１／ＭＳＴ２は、ＹＡＰ１腫瘍性タンパク質およびＷＷＴＲ１／ＴＡＺを順にリン酸化および不活性化する、調節タンパク質ＭＯＢ１と複合したＬＡＴＳ１／２をリン酸化および活性化する。ＴＥＡＤ１は、ＹＡＰ１およびＷＷＴＲ１／ＴＡＺの遺伝子発現を媒介することにより作用し、それによって、細胞増殖、遊走および上皮間葉転換（ＥＭＴ）の誘発を調節する。ＴＥＡＤ１は、特異的且つ協働的にＳＰＨおよびＧＴ－ＩＩＣ「ｅｎｈａｎｓｏｎｓ」（５’－ＧＴＧＧＡＡＴＧＴ－３’）に結合し、細胞特異的な方法でインビボでの転写を活性化する。活性化機能は、限定する細胞特異的な転写仲介因子（ＴＩＦ）によって媒介されるように見える。ＴＥＡＤ１はまた、心臓発達に関係し、Ｍ－ＣＡＴモチーフに結合する。
＜Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮＞
Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮は、ＴＥＡドメインファミリーメンバー－１遺伝子ＴＥＡＤ１の突然変異によって引き起こされる。らせん状乳頭周囲脈絡網膜変性または優性限局性萎縮（ａｔｒｏｐｈｉａ ａｒｅａｔａ）とも呼ばれる、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮（ＳＣＲＡ）は、網膜および脈絡膜に関係する視神経円板から放散する左右対称性の病変を特徴とする、常染色体優性眼疾患である。
＜ＲＤＨ５＞
ＲＤＨ５は、１１－シスレチノールデヒドロゲナーゼをコードする。この酵素は、短鎖デヒドロゲナーゼ／還元酵素（ＳＤＲ）ファミリーに属している。このレチノールデヒドロゲナーゼは、視覚色素の普遍的な発色団である、１１－シスレチンアルデヒドの生合成における最終工程を触媒するように機能する。この遺伝子の突然変異は、錐体および杆体の光色素の再生の遅延を特徴とする夜盲のまれな形態である、常染色体劣性白点状眼底を引き起こす。選択的スプライシングは、結果として複数の転写変異体をもたらす。この遺伝子と隣接する上流のＢＬＯＣ１Ｓ１（リソソーム細胞小器官複合体－１、サブユニット１の新生）遺伝子との間に、読み過し転写も存在する。
＜白点状眼底＞
白点状眼底は、錐体および杆体の光色素の再生の遅延を特徴とする夜盲のまれな形態である。神鳥斑点網膜疾患のこの形態は、中間周辺部（ｍｉｄｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）における最大の密度を有する且つ黄斑とは無関係の眼底全体にわたる離散的な一様の白点を特徴とする。夜盲が生じる。常染色体優性遺伝および常染色体劣性遺伝の両方が示唆されてきた。
＜ＮＲ２Ｅ３＞
ＮＲ２Ｅ３は、ＮＲ２Ｅ３（核受容体サブファミリー２、グループＥ、メンバー３）としても知られる、光受容細胞に特異的な核受容体（ＰＮＲ）をコードする。ＮＲ２Ｅ３は、網膜の光受容細胞の核受容体である。ＮＲ２Ｅ３は、杆体発達の活性化因子および錐体発達の抑制因子である転写因子である。ＮＲ２Ｅ３は、ロドプシン、Ｍ－オプシン、Ｓ－オプシンおよび杆体に特異的なホスホジエステラーゼβサブユニットを含む、多くの杆体および錐体に特異的な遺伝子のプロモーター領域に結合する。ＮＲ２Ｅ３は、ロドプシン発現を増強し、Ｍ－錐体オプシン発現およびＳ錐体オプシン発現を抑制する。
＜網膜色素変性３７＞
網膜色素変性３７は、ＮＲ２Ｅ３遺伝子のホモ接合型またはヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。網膜色素変性３７（ＲＰ３７）は、色素性網膜症のグループに属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性は、網膜における杆体光受容細胞の進行性変性が原因で重度の視覚障害を引き起こす、遺伝性の変性眼疾患である。網膜ジストロフィーのこの形態は、年齢とは無関係の初期症状を明らかにし、それ故、網膜色素変性の診断が、早期乳児期から後期成人期までのどこかで下される。網膜色素変性の初期段階の患者はまず、杆体光受容体の衰弱によって周辺および暗所視が損なわれたことに気づく。進行性の杆体変性に続いて、隣接した網膜色素上皮（ＲＰＥ）の異常および錐体光受容細胞の悪化が生じる。辺縁視が漸増的に損なわれるにつれ、患者は、進行性の「トンネル状視野」を経験し、最終的に失明する。罹患した個体はさらに、欠陥のある明暗順応、夜盲症（夜盲）、および眼底における骨棘の蓄積を経験し得る。
＜ＰＡＸ６＞
ＰＡＸ６は、無虹彩タイプＩＩタンパク質（ＡＮ２）またはｏｃｕｌｏｒｈｏｍｂｉｎとしても知られている、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－６をコードする。ペアードボックス遺伝子ファミリーのメンバーである、ＰＡＸ６は、眼発生（ｏｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）および他の進行プロセスに関係する転写制御因子をコードする。Ｐａｘ６は、胚発生の間に存在する転写因子である。コードされたタンパク質は、ＤＮＡに結合する及び遺伝子転写の制御因子とし機能すると知られている、２つの異なる結合部位を含んでいる。ＰＡＸ６は、眼および脳の発達の重要な調節遺伝子である。脳内では、タンパク質は、臭いを処理する専門の細胞の進行に関係している。転写因子として、Ｐａｘ６は、組織の適切な発達を確かなものとするために遺伝子発現パターンを活性化及び／又は非活性化する。
＜無虹彩＞
無虹彩は、染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。ＰＡＸ６遺伝子の２８０を超える突然変異が、虹彩の欠如である無虹彩を引き起こすことが分かった。これらの突然変異のほとんどは、異常に短い、非機能性ＰＡＸ６タンパク質の産生につながる。結果として、他の遺伝子の活性を調節するＰＡＸ６タンパク質はより少なくなる。
無虹彩を引き起こす突然変異の大多数は、ＰＡＸ６遺伝子内で生じるが、調節領域として知られているＰＡＸ６遺伝子の発現を通常調節するＤＮＡの近隣領域において、疾患を引き起こす突然変異が生じる場合もある。ＰＡＸ６遺伝子の調節領域における突然変異は、ＰＡＸ６遺伝子の発現を低減する。これらの突然変異は、機能性ＰＡＸ６タンパク質の不足につながり、これによって、進行の間に眼の形成が妨害される。
無虹彩は、虹彩の着色部の完全または部分的な欠如を特徴とする眼障害である。これらの虹彩異常によって、瞳孔に異常をきたすか、瞳孔は変形し得る。無虹彩は、視力の低下および光に対する感受症（羞明）の増大をもたらし得る。無虹彩を有する個体はまた、他の眼の問題を有し得る。典型的に、小児期後期また青年期早期に、眼内の圧上昇（緑内障）が現われる。無虹彩を有する人の５０パーセントから８５パーセントにおいて、眼の水晶体の混濁（白内障）が生じる。罹患した人の約１０パーセントにおいて、視神経は未発達である。無虹彩を有する個体はまた、固視微動（眼振）を有するか、または鋭い中心視の原因で眼の後ろの領域が未発達であり得る（中心窩形成不全）。これらの目の問題の多くは、罹患した個体の進行性の視力損失の一因となる。症状の重症度は、典型的に両方の眼で同じである。まれに、無虹彩を有する人は、行動上の問題、発達遅延、および匂いを検出する問題を有している。無虹彩は、常染色体優性のパターンで遺伝性であり得る。事例のおよそ３分の２において、罹患した人は、１人の罹患した親から突然変異を遺伝している。事例の残りの３分の１は、遺伝子の新しい突然変異に起因し、家族に該障害の病歴のない人において生じる。
＜視神経のコロボーマ＞
視神経のコロボーマは、ＰＡＸ６遺伝子の突然変異によって引き起こされる。視神経のコロボーマは、視神経の下面に欠陥がある視神経円板の先天異常である。罹患した眼の視力は損なわれ、その程度は、欠陥のサイズに左右され、典型的に視力よりも視野に影響する。さらに、患者の３分の１に現われる漿液性網膜剥離のリスクが増加する。網膜剥離が生じた場合、それは、通常治療可能ではなく、すべて視界が眼の罹患した領域において失われる、これは黄斑に関係するかもしれないし、関係しないかもしれない。
＜眼コロボーマ＞
眼コロボーマは、染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。コロボーマは、胚発生中の眼の発達異常に起因する眼の先天性欠損である。それは、あらゆる眼組織の先天的欠陥として定義され、典型的に眼裂の異常閉鎖と一致した部位で組織または間隙が存在しないことを示している。融合不全は、眼の下部分の１つ又は複数の領域のコロボーマにつながりかねず、これは、毛様体、網膜、および脈絡膜を含む、虹彩から視神経までの、亀裂が横切った眼球の部分に影響を与える。コロボーマはまた、発達的な眼の異常の相関したスペクトルの一部として小さな（ 小眼球（ｍｉｃｒｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））眼または欠損した（無眼球（ａｎｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））眼に頻繁に関連付けられ、片眼または両眼の眼に影響を与えかねない。
＜中心窩形成不全－１＞
前上葉異常及び／又は白内障（ＦＶＨ１）を伴う又は伴わない中心窩形成不全－１は、染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。中心窩形成不全は、推定される中心窩領域の連続した（ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ ｏｆ）すべての神経感覚網膜層を有する中心窩陥凹の欠如として定義される。分離された主体（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｅｎｔｉｔｙ）としての中心窩形成不全は、まれな現象であり、通常、無虹彩、小眼球、白皮症、または色覚異常などの、他の視覚障害に関連して記載される。報告された中心窩形成不全のすべてのケースには、視力の低下および眼振が伴う。
＜両側性視神経形成不全＞
両側性視神経形成不全は、ＰＡＸ６遺伝子の突然変異によって引き起こされ得る。視神経形成不全は、視神経の未発達から生じる病状である。この疾病は、最も一般的な先天性視神経異常である。すべての視神経軸索が適切に発達するとは限らないため、視神経円板は異常に小さく見える。それは、しばしば、内分泌障害（ホルモン欠乏症）、発達遅延、および脳奇形に関連付けられる。網膜から脳への視覚信号の伝達の要因である視神経には、平均的な人においておよそ１２０万の神経線維がある。しかしながら、視神経形成不全と診断された人においては、神経は顕著により少ない。視神経形成不全は、一側性（片眼）または両側性（両眼）であり得るが、ほとんどの場合、両側性を示す（８０％）。一側性の場合は、より良い視力を有する傾向があるため、典型的に、両側性視神経形成不全の人より遅い年齢で診断される。視力は、光覚弁なしからほぼ正常な視力までの範囲であり得る。
＜ＣＲＸ＞
ＣＲＸは、錐体杆体ホメオボックスタンパク質をコードする。錐体杆体ホメオボックスタンパク質は、光受容細胞の分化において役割を果たす、光受容体に特異的な転写因子である。このホメオドメインタンパク質は、正常な錐体および杆体の機能の維持に必要である。錐体杆体ホメオボックスタンパク質は、オプシン遺伝子を含む幾つかの光受容体に特異的な遺伝子の上流で見られる配列５’－ＴＡＡＴＣ［ＣＡ］－３’を結合する及びトランス活性化する転写因子である。ＣＲＸは、ＮＲＬ、ＲＯＲＢおよびＲＡＸなどの他の転写因子と相乗的に、光受容体に特異的な遺伝子の転写を調節するように作用し、哺乳動物の光受容体の維持にとって不可欠である。
＜錐体杆体ジストロフィー－２（ＣＯＲＤ２）＞
錐体杆体ジストロフィー－２（ＣＯＲＤ２）は、染色体１９ｑ１３上のＣＲＸ遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。錐体杆体ジストロフィー２（ＣＯＲＤ２）は、優位に黄斑領域にある眼底検査で目に見える網膜色素沈着物、および錐体光受容体の初期欠損に続く杆体変性を特徴とする、遺伝性網膜ジストロフィーである。これは、視力および中心視野における感受性の低下につながり、その後、辺縁視が損失する。視力の深刻な損失が、網膜色素変性よりも早く生じる。
＜レーバー先天黒内障－７＞
レーバー先天黒内障－７は、染色体１９ｑ１３上のＣＲＸ遺伝子のヘテロ接合またはホモ接合の突然変異によって引き起こされ得る。レーバー先天黒内障は、視力損失、眼振、および重度の網膜機能不全を特徴とする、早発性の小児期の網膜ジストロフィーのグループを含む。患者は、通常出生時に深刻な視力損失および振子様眼振を示す。網膜電図（ＥＲＧ）応答は、通常記録不可能である。他の臨床所見は、高い遠視、光不快（ｐｈｏｔｏｄｙｓｐｈｏｒｉａ）、眼指兆候（ｏｃｕｌｏｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎ）、円錐角膜、白内障、および眼底に対する可変性外観（ｖａｒｉａｂｌｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ ｆｕｎｄｕｓ）を含み得る。
＜ＦＳＣＮ２＞
ＦＳＣＮ２はファスシン－２をコードする。この遺伝子は、ファスシンタンパク質ファミリーのメンバーをコードする。ファスシンは、アクチンを動的細胞伸長（ｄｙｎａｍｉｃ ｃｅｌｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ）内の糸状束（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｂｕｎｄｌｅｓ）へと架橋する。このファミリーは、光受容体円板の形態形成において役割を果たすと提案されている。この遺伝子の突然変異は、結果として、常染色体優性の網膜色素変性および黄斑変性の１つの形態をもたらす。異なるアイソフォームをコードする複数の転写変異体も発見された。
＜網膜色素変性３０＞
網膜色素変性３０は、染色体１７ｑ２５上の網膜ファスシン遺伝子（ＦＳＣＮ２）の突然変異によって引き起こされる。網膜色素変性３０（ＲＰ３０）は、色素性網膜症のグループに属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性は、眼底検査で目に見える網膜色素沈着物および続く錐体光受容体の二次損失を特徴とする。患者は、典型的に夜間視力の失明および中間周辺視野の損失を有している。患者の疾病が進行するにつれ、患者は遠周辺視野を失い、最終的に中心視力も失う。
＜ＡＢＣＡ４＞
ＡＢＣＡ４は、ＡＢＣＡ４またはＡＢＣＲとしても知られるサブファミリーＡ（ＡＢＣ１）、メンバー４である、ＡＴＰ結合カセットをコードする。ＡＢＣＡ４は、多細胞真核生物に独占的に見られるＡＴＰ結合カセット輸送体遺伝子のサブファミリーＡ（ＡＢＣ１）のメンバーである。ＡＢＣＡ４タンパク質は、光受容体において産生される。ＡＢＣＡ４タンパク質は、眼に入る光が脳に伝達される電気信号に変換されるプロセスである、光伝達後に活性である。光伝達は、有毒物質の形成につながる可能性がある。ＡＢＣＡ４タンパク質は、光受容細胞から、Ｎ－レチニリデン－ＰＥと呼ばれる、これらの物質のうちの１つを除去する。
＜シュタルガルト病－１（ＳＴＧＤ１）＞
シュタルガルト病－１（ＳＴＧＤ１）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４遺伝子（６０１６９１）のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。シュタルガルト黄斑変性は、進行性の視力損失を引き起こす遺伝性の眼障害である。この障害は網膜に影響を与える。具体的には、シュタルガルト黄斑変性は、黄斑と呼ばれる網膜の中心近くの小さな領域に影響を与える。黄斑は、読書、運転、および顔認識などの詳細なタスクに必要とされる鋭い中心視の原因である。シュタルガルト黄斑変性を有する人のほとんどにおいて、脂肪性の黄色色素（リポフスチン）が黄斑の基礎となる細胞に蓄積される。経時的に、この物質の異常な蓄積は、はっきりとした中心視にとって重要な細胞を損傷させかねない。中心視損失に加えて、シュタルガルト黄斑変性を有する人は、少ない光で誘導することを困難にし得る夜間視力の問題を有している。罹患した個体の中には色覚を損なったものもいた。シュタルガルト黄斑変性の徴候および症状は、典型的に小児期後期から成人早期に現われ、経時的に悪化する。
ＡＢＣＡ４遺伝子の５００を超える突然変異が、シュタルガルト黄斑変性を引き起こすことが分かった。これらの突然変異のほとんどは、ＡＢＣＡ４タンパク質において単一のアミノ酸を変更する。機能不全のＡＢＣＡ４タンパク質は、Ｎ－レチニリデン－ＰＥを光受容細胞から除去することができない。結果として、Ｎ－レチニリデン－ＰＥは別の物質と組み合わさって、リポフスチンと呼ばれる脂肪性の黄色色素を産生し、これは網膜細胞に蓄積する。リポフスチンの蓄積は、網膜の細胞に対して毒性であり、シュタルガルト黄斑変性を有する人の進行性の視力損失を引き起こす。ほとんどの場合、シュタルガルト黄斑変性はＡＢＣＡ４遺伝子の突然変異によって引き起こされる。
＜網膜色素変性－１９（ＲＰ１９）＞
網膜色素変性－１９（ＲＰ１９）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＲ遺伝子（ＡＢＣＡ４）のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされ得る。網膜色素変性は、辺縁視の進行性の損失および中心視損失を引き起こしかねない夜間視力の困難性を特徴とする遺伝性の眼障害である。網膜色素変性に関連付けられた多くの遺伝子がある。タイプ１９は、染色体１ｐ２１－ｐ１３上の遺伝的欠陥に関連付けられる。網膜色素変性－１９は、夜盲、辺縁視の損失、進行性の網膜変性、トンネル状視野、進行性の視力損失、夜間または少ない光での視力減退、進行した段階での中心視の損失、および網膜色素上皮の斑点を特徴とする。
＜加齢黄斑変性－２（ＡＲＭＤ２）＞
加齢黄斑変性－２（ＡＲＭＤ２）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４遺伝子における変更によって与えられる。加齢黄斑変性は、先進国の高齢者の視力損失の主要原因である眼疾患である。視力損失は、通常、６０年代または７０年代の人において顕著となり、経時的に悪化する傾向がある。加齢黄斑変性は、主として、読書、運転、および顔認識などの詳細なタスクに必要とされる中心視に影響を与える。この状態での視力損失は、光および色を検出する眼の後ろの組織（網膜）における光感知細胞の段階的な悪化に起因する。具体的には、加齢黄斑変性は、中心視の原因である、黄斑と呼ばれる網膜の中心近くの小さな領域に影響を与える。側（辺縁）視および夜間視力は、一般に影響を受けない。研究者は、乾燥型および湿潤型として知られる、２つの主要なタイプの加齢黄斑変性について記載した。乾燥型は、はるかにより一般的であり、加齢黄斑変性のすべての症例の８５～９０パーセントを占めている。それは、網膜下のドルーゼンと呼ばれる黄色がかった沈着物の蓄積およびゆっくり進行する視力損失を特徴とする。その状態は、典型的には両眼の視力に影響を与えるが、視力損失は、しばしば片眼ずつ生じる。加齢黄斑変性の湿潤型は、急速に悪化しかねない重度の視力損失に関係している。その状態のこの湿潤型は、黄斑の真下の異常で脆弱な血管の成長を特徴とする。これらの血管は血液および体液を漏出し、これによって黄斑が損傷し、中心視は、ぼやけて、歪んだように見える。
＜錐体杆体ジストロフィー－３（ＣＯＲＤ３）＞
錐体杆体ジストロフィー－３（ＣＯＲＤ３）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。錐体杆体ジストロフィーは、色素性網膜症のグループに属する遺伝性網膜ジストロフィーである。錐体杆体ジストロフィーの有病率は、４０，０００分の１と推定される。錐体杆体ジストロフィーは、黄斑領域に優位に局在化された、眼底検査で目に見える、網膜色素沈着物を特徴とする。杆体光受容体の一次損失およびその後の錐体光受容体における二次損失に起因する、杆体錐体ジストロフィー（ＲＣＤ）とも呼ばれる典型的な網膜色素変性（ＲＰ）とは対照的に、錐体杆体ジストロフィーは、反対の一連の事象（ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｖｅｎｔｓ）を反映している。錐体杆体ジストロフィーは、一次的な錐体の関与、または時に錐体および杆体両方の同時の損失を特徴とし、これは、錐体杆体ジストロフィーの以下の主症状を説明するものである：視力の低下、色覚異常、光嫌悪（ｐｈｏｔｏａｖｅｒｓｉｏｎ）および中心視野の感受性の低下、その後の辺縁視の進行性の損失および夜盲。錐体杆体ジストロフィーの臨床経過は、一般により深刻なものであって、ＲＣＤの臨床経過より急速であり、初期の法的盲および無能力につながる。しかしながら、末期では、錐体杆体ジストロフィーはＲＣＤと変わりない。錐体杆体ジストロフィーは、最も頻繁に非症候性であるが、バルデー－ビードル症候群および脊髄小脳失調症７型（ＳＣＡ７）などの、幾つかの症候群の一部であり得る。非症候性の錐体杆体ジストロフィーは、遺伝学的に異質である（１０のクローン化遺伝子および３つの遺伝子座がこれまでに同定されている）。錐体杆体ジストロフィーの病態形成に関係している４つの主要な原因となる遺伝子は、ＡＢＣＡ４（これはシュタルガルト病および常染色体劣性の錐体杆体ジストロフィーの３０～６０％も引き起こす）、ＣＲＸおよびＧＵＣＹ２Ｄ（これは常染色体優性の錐体杆体ジストロフィーの多くの報告された症例の要因である）、およびＲＰＧＲ（これはＸ連鎖性ＲＰの約２／３およびＸ連鎖性錐体杆体ジストロフィーの未決定のパーセンテージを引き起こす）である。ＲＰまたは黄斑ジストロフィーを引き起こし得る、遺伝子の高度に有害な突然変異はまた、錐体杆体ジストロフィーにつながり得る。錐体杆体ジストロフィーの診断は、病歴、眼底検査および網膜電図に基づいている。幾つかの遺伝子に対して分子診断が行われ得、遺伝相談が常に勧められる。現在、その疾患の進化を止める又は視力を回復させる治療はなく、視力予後は乏しい。管理は、変性プロセスを遅らせること、合併症を処置すること、および患者が失明の社会学的および心理学的な効果に対処するのを助けることに向けられている。

＜ＭＹＯＣ＞
ＭＹＯＣ遺伝子はミオシリンをコードする。ミオシリンは、小柱網および毛様体に見られ、眼内圧を調節する。それはまた、様々なタイプの筋肉に見られる。ミオシリンの機能は、十分に理解されていないが、毛様体の筋組織におけるその作用によって眼内圧を制御する助けとなり得る。研究者は、ミオシリンが、タンパク質複合体の部分として他のタンパク質と一緒に機能すると考えている。ミオシリンは、ＣＹＰ１Ｂ１遺伝子の産物である、シトクロムＰ４５０タンパク質の形態を含む多くの他のタンパク質と相互作用し得る。
＜原発開放隅角緑内障＞
ＧＬＣ１Ａと指定される原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、染色体１ｑ上のＭＹＯＣ遺伝子のヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。ＰＯＡＧに関連する症状はない。眼内の圧力はゆっくり上昇し、角膜は腫脹なしで適合する。角膜が腫脹した場合には、症状が現れ、角膜の腫脹は、通常、何かが調子悪いという信号である。しかし、そうではないため、この疾患はしばしば検出されない。これは無痛であり、患者は、しばしば、ゆっくり視力を失っていることをその疾患の後期段階まで気づかない。しかしながら、視力が損なわれときには、損傷が回復不能となっている。緑内障は、眼と脳をつなぐ視神経が進行的に損傷される眼障害のグループである。この損傷は、側（辺縁）視の低下および最終的な失明につながりかねない。他の徴候および症状は、眼球突出、涙の過剰分泌、および光に対する異常な感受性（羞明）を含み得る。用語「早発性の緑内障」は、障害が４０歳より前に現われるときに使用され得る。緑内障を有する人のほとんどにおいて、視神経に対する損傷は、眼内の圧力（眼内圧）の上昇によって引き起こされる。眼内圧は、眼に入る体液と眼を出る体液との間のバランスに左右される。通常、緑内障は、高齢者において進行し、障害を進行させるリスクは、高血圧（高血圧症）および真性糖尿病の他に、家族歴を含む、様々な病状による影響を受け得る。早発性の緑内障のリスクは、主として遺伝に左右される。眼内の体液の排出を妨害する構造的異常は、出生時に存在し、通常、生後１年の間に明らかになり得る。そのような異常は、症候群と呼ばれる、多くの体組織に影響を与える遺伝病の一部であり得る。緑内障は、他の関連する異常なしで５歳よりも前に現われる場合、原発先天緑内障と呼ばれる。他の個体は、最も一般的な緑内障の成体形である、原発開放隅角緑内障の早発を経験する。原発開放隅角緑内障は、小児期または成人早期の間に発症する場合、若年性解放隅角緑内障と呼ばれる。
＜ＴＣＦ４＞
ＴＣＦ４は、ＴＣＦ４をコードするか、または時に免疫グロブリン転写因子２と呼ばれる。ＴＣＦ４は、ホモ二量体または他のｂＨＬＨタンパク質を有するヘテロ二量体として機能する、広く発現されたベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）タンパク質である。これらの二量体は、エフリュッシ（Ｅ）ボックス配列でＤＮＡを結合する。選択的スプライシングは、それらの細胞内局在性およびトランス活性化能力が異なる多数のＮ末端で別々のＴＣＦ４アイソフォームを産生する。ＴＣＦ４タンパク質は、免疫グロブリンエンハンサーのミュー－Ｅ５／カッパ－Ｅ２モチーフに結合する転写因子として作用する。ＴＣＦ４は、ＳＳＴＲ２－ＩＮＲ、またはソマトスタチン受容体２イニシエーター要素上で通常見られる、Ｅ－ボックス（５’－ＣＡＮＮＴＧ－３’）に結合することによって転写を活性化する。ＴＣＦ４は、主として、ＤＮＡへの結合によって神経の分化を開始することによる妊娠中の胎児の神経学的発達に関係している。それは、初期発生中に中枢神経系、体節、および生殖隆起において見られる。発生の後期に、それは、甲状腺、胸腺、および腎臓において見られ、成人期には、リンパ球、筋肉、および胃腸系において見られる。
＜フックス角膜内皮ジストロフィー－３（ＦＥＣＤ３）＞
フックス角膜内皮ジストロフィー－３（ＦＥＣＤ３）は、染色体１８ｑ２２上のＴＣＦ４遺伝子におけるヘテロ接合のイントロン性の三塩基反復配列伸長（ＣＴＧ）ｎによって引き起こされる。遅発性フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）は、４０年を超える人口のおよそ４％に影響を与える変性障害である。それは、角膜内皮によって分泌されたコラーゲンに富んだ基底層であるデスメ膜のごく小さい屈折性の突起物（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｒｅｆｒａｃｔｉｌｅ ｅｘｃｒｅｓｃｅｎｃｅｓ）である、グッテー（ｇｕｔｔａｅ）の進行性の形成による他の角膜疾患とは区別される。通常、ＦＥＣＤが内皮細胞機能を深刻に損なわせるのに、発症から２０年間かかり、これは、実質浮腫および視覚障害につながる。この疾病の第１の症状は、典型的に、通常その日におさまる朝の霧視である。経時的に、罹患した個体は視力を失っていく。フックス内皮ジストロフィーを有する人はまた、明るい光に敏感になる。フックス内皮ジストロフィーは、角膜と呼ばれる眼の最前面に特異的に影響を与える。眼の検査中に検出可能である、グッテーと呼ばれる沈着物は、角膜の真中に形成され、最終的に広がる。これらのグッテーは、角膜における細胞の損失の一因となり、視力の問題につながる。小水疱が角膜上で発達し、これは、破裂して眼痛を引き起こし得る。フックス内皮ジストロフィーの徴候および症状は、通常、４０代または５０代の人において始まる。この疾病の非常にまれな早発性の異型は、２０代の人の視力に影響を与え始める。
＜ＭＦＳＤ８＞
ＭＦＳＤ８は、ＭＦＳＤ８としても知られている主要促進物質スーパーファミリードメイン含有８（Ｍａｊｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ８）をコードする。ＭＦＳＤ８タンパク質は、細胞リソソームにおいて見られる。ＭＦＳＤ８タンパク質は、第２次能動輸送タンパク質の主要促進物質スーパーファミリーと呼ばれる、関連するタンパク質の大きなグループに属する。このファミリーにおけるタンパク質は、特定の分子を細胞内の構造間で、または細胞内および細胞外へと移動させる。ＭＦＳＤ８タンパク質は分子を輸送する傾向にあるが、それが移動させる特有の分子は知られていない。ＭＦＳＤ８タンパク質は、恐らくリソソームの膜にわたって物質を輸送する。
＜中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー（ＣＣＭＤ）＞
中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー（ＣＣＭＤ）は、染色体４ｑ２８上のＭＦＳＤ８遺伝子の複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。これは、主として錐体ジストロフィーであるが、高齢患者においては杆体損傷の証拠がある。中心視力の軽度の減少は、３０代から６０代の個体において顕著である。わずかな色素の変化および色覚異常が、これらの症状の発症で文書化され、標的黄斑症および中心窩の重度の萎縮が存在し得る。辺縁が正常である末梢で拡張する中心暗点（ｅｎｌａｒｇｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ ｓｃｏｔｏｍａ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）が、時に識別され得る。他の患者は、蒼白な（ｐａｌｅ）視神経円板を有する乳頭周囲の領域に対して萎縮性の様相（ａｔｒｏｐｈｉｃ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を有している。ＭＦＳＤ８遺伝子（４ｑ２８．２）のミスセンス突然変異およびナンセンス突然変異に対する複合ヘテロ接合性が、常染色体劣性遺伝を示唆するＤｕｔｃｈ同胞群のメンバーの中から見つけられた。
＜ＣＴＮＳ＞
ＣＴＮＳ遺伝子は、通称シスチノシン（ｃｙｓｔｉｎｏｓｉｎ）をコードする。このタンパク質は、物質を消化し再利用する細胞の区画であるリソソームの膜内に位置する。リソソームの内部で消化されたタンパク質は、より小さなアミノ酸に分割される。その後、アミノ酸は、輸送タンパク質によってリソソームから除去される。シスチノシンは、アミノ酸シスチンをリソソームから特異的に移動させる輸送タンパク質である。
＜眼性非腎症性シスチン症＞
眼性非腎症性シスチン症は、染色体１７ｐ１３にマッピングするシスチノシン（ＣＴＮＳ）をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされる。古典的な腎症性タイプのシスチン症の異型である、眼性非腎症性シスチン症は、腎臓病ではないが角膜のシスチン結晶による羞明を特徴とする常染色体劣性のリソソーム蓄積症である。シスチン症を引き起こす原因である８０を超える異なる突然変異が、ＣＴＮＳ遺伝子において特定された。最も一般的な突然変異は、ＣＴＮＳ遺伝子の大部分の欠失（時に５７－ｋｂ欠失と呼ばれる）であり、結果としてシスチノシンの完全な損失をもたらす。この欠失は、ヨーロッパ系の人におけるシスチン症の症例のおよそ５０パーセントの原因である。他の突然変異は、結果として、その正常な輸送機能を実行することができない異常に短いタンパク質の産生をもたらす。ＣＴＮＳ遺伝子の非常に小さな領域を変化させる突然変異によって、輸送タンパク質は、その通常の活性のいくらかを保持することが可能になり、結果としてシスチン症のより軽度な形態がもたらされ得る。
＜ＮＸＮＬ１＞
ＮＸＮＬ１は、ヌクレオレドキシン様１（ＮＸＮＬ１）をコードする。ＮＸＮＬ１は、錐体細胞の生存率に役割を果たし、錐体変性を遅らせ得る。ＮＸＮＬ１は、杆体の変性には役割を果たさないようである。ＮＸＮＬ１に関連する疾患は、レーバー先天黒内障およびバルデー－ビードル症候群を含む。レーバー先天黒内障は、主として網膜に影響を与える眼障害である。この疾病を有する個体は、典型的に乳児期に開始する重度の視力障害を有している。他の特徴は、羞明、眼の不随意運動（眼振）、および極端な遠眼を含む。瞳孔はまた通常光に反応しない。さらに、角膜は、円錐形であり得、異常に薄い（円錐角膜）。フランスシェッティの眼指兆候（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｔｔｉ'ｓ ｏｃｕｌｏ－ｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎ）は、レーバー先天黒内障の特性である。この徴候は、指関節または指での眼のつっつき、圧迫、およびこすりから成る。この疾病の少なくとも１３のタイプが記載され、これらは、それらの遺伝子的原因、視力損失のパターン、および関連する眼異常によって判別される。
バルデー・ビードル症候群は、身体の多くの部分に影響を与える遺伝性の疾病である。この疾病を有する個体は、錐体杆体ジストロフィーによる進行性の視力障害、多指症（多趾症）、体幹肥満、男性生殖腺の機能の低下（性腺機能低下症）、腎臓異常、および学習困難を有する。少なくとも１４の遺伝子が、バルデー・ビードル症候群に関係していると知られている。この疾病は、通常、常染色体劣性のパターンで遺伝性である。
＜ＯＰＴＮ＞
ＯＰＴＮ遺伝子は、コイルドコイル含有タンパク質オプチニューリンをコードする。オプチニューリンは、正常眼圧緑内障および成人発症の原発開放隅角緑内障において役割を果たし得る。オプチニューリンは、アデノウイルスＥ３－１４．７Ｋタンパク質と相互作用し、腫瘍壊死因子αまたはＦａｓリガンド経路を利用して、アポトーシス、炎症または血管収縮を媒介し得る。オプチニューリンはまた、細胞の形態形成および膜輸送、小胞輸送、並びにＲＡＢ８、ハンチンチン、および転写因子ＩＩＩＡタンパク質とのその相互作用による転写活性化において機能し得る。選択的スプライシングは、結果として同じタンパク質をコードする複数の転写変異体をもたらす。
オプチニューリンは、ミオシンＶＩおよびＲａｂ８とのその相互作用によって、ゴルジ複合体の維持、膜輸送、エキソサイトーシスにおいて重要な役割を果たす。オプチニューリンは、ミオシンＶＩをゴルジ複合体に関連付け、ゴルジリボン形成に重要な役割を果たす。オプチニューリンは、ＲＮＡウイルス感染に応じてＩＦＮＢの誘発を負に調節する。オプチニューリンは、眼および視神経において神経保護の役割を果たす。オプチニューリンは、平衡を細胞死の誘発の方へとシフトし得るＴＮＦαシグナル伝達経路の一部として示される。オプチニューリンは、Ｒａｂ８およびハンチンチン（ＨＤ）を含有する複合体を介して、膜輸送および細胞形態形成を調節することによって作用し得る。オプチニューリンは、トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ／ＴｆＲ）などの、Ｒａｂ８媒介性の細胞内輸送中のＲａｂ８のＧＴＰアーゼ活性化タンパク質ＴＢＣ１Ｄ１７との相互作用を媒介し、細胞内の再利用区画から出る尿細管に対するＲａｂ８動員を調節する。分解されるカーゴとＭＡＰ１ ＬＣ３ファミリーのオートファジー修飾因子（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の両方と直接相互作用するオートファジー受容体は、細胞質のサルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）などのユビキチンコーティングした細菌（ゼノファジー）を標的とし、ＳＱＳＴＭ１およびＣＡＬＣＯＣＯ２／ＮＤＰ５２と同じ経路において機能するようである。オプチニューリンは、ＴＮＦα機能の阻害剤である、アデノウイルスＥ３ １４．７に対する細胞標的を構成し、それによって細胞死に影響を与え得る。
＜原発開放隅角緑内障＞
原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経および視野の欠陥の特定パターンを特徴とする。前眼房の角は解放しており、通常、眼内圧は上昇する。しかしながら、緑内障は、どれほどの眼内圧であっても生じ得る。該疾患は、後期まで一般に無症候性であり、それまでには相当且つ回復不能な視神経損傷が既に生じている。該疾患は、ＯＰＴＮ遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜筋萎縮性側索硬化症１２＞
筋萎縮性側索硬化症１２（ＡＬＳ１２）は、脳における上位運動ニューロンおよび脳幹および脊髄における下位運動ニューロンに影響を与える神経変性障害であり、結果として致命的な麻痺につながる。感覚異常は存在しない。該疾患の病理学的特徴は、運動性ニューロンの損失による皮質脊髄路の蒼白、残存する運動性ニューロン内のユビキチン陽性の封入体の存在、および病理学的凝集体の沈着を含む。筋萎縮性側索硬化症の病因は、多因子性の傾向があり、遺伝的および環境的な要因の両方を含む。該疾患は、症例の５－１０％において遺伝性である。
幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、ＯＰＴＮ（Ｇ５３８ＥｆｓＸ２７）およびＴＢＫ１（Ｒ１１７Ｘ）遺伝子のヘテロ接合の突然変異は特定され得る。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、エクソン５の欠失は特定され得る。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、ナンセンス突然変異（Ｑ３９８Ｘ）は特定され得る。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、ＯＰＴＮユビキチン結合ドメイン内のミスセンス突然変異（Ｅ４７８Ｇ）に対するヘテロ接合性は特定され得る。
＜ＲＬＢＰ１＞
ＲＬＢＰ１遺伝子は、生理学的リガンドとしての１１－シス－レチンアルデヒドまたは１１－シス－レチナールを運ぶ３６－ｋＤ水溶性タンパク質をコードする。ＲＬＢＰ１タンパク質は、視覚サイクルの機能性成分であり得る。この遺伝子の突然変異は、重度の杆体錐体ジストロフィー、ボスニア型ジストロフィー（非症候性の常染色体劣性の網膜色素変性）および白点状網膜炎に関係している。
＜ボスニア型の網膜ジストロフィー＞
ボスニア型の網膜ジストロフィー（ＢＲＤ）は、白点状網膜炎の一種である。罹患した個体は、白点状網膜炎および黄斑変性と一致した特徴を有する幼児期早期からの夜盲を示す。該疾患は、ＲＬＢＰ１遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜白点状眼底＞
白点状眼底は、典型的に幼児期早期に現れる、夜盲および明るい光に対する暴露後の暗順応の遅れを特徴とする網膜障害である。罹患した個体の眼底は、網膜色素上皮における複数の小さい、白い又は浅黄色の点を含有し、これは黄斑を含んでいるかもしれないし、含んでいないかもしれない。これらの点は変わらないままであることができ、より顕著になるか、あるいは老化中に消え、新しい点がまた現われ得る。罹患した個体の暗順応曲線は、錐体および杆体の感受性の回復の延長を特色とし、網膜電図の錐体および杆体の振幅は、暗順応の３０－４０分後に著しく低減されるが、長時間の適応後に正常または正常に近いレベルになり、白点状眼底を有する個体のおよそ３８％が広範囲な錐体機能不全であることが示された。白点状眼底の患者において、ＲＬＢＰ１遺伝子の突然変異も報告された。
＜白点状網膜炎＞
白点状網膜炎（ＲＰＡ）は、夜盲および暗順応の遅れを引き起こす、網膜の後側の白い斑点（ｗｈｉｔｅ ｆｌｅｃｋｓ）の凝集を特徴とする神鳥斑点網膜疾患の形態である。これは、進行性である及び網膜の一般化された萎縮に進化する白点状眼底とは異なる。該疾患は、ＲＬＢＰ１遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜ＲＰＥ６５＞
ＲＰＥ６５遺伝子は「網膜色素上皮に特異的なタンパク質６５ｋＤａ」とも呼ばれる。ＲＰＥ６５遺伝子は、正視にとって不可欠なＲＰＥ６５タンパク質をコードする。ＲＰＥ６５タンパク質は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）において産生される。ＲＰＥは、眼の後部に並ぶ光感応組織である網膜を支持し、それに栄養を与える。ＲＰＥ６５タンパク質は、視覚サイクルと呼ばれる多段階プロセスに関係し、これによって、眼に入る光を脳に伝達される電気信号へと変換する。光は、網膜における感光色素に当たると、１１－シス－レチナール（ビタミンＡの形態）をオール－トランスレチナールに変化させる。この転換は、電気信号を生成する一連の化学反応を引き起こす。その後、ＲＰＥ６５タンパク質は、視覚サイクルを再び始めることができるように、オール－トランスレチナールを１１－シス－レチナールに変換するのを助ける。
＜レーバー先天黒内障２＞
レーバー先天黒内障は、主として、光および色を検出する眼の後ろの特殊な組織である網膜に影響を与える眼障害である。この障害を有する人は、典型的に、乳児期に開始する重度の視力障害を有している。視力障害は、安定する傾向があるが、経時的に非常にゆっくりと悪化し得る。
レーバー先天黒内障はまた、光に対する感受性の増大（羞明）、眼の不随意運動（眼振）、および極端な遠眼（遠視）を含む、他の視力の問題に関係している。通常、眼に入る光の量に応じて拡張および収縮する、瞳孔は、光に正常に反応しない。代わりに、瞳孔は、正常よりもゆっくり拡張および収縮し、光にまったく反応しないかもしれない。さらに、眼の透明な前被覆部（角膜）は、円錐形であり、異常に薄く円錐角膜として知られている状態であり得る。
フランスシェッティの眼指兆候と呼ばれる特異的行動は、レーバー先天黒内障に特徴的である。この徴候は、指関節または指での眼のつっつき、圧迫、およびこすりから成る。研究者は、この行動が、罹患した小児におけるくぼんだ目および円錐角膜の一因となり得ると考えている。
まれな場合では、レーバー先天黒内障の特徴を有する人において、発達遅延および知的障害が報告された。しかしながら、これらの個体が、実際にレーバー先天黒内障を有しているか、または類似した徴候および症状を有する別の症候群を有しているかどうかは不確かである。少なくとも１３のタイプのレーバー先天黒内障が記載されてきた。これらのタイプは、それらの遺伝子的原因、視力損失のパターン、および関連する眼異常によって判別される。レーバー先天黒内障２は、成年期の中期から後期までに全盲に進行する乳児期での中程度の視力障害によって判別される。レーバー先天黒内障２の特有の質の１つは、深刻な初期の視力障害でさえ、網膜細胞が比較的保存されるということである。
場合によっては、レーバー先天黒内障２の患者において、ＲＰＥ６５遺伝子中の突然変異のための複合ヘテロ結合性、１ｂｐの欠失、および／またはナンセンス変異は識別されうる。
＜網膜色素変性症２０＞
網膜色素変性症２０は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の一次損失と続く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜間視力の失明、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方の周辺視野、そして最終的には中心視覚を同様に失う。
＜ＬＲＡＴ＞
ＬＲＡＴ遺伝子、すなわちレシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（ホスファチジルコリン－－レチノールＯ－アシルトランスフェラ－ゼ）は、小胞体に局所化したＬＲＡＴタンパク質をコードし、触媒作用でエステル化のオール－トランス－レチノールをオール－トランス－レチニルエステルへと変える。この反応は、視覚系でのビタミンＡ物質代謝の重要な工程である。この遺伝子における突然変異は、早発性の重度の網膜ジストロフィーおよびレーバー先天黒内障１４に関係してきた。選択的スプライシングは、結果として多数の転写変異体をもたらす。ＬＲＡＴタンパク質は、ホスファチジルコリンのｓｎ－１の位置からオール－トランス－レチノールまでアシル基を転移させ、オール－トランス－レチニルエステルを産生する。レチニルエステルはビタミンＡの貯蔵形態である。ＬＲＡＴは視覚において重大な役割を果たす。ＬＲＡＴは、網膜色素上皮においてオール－トランス－レチニルエステルを１１－シス－レチノールへと処理するイソメロヒドロラーゼのための、そのエステルの基質を提供し；その処理では、膜結合性のアルコールデヒドロゲナーゼにより、１１－シス－レチノールは酸化され、かつロドプシンおよび錐体光色素に関する発色団である１１－シス－レチンアルデヒドに転換される。
＜レーバー先天黒内障１４＞
レーバー先天黒内障１４（ＬＣＡ１４）は網膜の重度のジストロフィーであり、典型的には生後１年で明らかとなる。視覚機能は通常貧弱であり、かつしばしば眼振、不活発な瞳孔反応またはほぼ存在しない瞳孔反応、羞明、高遠視、および円錐角膜を伴う。その疾患は、ＬＲＡＴ遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜網膜色素変性症＞
網膜色素変性症は進行性の視力喪失を引き起こす関連する眼科疾患の群である。これらの疾患は、目の後部にある光に敏感な組織の層である網膜に影響を与える。網膜色素変性症の人々において、網膜の光を感知する細胞が徐々に悪化するとともに、視力喪失が生じる。網膜色素変性症の初発症候は、通常夜間視力の損失であり、それは幼年期において明白となる。夜間視力の問題は、弱光における運転を困難にする可能性がある。その後、その疾患は盲点が側視（周辺視野）内で発展する原因となる。経時的に、これらの盲点はトンネル状視野を生成するように統合する。その疾患は、数年または数十年間にわたって進行し、読書、運動、および顔を認識することなどの細かい作業のために必要である中心視覚に影響を与える。成年期において、網膜色素変性症の多くの人々が法的盲（ｌｅｇａｌｌｙ ｂｌｉｎｄ）となる。
網膜色素変性症の徴候および症状は、ほとんどの場合視力喪失に限定される。障害が単独で生じるとき、それは非症候性と記載される。研究者は、常染色体優性、常染色体劣性、またはＸ連鎖の遺伝のパターンによって通常識別される非症候性の網膜色素変性症のいくつかの主なタイプを識別する。一般的ではないが、網膜色素変性症は、本体の他の器官および組織に影響を与える症候群の一部として生じる。疾患のこれらの形態は症候群と記載される。症候群の網膜色素変性症の最も一般的な形態はアッシャー症候群であり、それは、幼い頃に発生する視力喪失と聴覚消失の組み合わせによって特徴づけられる。網膜色素変性症は、さらにバルデー・ビードル症候群；レフサム病；ならびにニューロパチー、運動失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）を含む、他のいくつかの遺伝的症候群の機能である。
＜ＲＤＨ８＞
レチノールデヒドロゲナーゼ８（オール－トランス－）はＲＤＨ８遺伝子によってコードされた酵素である。オール－トランス－レチノールデヒドロゲナーゼ（ＲＤＨ８）は、オール－トランス－レチナールをＮＡＤＰＨの存在下においてオール－トランス－レチノールへ還元する視覚サイクル酵素である。その酵素は、短連鎖デヒドロゲナーゼ／還元酵素のファミリーのメンバーで、光受容体の外節に位置し；従って、光受容体レチノールデヒドロゲナーゼとしても公知である。これは、漂白され加水分解されたロドプシンの産生物であるオール－トランス－レチナールを減少させることにより、ロドプシン再生経路を開始することによる視覚サイクルにおいて重要である。
＜ＲＤＨ１２＞
ＲＤＨ１２遺伝子、すなわちレチノールデヒドロゲナーゼ１２（オール－トランス－／９－シス／１１－シス）は、最も高い活性が９－シスおよびオール－トランス－レチノールに対するＮＡＤＰＨ依存のレチナールレダクターゼである、ＲＤＨ１２タンパク質をコードする。コードされた酵素は、さらに短連鎖アルデヒドの代謝において役割を果たすが、ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を示さない。この遺伝子の欠損は、レーバー先天黒内障１３型および網膜色素変性症５３の原因となる。
＜レーバー先天黒内障１３＞
レーバー先天黒内障１３（ＬＣＡ１３）は、網膜の重度のジストロフィーであり、典型的には生後１年で明らかになる。視覚機能は通常貧弱であり、かつしばしば眼振、不活発な瞳孔反応またはほぼ存在しない瞳孔反応、羞明、高遠視、および円錐角膜を伴う。場合によっては、レーバー先天黒内障１３は、染色体１４ｑ２３．３の、光受容体に特異的なレチナールデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子ＲＤＨ１２におけるホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされうる。
＜網膜色素変性症５３＞
網膜色素変性症５３（ＲＰ５３）は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の一次損失と続く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜間視力の失明、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方の周辺視野、そして最終的には中心視覚を同様に失う。
＜ＲＧＲ＞
ＲＧＲ遺伝子は、推定網膜のＧタンパク質共役受容体をコードする。その遺伝子は、７つの膜貫通型のＧタンパク質共役受容体の１ファミリーのオプシンサブファミリーのメンバーである。レチンアルデヒドと結合する他のオプシンのように、それは７番目の膜貫通ドメイン中に保存されたリシン残基を含む。そのタンパク質は、オール－トランス－レチナールが１１－シス－レチナールとなる転換を触媒するように、フォトイソメラーゼ（ｐｈｏｔｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）として作用する。逆異性化が、網膜の光受容細胞においてロドプシンにより生じる。タンパク質は、網膜の光受容細胞、網膜色素上皮、およびミュラー細胞に隣接している組織において排他的に発現する。この遺伝子は、常染色体劣性および常染色体優性の網膜色素変性症（それぞれａｒＲＰおよびａｄＲＰ）に関係することもある。選択的スプライシングは、結果として様々なアイソフォームをコードする多数の転写変異体をもたらす。網膜のＧタンパク質共役受容体（ＲＧＲ）は、網膜の光受容細胞（すなわち網膜色素上皮とミュラー細胞）に隣接している細胞において排他的に見られるロドプシンホモログである。それは、１１－シス－レチナールではなくオール－トランス－レチナールに優先的に結合し、通常ロドプシンにおいて見られる。哺乳動物において、光の光子は、ＲＧＲ内のオール－トランス－レチナールを１１－シス－レチナールに転換するが、光受容細胞において逆異性化反応がロドプシン内で生じる。
＜網膜色素変性症４４＞
網膜色素変性症４４（ＲＰ４４）は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の一次損失と続く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜間視力の失明、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方の周辺視野、そして最終的には中心視覚を同様に失う。その疾患は、ＲＧＲ遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜ＣＮＧＡ３＞
ＣＮＧＡ３または環状ヌクレオチドゲートチャネルα３遺伝子は、錐体光受容体の環状ヌクレオチドゲート（ＣＮＧ）チャネルの１部分（αサブユニット）をコードする。これらのチャネルは排他的に錐体中で見られ、網膜内に位置する。錐体は、色覚を含む明るい光（明所視）中の視覚を提供する。
ＣＮＧチャネルはカチオンを細胞へと輸送する細胞膜中の穴である。錐体において、ＣＮＧチャネルは暗状態下では開いたままであり、カチオンが中へ流れることを可能とする。光が目に入るとき、これらのチャネルの閉鎖の引き金となり、カチオンの内部の流れを止める。カチオン輸送の変化は錐体の電荷を変動させ、最終的に光伝達を引き起こす。ＣＮＧＡ３遺伝子中の１００を超える突然変異が、視覚障害や色覚異常を引き起こすことが分かってきた。これらの突然変異は、乳児期早期から存在する色覚および他の視力障害の完全な欠如によって特徴づけられる障害の形態である完全色盲の症例の約２５パーセントの原因となる。ＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異は、限定された色覚に関連する障害のより軽症な形態である不完全色盲の数人の個体において識別された。
完全色盲の原因となるＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異は、αサブユニットの産生または機能に影響を与える。場合によっては、タンパク質は産生されない。他のものでは、タンパク質は変更され、正常に機能しない。αサブユニットなしに組み立てられた、または異常なサブユニットにより組み立てられたＣＮＧチャネルは、非機能的であり；それらは、錐体が光伝達を行なうのを妨げる。場合によっては、不完全なチャネルは、錐体へのカチオンの莫大な流入を可能とし、最終的にこれらの細胞に対してアポトーシスを起こさせる。錐体機能の欠損は、完全色盲の人々における色覚および他の視力障害の欠如の原因となる。
ＣＮＧＡ３遺伝子におけるいくらかの突然変異が、錐体中のＣＮＧチャネルの機能を弱めるが、除きはしない。部分的に機能する錐体が脳にある程度の視覚情報を伝送する可能性があるため、これらの突然変異は不完全色盲を引き起こす。これらのＣＮＧチャネルが錐体に特異的であるため、杆体は一般的にはこの障害に影響されない。
ＣＮＧＡ３遺伝子における突然変異はまた、進行性の錐体ジストロフィーの症例の少ない割合において識別されてきた。しかしながら、色覚異常とは異なり、進行性の錐体ジストロフィーは、出産時に通常作用するが、幼児期または青年期においてうまく機能しなくなる錐体に関係する。経時的に、進行性の錐体ジストロフィーの人々では、不明瞭性が増し色覚が欠損する。なぜ若干のＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異が色覚異常を引き起こすのか、およびなぜ他のものが進行性の錐体ジストロフィーを結果としてもたらすのかはわかっていない。
＜色覚異常－２＞
色覚異常－２は常染色体劣性の障害であり、かつ杆体の一色型色覚異常または完全色盲とも呼ばれる完全な色覚障害であって、羞明、視力低下、眼振、および色を区別する能力が完全に無いこと（ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏｌｏｒｓ）によって特徴づけられる珍しい先天性の常染色体劣性の障害である。網膜電図検査の記録は、色覚異常において、杆体光受容体の機能は正常であり、錐体光受容体の応答が存在しないことを示す。
＜ＰＥＲ１＞
ＰＥＲ１遺伝子は、ヒトにおけるピリオド概日性タンパク質ホモログ１のタンパク質をコードする。ＰＥＲ１は、中枢の概日時計遺伝子（例えばＣＬＯＣＫ）の発現を抑制する核中の概日リズムおよび機能の主要制御因子である。ＰＥＲ１の存在量、核移行、および転写抑制の周期性は、ＰＥＲ１のリン酸化、ユビキチン化およびプロテアソーム分解によって調整される。
ＰＥＲ１タンパク質は細胞の概日リズムの維持にとって重要であり、さらに癌の進行において役割を果たすこともある。この遺伝子は、遺伝子の周期ファミリーのメンバーである。これは、日々の変動する概日リズム、またはおよそ２４時間の周期で繰り返される変動により発現する。ＰＥＲ１は、視交叉上核（ＳＣＮ）と呼ばれる脳の領域において最も顕著に発現し、哺乳類の脳における第１の概日ペースメーカーである。ＰＥＲ１はまた、哺乳類の末梢組織の全体にわたって発現する。このファミリーの遺伝子は、自発運動活性、代謝、および行動の概日リズムの成分をコードする。視交叉上核内のＰＥＲ１の概日発現は恒暗においてフリーランする（ｆｒｅｅ－ｒｕｎ）、すなわち２４時間周期のサイクルが外部の光の合図に助けられることなく持続することを意味する。その後、明暗周期のシフトは、視交叉上核内の遺伝子発現の相対的な変化を誘発する。哺乳動物の主観的夜中の光は、結果として１発現当たりの急激な増加をもたらし、したがって視交叉上核における段階のシフトをもたらすので、遺伝子発現の時間は光に敏感である。選択的スプライシングは、この遺伝子において観察された。場合によっては、ＰＥＲ１は、時差ぼけの影響に関係しうる。
＜ＩＤＵＡ＞
ＩＤＵＡ遺伝子は、α－Ｌ－イズロニダーゼと呼ばれる酵素をコードし、この酵素は大きな糖分子（例えばグリコサミノグリカン）（ＧＡＧ）の分解にとって不可欠である。加水分解を通して、α－Ｌ－イズロニダーゼは、硫酸化されていないα－Ｌ－イズロン酸分解するために水分子を使用し、その水分子はヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸中に存在する。α－Ｌ－イズロニダーゼはリソソーム中に位置しうる。ＩＤＵＡ遺伝子中の１００を超える突然変異が、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）を引き起こすと分かってきた。ＭＰＳ Ｉを引き起こすたいていの突然変異は、α－Ｌ－イズロニダーゼの機能を弱めるか、または完全に除く。ある突然変異が重度か弱毒化したＭＰＳ Ｉを引き起こしたかどうかは、通常測定することができないが；しかしながら、α－Ｌ－イズロニダーゼも生成しない人々は、重症のこの障害を有する。
α－Ｌ－イズロニダーゼの酵素活性の欠如は、リソソーム内のヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸の蓄積を引き起こす。ＧＡＧの蓄積は、リソソームのサイズを増大させる。蓄積したＧＡＧは、さらにリソソームの内部の他のタンパク質の機能に干渉し、細胞の内部の分子の移動を混乱させることもある。
＜弱毒化ＭＰＳ－１＞
ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）は多くの身体各部に影響を与える疾病である。この障害は、一旦、以下の３つの独立した症候群に分けられた：重度のものから軽度なものの順に表記して、ハーラー症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｈ）、ハーラー－シャイエ症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｈ／Ｓ）、およびシャイエ症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｓ）。これら３つの症候群のそれぞれの間に多くの重複が存在するため、ＭＰＳ Ｉは現在重度のタイプおよび弱毒化したタイプに分類される。
ＭＰＳ Ｉの子供は、しばしば出産時において疾病の徴候や症状を示さないが、若干名は、臍（臍ヘルニア）または下腹部（鼡径ヘルニア）周囲に柔らかい嚢（ｓｏｆｔ ｏｕｔ－ｐｏｕｃｈｉｎｇ）を有する。重度のＭＰＳ Ｉの人々は、一般的には生後１年以内に他の徴候および障害の症状を示し始める一方で、弱毒化した形態の人々は、幼児期後に発達するより軽症の特徴を有する。
ＭＰＳ Ｉの個体は、大きな頭部（巨頭症）、脳中の流体の蓄積（水頭症）、心臓弁の異常、「粗大」と記載される独特に見える顔面特徴、拡大した肝臓および脾臓（肝脾腫）、および、大きな舌（巨舌症）を有することもある。声帯もまた拡大する可能性があり、深い嗄声を結果としてもたらす。気道は、ＭＰＳ Ｉのある程度の人々において狭くなりこともあり、その結果、頻繁な上気道感染症および睡眠中の呼吸時における短い休止（睡眠無呼吸）を引き起こす。
ＭＰＳ Ｉを持った人々は、しばしば眼（角膜）の透き通ったカバーの混濁を発現させ、このことは著しい視力喪失の原因となりうる。影響を受けた個体は、聴覚消失および再発性の耳感染症も有することもある。
ＭＰＳ Ｉのある程度の個体は、低身長と移動性に影響を与える関節の変形（拘縮）を有する。重症の障害の大抵の人々は多発異骨症であり、この症状はＸ線で見える多数の骨格異常を指す。手根管症候群は、この障害の多くの子供において発達し、手と指におけるしびれ感、ピリピリ感、および脱力感によって特徴づけられる。頚部における脊柱管の狭小化（脊柱管狭窄症）は、脊髄を圧搾し損傷させる可能性がある。
ＭＰＳ Ｉの両方の形態が様々な器官および組織に影響を与える可能性がある一方で、重度のＭＰＳ Ｉの人々は知的機能の低下、およびより急速な疾患進行を経験する。発達遅延は通常１歳までに示され、また、厳しく影響を受けた個体は、最終的には基本的な職務能力を失う（発達的に後退）。障害のこの形態の子供は通常寿命が短く、時には、小児期後期までしか生きない。弱毒化ＭＰＳ Ｉの個体は典型的には成年期まで生き、寿命が短かったり、短くなかったりすることもある。弱毒化したタイプのある程度の人々は、学習障害を持つ一方、他の人々は知的機能障害を持たない。心臓病と気道閉塞は、両方のタイプのＭＰＳ Ｉの人々における主な死因である。
＜ハーラー－シャイエ症候群＞
ハーラー－シャイエ症候群は、２つの両極のハーラー症候群およびシャイエ症候群との間の、ムコ多糖症１型（ＭＰＳ１）の中間形であり、珍しいリソソーム蓄積症であり、骨格変形および運動発達の遅延によって特徴づけられる。ＭＰＳ Ｉの罹患率は１／１００，０００と見積もられており、ハーラー－シャイエ症候群は症例の２３％、すなわちおよそ１／４３５，０００の罹患率である。ハーラー－シャイエ症候群の患者は、正常な又はほとんど正常な知能有するが、様々な度合いの物理的な機能障害を示す。患者は、低身長、多発異骨症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、胸部の腰椎後彎、様々な度合いの進行性の粗大化顔貌、心筋症および弁異常、脳感覚の（ｎｅｕｒｏｓｅｎｓｏｒｉａｌ）聴覚消失、扁桃腺肥大および咽頭扁桃肥大、ならびに鼻汁を含む、様々な度合いに筋骨格の変質を生後１年で示す。水頭症は、２歳の後に生じる場合がある。角膜混濁は２～４歳の間で見られ、視力を回復するためには角膜移植が必要である。他の徴候は、臓器肥大、ヘルニア、および多毛症を含むこともある。
ハーラー－シャイエ症候群は、ＩＤＵＡ遺伝子（４ｐ１６．３）の突然変異によりもたらされ、α－Ｌ－イズロニダーゼ酵素の部分的な不足、ならびにデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸のリソソームの蓄積を引き起こす。第１の臨床的症状が特有ではないので、早期診断は困難である。診断は、１，９－ジメチルメチレン青色（ＤＭＢ）テストおよびグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）電気泳動を介する、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸の尿分泌の増加の検出、ならびに白血球または線維芽細胞の酵素の不足の実証に基づきうる。遺伝子検査は利用可能である。＊鑑別診断は、より軽症かつより重症の、ムコ多糖症１型（シャイエ症候群およびハーラー症候群のそれぞれ）、ムコ多糖症ＶＩ型、ならびにムコ多糖症ＩＩ型を含む。出生前診断は、培養された絨毛膜絨毛または羊膜細胞の酵素活性の測定によって、および疾患を引き起こす突然変異が公知であるかどうかの遺伝子検査によって可能である。伝染（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）は常染色体劣性である。骨髄または臍帯血の移植が成功してきており、神経認知（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）を維持し、体性疾患のいくつかの態様を改善し、かつ生存者を増加させうる。しかしながら、それは多くの危険に関連し、かつほとんどの正の効果は、外科手術が産後２年以内に実施された場合にのみ生じる。
酵素の代用品（ラロニダーゼ）は、２００３年にオーファンドラッグとしてＥＵの販売許可を得た。それは、一週一回の注入を介して与えられ、肺機能および関節可動性の改善を導く。酵素補充療法（ＥＲＴ）は診断時に開始でき、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を待つ患者において有益でありうる。早期処置は疾患の進行を遅らせることができる。中間の重症度のＭＰＳ１の個体患者において、適切なドナーがいれば、ＨＳＣＴが検討されることもある。しかしながら、その疾患のこの形態の患者におけるＨＳＣＴの有効性に関するデータは存在しない。
ハーラー－シャイエ症候群に対する平均寿命は低下することもあり、重い心臓血管および呼吸器系の合併症により青年期の前に死亡することもある。
場合によっては、ハーラー－シャイエ症候群の患者において、ヌクレオチド１９４３におけるＣからＧへのトランスバージョンによるａｒｇ６１９からｇｌｙ（Ｒ６１９Ｇ）の突然変異に対する同型接合性は識別されうる。場合によっては、ハーラー－シャイエ症候群の患者において、ＩＤＵＡ遺伝子におけるｔｈｒ３６４からｍｅｔ（Ｔ３６４Ｍ）の突然変異に対するホモ接合性は識別されうる。
＜ＡＬＭＳ１＞
ＡＬＭＳ１遺伝子はＡＬＭＳ１タンパク質をコードする。ＡＬＭＳ１遺伝子は、位置１３における染色体２の短（ｐ）腕に位置付けられる。ＡＬＭＳ１タンパク質は、聴力、視力、体重の調節、ならびに心臓、腎臓、肺、および肝臓の機能において役割を果たすかもしれない。膵臓が、血糖レベルを制御するのを助けるホルモンであるインスリンをどのように調整するかにも影響しうる。
ＡＬＭＳ１タンパク質は、通常低レベルの本体の組織の大部分に存在する。細胞内において、このタンパク質は中心体に位置する。中心体は、細胞分裂および微小管の構築において役割を果たす。ＡＬＭＳ１タンパク質は繊毛の基部でも発見される。細胞内のその位置に基づいて、ＡＬＭＳ１タンパク質は、微小管の構成、様々な材料の輸送、および繊毛の通常の機能に関係することもある。
＜アルストレーム症候群＞
アルストレーム症候群は、多くの体組織に影響を与える珍しい疾病である。この疾病の徴候および症状の多くは幼児期あるいは幼児期早期に始まるが、いくらかは年取ってから現われる。アルストレーム症候群は、進行性の視力および聴力の喪失、心筋（拡張型心筋症）を拡大させ弱める心臓病の形態、肥満、２型真性糖尿病、および低身長によって特徴づけられる。この障害はまた、肝臓、腎臓、膀胱、および肺に関する重いまたは生命を脅かす医学的問題を引き起こす場合がある。アルストレーム症候群のある程度の個体は、黒色表皮腫と呼ばれる皮膚疾病を持ち、その疾病は、本体の皮膚の重なりおよびしわをもたらし、皮膚が厚く、浅黒く、手ざわりがよくなる。アルストレーム症候群の徴候および症状は重症度が異なり、かつ全ての影響を受けた個体は、障害の特長の全てを有する。
ＡＬＭＳ１遺伝子の８０を超える突然変異がアルストレーム症候群の人々において識別されてきた。エクソン１６の３２の突然変異、エクソン１０の１９の突然変異、およびエクソン８の１７の突然変異が、アルストレーム症候群患者において識別された。最も一般的な対立遺伝子は、突然変異した対立遺伝子の１２％において識別された１－ｂｐ欠失（１０７７５ｄｅｌＣ）であった。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６への新しい３３３－ｂｐ Ａｌｕ Ｙａ５ ＳＩＮＥレトロトランスポゾンを挿入するためのホモ接合性が識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、コドン３５３０での早期終止を結果としてもたらすフレームシフトを引き起こすＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６の１９ｂｐの挿入は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ｇｌｕ２７９５からｔｅｒ（Ｇ２７９５Ｘ）のナンセンス変異を引き起こす、ホモ接合状態のＡＬＭＳ１遺伝子の８３８３Ｃ－Ｔ遷移は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子における１０７７５ｄｅｌＣの突然変異は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、エクソン８における２ｂｐの欠失（２１４１ｄｅｌＣＴ）は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、１０７７５ｄｅｌＣの突然変異に関する複合へテロ接合性、およびＡＬＭＳ１遺伝子におけるｔｒｐ３６６４からｔｅｒの突然変異は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ａｒｇ２７２２からｔｅｒ（Ｒ２７２２Ｘ）置換を結果としてもたらす、ＡＬＭＳ１遺伝子におけるホモ接合８１６４Ｃ－Ｔの遷移は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６における３３３－ｂｐ Ａｌｕ Ｙａ５成分を挿入するためのホモ接合性は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ｇｌｕ３６４９からｔｅｒ（Ｅ３６４９Ｘ）の置換を結果としてもたらす、ＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６における１０９４５Ｇ－Ｔのトランスバージョンを伝える２つの対立遺伝子は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子におけるＥ３６４９Ｘの突然変異に対するホモ接合性は識別されうる。これらの突然変異の大部分は、適切に機能しないＡＬＭＳ１タンパク質の異常に小さなバージョンの産生を導く。脳内の通常機能するＡＬＭＳ１タンパク質の欠如は過食を導く可能性がある。膵臓内のこのタンパク質の欠損はインスリン抵抗性を引き起こすこともある。過食とインスリン抵抗性の合併効果は過剰な砂糖を対応するための身体の能力を損なわせ、糖尿病および肥満（アルストレーム症候群の２つの共通の特徴）を導く。
＜保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）＞
実施形態では、本明細書の方法は、細胞核中で、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子から転写され、かつＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の存在を活用する。成熟し完全にスプライシングされたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡを産生するためのＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ種のスプライシングは、保持されたイントロンのスプライシングアウトを刺激するＡＳＯを使用して誘発させることができる。結果としてもたらされる成熟したＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡは、細胞質へ輸送され、そして翻訳され、それによって、患者の細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質を増加させ、かつＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの不足によって引き起こる眼の疾患または疾病の症状を緩和させることができる。この方法は、以下で更に説明され、核内遺伝子出力の標的化増大（ＴＡＮＧＯ）として知られる。
＜核の転写産物＞
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子は、イントロン保持事象に対して分析されうる。ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて視覚化することができ、ＡＲＰＥ－１９において発現され、細胞質または核分画のいずれかにおいて局地化されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの転写産物を示す。保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、核に保持され、細胞質には輸送されない。
実施形態では、保持されたイントロンは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％あるいは少なくとも約５０％の保定の保持率に基づき、保持されたイントロンとして特定されたイントロンである。実施形態では、保持されたイントロンはすなわち、約５％から約１００％、約５％から約９５％、約５％から約９０％、約５％から約８５％、約５％から約８０％、約５％から約７５％、約５％から約７０％、約５％から約６５％、約５％から約６０％、約５％から約６５％、約５％から約６０％、約５％から約５５％、約５％から約５０％、約５％から約４５％、約５％から約４０％、約５％から約３５％、約５％から約３０％、約５％から約２５％、約５％から約２０％、約５％から約１５％、約１０％から約１００％、約１０％から約９５％、約１０％から約９０％、約１０％から約８５％、約１０％から約８０％、約１０％から約７５％、約１０％から約７０％、約１０％から約６５％、約１０％から約６０％、約１０％から約６５％、約１０％から約６０％、約１０％から約５５％、約１０％から約５０％、約１０％から約４５％、約１０％から約４０％、約１０％から約３５％、約１０％から約３０％、約１０％から約２５％、約１０％から約２０％、約１５％から約１００％、約１５％から約９５％、約１５％から約９０％、約１５％から約８５％、約１５％から約８０％、約１５％から約７５％、約１５％から約７０％、約１５％から約６５％、約１５％から約６０％、約１５％から約６５％、約１５％から約６０％、約１５％から約５５％、約１５％から約５０％、約１５％から約４５％、約１５％から約４０％、約１５％から約３５％、約１５％から約３０％、約１５％から約２５％、約２０％から約１００％、約２０％から約９５％、約２０％から約９０％、約２０％から約８５％、約２０％から約８０％、約２０％から約７５％、約２０％から約７０％、約２０％から約６５％、約２０％から約６０％、約２０％から約６５％、約２０％から約６０％、約２０％から約５５％、約２０％から約５０％、約２０％から約４５％、約２０％から約４０％、約２０％から約３５％、約２０％から約３０％、約２５％から約１００％、約２５％から約９５％、約２５％から約９０％、約２５％から約８５％、約２５％から約８０％、約２５％から約７５％、約２５％から約７０％、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％、約２５％から約５５％、約２５％から約５０％、約２５％から約４５％、約２５％から約４０％、あるいは約２５％から約３５％の保定の保持率に基づき、保持されたイントロンとして特定されたイントロンである。複数の実施形態では、この目的に有用な他のＡＳＯは、例えば、本明細書に記載の方法を用いて特定される。
いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１イントロンの番号付けはＮＭ＿００３２７におけるｍＲＮＡ配列に対応する。 実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは３２であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後のＲＯＭ１タンパク質産生を増大させた。異なるＲＯＭ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２７におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２７におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＯＭ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１イントロンの番号付けはＮＭ＿０２１９６１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン４内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン４の少なくとも１つのスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後のＴＥＡＤ１タンパク質産生を増大させた。異なるＴＥＡＤ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０２１９６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０２１９６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＴＥＡＤ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ２４Ａ１イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００２９０５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１および／または２内にある。実施形態では、保持されたイントロンのパーセントは５９％でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１および／または２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲＤＨ５タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＤＨ５アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９０５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９０５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＲＤＨ５アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１０１６０、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿００１６０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５８４６２、ＮＭ＿００１３１０１５９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ＿００１２５８４６２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態において、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン２および／または３、１および／または３および／または４、３および／または４および／または５、４および／または５および／または６、４および／または６および／または７、もしくは２および／または３および／または４内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン２および／または３内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１および／または３および／または４内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン３および／または４および／または５内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン４および／または５および／または６内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン４および／または６および／または７内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン２および／または３および／または４内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、保持されたイントロンのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）における増強されたスプライシングを結果としてもたらし、その後ＰＡＸ６タンパク質産生を増大させる。異なるＰＡＸ６アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書において提供されるイントロン配列に基づいて、または ＮＭ＿００１３１０１６０、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿００１６０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５８４６２、ＮＭ＿００１３１０１５９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ００１２５８４６２におけるｍＲＮＡ配列に関連して提供された番号を使用して、任意のアイソフォーム内の対応するイントロン番号を判定しうる。当業者はまた、本発明の方法を使用して、本明細書で提供されたイントロン配列に基づいて、またはＮＭ＿００１３１０１６０、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿００１６０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５８４６２、ＮＭ＿００１３１０１５９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ００１２５８４６２におけるｍＲＮＡ配列に関連して提供されたイントロン番号を使用して、標的とするための任意のＰＡＸ６アイソフォーム内の隣接するエクソンの配列を判定しうる。
いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１２４１８またはＮＭ＿００１０７７１８２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１および／または３内にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは１２又は１７であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１および／または３のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＦＳＣＮ２タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＦＳＣＮ２アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１２４１８またはＮＭ＿００１０７７１８２におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１２４１８またはＮＭ＿００１０７７１８２におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＦＳＣＮ２アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態において、ＴＣＦ４イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３６、ＮＭ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３０６２０７、ＮＭ＿ ００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５およびＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン９、１１、１２，１４、１５，１６、又は１７内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン９内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１１内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１２内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１４内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１５内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１６内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１７内にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは９であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、保持されたイントロンのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）における増強されたスプライシングを結果としてもたらし、その後ＴＣＦ４タンパク質産生を増大させる。異なるＴＣＦ４アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿００１２４３２３６、ＮＭ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３０６２０７、ＮＭ＿ ００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５、およびＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はまた、本発明の方法を使用して、本明細書で提供される配列に基づき、またはＮＭ＿００１２４３２３６、ＮＭ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３０６２０７、ＮＭ＿ ００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５、およびＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、標的とするための任意のＴＣＦ４アイソフォーム内の隣接するエクソンの配列を判定しうる。
実施形態では、ＭＦＳＤ８イントロンの番号付けはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１１および／または１２にある。実施形態では、保持されたイントロンのパーセントは１５または６２でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１１および／または１２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＭＦＳＤ８タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＭＦＳＤ８アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＭＦＳＤ８アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＴＮＳ イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００４９３７ またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン９および／または１０内にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは１０または１８でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン９および／または１０のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＣＴＮＳタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＣＴＮＳアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化しうると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＣＴＮＳアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＯＰＴＮイントロンの番号はＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１００８２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、またはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン７、８または９にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン７にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン８にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン９にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２４であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン７または８または９のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＯＰＴＮタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＯＰＴＮアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書において提供されるイントロン配列に基づくか、またはＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１００８２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、もしくはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮＡ配列に関して提供される番号を使用して、任意のアイソフォーム中の対応するイントロン番号を判定することができる。当業者は、本明細書において提供されるイントロン配列に基づくか、またはＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１００８２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、もしくはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮＡ配列に関して提供されたイントロン番号を使用する本発明の方法を使用して、標的とするための任意のＯＰＴＮアイソフォーム中の隣接するエクソンの配列を判定することもできる。
実施形態では、ＲＬＢＰ１イントロンの番号付けはＮＭ＿０００３２６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン５および／または２にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは４９であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン５および／または２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲＬＢＰ１タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＬＢＰ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＬＢＰ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＰＥ６５イントロン番号付けはＮＭ＿０００３２９におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１０および／または９にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは１１または１０でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１０および／または９のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲＰＥ６５タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＰＥ６５アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２９におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２９におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＰＥ６５アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＬＲＡＴイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン２内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後のＬＲＡＴタンパク質産生を増大させた。異なるＬＲＡＴアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１３０１６４５またはＮＭ＿００４７４４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１３０１６４５またはＮＭ＿００４７４４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＬＲＡＴアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＤＨ８イントロン番号付けはＮＭ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン４内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン４のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後のＲＤＨ８タンパク質産生を増大させた。異なるＲＤＨ８アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＤＨ８アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＤＨ１２イントロン番号付けはＮＭ＿０１５２４４３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン７内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン７のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後のＲＤＨ１２タンパク質産生を増大させた。異なるＲＤＨ１２アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２４４３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２４４３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＤＨ１２アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＧＲイントロンの番号付けはＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１２７２２、またはＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１および／または２にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは４６または６１でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１および／または２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲＧＲタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＧＲアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１２７２２、またはＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１２７２２、またはＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＲＧＲアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＮＧＡ３イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２９８またはＮＭ＿００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン６または５内にある。実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン６内にある。実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン５内にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２７であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン６または５のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＣＮＧＡ３タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＣＮＧＡ３アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１２９８またはＮＭ＿００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１２９８またはＮＭ＿００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＣＮＧＡ３アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＤＨ１２イントロン番号付けはＮＭ＿００２６１６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１および／または１４にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１および／または１４のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＰＥＲ１タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＰＥＲ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿００２６１６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿００２６１６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＰＥＲ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＮＧＡ３イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿１１０３１３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン３および／または４および／または５および／または６および／または７にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２８、２９、１８，２０、または１２であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン３および／または４および／または５および／または６および／または７のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＩＤＵＡタンパク質産生の増加をもたらした。異なるＩＤＵＡアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿１１０３１３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿１１０３１３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＩＤＵＡアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＡＢＣＡ４イントロン番号はＮＭ＿０００３５０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン４０および／または３８および／または３６および／または４４および／または３９にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン４０および／または３８および／または３６および／または４４および／または３９のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＡＢＣＡ４タンパク質産生の増加をもたらした。異なるＡＢＣＡ４アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３５０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３５０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＡＢＣＡ４アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＭＹＯＣイントロン番号はＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１および／または２にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持された１および／または２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＭＹＯＣタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＭＹＯＣアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＭＹＯＣアイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＮＲ２Ｅ３イントロンの番号は、ＮＭ＿０１４２４９またはＮＭ＿０１６３４６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン１および／または２および／または３および／または４および／または５および／または６および／または７にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持された１および／または２および／または３および／または４および／または５および／または６および／または７のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＮＲ２Ｅ３タンパク質産生の増加をもたらした。異なるＮＲ２Ｅ３アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１４２４９またはＮＭ＿０１６３４６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１４２４９またはＮＭ＿０１６３４６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＮＲ２Ｅ３アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＮＸＮＬ１イントロン番号はＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＮＸＮＬ１タンパク質産生の増加をもたらす。異なるＮＸＮＬ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変更しうると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応するイントロンの番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用した標的化のための任意のＮＸＮＬ１アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＲＸイントロンの番号はＮＭ＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１、および／または２、および／または３にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１、および／または２、および／または３のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＣＲＸタンパク質産生の増加をもたらす。異なるＣＲＸアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変更しうると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応するイントロンの番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用した標的化のための任意のＣＲＸアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
ＡＢＣＡ４
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＢＣＡ４ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイントロン４０、および／または３８、および／または３６、および／または４４、および／または３９を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４０を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３８を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４０を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－３１５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３８を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６－５４３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４４－７７４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７５－１０１６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１７－１１２６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＰＥ６５
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＰＥ６５ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２である。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５である。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイントロン９および／または１０を含む。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２７－１２９３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９４－１５２８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＰＲＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＭＹＯＣ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＭＹＯＣゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３である。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６である。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２９－１８５５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８５６－２３１８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＣＮＧＡ３
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＮＧＡ３ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４である。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７または２８である。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン６および／または５を含む。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３１９－２５４４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５４５－２７７０のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＭＦＳＤ８
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＭＦＳＤ８ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５である。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９である。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１１および／または１２を含む。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７７１－２８５２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８５３－３６３１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＩＤＵＡ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＩＤＵＡゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６である。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０または３１である。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン３、および／または４、および／または５、および／または６、および／または７を含む。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７００を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６３２－３６９７または４０３８－４１０３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６９８－３８１３または４１０４－４２１９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８１４－３８７９または４２２０－４２８５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８８０－３９５２または４２８６－４３５８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９５３－４０３７または４３５９－４４４３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＬＲＡＴ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＬＲＡＴゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７である。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２または３３である。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイントロン２を含む。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４４４－６６４７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＯＰＴＮ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＯＰＴＮゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８である。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、３５、３６、または３７である。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン９または８または７を含む。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン８を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６４８－６８８０または７１１４－７３４６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン８を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８８１－７１１３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３４７－７５７９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＧＲ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＧＲゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＧＲゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８、３９、または４０である。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５７を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８７または２６６８３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５８０－７８０６、８０４１－８２６７、または８５００－８７２６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８０７－８０４０、８２６８－８４９９、または８７２７－８９５８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＴＥＡＤ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＥＡＤ１ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０である。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１である。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイントロン４を含む。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９５９－９１６３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＰＡＸ６
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＡＸ６ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１である。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２である。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン２および／または３、または、１および／または３および／または４、または、３および／または４および／または５、または、４および／または５および／または６、または、４および／または６および／または７、または、２および／または３および／または４を含む。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０７を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９７または２６６９４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７７、２６６７８、２６６９４、または２６６５９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３、２６６５９、または２６６９４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３または２６６５９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３または２６６７８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５０８－９７７４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１６４－９２９６または１３５８１－１３７８０のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２９７－９５０７、９７７５－９８４１、１００５３－１０２５２、または１３７８１－１４０１２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ前駆体ｍＲＮＡの転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８４２－１００５２、１０２５３－１０４８４、１０６９６－１０８９５、１１３３９－１１５３８、１１９８２－１２１８１、１２４６０－１２６５９、１３１０３－１３３０２、１４０１３－１４４２３、または１４７０２－１４９０１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４８５－１０６９５、１０８９６－１１１２７、１１５３９－１１７７０、または１２６６０－１２８９１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１２８－１１３３８、１１７７１－１１９８１、１２１８２－１２２４８、１２８９２－１３１０２、１３３０３－１３３６９、１４４２４－１４４９０、または１４９０２－１４９６８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２４９－１２４５９、１３３７０－１３５８０、１４４９１－１４７０１、または１４９６９－１５１７９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＯＭ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＯＭ１ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２である。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３である。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１８０－１５４８６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＤＨ５
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ５ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４または５５である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０４または２６７０９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６６または２６６８４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４８７－１５７００または１５８４５－１６０５７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７０１－１５８４４または１６０５８－１６２０２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＤＨ１２
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ１２ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイントロン７を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２０３－１６４５８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＮＲ２Ｅ３
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＲ２Ｅ３ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５である。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７または５８である。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１、および／または２、および／または３、および／または４、および／または５、および／または６、および／または７を含む。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１２または２６７０１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４５９－１６６１または１７２５５－１７４５７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６６２－１６２７２または１７４５８－１７５２３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７２８－１６７９８または１７５２４－１７５９４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７９９－１６８９０または１７５９５－１７６８６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８９１－１７１２７または１７６８７－１７９２３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１２８－１７１６９または１７９２４－１７９６５．のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１７０－１７２５４または１７９６６－１８２０９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＬＢＰ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＬＢＰ１ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６である。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９である。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２および／または５を含む。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６７を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２１０－１８３８３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３８４－１８６３８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＣＴＮＳ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＴＮＳゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７である。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０または６１である。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン９および／または１０を含む。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６３９－１８８６１または１９０８７－１９３０９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８６２－１９０８６または１９３１０－１９５３４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＰＥＲ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＥＲ１ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８である。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２である。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１および／または１４を含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９５３５－１９７８２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９７８３－１９８４５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＦＳＣＮ２
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＦＳＣＮ２ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９である。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３または６４である。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１および／または３を含む。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６２または２６６６１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９８４６－２０２３２または２０３４８－２０７３４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０２３３－２０３４７または２０７３５－２０８４９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＴＣＦ４
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＣＦ４ゲノム配列 から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０である。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０である。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン９、１２、１４、１６、１５、１７、または１１を含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８６０－２１５７７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１５７８－２２０６３または２２７９０－２３０３１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２０６４－２２３０５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２３０６－２２５４７、２３２７６－２３５１９、２４００６－２４２４９、または２４４９４－２４７３７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５４８－２２７８９、２３０３２－２３２７５、または２３５１０－２３７６１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３７６２－２４００５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４２５０－２４４９３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＤＨ８
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ８ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン４を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４７３８－２４８７３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＮＸＮＬ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＸＮＬ１ゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２である。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２である。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン１を含む。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８７４－２５２３１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＣＲＸ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＲＸゲノム配列から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＲＸゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３である。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３である。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイントロン１、および／または２、および／または３を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８６を標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５２３２－２５４６５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５４６６－２５６９５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５６９６－２６６５４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロンを含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、５’スプライス部位に隣接するエクソンを標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは保持されたイントロンを標的にする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、３’スプライス部位に隣接するエクソンを標的にする。続くＡＳＯの標的の実施例は、ＴＥＡＤ１を用いて以下に示される。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から上流（あるいは５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも約４から約４４ヌクレオチド上流（あるいは５’）のエクソン配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９５９－８９６７のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位から下流（あるいは３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位よりも約６から約４９６ヌクレオチド下流（あるいは３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９６８－９０６４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも約１６から約４９９ヌクレオチド上流（あるいは５’）の、イントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９０６５－９１５４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中のエクソン５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から下流（あるいは３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも約２から約４２ヌクレオチド下流（あるいは３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２５５－９１６３のいずれか１つに係る配列を有する。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５の少なくとも１つのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）におけるスプライシングを増強し、続いて、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質産生を増加させる。
イントロン保持の程度は、パーセントイントロン保持（ＰＩＲ）、すなわち所与のイントロンが保持される転写産物のパーセンテージとして表すことができる。手短に言えば、エクソン－イントロン連結の読み取りとエクソン－エクソン連結の読み取りの平均の合計に対して、エクソン－イントロン連結にマッピングする平均読み取り数のパーセンテージとして、ＰＩＲを算出することができる。
ＳＣＮ１Ａに関するＰＩＲ値は、例えば、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ， ｅｔ ａｌ．，２０１４（例えば、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ Ｔａｂｌｅ Ｓ９を参照）によって報告されており、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
実施形態では、本明細書に記載の方法は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の産生を増加させるために使用される。本明細書において使用される用語「機能的」は、処置される疾病の１つ以上の症状を除去するのに必要な、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性または機能の量を指す。実施形態では、該方法は、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の産生を増加させるために使用される。本明細書において使用される用語「部分的機能的」は、疾患または疾病の１つ以上の症状を除去または予防するのに必要な活性または機能の量未満の、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性または機能の量を指す。いくつかの実施形態では、部分的機能的タンパク質またはＲＮＡは、完全な機能的タンパク質またはＲＮＡに比して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％少ない活性をもつだろう。
実施形態では、該方法はＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を有する被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加させる方法であり、該被験体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性の量が不足し、前記ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量の不足は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質のハプロ不全に起因する。そのような実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が産生されない第２の対立遺伝子を有する。別のそのような実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、非機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有する。別のそのような実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有する。これらの実施形態のいずれの場合でも、アンチセンスオリゴマーは、（機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする）第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合し、それによってＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発し、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加と、被験体の細胞中のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現の増加をもたらす。
実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、（機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする）第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分、または、（部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする）第２の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と結合し、それによってＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加と、被験体の細胞における機能的または部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質発現の増加をもたらす。
関連する実施形態では、前記方法は、タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増大させるためにＡＳＯを用いる方法である。実施形態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を有する被験体の細胞における、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加させるために使用され、該被験体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量または機能の欠失を有する。
実施形態では、疾患または疾病の原因となる、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、本明細書に記載されるＡＳＯによって標的化される。いくつかの実施形態では、疾患の原因ではない、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＡＳＯによって標的化される。例えば、特定の経路における第１のタンパク質の突然変異または不足の結果として生じる疾患は、第２のタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を標的とすることによって改善され得、それによって第２のタンパク質産生は増加する。いくつかの実施形態では、第２のタンパク質の活性は、第１のタンパク質の突然変異または不足（それは疾患または疾病の原因である）を補うことができる。
実施形態では、被験体は：
ａ．第１の変異対立遺伝子であって、
ｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して、減少したレベルで産生され、
ｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能が低下した形態で産生され、または
ｉｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質、または機能的ＲＮＡが産生されない、第１の変異対立遺伝子；および
ｂ．第２の変異対立遺伝子であって、
ｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して減少したレベルで産生され、
ｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能が低下した形態で産生され、または
ｉｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子を有し；
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、第１の対立遺伝子および／または第２の対立遺伝子から転写される。これらの実施形態では、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子または第２の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合することで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘導し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡレベルの増加を引き起こし、被験体の細胞における標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現の増加をもたらす。これらの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングの結果として生じる、発現レベルの増加を有する標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡは、同等の野性型タンパク質と比較して機能性の低い形態（部分的機能的）、あるいは同等の野性型タンパク質と比較して完全な機能性を有する形態（完全機能的）、のいずれかであり得る。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルは、例えば、アンチセンスオリゴマーで処置されない、あるいはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合しないアンチセンスオリゴマーで処置された対照細胞で産生された、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡをコードするｍＲＮＡの量と比較した場合、１．１倍から１０倍に増加する。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足に起因する疾病は、ＡＳＯが標的とされる保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常スプライシングに起因する疾病ではない。実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足に起因する疾病は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常スプライシングに起因する疾病ではない。実施形態では、選択的スプライシングあるいは異常スプライシングが、遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体に生じうる。しかしながら、本発明の組成物および方法は、この選択的スプライシングあるいは異常スプライシングを予防しないし、修正しない。
実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、部分的に機能的なＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質を、１つの対立遺伝子から発現し、ここで前記の部分的に機能的なＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、または部分的な遺伝子欠失に起因する。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、非機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質を、１つの対立遺伝子から発現し、ここで前記の非機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、１つの対立遺伝子におけるフレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、部分的な遺伝子欠失に起因する。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの全遺伝子欠失を、１つの対立遺伝子に有する。
タンパク質発現を増加させるためのＴＡＮＧＯの使用
前述したように、実施形態では、核内遺伝子出力の標的とされた増強（ＴＡＮＧＯ）は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加させるために、本発明の方法において使用され得る。これらの実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）は、細胞の核内にある。保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、および３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ｍＲＮＡ前駆体を有する細胞は、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させることができる。ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロンのスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）のスプライシングを増強することができ、その後に標的タンパク質産生を増加させる。
「ｍＲＮＡ前駆体」と「ｍＲＮＡ前駆体の転写産物」の用語は、交換可能に使用され、少なくとも１つのイントロンを含む任意のｍＲＮＡ前駆体種を指す。実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップ、および／またはポリＡ末端を含む。実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップおよびポリＡ末端の両方を含む。幾つかの実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップ、および／またはポリＡ末端を含まない。タンパク質に翻訳されない場合（あるいは核から細胞質へと輸送された場合）、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は非増殖性のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子である。
本明細書で使用されるように、「保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体」（「ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体」）は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含むｍＲＮＡ前駆体の転写産物である。ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、標的タンパク質をコードする。「標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体」は、完全にスプライシングされた時、標的タンパク質をコードすると解される。「保持されたイントロン」は、同じ遺伝子によってコードされた、例えば隣接するイントロンのような１つ以上の他のイントロンが、同じｍＲＮＡ前駆体の転写産物からスプライシングアウトされた時に、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物に存在する任意のイントロンである。幾つかの実施形態では、保持されたイントロンは、標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中で最も豊富なイントロンである。実施形態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンであり、そのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンに対し標的とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマーが標的にする或いは結合する、保持されたイントロンを含む集団中で、２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡが生成される。「成熟ｍＲＮＡ」および「完全にスプライシングされたｍＲＮＡ」の用語は、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡ（例えば、核から細胞質へと輸送され、標的タンパク質に翻訳されたｍＲＮＡ）、あるいは完全にプロセシングされた機能的ＲＮＡを説明するために、本明細書で交換可能に使用される。「増殖性ｍＲＮＡ」の用語も、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡを説明するために使用することができる。実施形態において、標的領域は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富なイントロンである、保持されたイントロンにある。
本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、あるいは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、詳細に言及された特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合は、定義された核酸塩基配列）を含むが、他のいかなる特徴をも排除するものではないと解される。したがって、本明細書で使用されるように、用語「含んでいる」は包括的であり、詳細に言及されていない追加の特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合、詳細に言及されていない追加の核酸塩基の存在）を除外しない。
本明細書で提供される組成物及び方法の何れかの実施形態において、「含んでいる」は、「～から実質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」と置き換えられ得る。「～から実質的に成る」という句は、請求項に係る発明の形質や機能に実質的に影響しない特徴と同様、特定の特徴（例えば核酸塩基配列）を要するように本明細書において使用される。本明細書で使用されるように、「成る」という用語は、詳細に言及された特徴（例えば核酸塩基配列）のみの存在を示すために使用される（よって、特定の核酸塩基配列から成るアンチセンスオリゴマーの場合には、詳細に言及されていない追加の核酸塩基の存在は除外される）。
実施形態において、標的領域は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富なイントロンである、保持されたイントロンにある。例えば、２番目に豊富な保持されたイントロンのヌクレオチド配列の独自性、特定のヌクレオチド配列を標的とするＡＳＯ設計の容易さ、及び／又はＡＳＯを持つイントロンの標的化から結果として生じるタンパク質生成の増加の量により、最も豊富な保持されたイントロンではなく、２番目に豊富な保持されたイントロンが標的とされ得る。実施形態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中において２番目に豊富なイントロンであり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富なアンチセンスオリゴマーに標的とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマーが標的とされるまたは結合する保持されたイントロンを含む集団において、２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする完全にスプライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
実施形態において、ＡＳＯは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の保持されていないイントロン内にある、標的とされた領域に相補的である。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されていないイントロンの５’スプライス部位に対する＋６～＋１００の領域；または保持されていないイントロンの３’スプライス部位に対する－１６～－１００の領域内にある。実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されていないイントロンの５’スプライス部位に対して＋１００から、保持されていないイントロンの３’スプライス部位に対して－１００までの領域内にある。領域または配列の場所を特定するために使用されるように、「内（ｗｉｔｈｉｎ）」は、列挙される位置で残基を含むように理解される。例えば、＋６～＋１００の領域は、＋６および＋１００の位置で残基を含む。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする完全にスプライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の保持されたイントロンは非効率的にスプライシングされたイントロンである。本明細書で使用されるように「非効率的にスプライシングされた」は、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のスプライス部位でのスプライシングの頻度と比較して、保持されたイントロン（５’スプライス部位または３’スプライス部位）に隣接しているスプライス部位での比較的少ない頻度のスプライシングを指し得る。用語「非効率的にスプライシングされた」はまた、スプライス部位でのスプライシングの相対速度または動力学を指し、ここでは、「非効率的にスプライシングされた」イントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のイントロンと比較して遅い速度でスプライシングまたは除去され得る。
実施形態において、５’スプライス部位、および保持されたイントロンの＋１～＋６に隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅでの９つのヌクレオチド配列は、対応する野生型の配列と同一である。実施形態において、保持されたイントロンの－１５～－１、及び３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅでの１６のヌクレオチド配列は、対応する野生型の配列と同一である。本明細書で使用されるように、「野生型配列」は、ＮＣＢＩのレポジトリに堆積される公開された参照ゲノムにおけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子のヌクレオチド配列を指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ８６００ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ Ｐｉｋｅ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ ＵＳＡ ２０８９４により操作される）。本明細書で使用されるように、「野生型配列」はＮＣＢＩ遺伝子ＩＤを指す：（ＲＯＭ１：６０９４；ＴＥＡＤ１：７００３；ＲＤＨ５：５９５９；ＮＲ２Ｅ３：１０００２；ＰＡＸ６：５０８０；ＣＲＸ：１４０６；ＦＳＣＮ２：２５７９４；ＡＢＣＡ４：２４；ＭＹＯＣ：４６５３；ＴＣＦ４：６９２５；ＭＦＳＤ８：２５６４７１；ＣＴＮＳ：１４９７；ＮＸＮＬ１：１１５８６１）。本明細書で使用されるように、「ｅ」で表わされたヌクレオチド位置は、ヌクレオチドがエクソン（例えば５’スプライス部位に隣接するエクソンまたは３’スプライス部位に隣接するエクソン）の配列に存在することを示す。
前記方法は、細胞を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体の一部に相補的であるＡＳＯと接触させる工程を含み、その結果、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、又はＩＤＵＡの発現の増加がもたらされる。本明細書で使用されるように、細胞に「接触させること」または投与することは、ＡＳＯと細胞が相互に作用するように細胞に最も近づいた状態でＡＳＯを提供する方法を指す。ＡＳＯと接触される細胞は、細胞を取り入れ、または細胞にＡＳＯを運ぶ。該方法は、疾病または疾患に関係する又は疾病または疾患に関連する細胞を、本明細書に記載されるＡＳＯのいずれかと接触させる工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＡＳＯを細胞型に対して標的とする、ＡＳＯと疾病または疾患に関係する又は疾病または疾患に関連する細胞との間の接触を増強する、またはＡＳＯの取り込みを増強するために、さらに修飾され得るか又は別の分子に結合され得る（例えば、共有結合される）。
本明細書で使用されるように、用語「タンパク質生成を増加させる」または「標的タンパク質の発現を増加させる」は、細胞中のｍＲＮＡから翻訳されるタンパク質の量を増強させることを意味する。「標的タンパク質」は発現／生成の増加が望まれる任意のタンパク質でもよい。
実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的なＡＳＯと接触させた結果、ｍＲＮＡ前駆体によりコードされるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質（例えば標的タンパク質）の量の増加がもたらされる。タンパク質の生成を測定または検出する方法は、当業者に明白であり、例えば、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査、及びＥＬＩＳＡといった既知の方法を含む。
実施形態において、細胞を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的であるＡＳＯと接触させた結果、ＡＳＯの欠如／処置の欠如の状態で細胞により生成されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％の、生成されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量の増加がもたらされる。実施形態において、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞により生成される、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の総量は、対照の化合物により生成された標的タンパク質の量と比較して、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも１０倍増加される。対照の化合物は、例えば、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
幾つかの実施形態において、細胞を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的であるＡＳＯと接触させた結果、標的タンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡを含む、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質それぞれをコードするｍＲＮＡの量の増加がもたらされる。幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡ、又は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの量は、ＡＳＯの欠如／処置の欠如における細胞により生成されたタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０００％増加される。幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡ、又は、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞において生成されるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの総量は、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加される。対照の化合物は、例えば、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシング
本明細書に提供される方法とアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、またはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させることにより、細胞における、例えば、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の量又は活性が不足している被験体における、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させるのに有用である。特に、本明細書に記載されるような方法と組成物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発することができ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、或いはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる。
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的なスプライシングは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から保持されたイントロンを正確に取り除き、ここで、保持されたイントロンには野生型スプライス配列がある。本明細書で使用されるように、構成的なスプライシングは、遺伝子または対立遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシング或いは異常なスプライシングを引き起こす突然変異を伴う、遺伝子または対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの、保持されたイントロンのスプライシングを包含しない。例えば、保持されたイントロンの構成的なスプライシングは、本明細書で提供される方法とアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して誘発されるように、ｍＲＮＡ前駆体の異常なスプライシングを調整せず、又はその選択的スプライシングに影響せず、その結果、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現の増加がもたらされる。
実施形態において、構成的スプライシングは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除くことができ、ここで、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、完全に機能的な標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、野生型遺伝子または対立遺伝子、あるいは多型遺伝子または対立遺伝子であり、遺伝子または対立遺伝子には、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを引き起こす突然変異が無い。
幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除き、ここで、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、野生型対立遺伝子からの生成と比較して減少したレベルで標的遺伝子または機能的ＲＮＡが生成される、遺伝子または対立遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子には、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを引き起こす突然変異が無い。これら実施形態では、構成的にスプライシングされた保持されたイントロンの正確な除去の結果、同等の野生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較した時に機能的である標的タンパク質または機能的ＲＮＡの生成がもたらされる。
他の実施形態において、構成的スプライシングは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除くことができ、ここで、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、同等な野生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較して機能性が減少している形態で生成される標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、遺伝子または対立遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子には、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを引き起こす突然変異が無い。これら実施形態では、構成的にスプライシングされた保持されたイントロンの正確な除去の結果、部分的に機能的な標的タンパク質、または、同等の野生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較した時に部分的に機能的である機能的ＲＮＡの生成がもたらされる。
構成的スプライシングによる保持されたイントロンの「正確な除去」は、エクソンの任意の部分の除去を行わない、イントロン全体の除去を指す。
実施形態において、本明細書に提供されるような、或いは本明細書に記載される方法に使用されるアンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子から転写されるｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを調節することにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡの量、または、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の量を増加しない。選択的スプライシングまたは異常なスプライシングの調節は、例えばＲＴ－ＰＣＲによりＲＮＡ種の配列と長さを分析する既知の方法により、および本明細書と文献の中で別記された方法を使用して、測定され得る。実施形態では、選択的または異常なスプライシングの調節は、少なくとも１０％または１．１倍の対象のスプライシングされた種の量の増加或いは減少に基づいて決定される。実施形態において、調節は、本発明の方法における、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ ＮＸＮＬ１ ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡの増加の判定に関して、本明細書に記載されるように、少なくとも１０％から１００％、あるいは１．１から１０倍であるレベルの増加または減少に基づいて、判定される。
実施形態において、前記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、野生型のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングにより生成され得る方法である。実施形態において、前記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、全長の野生型のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングにより生成され得る方法である。実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングにより生成され得る。これら実施形態では、全長のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ前駆体は、野生型スプライス部位配列を持つ保持されたイントロンのスプライシングと比較して、保持されたイントロンの正確なスプライシングを損なわない、保持されたイントロンのスプライス部位に多型を有し得る。
実施形態では、ｍＲＮＡのコードするＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、全長の成熟ｍＲＮＡ、または野生型の成熟ｍＲＮＡである。これらの実施形態では、野生型の成熟ｍＲＮＡによりコードされたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性と比較して、全長の成熟ｍＲＮＡには成熟ｍＲＮＡによりコードされた標的タンパク質または機能的ＲＮＡの活性に影響を与えない多型があるかもしれない。
＜アンチセンスオリゴマー＞
本開示の１つの態様は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合することによりスプライシングを増強するアンチセンスオリゴマーを含む組成物である。本明細書で使用されるように、用語「ＡＳＯ」と「アンチセンスオリゴマー」は、交換可能に使用され、且つ、ワトソン－クリック型塩基対またはゆらぎ塩基対（Ｇ－Ｕ）により、標的核酸（例えばＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）配列にハイブリダイズする、核酸塩基を含むポリヌクレオチドなどのオリゴマーを指す。ＡＳＯは、標的配列に相補的な又はほぼ相補的（例えば、標的配列に結合し、スプライス部位でスプライシングを増強させるのに十分な相補性）である正確な配列を有し得る。ＡＳＯは、標的核酸（例えば、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分）に結合し（ハイブリダイズし）、生理学的条件下でハイブリダイズされたままであるように設計されている。典型的に、ＡＳＯは、意図した（標的とされた）核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、標的核酸でない限られた数の配列に（標的核酸以外の少数の部位に）ハイブリダイズする。ＡＳＯの設計は、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分の核酸配列、或いはゲノムまたは細胞のｍＲＮＡ前駆体またはトランスクリプトームにおける他の場所での十分に類似した核酸配列の発生を考慮に入れることができ、その結果、ＡＳＯが他の部位に結合し「オフターゲット」効果を引き起こす可能性は限定される。例えば、発明の名称「Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｎｏｎｓｅｎｓｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ Ｄｅｃａｙ」のＷＯ２０１５／０３５０９１として公開されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４１５１におけるものなどの、当業者に既知のアンチセンスオリゴマーは、本明細書に記載される方法を実施するために使用され得る。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、標的核酸またはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に「特異的にハイブリダイズする」または「特異的である」。典型的に、そのようなハイブリダイゼーションは、３７℃より実質的に高い融解温度（Ｔｍ）で、好ましくは少なくとも５０℃で、および典型的に６０℃からおよそ９０℃の間で生じる。そのようなハイブリダイゼーションは、好ましくは、厳しいハイブリダイゼーション条件に対応している。与えられたイオン強度およびｐＨで、Ｔｍは、標的配列の５０％が相補的オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする温度である。
オリゴヌクレオチドなどのオリゴマーは、ハイブリダイゼーションが２つの一本鎖ポリヌクレオチド間の逆平行構成で生じるときに、互いに「相補的」である。二本鎖ポリヌクレオチドは、ハイブリダイゼーションが第１のポリヌクレオチドの鎖の１つと第２のポリヌクレオチドの鎖の１つとの間に生じる場合に、別のポリヌクレオチドに「相補的」であり得る。相補性（１つのポリヌクレオチドが別のポリヌクレオチドと相補的である程度）は、一般に容認された塩基対合則に従って、互いに水素結合を形成すると予期される対向する鎖における塩基の割合（例えばパーセンテージ）の点から数量化できる。アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）の配列は、ハイブリダイズするその標的核酸の配列に１００％相補的である必要はない。特定の実施形態では、ＡＳＯは、標的とされる標的核酸配列内の標的部位に対する、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列相補性を含むことができる。例えば、オリゴマー化合物の２０の核酸塩基のうちの１８が標的部位に相補的であり、それ故、特異的にハイブリダイズするＡＳＯは、９０パーセントの相補性を表わす。この例において、残りの相補的でない核酸塩基は、ともにクラスター化され得るか、または相補的な核酸塩基と共に分散され（ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｅｄ）、互いに又は相補的な核酸塩基に隣接している必要はない。ＡＳＯの標的核酸の領域とのパーセント相補性は、ＢＬＡＳＴプログラム（基礎的なローカルアライメント検索ツール）および当該技術分野で既知のＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９０， ２１５， ４０３－４１０； Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．， １９９７， ７， ６４９－６５６）を慣例的に使用して判定され得る。
ＡＳＯは、標的配列におけるすべての核酸塩基にハイブリダイズする必要はなく、それがハイブリダイズする核酸塩基は、隣接しているか又は隣接していないかもしれない。ＡＳＯは、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし得、その結果、介在する又は隣接するセグメントは、ハイブリダイゼーション事象に関係しない（例えば、ループ構造またはヘアピン構造が形成され得る）。特定の実施形態では、ＡＳＯは、標的ｍＲＮＡ前駆体の転写産物において隣接していない核酸塩基にハイブリダイズする。例えば、ＡＳＯは、ＡＳＯがハイブリダイズしない１つ以上の核酸塩基によって分離される、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物における核酸塩基にハイブリダイズすることができる。
本明細書に記載されるＡＳＯは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に存在する核酸塩基に相補的である核酸塩基を含む。用語「ＡＳＯ」は、オリゴヌクレオチド、および標的ｍＲＮＡ上の相補的な核酸塩基にハイブリダイズすることができる核酸塩基を含むが、ペプチド核酸（ＰＮＡ）などの糖部を含まない、他のオリゴマー分子を具体化する。ＡＳＯは、自然発生のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、修飾されたヌクレオチド、またはそれらの２つ又は３つの任意の組み合わせを含み得る。用語「自然発生のヌクレオチド」は、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドを含む。用語「修飾されたヌクレオチド」は、修飾された又は置換された糖類及び／又は修飾された骨格を有するヌクレオチドを含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯのヌクレオチドのすべてが、修飾されたヌクレオチドである。本明細書に記載される方法および組成物と適合性のあるＡＳＯの化学修飾およびＡＳＯの成分は、当業者に明白であり、例えば、米国特許第８，２５８，１０９号Ｂ２、米国特許第５，６５６，６１２号、米国特許公開番号２０１２／０１９０７２８、およびＤｉａｓ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎ，Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２，３４７－３５５で見ることができ、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
ＡＳＯの核酸塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウラシルなどの自然発生の未修飾の核酸塩基、または標的ｍＲＮＡ前駆体上に存在する核酸塩基との水素結合が可能であるように未修飾の核酸塩基に十分に類似している合成または修飾された核酸塩基であり得る。修飾された核酸塩基の例としては、限定されないが、ヒポキサンチン、キサンチン、７－メチルグアニン、５，６－ジヒドロウラシル、５－メチルシトシン、および５－ヒドロキシメチルシトシンが挙げられる。
本明細書に記載されるＡＳＯはまた、オリゴマーの成分に結合する骨格構造を含む。用語「骨格構造」および「オリゴマー結合」は、交換可能に使用され、ＡＳＯの単量体間の結合を指し得る。自然発生のオリゴヌクレオチドでは、骨格は、オリゴマーの糖部を結合する３’－５’ホスホジエステル結合を含む。本明細書に記載されるＡＳＯの骨格構造またはオリゴマー結合は、（限定されないが）ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホラニラデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｉｌａｄａｔｅ）、ホスホラミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）などを含む。例えば、ＬａＰｌａｎｃｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：９０８１ （１９８６）； Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０６：６０７７ （１９８４）， Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １６：３２０９ （１９８８）， Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ６：５３９ １９９１； Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， ｐｐ． ８７－１０８ （Ｆ． Ｅｃｋｓｔｅｉｎ， Ｅｄ．， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ （１９９１））； Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，１５１，５１０号； Ｕｈｌｍａｎｎ ａｎｄ Ｐｅｙｍａｎ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９０：５４３ （１９９０）を参照。幾つかの実施形態では、ＡＳＯの骨格構造は、亜リン酸を含有していないが、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、またはカルバミン酸塩、アミド、および直鎖および環式の炭化水素基を含む連結基において、ペプチド結合を含有している。幾つかの実施形態では、骨格修飾は、ホスホロチオエート結合である。幾つかの実施形態では、骨格修飾は、ホスホラミデート結合である。
実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間の結合の各々での立体化学は、ランダムである。実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間の結合の各々での立体化学は、制御され、ランダムではない。例えば、引用によって本明細書に組み込まれた米国特許公開番号２０１４／０１９４６１０、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ」は、核酸オリゴマーにおいて各リン原子でキラリティーの対掌性（ｈａｎｄｅｄｎｅｓｓ）を独立して選択する方法について記載している。実施形態において、本発明の方法において使用されるＡＳＯは、ランダムではないリンヌクレオチド間の結合を持つＡＳＯを含む。実施形態では、本発明の方法に使用される組成物は、純粋なジアステレオマーＡＳＯを含む。実施形態では、本発明の方法に使用される組成物は、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、約１００％、約９０％～約１００％、約９１％～約１００％、約９２％～約１００％、約９３％～約１００％、約９４％～約１００％、約９５％～約１００％、約９６％～約１００％、約９７％～約１００％、約９８％～約１００％、または約９９％～約１００％のジアステレオマー純度を有するＡＳＯを含む。
実施形態では、ＡＳＯは、そのリンヌクレオチド間の結合でＲｐおよびＳｐの構成のランダムでない混合物を有している。例えば、ＲｐとＳｐの混合物が、アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいて、優れた活性とヌクレアーゼ安定性との間のバランスを達成する必要があることが示唆されてきた（Ｗａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｉｒａｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｌｉｎｋａｇｅｓ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４２（２２）： １３４５６－１３４６８、これは引用によって本明細書に組み込まれる）。実施形態では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約５－１００％のＲｐ、少なくとも約５％のＲｐ、少なくとも約１０％のＲｐ、少なくとも約１５％のＲｐ、少なくとも約２０％のＲｐ、少なくとも約２５％のＲｐ、少なくとも約３０％のＲｐ、少なくとも約３５％のＲｐ、少なくとも約４０％のＲｐ、少なくとも約４５％のＲｐ、少なくとも約５０％のＲｐ、少なくとも約５５％のＲｐ、少なくとも約６０％のＲｐ、少なくとも約６５％のＲｐ、少なくとも約７０％のＲｐ、少なくとも約７５％のＲｐ、少なくとも約８０％のＲｐ、少なくとも約８５％のＲｐ、少なくとも約９０％のＲｐ、または少なくとも約９５％のＲｐと、残りのＳｐ、または約１００％のＲｐを含む。実施形態では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約１０％～約１００％のＲｐ、約１５％～約１００％のＲｐ、約２０％～約１００％のＲｐ、約２５％～約１００％のＲｐ、約３０％～約１００％の、約３５％～約１００％のＲｐ、約４０％～約１００％のＲｐ、約４５％～約１００％のＲｐ、約５０％～約１００％のＲｐ、約５５％～約１００％のＲｐ、約６０％～約１００％のＲｐ、約６５％～約１００％のＲｐ、約７０％～約１００％のＲｐ、約７５％～約１００％のＲｐ、約８０％～約１００％のＲｐ、約８５％～約１００％のＲｐ、約９０％～約１００％のＲｐ、または約９５％～約１００％のＲｐ、約２０％～約８０％のＲｐ、約２５％～約７５％のＲｐ、約３０％～約７０％のＲｐ、約４０％～約６０％のＲｐ、または約４５％～約５５％のＲｐと、残りのＳｐを含む。
実施形態では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約５－１００％のＳｐ、少なくとも約５％のＳｐ、少なくとも約１０％のＳｐ、少なくとも約１５％のＳｐ、少なくとも約２０％のＳｐ、少なくとも約２５％のＳｐ、少なくとも約３０％のＳｐ、少なくとも約３５％のＳｐ、少なくとも約４０％のＳｐ、少なくとも約４５％のＳｐ、少なくとも約５０％のＳｐ、少なくとも約５５％のＳｐ、少なくとも約６０％のＳｐ、少なくとも約６５％のＳｐ、少なくとも約７０％のＳｐ、少なくとも約７５％のＳｐ、少なくとも約８０％のＳｐ、少なくとも約８５％のＳｐ、少なくとも約９０％のＳｐ、または少なくとも約９５％のＳｐと、残りのＲｐ、あるいは約１００％のＳｐを含む。実施形態では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約１０％～約１００％のＳｐ、約１５％～約１００％のＳｐ、約２０％～約１００％のＳｐ、約２５％～約１００％のＳｐ、約３０％～約１００％のＳｐ、約３５％～約１００％のＳｐ、約４０％～約１００％のＳｐ、約４５％～約１００％のＳｐ、約５０％～約１００％のＳｐ、約５５％～約１００％のＳｐ、約６０％～約１００％のＳｐ、約６５％～約１００％のＳｐ、約７０％～約１００％のＳｐ、約７５％～約１００％のＳｐ、約８０％～約１００％のＳｐ、約８５％～約１００％のＳｐ、約９０％～約１００％のＳｐ、または約９５％～約１００％のＳｐ、約２０％～約８０％のＳｐ、約２５％～約７５％のＳｐ、約３０％～約７０％のＳｐ、約４０％～約６０％のＳｐ、または約４５％～約５５％のＳｐと、残りのＲｐを含む。
本明細書に記載されるＡＳＯのいずれかは、自然発生のヌクレオチド中に存在するような、リボースまたはデオキシリボースを含む糖部、あるいはモルホリン環を含む、修飾された糖部または糖アナログを含有し得る。修飾された糖部の限定しない例は、２’－Ｏ－メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミノエチル、２’Ｆ；Ｎ３’－＞Ｐ５’ホスホラミデート、２’ジメチルアミノオキシエトキシ、２’ジメチルアミノエトキシエトキシ、２’－グアニジニウム（ｇｕａｎｉｄｉｎｉｄｉｕｍ）、２’－Ｏ－グアニジニウムエチル、カルバミン酸塩修飾した糖、および二環式修飾した糖などの、２’置換基が挙げられる。幾つかの実施形態では、糖部修飾は、２’－Ｏ－Ｍｅ、２’Ｆ、および２’ＭＯＥから選択される。幾つかの実施形態では、糖部修飾は、ロックド核酸（ＬＮＡ）におけるような追加の架橋結合である。幾つかの実施形態では、糖アナログは、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）などのモルホリン環を含有している。幾つかの実施形態では、糖部は、リボフラノシルまたは２’デオキシリボフラノシルの修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、２’４’抑制された（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）２’Ｏ－メチルオキシエチル（ｃＭＯＥ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、ｃＥｔ ２’，４抑制された２’－ＯエチルＢＮＡ修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、エチレン核酸（ＥＮＡ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、ＭＣＥ修飾を含む。修飾は当該技術分野で既知であり、文献、例えば、Ｊａｒｖｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４，「Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｏｎ Ｓｋｉｐｐｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４（１）： ３７－４７に記載され、これは、この目的のための引用によって本明細書に組み込まれる。
幾つかの例では、ＡＳＯの各モノマーは、同じ方法で修飾され、例えば、ＡＳＯの骨格の各結合はホスホロチオエート結合を含み、または各リボース糖部は２’Ｏ－メチル修飾を含む。ＡＳＯの単量体成分の各々の上に存在する、そのような修飾は、「均一な修飾」と呼ばれる。幾つかの例では、異なる修飾の組み合わせが望まれ得、例えば、ＡＳＯは、ホスホロジアミデート結合とモルホリン環を含む糖部（モルホリノ）との組み合わせを含み得る。ＡＳＯへの異なる修飾の組み合わせは、「混合修飾」または「混合化学作用」と呼ばれる。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の骨格修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の骨格修飾および１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２’ＭＯＥ修飾およびホスホロチオエート骨格を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）を含む。本明細書に記載されるＡＳＯのいずれか又はＡＳＯの成分（例えば、核酸塩基、糖部、骨格）は、ＡＳＯの望ましい特性または活性を達成するために或いはＡＳＯの望ましくない特性または活性を減少させるために修飾されてもよい。例えば、ＡＳＯまたはＡＳＯの１つ以上の成分は、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物上の標的配列への結合親和性を増強する；非標的配列への結合を減少させる；細胞のヌクレアーゼ（つまり、ＲＮａｓｅ Ｈ）による分解を減少させる；細胞及び／又は細胞の核へのＡＳＯの取り込みを改善する；ＡＳＯの薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）または薬力（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を変更する；およびＡＳＯの半減期を調節するために修飾され得る。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）（ＭＯＥ）ホスホロチオエート修飾されたヌクレオチドで構成される。そのようなヌクレオチドで構成されたＡＳＯは、特に、本明細書で開示される方法によく適しており、そのような修飾を有しているオリゴマーは、ヌクレアーゼ分解に対する著しく増強された耐性および増加したバイオアベイラビリティを有すると示されており、これによって、例えば、本明細書に記載される幾つかの実施形態における経口送達に適するようになる。例えば、Ｇｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（３）：８９０－７； Ｇｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（３）：８９８－９０４を参照。
ＡＳＯを合成する方法は当業者に既知である。代替的に又は加えて、ＡＳＯは商用源から得てもよい。
他に明記されない限り、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物、オリゴヌクレオチド、ＡＳＯなど）配列の左端は、５’末端であり、一本鎖または二本鎖の核酸配列の左方向は、５’方向と呼ばれる。同様に、核酸配列（一本鎖または二本鎖）の右端または右方向は、３’末端または３’方向である。一般に、核酸中の基準点に対する５’にある領域または配列は、「上流」として言及され、核酸中の基準点に対する３’にある領域または配列は、「下流」として言及される。一般に、ｍＲＮＡの５’方向または５’末端は、開始コドン（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｒ ｓｔａｒｔ ｃｏｄｏｎ）が位置する場所であり、一方で、３’末端または３’方向は、終止コドンが位置する場所である。幾つかの態様では、核酸中の基準点の上流にあるヌクレオチドは、負の数によって指定され、基準点の下流にあるヌクレオチドは、正の数によって指定され得る。例えば、基準点（例えば、ｍＲＮＡ中のエクソン－エクソン連結）は「ゼロ」部位として指定され得、基準点に直接隣接し且つその上流にあるヌクレオチドは、「マイナス１」、例えば「－１」と指定され、一方で、基準点に直接隣接し且つその下流にあるヌクレオチドは、「プラス１」、例えば「＋１」と指定される。
他の実施形態において、ＡＳＯは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における保持されたイントロンの５’スプライス部位の下流（３’方向）にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分（例えば、５’スプライス部位に対して正の数により指定される方向）に相補的である（及び、それに結合する）（図１）。幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６～＋１００の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、５’スプライス部位に対して、＋１～＋５までのヌクレオチド（５’スプライス部位の下流に位置付けられた最初の５つのヌクレオチド）に対して相補的ではない。幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対してヌクレオチド＋６と＋５０の間の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的であり得る。幾つかの態様では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６～＋９０、＋６～＋８０、＋６～＋７０、＋６～＋６０、＋６～＋５０、＋６～＋４０、＋６～＋３０、または＋６～＋２０の領域内にある標的部分に相補的である。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ３、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における保持されたイントロンの５’スプライス部位の上流（５’方向）にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ５、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的領域（例えば、負の数により指定される方向）に相補的である（図１）。幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６～－１００の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、３’スプライス部位に対して、－１～－１５までのヌクレオチド（３’スプライス部位の上流に位置付けられた最初の１５のヌクレオチド）には相補的ではない。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６～－５０の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの態様では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６～－９０、－１６～－８０、－１６～－７０、－１６～－６０、－１６～－５０、－１６～－４０、または－１６～－３０の領域内にある、標的部分に相補的である。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対し＋１００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対し－１００までの領域内にある。
幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位（上流）に隣接するエクソン内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である（図１）。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接する＋２ｅ～－４ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド－１ｅ～－３ｅに相補的ではない。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して－４ｅ～－１００ｅ、－４ｅ～－９０ｅ、－４ｅ～－８０ｅ、－４ｅ～－７０ｅ、－４ｅ～－６０ｅ、－４ｅ～－５０ｅ、－４ｅ～－４０ｅ、－４ｅ～－３０ｅ、または－４ｅ～－２０ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。
幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位（下流）に隣接するエクソン内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である（図１）。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンにおける＋２ｅ～－４ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対するヌクレオチド＋１ｅに相補的ではない。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ～＋１００ｅ、＋２ｅ～＋９０ｅ、＋２ｅ～＋８０ｅ、＋２ｅ～＋７０ｅ、＋２ｅ～＋６０ｅ、＋２ｅ～＋５０ｅ、＋２ｅ～＋４０ｅ、の＋２ｅ～＋３０ｅ、または＋２ｅ～＋２０ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。ＡＳＯは、スプライシングの特異的結合および効果的な増強作用に適する任意の長さでもよい。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは８から５０の核酸塩基から成る。例えば、ＡＳＯは、長さが、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４５または５０の核酸塩基でもよい。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは５０より多くの核酸塩基から成る。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、長さが８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、１２～１５の核酸塩基、１３～５０の核酸塩基、１３～４０の核酸塩基、１３～３５の核酸塩基、１３～３０の核酸塩基、１３～２５の核酸塩基、１３～２０の核酸塩基、１４～５０の核酸塩基、１４～４０の核酸塩基、１４～３５の核酸塩基、１４～３０の核酸塩基、１４～２５の核酸塩基、１４～２０の核酸塩基、１５～５０の核酸塩基、１５～４０の核酸塩基、１５～３５の核酸塩基、１５～３０の核酸塩基、１５～２５の核酸塩基、１５～２０の核酸塩基、２０～５０の核酸塩基、２０～４０の核酸塩基、２０～３５の核酸塩基、２０～３０の核酸塩基、２０～２５の核酸塩基、２５～５０の核酸塩基、２５～４０の核酸塩基、２５～３５の核酸塩基、または２５～３０の核酸塩基である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは長さが１８のヌクレオチドである。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは長さが１５のヌクレオチドである。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは長さが２５のヌクレオチドである。
幾つかの実施形態では、異なる化学的性質を有するが、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の同じ標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。幾つかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の異なる標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。
実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の部分または抱合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または他の抱合体に化学的に連結される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コレステロール部分、コレステリル部分、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基などの脂肪族鎖、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、または、アダマンタン酢酸として、脂質部分が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方法は、公開された文献に記載されている。実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、限定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃ－グルコサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、またはマンノース（例えばマンノース６－リン酸）、脂質、またはポリ炭化水素化合物を含む部分と抱合する。抱合体は、例えばリンカーを使用して、当技術分野において理解され且つ文献中に記載されるように、砂糖、塩基またはリン酸基上のいかなる様々な位置においても、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む任意のヌクレオチドの１つ以上に連結され得る。リンカーは二価または三価の分枝したリンカーを含むことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に付けられている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば、米国特許第８，４５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯにより標的とされる核酸は、真核細胞などの細胞に発現される、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体である。幾つかの実施形態では、用語「細胞」は、細胞の集団を指すこともある。幾つかの実施形態では、細胞は被験体内に存在する。幾つかの実施形態では、細胞は被験体から単離されている。幾つかの実施形態では、細胞はエクスビボである。幾つかの実施形態では、細胞は疾病関連細胞もしくは疾患関連の細胞、または細胞株である。幾つかの実施形態では、細胞はインビトロである（例えば細胞培養液中にある）。
医薬組成物
記載された組成物のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、上記方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物または医薬製剤は、医薬品産業において周知の従来技術に従って調製することができ、且つ公開文献においても記載されている。実施形態において、被験体を処置するための医薬組成物または医薬製剤は、上記のような任意のアンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはエステルの有効量、および薬学的に許容可能な希釈剤を含む。医薬製剤のアンチセンスオリゴマーはさらに、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含み得る。
薬学的に許容可能な塩は、過度の毒性反応、刺激反応、アレルギー反応等を持たないヒトおよび下等動物の組織に接する使用に適しており、かつ適切なベネフィット・リスク比に見合う。（例えば、この目的のための参照によって本明細書に組み込まれるＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １－１９ （１９７７）を参照）。塩は、化合物の最終的な分離および精製中にインサイチュで、または遊離基機能を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製され得る。薬学的に許容可能で無毒な酸付加塩の例は、塩化水素、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸か、またはイオン交換などの他の文書で立証された方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルのスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを含む。
実施形態において、組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、ソフトゲル剤、坐薬および浣腸剤などの多くの可能な剤形のいずれかへと製剤される。実施形態において、組成物は、水性媒体、非水性媒体、または混合媒体状の懸濁液として製剤される。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質をさらに含むこともある。その懸濁液は、安定化剤も含むこともある。実施形態において、本発明の医薬製剤または組成物は、限定されないが、溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、発泡体またはリポソーム含有製剤（例えばカチオンリポソームまたは非カチオンリポソーム）を含む。
本発明の医薬組成物または製剤は、適切かつ当業者に周知なように、または公開文献において記載されているように、１つ以上の浸透促進剤、担体、賦形剤、または他の活性成分もしくは不活性成分を含むこともある。実施形態において、リポソームは立体的に安定したリポソーム、例えば１つ以上の特定の脂質を含むリポソームも含む。これらの特定の脂質は、高められた循環寿命を有するリポソームを結果としてもたらす。実施形態において、立体的に安定したリポソームは、１つ以上の糖脂質を含むか、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分などの１つ以上の親油性高分子を用いて誘導体化される。実施形態において、界面活性剤は医薬製剤または組成物中に含まれる。薬物製品、製剤およびエマルジョンにおける界面活性剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。複数の実施形態では、本発明は、例えば、細胞膜を通る拡散を助け、および／または親油性薬物の浸透性を増強するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドの効率的な送達をもたらす促進剤を利用する。実施形態において、浸透促進剤は、界面活性剤、脂肪酸、胆汁塩、キレート剤、または非キレート非界面活性剤である。
実施形態において、医薬製剤は複数のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは他の薬物または治療剤と組み合わせて投与される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当技術分野において知られている任意の方法によって、血液脳関門を介する被験体のアンチセンスオリゴヌクレオチドの浸透を促進することができる１つ以上の薬剤と共に投与される。例えば、筋組織内の運動ニューロンへアデノウイルスベクターを投与することによる薬剤の送達は、引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６３２，４２７号「Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ－ｖｅｃｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎｓ」に記載されている。脳、例えば線条体、視床、海馬、黒質へのベクターの直接的な送達は、例えば、引用によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，７５６，５２３号「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｆｏｒｅｉｇｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎｔｏ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｉｎ ｂｒａｉｎ」に記載されている。
実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、望ましい薬理学的性質または薬力学的性質を提供する薬剤に結合されるか抱合される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、血液脳関門を介する浸透または輸送を促進するために当技術分野において知られている物質、例えばトランスフェリン受容体の抗体に連結される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、アンチセンス化合物をより効果的にするために、または血液脳関門を通る輸送を増加させるために、ウイルスベクターに結合される。実施形態において、浸透性の血液脳関門の破壊は、砂糖、例えばメソエリスリトール、キシリトール、Ｄ（＋）ガラクトース、Ｄ（＋）ラクトース、Ｄ（＋）キシロース、ズルシトール、ミオ－イノシトール、Ｌ（－）フルクトース、Ｄ（－）マンニトール、Ｄ（＋）グルコース、Ｄ（＋）アラビノース、Ｄ（－）アラビノース、セロビオース、Ｄ（＋）マルトース、Ｄ（＋）ラフィノース、Ｌ（＋）ラムノース、Ｄ（＋）メリビオース、Ｄ（－） リボース、アドニトール、Ｄ（＋）アラビトール、Ｌ（－）アラビトール、Ｄ（＋）フコース、Ｌ（－）フコース、Ｄ（－）リキソース、Ｌ（＋）リキソース、およびＬ（－）リキソース、または アミノ酸、例えばグルタミン、リジン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、バリン、およびタウリンを注入することにより促進される。脳血液関門浸透を増強する方法と材料は、例えば、米国特許第４，８６６，０４２号「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」、米国特許第６，２９４，５２０号「Ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｐａｓｓａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」および米国特許第６，９３６，５８９号「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」に記載され、参照により各々が本明細書に組込まれる。
実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の部分または抱合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または他の抱合体、に化学的に連結される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コレステロール部分、コレステリル部分などのような脂質部分、例えばドデカンジオールまたはウンデシルの残基、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖などの脂肪族鎖、または、アダマンタン酢酸が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方法は、公開された文献に記載されている。複数の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、限定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃグルコサミン（ＧａｌＮＡｃ）などの炭水化物、もしくはマンノース（例えばマンノース－６－リン酸）、脂質、またはポリ炭化水素化合物を含む部分で抱合される。当該技術分野で理解され文献に記載されるように、例えばリンカーを用いて、抱合体は、糖、塩基またはリン酸基上のいくつかの位置のうちのいずれかでアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む任意のヌクレオチドの１つ以上に結合することができる。リンカーは二価または三価の分枝リンカーを含むことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合されている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば、米国特許第８，４５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
被験体の処置
本明細書に提供される組成物のうちのいずれかが個体に投与されうる。「個体」は、「被験体」または「患者」と交換可能に使用されてもよい。個体は哺乳動物でもよく、例えば人間、または、人類以外の霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、馬、ロバ、ヤギ、猫、犬、雌牛、ブタ、あるいは羊などの動物である。実施形態では、個体はヒトである。実施形態では、個体は胎児、胚、または小児である。他の実施形態では、個体は植物などの別の真核生物であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は細胞にエクスビボで投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、疾患または障害を処置する方法として個体に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記述された疾病のいずれかなどの遺伝病を有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記述された疾病のいずれかなどの疾病を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、個体は、不十分な量のタンパク質または不十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾病または障害を有するリスクが増大している。個体が、不十分な量のタンパク質または不十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾病または障害を有するリスクが増大している場合、方法は防止的または予防的な処置を含む。例えば、個体は、その疾病の家族健康歴のために、そのような疾病または障害を有するリスクが増大している場合がある。典型的には、そのような疾病または障害を有するリスクが増大している個体は、予防的処置（例えば、疾病または障害の発症または悪化を予防するかまたは遅らせることによる）から利益を受ける。
本発明のＡＳＯの投与に適切な経路は、ＡＳＯの送達が所望される細胞型に応じて変わりうる。本発明のＡＳＯは、例えば、硝子体内注入、網膜下注入、局所適用、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射によって、患者に非経口的に投与されてもよい。複数の実施形態では、送達は心臓または肝臓に行われる。実施形態では、胎児は、例えば胎児にＡＳＯ組成物を直接的または間接的に（例えば母親を介して）投与することによって、子宮内で処置される。
本発明の組成物は任意の適切な手段により筋細胞に提供されてもよく、これらの手段には、直接的な投与（例えば、治療部位での注射または局所投与による局所的）、または全身性（例えば非経口または経口）、鼻腔内、経口、または、硝子体内、網膜下、移植、吸入、腸内、局所、子宮内、膣内、舌下、直腸、筋肉内、胸膜内、脳室内、腹腔内、目、静脈内、皮下の手段が含まれる。
スプライシングを増強する追加のＡＳＯを特定する方法
標的イントロンにおいて特異的にＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを増強する付加的なＡＳＯを特定する（判定する）方法も本発明の範囲内である。ｍＲＮＡ前駆体の標的領域内で様々なヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするＡＳＯは、標的イントロンのスプライシングの速度および／または程度を改善するＡＳＯを特定する（判定する）ためにスクリーニングされてもよい。いくつかの実施形態では、ＡＳＯはスプライシング抑制因子／サイレンサーの結合部位をブロックまたは妨害することがある。当該技術分野において既知の任意の方法が、イントロンの標的領域にハイブリダイズされた時に所望の効果（例えばスプライシング、タンパク質または機能的なＲＮＡ生産の向上）をもたらすＡＳＯを特定する（判定する）ために使用されてもよい。これらの方法はまた、保持されたイントロンに隣接するエクソン中、または保持されていないイントロン中の標的領域へ結合することにより、保持されたイントロンのスプライシングを増強するＡＳＯの特定のために使用することができる。使用されうる方法の一例が下記に提供される。
ｍＲＮＡ前駆体の標的領域にハイブリダイズするように設計されたＡＳＯを用いて、ＡＳＯ「ウォーク」（ｗａｌｋ）と呼ばれる、一ラウンドのスクリーニングを行いうる。例えば、ＡＳＯウォークに使用されるＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド上流（例えば、標的とされた／保持されたイントロンの上流に位置するエクソンの配列の一部）から、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流まで、および／または、保持されたイントロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド上流から、標的とされた／保持されたイントロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流（例えば、標的とされた／保持されたイントロンの下流に位置するエクソンの配列の一部）まで、５つのヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。例えば、１５ヌクレオチドの長さの第１のＡＳＯは、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対しヌクレオチド＋６から＋２０に特異的にハイブリダイズするように設計され得る。第２のＡＳＯは、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド＋１１から＋２５に特異的にハイブリダイズするように設計されている。ＡＳＯは、ｍＲＮＡ前駆体の標的領域に及ぶように設計されている。実施形態では、ＡＳＯは、より密に、例えば、１、２、３、または４つのヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。さらに、ＡＳＯは、５’スプライス部位の１００ヌクレオチド下流から、３’スプライス部位の１００ヌクレオチド上流まで敷き詰められ得る。
１つ以上のＡＳＯ、または１つの対照ＡＳＯ（標的領域にハイブリダイズするとは予期されていない配列である、スクランブル配列を有するＡＳＯ）は、例えばトランスフェクションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体（例えば、本明細書で別記されるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を発現する疾患関連細胞株へと送達される。ＡＳＯの各々のスプライシングを誘発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、スプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。対照ＡＳＯ処理された細胞と比較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如することは、標的イントロンのスプライシングが増強されたことを示している。いくつかの実施形態では、スプライシング効率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシングされたｍＲＮＡ前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆体によってコードされるタンパク質または機能ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、タンパク質産生の増強）を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方法も使用することができる。
ＡＳＯ「ミクロウォーク」（ｍｉｃｒｏ－ｗａｌｋ）と呼ばれる第２ラウンドのスクリーニングは、ｍＲＮＡ前駆体の標的領域にハイブリダイズするように設計されたＡＳＯを使用して実行され得る。ＡＳＯミクロウォークに使用されるＡＳＯは、ＡＳＯでハイブリダイズされたときに結果的にスプライシングを増強させるｍＲＮＡ前駆体のヌクレオチド酸配列をさらに改良する（ｒｅｆｉｎｅ）ために、１つのヌクレオチドごとに敷き詰められる。
標的イントロンのスプライシングを促進するＡＳＯによって定義される領域は、１－ｎｔステップ（１－ｎｔ ｓｔｅｐｓ）で配置されたＡＳＯ、ならびに、典型的には１８－２５ｎｔである、より長いＡＳＯを含む、ＡＳＯ「ミクロウォーク」によって、より詳細に調査される。
上記でＡＳＯウォークに関して記載されたように、１つ以上のＡＳＯ、または対照ＡＳＯ（標的領域にハイブリダイズすると予期されていない配列である、スクランブル配列を有するＡＳＯ）を、例えばトランスフェクションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体を発現する疾患関連細胞株へと送達することにより、ＡＳＯミクロウォークが実行されうる。ＡＳＯの各々のスプライシングを誘発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、スプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。対照ＡＳＯ処理された細胞と比較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如することは、標的イントロンのスプライシングが増強されたことを示している。いくつかの実施形態では、スプライシング効率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシングされたｍＲＮＡ前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆体によってコードされるタンパク質または機能ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、タンパク質産生の増強）を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方法も使用することができる。
ｍＲＮＡ前駆体の領域にハイブリダイズされたときに、結果的にスプライシングを増強させ、タンパク質産生を増加させるＡＳＯは、動物モデル、例えば、全長ヒト遺伝子がノックインされたトランスジェニックマウスモデルまたは疾患のヒト化マウスモデルを使用して、インビボで試験され得る。ＡＳＯの投与に適した経路は、ＡＳＯの送達が望まれる疾患及び／又は細胞型に応じて変化し得る。ＡＳＯは、例えば、腹腔内注射、筋肉注射、皮下注射、または静脈注射によって投与され得る。投与後に、モデル動物の細胞、組織、及び／又は臓器は、当該技術分野に既知の方法および本明細書に記載される方法によって、例えば、スプライシング（効率、速度、程度）およびタンパク質産生を評価することにより、ＡＳＯ処置の効果を判定するために評価され得る。動物モデルはまた、疾患または疾患重症度の表現型の徴候または行動的な徴候であり得る。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載された一方、そのような実施形態が一例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって、必要としている被験体の眼疾患を処置する方法であって、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
眼疾患は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［１］に記載の方法。
［３］
標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ここで、該標的タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によってＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードし、該方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と、細胞とを接触させ、それによって、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率の改善によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる工程と、細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増加させる工程と、を含み、ここで、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、方法。
［４］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量または活性が不足している標的タンパク質または機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償タンパク質または補償する機能的ＲＮＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
細胞は、不足した量または活性のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質によって引き起こされた疾病を有する被験体内にある、またはその被験体由来である、［３］に記載の方法。
［７］
標的タンパク質の量の不足は標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［６］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を有し、ここで被験体は、
（ａ）第１の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）第２の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子と、を有し、
ここで、被験体は、第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）または（ｂ）（ｉｉ）であり、かつ被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、およびここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）もしくは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子から、および／または（ｂ）（ｉ）もしくは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］から［６］のいずれか１つに記載の方法。
［９］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能が低下した形態で産生される、［８］に記載の方法。
［１０］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して完全に機能的である形態で産生される、［８］に記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の保持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ）ＣＲＸである、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに、
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３］に記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］または[１４]に記載の方法。
［１６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対する、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１３］から［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域内；または
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域
内の保持されたイントロンにある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］
アンチセンスオリゴマーが、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にある、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の組成物。
［２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２２］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２０］のいずれか１つに記載の方法。
［２３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングまたは野生型ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって産生された、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の方法。
［２５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［１］から［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
産生される標的タンパク質は全長タンパク質または野生型タンパク質である、［１］から［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞内で産生された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１倍から約１０倍、約１．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約１０倍、約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．１倍から約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍から約７倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７倍、約３倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４倍から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［２８］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１倍から約１０倍、約１．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約１０倍、約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．１倍から約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍から約７倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７倍、約３倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４倍から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２７］のいずれか１つに記載の方法。
［２９］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］から［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏメチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、［１］から［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］から［３０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］
各糖部は修飾された糖部である、［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［１］から［３２］のいずれか１つに記載の方法。
［３４］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１］から［３３］のいずれか１つに記載の方法。
［３５］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれか１つに記載の方法。
［３６］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘発する、［３５］に記載の方法。
［３７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれか１つに記載の方法。
［３８］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘発する、［３７］に記載の方法。
［３９］
疾病は疾患また障害である、［６］から［３８］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［３９］に記載の方法。
［４１］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる、［４０］に記載の方法。
［４２］
タンパク質の発現を評価する工程をさらに含む、［１］から［４１］のいずれか１つに記載の方法。
［４３］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合する、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４４］
被験体はヒトである、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］
被験体はヒト以外の動物である、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］
被験体は胎児、胚、または小児である、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４７］
細胞はエスクビボにある、［１］から［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］
アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される、［１］から［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］
５’スプライス部位に隣接しているエクソンの－３ｅから－１ｅおよび保持されたイントロンの＋１から＋６における９つのヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である、［１］から［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］
保持されたイントロンの－１５から－１および３’スプライス部位に隣接しているエクソンの＋１ｅにおける１６のヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である、［１］から［４９］のいずれか１つに記載の方法。
［５１］
［１］から［５０］のいずれか１つの方法で使用される、アンチセンスオリゴマー。
［５２］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、アンチセンスオリゴマー。
［５３］
［５１］または［５２］のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む、医薬組成物。
［５４］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［５３］の医薬組成物を投与することにより、それらを必要としている被験体を処置する方法。
［５５］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、処置を必要としている被験体における、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群を処置するための細胞により、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用されるためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；または
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増強または交換する、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足しているＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足している機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償する機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［５６］
処置を必要とする被験体におけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質に関連する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、該方法は、被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、該方法は、細胞をアンチセンスオリゴマーと接触させる工程であって、それによって、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる工程と、被験体の細胞においてＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含む、組成物。
［５７］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［５６］に記載の組成物。
［５８］
疾病は疾患また障害である、［５６］または［５７］に記載の組成物。
［５９］
疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［５８］に記載の組成物。
［６０］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６１］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の保持されたイントロンにある、［５５］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ）ＣＲＸである、［５５］から［６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［６４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［６３］に記載の組成物。
［６５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］または［６４］に記載の組成物。
［６６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４ －２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６５］のいずれか１つに記載の組成物。
［６７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１，もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［６８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［６３］から［６７］のいずれか１つに記載の組成物。
［６９］
アンチセンスオリゴマーは、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７０］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７２］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７１］のいずれか１つに記載の組成物。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７２］のいずれか１つに記載の組成物。
［７４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部分的スプライシングによって産生された、［５５］から［７３］のいずれか１つに記載の組成物。
［７５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［５５］から［７４］のいずれか１つに記載の組成物。
［７６］
産生される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［５５］から［７５］のいずれか１つに記載の組成物。
［７７］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［５５］から［７６］のいずれか１つに記載の組成物。
［７８］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［７９］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持されたイントロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［８０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［５５］から［７９］のいずれか１つに記載の組成物。
［８１］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［５５］から［８０］のいずれか１つに記載の組成物。
［８２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、［５５］から［８１］のいずれか１つに記載の組成物。
［８３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［５５］から［８２］のいずれか１つに記載の組成物。
［８４］
各糖部は修飾された糖部である、［８３］に記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［５５］から［８４］のいずれか１つに記載の組成物。
［８６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［５５］から［８５］のいずれか１つに記載の組成物。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合する、［５５］から［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［８８］
［５５］から［８７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を含む、医薬組成物。
［８９］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［８８］の医薬組成物を投与することにより、必要としている被験体を処置する方法。
［９０］
医薬組成物であって、該医薬組成物は：不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ここで、該不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、保持されたイントロンを含み、該アンチセンスオリゴマーは、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［９１］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［９０］に記載の医薬組成物。
［９２］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋５００から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－５００の領域内の保持されたイントロンにある、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９３］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－［２３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９４］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４－［８３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９６］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９０］に記載の医薬化合物。
［９７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオ部分ロ、または２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９８］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［１０１］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５５－２６７１４から選択される配列内にある、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［１０２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４から選択されるヌクレオチド配列を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射のために製剤される、［９０］から［１０３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０５］
保持されたイントロンの除去を促進するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコードする、完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生する方法であって、該方法は：
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程と；
（ｂ）アンチセンスオリゴマーを、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物にハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコード可能であり、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と；
（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコードする、完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを取り除く工程と；
（ｄ）完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態を翻訳する工程と；
を含む、方法。
［１０６］
保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である、［１０５］に記載の方法。
［１０７］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１０５］または［１０６］に記載の方法。
［１０８］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を抱える被験体を処置する方法であって、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを、被験体へ投与する工程を含む、方法。
＜実施例＞
本発明は、以下の実施例によってより具体的に例示されるだろう。しかしながら、本発明がどんな方法でもこれらの実施例によって制限されていないことが理解されるべきである。
実施例１：次世代配列決定を用いるＲＮＡｓｅｑによるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＰＡＸ６、ＦＳＣＮ２、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、およびＩＤＵＡ転写産物におけるイントロン保持事象の特定
イントロン保持事象を特定するための、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＰＡＸ６、ＦＳＣＮ２、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、およびＩＤＵＡ遺伝子により産生される転写産物のスナップショットを明らかにするために次世代配列決定を用いて全トランスクリプトームショットガン配列を実行した。このために、細胞の核および細胞質の分画からのｐｏｌｙＡ＋ ＲＮＡを、ＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡライブラリＰｒｅｐキットを用いて構築されたｃＤＮＡライブラリから分離した。ＡＲＰＥ－１９細胞または星状細胞がほとんどの分析に使用され、（ＲＤＨ８とＲＤＨ１２についての）あるケースでは、ヒト網膜トランスクリプトームデータが使用された（Ｆａｒｋａｓ， ｅｔ ａｌ．，２０１３， “Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｕｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ ３．５ Ｍｂ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｂｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｖｉａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅｓ，” ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １４：４８６、該文献は参照により本明細書に組み込まれる）。ライブラリを対末端配列決定（ｐａｉｒ－ｅｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ）し、結果として、ヒトゲノムにマッピングされうる１００ヌクレオチドの読み取りをもたらした。マッピングされた読み取りは（ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ （Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， １１５６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ＣＡ ９５０６４）によって操作され、かつ、例えばＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ， ｅｔ ａｌ．， ２０１５，”Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ： ２０１５ ｕｐｄａｔｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３， Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｕ１１７７に記載された）ＵＣＳＣのゲノムブラウザを使用して視覚化され、読み取りの範囲および数はピーク信号によって推論される。ピークの高さは、特定の領域における読取密度によって与えられた発現のレベルを示している。ピークをエクソン領域およびイントロン領域に一致させられるように、（読み取りシグナルの下に）ＵＣＳＣゲノムブラウザによってＰ遺伝子の模式図（縮尺通りに描かれている）が提供される。このディスプレイに基づいて、細胞の核分画においては高い読取密度を有するが、細胞質分画においては読み取りが非常に低いかまったく無いイントロンを特定した。これは、これらのイントロンが保持されたこと、および、イントロンを含む転写産物が核内に残っていることを示し、かつ、この保持されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、細胞質に排出されないので、非生産的であることを示唆している。
実施例２：次世代配列決定を用いたＲＮＡｓｅｑによるＣＲＸ、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、およびＮＸＮＬ１転写産物のイントロン保持事象の特定
イントロン保持事象を特定するために本明細書で記載されたＣＲＸ、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、およびＮＸＮＬ１遺伝子によって生成された転写産物のスナップショットを明らかにするために、次世代配列決定を使用して、全トランスクリプトームのショットガン配列決定を実行した。このために、ＴＨＬＥ－３（ヒト肝上皮）細胞の核および細胞質の分画からのｐｏｌｙＡ＋ ＲＮＡを分離し、ＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡライブラリＰｒｅｐキットを用いてｃＤＮＡライブラリを構築した。ライブラリは対末端配列形成され、ヒトゲノムにマッピングされた１００ヌクレオチドの読み取りをもたらす。マッピングされた読み取りは（ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ （Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，１１５６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ＣＡ ９５０６４）によって操作され、かつ、例えばＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ， ｅｔ ａｌ．，２０１５，”Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ： ２０１５ ｕｐｄａｔｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３， Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｕ１１７７に記載された）ＵＣＳＣのゲノムブラウザを使用して視覚化され、読み取りの範囲および数はピーク信号によって推論される。ピークの高さは、特定の領域における読取密度によって与えられた発現のレベルを示している。ピークをエクソン領域およびイントロン領域に一致させられるように、ＵＣＳＣゲノムブラウザによって遺伝子の模式図が提供される。このディスプレイに基づいて、ＴＨＬＥ－３細胞の核分画においては高い読取密度を有するが、これらの細胞の細胞質分画においては読み取りが非常に低いかまったく無いイントロンを特定した。これは、これらのイントロンが保持されたこと、および、イントロン含有転写産物が核内に残っていることを示し、かつ、この保持されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が細胞質に排出されないので、非生産的であることを示唆している。
実施例３：ＡＳＯウォーク標的化の設計
ＡＳＯウォークは、本明細書に記述された方法を使用して、保持されたイントロンを標的とするように設計された。例えばヌクレオチド＋６から＋６９に及ぶイントロン５’スプライス部位のすぐ下流の領域と、例えばイントロンのヌクレオチド－１６から－７９に及ぶイントロン３’スプライス部位すぐ上流の領域とが、２’－Ｏ－Ｍｅ ＲＮＡ、ＰＳ骨格、５ヌクレオチド間隔でシフトした１８ｍｅｒ ＡＳＯで標的とされた。表１は、設計された例示的なＡＳＯおよびそれらの標的配列を列挙する。
Figure 0007036723000001
Figure 0007036723000002
Figure 0007036723000003
Figure 0007036723000004
Figure 0007036723000005
Figure 0007036723000006
Figure 0007036723000007
Figure 0007036723000008
実施例４：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＦＳＣＮ２転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットする（図４、図６および図７）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳＯが特定され、図４、図６および図７に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図３および図５）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
実施例５：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＭＦＳＤ８転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットする（図１０）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳＯが特定され、図１０に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図８および図９）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
実施例６：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＯＰＴＮ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットする（図１２）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳＯが特定され、図１２に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１１）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
実施例７：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＲＤＨ５転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットする（図１４）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳＯが特定され、図１４に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１３および図１５）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
実施例８：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＲＬＢＰ１転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットする（図１７）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳＯが特定され、図１７に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１６）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
実施例９：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＡＢＣＡ４転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットする（図２９および図３２）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳＯが特定され、図２９および図３２に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加が示唆された。これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善しうることを確認する。
実施例１０：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＩＤＵＡ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行された。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する平均倍率変化をプロットする（図３６）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳＯが特定され、図３６に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全体のトランスクリプトームデータ（図３５、図３７、図３８、図３９および図４０）とともに、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善しうることを確認する。
実施例１１：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＣＴＮＳ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェクトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェクトする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳＯ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成される。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎアッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモックの平均倍率変化がプロットされる（図４３）。いくつかのＡＳＯが標的遺伝子の発現を増加させると特定され、図４３に示されるように、標的イントロンにおけるスプライシングの増加が示された。標的イントロン（図４１および図４２）の保持を確認する全トランスクリプトームデータと共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。

Claims (12)

  1. ＯＰＴＮタンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であって、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は保持されたイントロンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分との結合が、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ＯＰＴＮタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は保持されたイントロン内にあり、保持されたイントロンはイントロン７であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は：
    （ａ）保持されたイントロン７の５’スプライス部位に対して＋６から＋３１；
    （ｂ）保持されたイントロン７の５’スプライス部位に対して＋４１から＋５１；または
    （ｃ）保持されたイントロン７の３’スプライス部位に対して－６１から－１６、
    から選択される領域内である、前記ＡＳＯ。
  2. ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、３５、３６、又は３７に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１に記載のＡＳＯ。
  3. ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１又は２に記載のＡＳＯ。
  4. ＯＰＴＮタンパク質が：
    ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態；又は
    ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態、
    で生成される、請求項１～３のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
  5. ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合若しくはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾；又は修飾された糖部若しくは糖アナログを含み、該修飾された糖部若しくは糖アナログが、必要に応じて、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、又は２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載のＡＳＯ。
  6. ＡＳＯが、８～５０の核酸塩基から成る、請求項１～５のいずれかに記載のＡＳＯ。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載のＡＳＯを含むポリヌクレオチドを結合させたウイルスベクター。
  8. 被験体においてＯＰＴＮタンパク質の量又は機能が不足していることを特徴とする疾患又は疾病を処置するための医薬組成物であって、請求項１～６のいずれかに記載のＡＳＯ又は請求項７に記載のウイルスベクターを含む、前記医薬組成物。
  9. 処置される被験体においてＯＰＴＮタンパク質の量又は活性が不足している、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ＯＰＴＮタンパク質の量の不足は、ＯＰＴＮタンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的なＯＰＴＮタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、及びＯＰＴＮタンパク質が生成されない第２の対立遺伝子又は非機能的なＯＰＴＮタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  11. 被験体は、
    （ａ）
    （ｉ）ＯＰＴＮタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成される、
    （ｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成される、あるいは、
    （ｉｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が生成されない、
    第１の変異対立遺伝子と、
    （ｂ）
    （ｉ）ＯＰＴＮタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成される、
    （ｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成される、あるいは、
    （ｉｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が生成されない、
    第２の変異対立遺伝子とを有し、
    ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、又は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項８～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射による投与用である、請求項８～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
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