JP2022046724A - 眼疾患の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
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- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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-
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Abstract
【課題】眼疾患の処置のための方法の提供。【解決手段】被験体の細胞により標的タンパク質又は機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって、眼疾患を処置する方法であって、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、及び３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質又は機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質又は機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、標的タンパク質又は機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法。【選択図】図１
Description
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６２／２６７，２５９号、
および２０１６年４月６日出願の米国仮特許出願第６２／３１８，９５８号の利益を主張
するものであり、該出願は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１５年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６２／２６７，２５９号、
および２０１６年４月６日出願の米国仮特許出願第６２／３１８，９５８号の利益を主張
するものであり、該出願は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。
配列リストへの言及
本出願は配列表を包含しており、これは、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマ
ットで提出され、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。２０１６年１２月１２
日に作成されたＡＳＣＩＩのコピーは、４７９９１－７１３＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔのフ
ァイル名であり、１５，４１８，６４４バイトのサイズである。
本出願は配列表を包含しており、これは、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマ
ットで提出され、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。２０１６年１２月１２
日に作成されたＡＳＣＩＩのコピーは、４７９９１－７１３＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔのフ
ァイル名であり、１５，４１８，６４４バイトのサイズである。
眼機能に影響を与える特定の疾患は、遺伝子の発現における欠失、および遺伝子産物に
おける欠失に関連付けられる。眼の疾患または疾病において発現の増加が利点をもたらす
遺伝子産物の例としては、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、およびＩＤＵＡが挙げられる。
おける欠失に関連付けられる。眼の疾患または疾病において発現の増加が利点をもたらす
遺伝子産物の例としては、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、およびＩＤＵＡが挙げられる。
本明細書には、いくつかの実施形態において、被験体の細胞により標的タンパク質また
は機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の眼疾患を処置する方法が開示さ
れ、ここで、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部
位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該
方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を
含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコ
ードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体
の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加さ
せ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる。いくつかの実施形態では、
眼疾患は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色
素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側
性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性
症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジ
ストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体
が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開
放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底
、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４
、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアラン
スまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－
２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およ
びシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群である。
は機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の眼疾患を処置する方法が開示さ
れ、ここで、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部
位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該
方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を
含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコ
ードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体
の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加さ
せ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる。いくつかの実施形態では、
眼疾患は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色
素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側
性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性
症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジ
ストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体
が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開
放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底
、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４
、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアラン
スまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－
２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およ
びシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群である。
さらに、標的タンパク質の発現を増加させる方法も本明細書に開示され、ここで、標的
タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を
有する細胞により、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、
ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、Ｏ
ＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ
３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善することによる
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイント
ロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイン
トロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによっ
て、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードし、ここで、上記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤ
ＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリ
ゴマー（ＡＳＯ）に細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持されたイントロンは
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプラ
イシングされ、それによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮ
Ａのレベルを増加させ、および、細胞中のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３
、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴ
ＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１
２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプラ
イシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増加させ、ここ
で、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲ
Ｘ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１
、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮ
ＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである。
タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を
有する細胞により、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、
ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、Ｏ
ＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ
３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善することによる
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイント
ロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイン
トロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによっ
て、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードし、ここで、上記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤ
ＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリ
ゴマー（ＡＳＯ）に細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持されたイントロンは
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプラ
イシングされ、それによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮ
Ａのレベルを増加させ、および、細胞中のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３
、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴ
ＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１
２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質のスプラ
イシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増加させ、ここ
で、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲ
Ｘ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１
、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮ
ＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥ
ＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ
、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、
ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、または
ＩＤＵＡである。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、
被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機
能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡで
ある。いくつかの実施形態において、細胞は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、あるいはＩＤＵＡのタンパク質の
不足している量または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体中にある、または
上記被験体からのものである。
ＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ
、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、
ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、または
ＩＤＵＡである。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、
被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機
能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡで
ある。いくつかの実施形態において、細胞は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、あるいはＩＤＵＡのタンパク質の
不足している量または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体中にある、または
上記被験体からのものである。
前述の方法のいくつかの実施形態では、標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質
のハプロ不全によって引き起こされ、ここで、被験体は、機能的な標的タンパク質をコー
ドする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機
能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは
、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いく
つかの実施形態において、被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障
害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、（ａ）（ｉ）標的タンパ
ク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、（ｉｉ）標
的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、ある
いは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第１の変異対立遺伝子と、（ｂ）（ｉ
）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され
、（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生
成され、あるいは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第２の変異対立遺伝子と
を有し、ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の
変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の
変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あ
るいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるい
は（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは
（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される。いくつかの実施形態におい
て、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成
される。いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比
較して、十分に機能的な形態で生成される。
のハプロ不全によって引き起こされ、ここで、被験体は、機能的な標的タンパク質をコー
ドする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機
能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは
、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いく
つかの実施形態において、被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障
害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、（ａ）（ｉ）標的タンパ
ク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、（ｉｉ）標
的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、ある
いは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第１の変異対立遺伝子と、（ｂ）（ｉ
）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され
、（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生
成され、あるいは、（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第２の変異対立遺伝子と
を有し、ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の
変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の
変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あ
るいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるい
は（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは
（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される。いくつかの実施形態におい
て、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成
される。いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比
較して、十分に機能的な形態で生成される。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６～保持されたイントロ
ンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにある。い
くつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロ
ンの５’スプライス部位に対して＋６９～保持されたイントロンの３’スプライス部位に
対して－７９までの領域内の保持されたイントロンにある。
部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６～保持されたイントロ
ンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内の保持されたイントロンにある。い
くつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロ
ンの５’スプライス部位に対して＋６９～保持されたイントロンの３’スプライス部位に
対して－７９までの領域内の保持されたイントロンにある。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、標的タンパク質は、（ａ）ＡＢ
ＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（
ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（
ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３
、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣ
Ｆ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、あるいは（ｗ）ＣＲＸである。いくつかの実
施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４
－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか１
つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３
１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（ｇ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６
６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のいず
れか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８
０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２のい
ずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ａｎｙ ｏｎｅ ｏｆ ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯｓ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５
－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいず
れか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
４８７４－２５２３１、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいず
れか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１０
０％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０６、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８１あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６６６４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９１あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７
１、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６９あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９６、（ｄ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１１、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０３あるいはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６７０８、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５５、あるいは、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６３、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８５、（ｈ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６７１４、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６８７、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８３、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７２
、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１３、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９４、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５９、（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６６５、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８４、（
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９３、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０２、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９８、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
６７１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０１、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７３、ある
いは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６７、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９０、あるいは
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９２、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８２、あるいは、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１０、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ２６６６２、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６１、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８９、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８０、（ｖ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９９、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９５、あるいは
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８６の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対する少
なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備
えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８
４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか
１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６
３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のい
ずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１
８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２の
いずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８６３９－１９
５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１９８４５のいずれか１
つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３
８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８７４－２５２３１のい
ずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５、（ｃ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２８、（ｅ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２９、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３
１、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、（ｈ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ３４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６，ある
いはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８， ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ３９，あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、（ｋ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
４７， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９， ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ５０， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１， ｏｒ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、（ｌ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４あるいはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ５５、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７あるいは
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ６０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６２、（ｓ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ６３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６４、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６５
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６８、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７１、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７８、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ７９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８２、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８３に対して、少なく
とも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備え
た配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ１、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３、（ｄ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ４、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ５、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６、（ｇ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
９、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ １２、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １
４、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、（ｑ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ １７、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １
９、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、（ｖ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２２、（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３に対して、少なくとも約８０％、
８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列に
よってコードされる。
ＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（
ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（
ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３
、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣ
Ｆ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、あるいは（ｗ）ＣＲＸである。いくつかの実
施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４
－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか１
つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３
１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（ｇ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６
６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のいず
れか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８
０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２のい
ずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ａｎｙ ｏｎｅ ｏｆ ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯｓ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５
－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいず
れか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
４８７４－２５２３１、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいず
れか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１０
０％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０６、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８１あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６６６４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９１あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７
１、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６９あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９６、（ｄ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１１、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０３あるいはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６７０８、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５５、あるいは、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６３、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８５、（ｈ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６７１４、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６８７、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８３、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７２
、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１３、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９４、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５９、（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６６５、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８４、（
ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９３、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０２、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９８、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
６７１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０１、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７３、ある
いは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６７、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９０、あるいは
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９２、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８２、あるいは、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１０、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ２６６６２、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６１、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８９、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８０、（ｖ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９９、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９５、あるいは
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８６の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対する少
なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備
えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＡＳＯは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８
４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７－１５２８のいずれか
１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７７１－３６
３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４３のいずれか１つ、（
ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５８０－８９５８のい
ずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１
８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５４８７－１６２０２の
いずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８のいずれか１つ、（ｏ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８６３９－１９
５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１９８４５のいずれか１
つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３
８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８７４－２５２３１のい
ずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５、（ｃ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２８、（ｅ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２９、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３
１、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、（ｈ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ３４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６，ある
いはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８， ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ３９，あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、（ｋ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
４， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
４７， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９， ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ５０， ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１， ｏｒ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、（ｌ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４あるいはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ５５、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７あるいは
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ６０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６２、（ｓ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ６３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６４、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６５
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６８、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７１、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７８、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ７９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８２、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８３に対して、少なく
とも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備え
た配列を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ１、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３、（ｄ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ４、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ５、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６、（ｇ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
９、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ １２、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １
４、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、（ｑ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ １７、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １
９、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、（ｖ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２２、（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３に対して、少なくとも約８０％、
８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列に
よってコードされる。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分は、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）保持されたイントロンの５’
スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；（ｂ）保持されたイントロンの３’ス
プライス部位に対する－１６から－１００の領域。いくつかの実施形態において、アンチ
センスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約
１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標
的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の
内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の
＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣
接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。
部分は、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）保持されたイントロンの５’
スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；（ｂ）保持されたイントロンの３’ス
プライス部位に対する－１６から－１００の領域。いくつかの実施形態において、アンチ
センスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約
１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標
的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、以下の
内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の
＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣
接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、機
能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選
択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増
加させない。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質
または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調
節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの
実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプラ
イシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された
。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮ
Ａは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態
において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質で
ある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において
生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細
胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量
と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０
倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．
１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約
８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４
～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍
、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍
、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。いくつ
かの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標
的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、
約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約
１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、
約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～
約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約
４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも
約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも
約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。
能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選
択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増
加させない。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質
または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調
節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの
実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプラ
イシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された
。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮ
Ａは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態
において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質で
ある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において
生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細
胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量
と比較して、約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０
倍、約４～約１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．
１～約８倍、約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約
８倍、約２～約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４
～約７倍、約４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍
、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍
、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。いくつ
かの実施形態において、アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標
的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、
約１．１～約１０倍、約１．５～約１０倍、約２～約１０倍、約３～約１０倍、約４～約
１０倍、約１．１～約５倍、約１．１～約６倍、約１．１～約７倍、約１．１～約８倍、
約１．１～約９倍、約２～約５倍、約２～約６倍、約２～約７倍、約２～約８倍、約２～
約９倍、約３～約６倍、約３～約７倍、約３～約８倍、約３～約９倍、約４～約７倍、約
４～約８倍、約４～約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも
約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも
約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ホ
スホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつか
の実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロッ
クド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メト
キシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なく
とも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖部は修飾
された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、８～５０
の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５
の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０
の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０
の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０
～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩
基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５
の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１
１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸
塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは
１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマー
は、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少
なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも
９９％、あるいは１００％相補的である。
スホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつか
の実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロッ
クド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－Ｏ－メト
キシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは少なく
とも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖部は修飾
された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、８～５０
の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５
の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０
の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０
の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０
～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩
基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５
の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１
１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸
塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは
１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマー
は、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少
なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも
９９％、あるいは１００％相補的である。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、細胞は、標的タンパク質または
機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、およ
び、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保
持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、最も豊富な保持されたイ
ントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡ
をコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持さ
れたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。幾つかの実施形態では、細胞は、標
的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイン
トロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番
目に豊富な保持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、２番目に豊
富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質ま
たは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの
２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。いくつかの実施形
態では、疾病は疾患または障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は
、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症
３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経
低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、
シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフ
ィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係す
る黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑
内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状
網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色
素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは
蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差
ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイ
エ症候群）、またはバルデービードル症候群である。いくつかの実施形態では、標的タン
パク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードさ
れる。いくつかの実施形態において、当該方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに
含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、Ｒ
ＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４
、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、
ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの実施形態では、被験体はヒト
である。いくつかの実施形態では、被験体はヒト以外の動物である。いくつかの実施形態
において、被験体は胎児、胚、あるいは子供である。いくつかの実施形態では、細胞はエ
クスビボである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝
子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるい
は静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態において、５’スプライス部位に
隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅと、保持されたイントロンの＋１～＋６にある９つの
ヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。いくつかの実施形態において、保持
されたイントロンの－１５～－１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにあ
る１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。
機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、およ
び、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保
持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、最も豊富な保持されたイ
ントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡ
をコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持さ
れたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。幾つかの実施形態では、細胞は、標
的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイン
トロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番
目に豊富な保持されたイントロンに結合する。いくつかの実施形態において、２番目に豊
富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質ま
たは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの
２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する。いくつかの実施形
態では、疾病は疾患または障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は
、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症
３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経
低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、
シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフ
ィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係す
る黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑
内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状
網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色
素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは
蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差
ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイ
エ症候群）、またはバルデービードル症候群である。いくつかの実施形態では、標的タン
パク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードさ
れる。いくつかの実施形態において、当該方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに
含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、Ｒ
ＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４
、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、
ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。いくつかの実施形態では、被験体はヒト
である。いくつかの実施形態では、被験体はヒト以外の動物である。いくつかの実施形態
において、被験体は胎児、胚、あるいは子供である。いくつかの実施形態では、細胞はエ
クスビボである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝
子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるい
は静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態において、５’スプライス部位に
隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅと、保持されたイントロンの＋１～＋６にある９つの
ヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。いくつかの実施形態において、保持
されたイントロンの－１５～－１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにあ
る１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である。
本明細書には、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法で使用される
アンチセンスオリゴマーが開示されている。いくつかの実施形態において、アンチセンス
オリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なくと
も約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた
配列を含む。
アンチセンスオリゴマーが開示されている。いくつかの実施形態において、アンチセンス
オリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なくと
も約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた
配列を含む。
さらにいくつかの実施形態では、前述のアンチセンスオリゴマーのいずれかと賦形剤を
含む医薬組成物が本明細書で開示される。
含む医薬組成物が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、
筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって前述の医薬組成物のいずれかを投与
することにより、必要としている被験体を処置する方法が本明細書で開示される。
筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって前述の医薬組成物のいずれかを投与
することにより、必要としている被験体を処置する方法が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白
点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形
成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－
７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性
－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフ
ィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先
天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフ
ィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバ
ー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）
の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症
４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シ
ャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群を処置するために
、細胞によって標的タンパク質あるいは機能的なＲＮＡの発現を増加させる方法で使用さ
れるアンチセンスのオリゴマーを含む組成物が本明細書で開示され、ここで、不足してい
るタンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、こ
こで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保
持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライ
シングを増強し、ここで、標的タンパク質は：（ａ）不足しているタンパク質；あるいは
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代
わる、補償タンパク質であり、ここで、機能的ＲＮＡは：（ａ）不足したＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足した機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償する機
能的ＲＮＡであり、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプ
ライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソン
を含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパ
ク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる。
点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形
成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－
７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性
－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフ
ィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン症、レーバー先
天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフ
ィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバ
ー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）
の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症
４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シ
ャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデービードル症候群を処置するために
、細胞によって標的タンパク質あるいは機能的なＲＮＡの発現を増加させる方法で使用さ
れるアンチセンスのオリゴマーを含む組成物が本明細書で開示され、ここで、不足してい
るタンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、こ
こで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保
持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライ
シングを増強し、ここで、標的タンパク質は：（ａ）不足しているタンパク質；あるいは
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代
わる、補償タンパク質であり、ここで、機能的ＲＮＡは：（ａ）不足したＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足した機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償する機
能的ＲＮＡであり、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプ
ライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソン
を含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパ
ク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる。
いくつかの実施形態では、被験体におけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ
３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、Ｃ
ＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ
１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質に関連
する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物が本明細書で
開示され、上記方法は、被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の
発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイン
トロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライ
ス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、こ
こで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、上
記方法は、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持さ
れたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、
ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、Ｏ
ＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ
３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質または機能的なＲ
ＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、被験体の細胞において、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる。いくつかの実施形態では、標的タン
パク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである。いくつかの実施形態では、疾病は疾患または
障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓ
ｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コ
ロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロ
フィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網
膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑
内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼
性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症
１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内
障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トラン
スレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバ
ー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群
、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデ
ービードル症候群である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態
において、アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対
して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内
の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの
実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’
スプライス部位に対して＋６９～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－
７９までの領域内の保持されたイントロンにある。いくつかの実施形態において、標的タ
ンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３
、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ
、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ
１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）
ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、あるいは（ｗ）ＣＲ
Ｘである。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７
－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１
つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４
３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７
５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいず
れか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５
４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８
のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ１８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１
９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか
１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８
７４－２５２３１のいずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６
６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％
、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７４、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８１、
あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９１あるい
はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７１、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６９あるいはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６９６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１１、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６７０３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０８、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６５５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６３、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ２６６８５、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１４、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６
５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８７、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８３、（ｊ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７２、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７８、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ２６７１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９４、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６５９、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６５、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０９、あるいはＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ２６６８４、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９３、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０５、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０１、（ｐ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６７３、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６７、（ｑ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６６９０、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９２、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６８２、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１０、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６２、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８９、（ｕ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６８０、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９９、または（ｗ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６６９５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８６の少なくとも８つの隣接
する核酸を含む領域に対する少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、ある
いは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、（
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１
２７－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれ
か１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４
４４３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ７５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３の
いずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
１５４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４
５８のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ
、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ１８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５
－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいず
れか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
４８７４－２５２３１のいずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－
２６６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９
７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
５、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７あるいはＳＥＱ Ｉ
Ｄ
ＮＯ２８、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２９、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３０あるいはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ３１、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
３３、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ３６、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ ３９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
４１、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ４７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ５３、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５
５、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７あるいはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ５８、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６
０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６２、（ｓ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ６３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６４、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６５、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６８、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７
２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７８、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ７９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８１、（ｖ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８２、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８３に対して、少なくとも約
８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列
を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ１、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３、（ｄ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ４、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ５、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６、（ｇ）ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ７、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、（
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ １２、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、（
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ １７、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、（
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ２２、（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３に対して、少なくとも約８０％、８５％
、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によって
コードされる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の一部を標的とし、これは、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）
保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；（ｂ）保
持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域。いくつか
の実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロ
ンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持された
イントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の標的部分は、以下の内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロ
ンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。
３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、Ｃ
ＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ
１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質に関連
する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物が本明細書で
開示され、上記方法は、被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の
発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイン
トロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライ
ス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、こ
こで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、上
記方法は、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持さ
れたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、
ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、Ｏ
ＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ
３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質または機能的なＲ
ＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、被験体の細胞において、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる。いくつかの実施形態では、標的タン
パク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである。いくつかの実施形態では、疾病は疾患または
障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓ
ｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コ
ロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両側性視神経低形成、錐体杆体ジストロ
フィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網
膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑
内障、フックス角膜内皮ジストロフィー３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼
性非腎症性シスチン症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症
１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内
障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トラン
スレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバ
ー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレム症候群
、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデ
ービードル症候群である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる。いくつかの実施形態
において、アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対
して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－１６までの領域内
の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの
実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’
スプライス部位に対して＋６９～保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－
７９までの領域内の保持されたイントロンにある。いくつかの実施形態において、標的タ
ンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３
、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ
、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ
１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）
ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、あるいは（ｗ）ＣＲ
Ｘである。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１２７
－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれか１
つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４４４
３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、（ｈ
）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７
５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３のいず
れか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５
４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４５８
のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ、（
ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ１８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５－１
９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいずれか
１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４８
７４－２５２３１のいずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－２６
６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％
、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７４、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８１、
あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９１あるい
はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７１、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６９あるいはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６９６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１１、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６７０３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０８、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６５５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６３、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ２６６８５、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１４、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６
５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８７、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８３、（ｊ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７２、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６７８、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ２６７１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９４、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６５９、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６５、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０９、あるいはＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ２６６８４、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９３、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０５、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６
６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７０１、（ｐ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６７３、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６７、（ｑ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６６９０、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９２、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ２６６８２、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６７１０、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６２、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８９、（ｕ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２６６８０、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６９９、または（ｗ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ２６６９５、あるいは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６６８６の少なくとも８つの隣接
する核酸を含む領域に対する少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、ある
いは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、（
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８４－１１２６のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１１
２７－１５２８のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５２９－２３１８のいずれ
か１つ、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２３１９－２７７０のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ２７７１－３６３１のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３６３２－４
４４３のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６６４８－７５７９のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ７５８０－８９５８のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８９５９－９１６３の
いずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、（ｌ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１５１８０－１５４８６のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
１５４８７－１６２０２のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６２０３－１６４
５８のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１６４５９－１８２０９のいずれか１つ
、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１８２１０－１８６３８のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ１８６３９－１９５３４のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９５３５
－１９８４５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ１９８４６－２０８４９のいず
れか１つ、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、（ｕ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
４８７４－２５２３１のいずれか１つ、あるいは（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２５２３２－
２６６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９
７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２４、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２
５、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２６、（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２７あるいはＳＥＱ Ｉ
Ｄ
ＮＯ２８、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２９、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３０あるいはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ３１、（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
３３、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ３６、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ ３９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４０、（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
４１、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ４７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、（ｌ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ５３、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５
５、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７あるいはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ５８、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６
０あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６２、（ｓ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ６３あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６４、（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６５、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６８、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７
２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７５、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ７８、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ７９、あるいはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８１、（ｖ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８２、または（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ８３に対して、少なくとも約
８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列
を含む。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ１、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ２、（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ３、（ｄ）ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ４、（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ５、（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ６、（ｇ）ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ７、（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、（
ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ １２、（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、（
ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ １７、（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、（
ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ２２、（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３に対して、少なくとも約８０％、８５％
、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によって
コードされる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の一部を標的とし、これは、以下の内部の保持されたイントロンにある：（ａ）
保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；（ｂ）保
持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領域。いくつか
の実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロ
ンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持された
イントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の標的部分は、以下の内部にある：（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域；あるいは（ｂ）保持されたイントロ
ンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ～－４ｅの領域。
いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的Ｒ
ＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節す
ることにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形
態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードす
る遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、機能的ＲＮ
Ａまたは機能的タンパク質の量を増加させない。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なス
プライシングによって生成された。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または
機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲ
ＮＡである。いくつかの実施形態において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク
質あるいは野生型のタンパク質である。いくつかの実施形態において、保持されたイント
ロンは律速イントロンである。いくつかの実施形態では、保持されたイントロンは、ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである。いくつかの実施形
態では、保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持
されたイントロンである。
ＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節す
ることにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない。いくつかの実施形
態において、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードす
る遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、機能的ＲＮ
Ａまたは機能的タンパク質の量を増加させない。いくつかの実施形態において、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なス
プライシングによって生成された。いくつかの実施形態において、標的タンパク質または
機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲ
ＮＡである。いくつかの実施形態において、生成された標的タンパク質は全長のタンパク
質あるいは野生型のタンパク質である。いくつかの実施形態において、保持されたイント
ロンは律速イントロンである。いくつかの実施形態では、保持されたイントロンは、ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである。いくつかの実施形
態では、保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持
されたイントロンである。
前述の組成物のいずれかのいくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、
ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつ
かの実施形態では、アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリ
ノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－
Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマー
は少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖
部は修飾された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、
８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、
８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、
９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、
９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩
基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０
の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１
１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸
塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３
５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、
あるいは１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオ
リゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８
０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少
なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセン
スオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合す
る。
ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む。いくつ
かの実施形態では、アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリ
ノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、あるいは２’－
Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマー
は少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態において、それぞれの糖
部は修飾された糖部である。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、
８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、
８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、
９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、
９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩
基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０
の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１
１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸
塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３
５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、
あるいは１２～１５の核酸塩基からなる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオ
リゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８
０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少
なくとも９９％、あるいは１００％相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセン
スオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合す
る。
いくつかの実施形態では、前述の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと賦形剤
を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
を含む医薬組成物が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、
筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって前述の医薬組成物のいずれかを投与
することにより、必要としている被験体を処置する方法が本明細書で開示される。
筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって前述の医薬組成物のいずれかを投与
することにより、必要としている被験体を処置する方法が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が開示され、該医薬組成物は、不足しているＲＯ
Ｍ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４
、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、Ｒ
ＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ
１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオ
リゴマーであって、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物が保持され
たイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーが、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のｍＲＮＡ転写産物から保持されたイントロンのスプライシングを誘発する、アンチセン
スオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、不足し
ているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物。いくつかの実施形態
において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分は、保
持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００～保持されたイントロンの３
’スプライス部位に対して－５００までの領域内にある保持されたイントロンにある。い
くつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物
は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％
、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺
伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４－８３のいずれか１つ
に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、ある
いは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセ
ンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格
修飾を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌ
クレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジ
アミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオ
ロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アン
チセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態にお
いて、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５
の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５
の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０
の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５
０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、
１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核
酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～
２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基
、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の
核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基を含む。いくつかの実
施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体転写産物の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的で
ある。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写
産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５５－２６７１４から選択される配列内
にある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１
％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列
同一性を備えるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴ
マーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４から選択されたヌクレオチド配列を含む
。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、
筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射のために製剤される。
Ｍ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４
、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、Ｒ
ＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ
１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオ
リゴマーであって、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物が保持され
たイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーが、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のｍＲＮＡ転写産物から保持されたイントロンのスプライシングを誘発する、アンチセン
スオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、不足し
ているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物。いくつかの実施形態
において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物の標的部分は、保
持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００～保持されたイントロンの３
’スプライス部位に対して－５００までの領域内にある保持されたイントロンにある。い
くつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物
は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１－２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％
、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺
伝子配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４－８３のいずれか１つ
に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、ある
いは１００％の配列同一性を備えた配列を含む。いくつかの実施形態において、アンチセ
ンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格
修飾を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌ
クレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーはホスホロジ
アミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオ
ロ、あるいは２’－Ｏ－メトキシエチル部分を含む。いくつかの実施形態において、アン
チセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む。いくつかの実施形態にお
いて、アンチセンスオリゴマーは、８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８～３５
の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８～１５
の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９～３０
の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１０～５
０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸塩基、
１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５０の核
酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、１１～
２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核酸塩基
、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～２５の
核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、あるいは１２～１５の核酸塩基を含む。いくつかの実
施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体転写産物の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的で
ある。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写
産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５５－２６７１４から選択される配列内
にある。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１
％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列
同一性を備えるヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴ
マーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４から選択されたヌクレオチド配列を含む
。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、
筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射のために製剤される。
いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態を
コードする十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物を生成するため
に、保持されたイントロンの除去を促すべく、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍ
ＲＮＡ転写産物の処理を誘発する方法が本明細書で開示され、該方法は：（ａ）被験体の
標的細胞へアンチセンスオリゴマーを接触させる工程と、（ｂ）不足しているＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、ま
たはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物にアンチセンスオリゴマーをハイブリダイズする工程で
あって、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物が、ＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのタンパク質の機能的な形態をコードすることができ、かつ、少なくとも１つの保
持されたイントロンを含む、工程と、（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ
３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、Ｃ
ＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ
１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能
的な形態をコードする十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物を生
成するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物から少なくとも
１つの保持されたイントロンを取り除く工程と、（ｄ）十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥ
ＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ
、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、
ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、または
ＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物から、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態
を翻訳する工程を含む。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンは保持され
たイントロン全体である。いくつかの実施形態において、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物である。
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態を
コードする十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物を生成するため
に、保持されたイントロンの除去を促すべく、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍ
ＲＮＡ転写産物の処理を誘発する方法が本明細書で開示され、該方法は：（ａ）被験体の
標的細胞へアンチセンスオリゴマーを接触させる工程と、（ｂ）不足しているＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、ま
たはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物にアンチセンスオリゴマーをハイブリダイズする工程で
あって、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物が、ＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのタンパク質の機能的な形態をコードすることができ、かつ、少なくとも１つの保
持されたイントロンを含む、工程と、（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ
３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、Ｃ
ＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ
１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能
的な形態をコードする十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物を生
成するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物から少なくとも
１つの保持されたイントロンを取り除く工程と、（ｄ）十分に処理されたＲＯＭ１、ＴＥ
ＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ
、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、
ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、または
ＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物から、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的な形態
を翻訳する工程を含む。いくつかの実施形態において、保持されたイントロンは保持され
たイントロン全体である。いくつかの実施形態において、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ転写産物である。
いくつかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の不足している量
または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体を処置する方法が本明細書で開示
され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なく
とも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９
７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含むアンチセン
スオリゴマーを被験体に投与する工程を含む。
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の不足している量
または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体を処置する方法が本明細書で開示
され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対して少なく
とも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９
７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含むアンチセン
スオリゴマーを被験体に投与する工程を含む。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特
許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によ
って本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特
許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によ
って本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において記載される。本発明の
諸原則が利用される例示的な実施形態について説明する以下の詳細な記載と、添付の図面
を参照することで、本発明の特徴および利点についてのよりよい理解が得られるであろう
。
諸原則が利用される例示的な実施形態について説明する以下の詳細な記載と、添付の図面
を参照することで、本発明の特徴および利点についてのよりよい理解が得られるであろう
。
１つを超えるイントロンを有するタンパク質コード遺伝子の一次転写産物における個々
のイントロンは、異なる効率性を有する一次転写産物からスプライシングされる。ほとん
どの場合、完全にスプライシングされたｍＲＮＡだけが、続く細胞質での翻訳のために核
膜孔を通って輸送される。スプライシングされていない及び部分的にスプライシングされ
た転写産物は、核内で検出可能である。完全にスプライシングされていない転写産物の核
内蓄積が、タンパク質に翻訳され得る細胞質中の有害である可能性のあるｍＲＮＡの蓄積
を防ぐメカニズムであると一般的に考えられる。幾つかの遺伝子に関して、最も効率性の
低いイントロンのスプライシングは、細胞質中での翻訳に先立つ、遺伝子発現における転
写後の律速の工程である。
のイントロンは、異なる効率性を有する一次転写産物からスプライシングされる。ほとん
どの場合、完全にスプライシングされたｍＲＮＡだけが、続く細胞質での翻訳のために核
膜孔を通って輸送される。スプライシングされていない及び部分的にスプライシングされ
た転写産物は、核内で検出可能である。完全にスプライシングされていない転写産物の核
内蓄積が、タンパク質に翻訳され得る細胞質中の有害である可能性のあるｍＲＮＡの蓄積
を防ぐメカニズムであると一般的に考えられる。幾つかの遺伝子に関して、最も効率性の
低いイントロンのスプライシングは、細胞質中での翻訳に先立つ、遺伝子発現における転
写後の律速の工程である。
以下をコードする相当なレベルの部分的にスプライシングされた転写産物が、ヒト細胞
の核内で発見された：網膜色素変性－７を欠いた、ＲＯＭ１タンパク質；Ｓｖｅｉｎｓｓ
ｏｎ網脈絡膜萎縮を欠いた、ＴＥＡＤ１タンパク質；白点状眼底を欠いた、ＲＤＨ５タン
パク質；網膜色素変性３７を欠いた、ＮＲ２Ｅ３タンパク質；無虹彩、視神経のコロボー
マ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、および両側性視神経形成不全を欠いた、ＰＡＸ
６タンパク質；錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７を欠いた、ＣＲＸ
タンパク質；網膜色素変性３０を欠いた、ＦＳＣＮ２タンパク質；シュタルガルト病－１
、網膜色素変性－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３を欠いた、ＡＢ
ＣＡ４タンパク質；原発開放隅角緑内障を欠いた、ＭＹＯＣタンパク質；フックス角膜内
皮ジストロフィー－３を欠いた、ＴＣＦ４タンパク質；中央錐体が関係する黄斑ジストロ
フィーを欠いた、ＭＦＳＤ８タンパク質；眼性非腎症性シスチン症を欠いた、タンパク質
ＣＴＮＳ；レーバー先天黒内障およびバルデー・ビードル症候群を欠いた、ＮＸＮＬ１タ
ンパク質；原発開放隅角緑内障および筋萎縮性側索硬化症１２を欠いた、ＯＰＴＮタンパ
ク質；ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底および白点状網膜炎を欠いた、ＲＬ
ＢＰ１タンパク質；レーバー先天黒内障２および網膜色素変性２０を欠いた、ＲＰＥ６５
タンパク質；レーバー先天黒内障１４および網膜色素変性を欠いた、ＬＲＡＴタンパク質
；すべてのトランスレチナールの遅いクリアランスまたは蓄積を有する眼疾患におけるＲ
ＤＨ８タンパク質；レーバー先天黒内障１３および網膜色素変性を欠いた、ＲＤＨ１２タ
ンパク質；網膜色素変性４４を欠いた、ＲＧＲタンパク質；色覚異常２を欠いた、ＣＮＧ
Ａ３タンパク質；時差ぼけにおけるＰＥＲ１タンパク質、アルストレーム症候群を欠いた
、ＡＬＭＳ１タンパク質、および弱毒化したＭＰＳ１（ハーラー－シャイエ症候群および
シャイエ症候群）を欠いた、ＩＤＵＡタンパク質。これらのＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１およびＩＤＵのｍＲＮ
Ａ前駆体の種は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む。本発明は、完全にスプ
ライシングされた成熟ｍＲＮＡの定常状態の産生を増加させる、およびそれ故、翻訳され
たＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質レベルを増加させるために、遺伝子発現の核ステー
ジに対して律速的である１つ以上の保持されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのイントロンのスプ
ライシングをアップレギュレートするための方法および組成物を提供する。これらの組成
物および方法は、核内に蓄積する保持されたイントロン含有ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲ
ＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）のイントロンスプライス部位で構成的スプライシ
ングを促進するアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を利用することができる。したがって
、実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１またはＩＤＵＡの不足によって引き起こされる疾病を処置す
るために本発明の方法を使用して増加され得る。実施形態では、疾病は、標的タンパク質
の不足によって引き起こされないが、それにもかかわらず、本発明の方法を使用して、標
的タンパク質の産生を増加させることによって処置される。特定の実施形態では、標的タ
ンパク質の不足によって引き起こされないが、それにもかかわらず、本発明の方法を使用
して標的タンパク質の産生を増加させることによって処置される疾病において、標的タン
パク質は、ＲＤＨ８、ＮＸＮＬ１、またはＰＥＲ１である。関連する実施形態では、処置
される疾病は、すべてのトランスレチナールの遅いクリアランスまたは蓄積を有する眼疾
患であり、標的タンパク質はＲＤＨ８であるか、あるいは疾病は時差ぼけであり、標的タ
ンパク質はＰＥＲ１である。
の核内で発見された：網膜色素変性－７を欠いた、ＲＯＭ１タンパク質；Ｓｖｅｉｎｓｓ
ｏｎ網脈絡膜萎縮を欠いた、ＴＥＡＤ１タンパク質；白点状眼底を欠いた、ＲＤＨ５タン
パク質；網膜色素変性３７を欠いた、ＮＲ２Ｅ３タンパク質；無虹彩、視神経のコロボー
マ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、および両側性視神経形成不全を欠いた、ＰＡＸ
６タンパク質；錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７を欠いた、ＣＲＸ
タンパク質；網膜色素変性３０を欠いた、ＦＳＣＮ２タンパク質；シュタルガルト病－１
、網膜色素変性－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆体ジストロフィー－３を欠いた、ＡＢ
ＣＡ４タンパク質；原発開放隅角緑内障を欠いた、ＭＹＯＣタンパク質；フックス角膜内
皮ジストロフィー－３を欠いた、ＴＣＦ４タンパク質；中央錐体が関係する黄斑ジストロ
フィーを欠いた、ＭＦＳＤ８タンパク質；眼性非腎症性シスチン症を欠いた、タンパク質
ＣＴＮＳ；レーバー先天黒内障およびバルデー・ビードル症候群を欠いた、ＮＸＮＬ１タ
ンパク質；原発開放隅角緑内障および筋萎縮性側索硬化症１２を欠いた、ＯＰＴＮタンパ
ク質；ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底および白点状網膜炎を欠いた、ＲＬ
ＢＰ１タンパク質；レーバー先天黒内障２および網膜色素変性２０を欠いた、ＲＰＥ６５
タンパク質；レーバー先天黒内障１４および網膜色素変性を欠いた、ＬＲＡＴタンパク質
；すべてのトランスレチナールの遅いクリアランスまたは蓄積を有する眼疾患におけるＲ
ＤＨ８タンパク質；レーバー先天黒内障１３および網膜色素変性を欠いた、ＲＤＨ１２タ
ンパク質；網膜色素変性４４を欠いた、ＲＧＲタンパク質；色覚異常２を欠いた、ＣＮＧ
Ａ３タンパク質；時差ぼけにおけるＰＥＲ１タンパク質、アルストレーム症候群を欠いた
、ＡＬＭＳ１タンパク質、および弱毒化したＭＰＳ１（ハーラー－シャイエ症候群および
シャイエ症候群）を欠いた、ＩＤＵＡタンパク質。これらのＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１およびＩＤＵのｍＲＮ
Ａ前駆体の種は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む。本発明は、完全にスプ
ライシングされた成熟ｍＲＮＡの定常状態の産生を増加させる、およびそれ故、翻訳され
たＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質レベルを増加させるために、遺伝子発現の核ステー
ジに対して律速的である１つ以上の保持されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのイントロンのスプ
ライシングをアップレギュレートするための方法および組成物を提供する。これらの組成
物および方法は、核内に蓄積する保持されたイントロン含有ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲ
ＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）のイントロンスプライス部位で構成的スプライシ
ングを促進するアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を利用することができる。したがって
、実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１またはＩＤＵＡの不足によって引き起こされる疾病を処置す
るために本発明の方法を使用して増加され得る。実施形態では、疾病は、標的タンパク質
の不足によって引き起こされないが、それにもかかわらず、本発明の方法を使用して、標
的タンパク質の産生を増加させることによって処置される。特定の実施形態では、標的タ
ンパク質の不足によって引き起こされないが、それにもかかわらず、本発明の方法を使用
して標的タンパク質の産生を増加させることによって処置される疾病において、標的タン
パク質は、ＲＤＨ８、ＮＸＮＬ１、またはＰＥＲ１である。関連する実施形態では、処置
される疾病は、すべてのトランスレチナールの遅いクリアランスまたは蓄積を有する眼疾
患であり、標的タンパク質はＲＤＨ８であるか、あるいは疾病は時差ぼけであり、標的タ
ンパク質はＰＥＲ１である。
他の実施形態では、本発明の方法は、必要としている被験体の疾病を処置するべく、Ｒ
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１またはＩＤＵＡの産生を増加させるために使用され得る。実施形態では、被験体は、
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１またはＩＤＵＡが、野生型と比べて必ずしも不足してはいないが、それにもかかわ
らず、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの増加は、疾病を軽減する。実施形態では、疾病は、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡのハプロ不全によって引き起こされ得る。
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１またはＩＤＵＡの産生を増加させるために使用され得る。実施形態では、被験体は、
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１またはＩＤＵＡが、野生型と比べて必ずしも不足してはいないが、それにもかかわ
らず、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの増加は、疾病を軽減する。実施形態では、疾病は、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡのハプロ不全によって引き起こされ得る。
＜ＲＯＭ１＞
ＲＯＭ１（網膜外節膜タンパク質（ｒｅｔｉｎａｌ ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）１）は、杆体細胞外節膜タンパク質１をコードする。こ
の遺伝子は、光受容体に特異的な遺伝子ファミリーのメンバーであり、眼の光受容体の円
板縁（ｄｉｓｋ ｒｉｍ）に見られる内在性膜タンパク質をコードする。このタンパク質
は、ホモ二量体を形成することができるか、または別の光受容体とヘテロ二量体化するこ
とができる（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｌｏｗ（ＲＤＳ））。ＲＯＭ
１は、円板形態形成（ｄｉｓｋ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）にとって不可欠であり、
外節円板（ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｄｉｓｋｓ）の安定化および圧縮またはリムの湾
曲の維持に関係する接着分子としても機能し得る。この遺伝子における特定の欠損は、変
性眼疾患網膜色素変性に関係している。
ＲＯＭ１（網膜外節膜タンパク質（ｒｅｔｉｎａｌ ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）１）は、杆体細胞外節膜タンパク質１をコードする。こ
の遺伝子は、光受容体に特異的な遺伝子ファミリーのメンバーであり、眼の光受容体の円
板縁（ｄｉｓｋ ｒｉｍ）に見られる内在性膜タンパク質をコードする。このタンパク質
は、ホモ二量体を形成することができるか、または別の光受容体とヘテロ二量体化するこ
とができる（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｌｏｗ（ＲＤＳ））。ＲＯＭ
１は、円板形態形成（ｄｉｓｋ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）にとって不可欠であり、
外節円板（ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｄｉｓｋｓ）の安定化および圧縮またはリムの湾
曲の維持に関係する接着分子としても機能し得る。この遺伝子における特定の欠損は、変
性眼疾患網膜色素変性に関係している。
＜網膜色素変性－７（ＲＰ７）＞
網膜色素変性７（ＲＰ７）は、色素性網膜症のグループに属する網膜ジストロフィーで
ある。網膜色素変性は、眼底検査で目に見える網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の
一次損失と、続く錐体光受容体の二次損失を特徴とする。患者は、典型的に、夜間視力の
失明および中間周辺視野の損失を有している。罹患した個体は、疾病を進行させるにつれ
、遠周辺視野を失い、最終的に中心視力も失う。この疾患は、ＲＯＭ１を含む別々の遺伝
子座に影響を与える突然変異によって引き起こされ得る。網膜色素変性７の２遺伝子形態
は、ＰＲＰＨ２遺伝子の突然変異に起因し、ＲＯＭ１遺伝子のヌル突然変異が報告された
。
網膜色素変性７（ＲＰ７）は、色素性網膜症のグループに属する網膜ジストロフィーで
ある。網膜色素変性は、眼底検査で目に見える網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の
一次損失と、続く錐体光受容体の二次損失を特徴とする。患者は、典型的に、夜間視力の
失明および中間周辺視野の損失を有している。罹患した個体は、疾病を進行させるにつれ
、遠周辺視野を失い、最終的に中心視力も失う。この疾患は、ＲＯＭ１を含む別々の遺伝
子座に影響を与える突然変異によって引き起こされ得る。網膜色素変性７の２遺伝子形態
は、ＰＲＰＨ２遺伝子の突然変異に起因し、ＲＯＭ１遺伝子のヌル突然変異が報告された
。
＜ＴＥＡＤ１＞
ＴＥＡＤ１は、転写エンハンサー因子ＴＥＦ－１をコードする。転写エンハンサー因子
ＴＥＦ－１は、増殖の制限およびアポトーシスの促進による臓器サイズの調整および腫瘍
抑制に関係する経路である、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路において重要な役割を果たす転
写因子である。この経路のコアはキナーゼカスケードで構成され、ここで調節タンパク質
ＳＡＶ１と複合したＭＳＴ１／ＭＳＴ２は、ＹＡＰ１腫瘍性タンパク質およびＷＷＴＲ１
／ＴＡＺを順にリン酸化および不活性化する、調節タンパク質ＭＯＢ１と複合したＬＡＴ
Ｓ１／２をリン酸化および活性化する。ＴＥＡＤ１は、ＹＡＰ１およびＷＷＴＲ１／ＴＡ
Ｚの遺伝子発現を媒介することにより作用し、それによって、細胞増殖、遊走および上皮
間葉転換（ＥＭＴ）の誘発を調節する。ＴＥＡＤ１は、特異的且つ協働的にＳＰＨおよび
ＧＴ－ＩＩＣ「ｅｎｈａｎｓｏｎｓ」（５’－ＧＴＧＧＡＡＴＧＴ－３’）に結合し、細
胞特異的な方法でインビボでの転写を活性化する。活性化機能は、限定する細胞特異的な
転写仲介因子（ＴＩＦ）によって媒介されるように見える。ＴＥＡＤ１はまた、心臓発達
に関係し、Ｍ－ＣＡＴモチーフに結合する。
ＴＥＡＤ１は、転写エンハンサー因子ＴＥＦ－１をコードする。転写エンハンサー因子
ＴＥＦ－１は、増殖の制限およびアポトーシスの促進による臓器サイズの調整および腫瘍
抑制に関係する経路である、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路において重要な役割を果たす転
写因子である。この経路のコアはキナーゼカスケードで構成され、ここで調節タンパク質
ＳＡＶ１と複合したＭＳＴ１／ＭＳＴ２は、ＹＡＰ１腫瘍性タンパク質およびＷＷＴＲ１
／ＴＡＺを順にリン酸化および不活性化する、調節タンパク質ＭＯＢ１と複合したＬＡＴ
Ｓ１／２をリン酸化および活性化する。ＴＥＡＤ１は、ＹＡＰ１およびＷＷＴＲ１／ＴＡ
Ｚの遺伝子発現を媒介することにより作用し、それによって、細胞増殖、遊走および上皮
間葉転換（ＥＭＴ）の誘発を調節する。ＴＥＡＤ１は、特異的且つ協働的にＳＰＨおよび
ＧＴ－ＩＩＣ「ｅｎｈａｎｓｏｎｓ」（５’－ＧＴＧＧＡＡＴＧＴ－３’）に結合し、細
胞特異的な方法でインビボでの転写を活性化する。活性化機能は、限定する細胞特異的な
転写仲介因子（ＴＩＦ）によって媒介されるように見える。ＴＥＡＤ１はまた、心臓発達
に関係し、Ｍ－ＣＡＴモチーフに結合する。
＜Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮＞
Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮は、ＴＥＡドメインファミリーメンバー－１遺伝子Ｔ
ＥＡＤ１の突然変異によって引き起こされる。らせん状乳頭周囲脈絡網膜変性または優性
限局性萎縮（ａｔｒｏｐｈｉａ ａｒｅａｔａ）とも呼ばれる、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈
絡膜萎縮（ＳＣＲＡ）は、網膜および脈絡膜に関係する視神経円板から放散する左右対称
性の病変を特徴とする、常染色体優性眼疾患である。
Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮は、ＴＥＡドメインファミリーメンバー－１遺伝子Ｔ
ＥＡＤ１の突然変異によって引き起こされる。らせん状乳頭周囲脈絡網膜変性または優性
限局性萎縮（ａｔｒｏｐｈｉａ ａｒｅａｔａ）とも呼ばれる、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈
絡膜萎縮（ＳＣＲＡ）は、網膜および脈絡膜に関係する視神経円板から放散する左右対称
性の病変を特徴とする、常染色体優性眼疾患である。
＜ＲＤＨ５＞
ＲＤＨ５は、１１－シスレチノールデヒドロゲナーゼをコードする。この酵素は、短鎖
デヒドロゲナーゼ／還元酵素（ＳＤＲ）ファミリーに属している。このレチノールデヒド
ロゲナーゼは、視覚色素の普遍的な発色団である、１１－シスレチンアルデヒドの生合成
における最終工程を触媒するように機能する。この遺伝子の突然変異は、錐体および杆体
の光色素の再生の遅延を特徴とする夜盲のまれな形態である、常染色体劣性白点状眼底を
引き起こす。選択的スプライシングは、結果として複数の転写変異体をもたらす。この遺
伝子と隣接する上流のＢＬＯＣ１Ｓ１（リソソーム細胞小器官複合体－１、サブユニット
１の新生）遺伝子との間に、読み過し転写も存在する。
ＲＤＨ５は、１１－シスレチノールデヒドロゲナーゼをコードする。この酵素は、短鎖
デヒドロゲナーゼ／還元酵素（ＳＤＲ）ファミリーに属している。このレチノールデヒド
ロゲナーゼは、視覚色素の普遍的な発色団である、１１－シスレチンアルデヒドの生合成
における最終工程を触媒するように機能する。この遺伝子の突然変異は、錐体および杆体
の光色素の再生の遅延を特徴とする夜盲のまれな形態である、常染色体劣性白点状眼底を
引き起こす。選択的スプライシングは、結果として複数の転写変異体をもたらす。この遺
伝子と隣接する上流のＢＬＯＣ１Ｓ１（リソソーム細胞小器官複合体－１、サブユニット
１の新生）遺伝子との間に、読み過し転写も存在する。
＜白点状眼底＞
白点状眼底は、錐体および杆体の光色素の再生の遅延を特徴とする夜盲のまれな形態で
ある。神鳥斑点網膜疾患のこの形態は、中間周辺部（ｍｉｄｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）におけ
る最大の密度を有する且つ黄斑とは無関係の眼底全体にわたる離散的な一様の白点を特徴
とする。夜盲が生じる。常染色体優性遺伝および常染色体劣性遺伝の両方が示唆されてき
た。
白点状眼底は、錐体および杆体の光色素の再生の遅延を特徴とする夜盲のまれな形態で
ある。神鳥斑点網膜疾患のこの形態は、中間周辺部（ｍｉｄｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）におけ
る最大の密度を有する且つ黄斑とは無関係の眼底全体にわたる離散的な一様の白点を特徴
とする。夜盲が生じる。常染色体優性遺伝および常染色体劣性遺伝の両方が示唆されてき
た。
＜ＮＲ２Ｅ３＞
ＮＲ２Ｅ３は、ＮＲ２Ｅ３（核受容体サブファミリー２、グループＥ、メンバー３）と
しても知られる、光受容細胞に特異的な核受容体（ＰＮＲ）をコードする。ＮＲ２Ｅ３は
、網膜の光受容細胞の核受容体である。ＮＲ２Ｅ３は、杆体発達の活性化因子および錐体
発達の抑制因子である転写因子である。ＮＲ２Ｅ３は、ロドプシン、Ｍ－オプシン、Ｓ－
オプシンおよび杆体に特異的なホスホジエステラーゼβサブユニットを含む、多くの杆体
および錐体に特異的な遺伝子のプロモーター領域に結合する。ＮＲ２Ｅ３は、ロドプシン
発現を増強し、Ｍ－錐体オプシン発現およびＳ錐体オプシン発現を抑制する。
ＮＲ２Ｅ３は、ＮＲ２Ｅ３（核受容体サブファミリー２、グループＥ、メンバー３）と
しても知られる、光受容細胞に特異的な核受容体（ＰＮＲ）をコードする。ＮＲ２Ｅ３は
、網膜の光受容細胞の核受容体である。ＮＲ２Ｅ３は、杆体発達の活性化因子および錐体
発達の抑制因子である転写因子である。ＮＲ２Ｅ３は、ロドプシン、Ｍ－オプシン、Ｓ－
オプシンおよび杆体に特異的なホスホジエステラーゼβサブユニットを含む、多くの杆体
および錐体に特異的な遺伝子のプロモーター領域に結合する。ＮＲ２Ｅ３は、ロドプシン
発現を増強し、Ｍ－錐体オプシン発現およびＳ錐体オプシン発現を抑制する。
＜網膜色素変性３７＞
網膜色素変性３７は、ＮＲ２Ｅ３遺伝子のホモ接合型またはヘテロ接合の突然変異によ
って引き起こされる。網膜色素変性３７（ＲＰ３７）は、色素性網膜症のグループに属す
る網膜ジストロフィーである。網膜色素変性は、網膜における杆体光受容細胞の進行性変
性が原因で重度の視覚障害を引き起こす、遺伝性の変性眼疾患である。網膜ジストロフィ
ーのこの形態は、年齢とは無関係の初期症状を明らかにし、それ故、網膜色素変性の診断
が、早期乳児期から後期成人期までのどこかで下される。網膜色素変性の初期段階の患者
はまず、杆体光受容体の衰弱によって周辺および暗所視が損なわれたことに気づく。進行
性の杆体変性に続いて、隣接した網膜色素上皮（ＲＰＥ）の異常および錐体光受容細胞の
悪化が生じる。辺縁視が漸増的に損なわれるにつれ、患者は、進行性の「トンネル状視野
」を経験し、最終的に失明する。罹患した個体はさらに、欠陥のある明暗順応、夜盲症（
夜盲）、および眼底における骨棘の蓄積を経験し得る。
網膜色素変性３７は、ＮＲ２Ｅ３遺伝子のホモ接合型またはヘテロ接合の突然変異によ
って引き起こされる。網膜色素変性３７（ＲＰ３７）は、色素性網膜症のグループに属す
る網膜ジストロフィーである。網膜色素変性は、網膜における杆体光受容細胞の進行性変
性が原因で重度の視覚障害を引き起こす、遺伝性の変性眼疾患である。網膜ジストロフィ
ーのこの形態は、年齢とは無関係の初期症状を明らかにし、それ故、網膜色素変性の診断
が、早期乳児期から後期成人期までのどこかで下される。網膜色素変性の初期段階の患者
はまず、杆体光受容体の衰弱によって周辺および暗所視が損なわれたことに気づく。進行
性の杆体変性に続いて、隣接した網膜色素上皮（ＲＰＥ）の異常および錐体光受容細胞の
悪化が生じる。辺縁視が漸増的に損なわれるにつれ、患者は、進行性の「トンネル状視野
」を経験し、最終的に失明する。罹患した個体はさらに、欠陥のある明暗順応、夜盲症（
夜盲）、および眼底における骨棘の蓄積を経験し得る。
＜ＰＡＸ６＞
ＰＡＸ６は、無虹彩タイプＩＩタンパク質（ＡＮ２）またはｏｃｕｌｏｒｈｏｍｂｉｎ
としても知られている、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－６をコードする。ペアード
ボックス遺伝子ファミリーのメンバーである、ＰＡＸ６は、眼発生（ｏｃｕｌｏｇｅｎｅ
ｓｉｓ）および他の進行プロセスに関係する転写制御因子をコードする。Ｐａｘ６は、胚
発生の間に存在する転写因子である。コードされたタンパク質は、ＤＮＡに結合する及び
遺伝子転写の制御因子とし機能すると知られている、２つの異なる結合部位を含んでいる
。ＰＡＸ６は、眼および脳の発達の重要な調節遺伝子である。脳内では、タンパク質は、
臭いを処理する専門の細胞の進行に関係している。転写因子として、Ｐａｘ６は、組織の
適切な発達を確かなものとするために遺伝子発現パターンを活性化及び／又は非活性化す
る。
ＰＡＸ６は、無虹彩タイプＩＩタンパク質（ＡＮ２）またはｏｃｕｌｏｒｈｏｍｂｉｎ
としても知られている、ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－６をコードする。ペアード
ボックス遺伝子ファミリーのメンバーである、ＰＡＸ６は、眼発生（ｏｃｕｌｏｇｅｎｅ
ｓｉｓ）および他の進行プロセスに関係する転写制御因子をコードする。Ｐａｘ６は、胚
発生の間に存在する転写因子である。コードされたタンパク質は、ＤＮＡに結合する及び
遺伝子転写の制御因子とし機能すると知られている、２つの異なる結合部位を含んでいる
。ＰＡＸ６は、眼および脳の発達の重要な調節遺伝子である。脳内では、タンパク質は、
臭いを処理する専門の細胞の進行に関係している。転写因子として、Ｐａｘ６は、組織の
適切な発達を確かなものとするために遺伝子発現パターンを活性化及び／又は非活性化す
る。
＜無虹彩＞
無虹彩は、染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起
こされる。ＰＡＸ６遺伝子の２８０を超える突然変異が、虹彩の欠如である無虹彩を引き
起こすことが分かった。これらの突然変異のほとんどは、異常に短い、非機能性ＰＡＸ６
タンパク質の産生につながる。結果として、他の遺伝子の活性を調節するＰＡＸ６タンパ
ク質はより少なくなる。
無虹彩は、染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起
こされる。ＰＡＸ６遺伝子の２８０を超える突然変異が、虹彩の欠如である無虹彩を引き
起こすことが分かった。これらの突然変異のほとんどは、異常に短い、非機能性ＰＡＸ６
タンパク質の産生につながる。結果として、他の遺伝子の活性を調節するＰＡＸ６タンパ
ク質はより少なくなる。
無虹彩を引き起こす突然変異の大多数は、ＰＡＸ６遺伝子内で生じるが、調節領域とし
て知られているＰＡＸ６遺伝子の発現を通常調節するＤＮＡの近隣領域において、疾患を
引き起こす突然変異が生じる場合もある。ＰＡＸ６遺伝子の調節領域における突然変異は
、ＰＡＸ６遺伝子の発現を低減する。これらの突然変異は、機能性ＰＡＸ６タンパク質の
不足につながり、これによって、進行の間に眼の形成が妨害される。
て知られているＰＡＸ６遺伝子の発現を通常調節するＤＮＡの近隣領域において、疾患を
引き起こす突然変異が生じる場合もある。ＰＡＸ６遺伝子の調節領域における突然変異は
、ＰＡＸ６遺伝子の発現を低減する。これらの突然変異は、機能性ＰＡＸ６タンパク質の
不足につながり、これによって、進行の間に眼の形成が妨害される。
無虹彩は、虹彩の着色部の完全または部分的な欠如を特徴とする眼障害である。これら
の虹彩異常によって、瞳孔に異常をきたすか、瞳孔は変形し得る。無虹彩は、視力の低下
および光に対する感受症（羞明）の増大をもたらし得る。無虹彩を有する個体はまた、他
の眼の問題を有し得る。典型的に、小児期後期また青年期早期に、眼内の圧上昇（緑内障
）が現われる。無虹彩を有する人の５０パーセントから８５パーセントにおいて、眼の水
晶体の混濁（白内障）が生じる。罹患した人の約１０パーセントにおいて、視神経は未発
達である。無虹彩を有する個体はまた、固視微動（眼振）を有するか、または鋭い中心視
の原因で眼の後ろの領域が未発達であり得る（中心窩形成不全）。これらの目の問題の多
くは、罹患した個体の進行性の視力損失の一因となる。症状の重症度は、典型的に両方の
眼で同じである。まれに、無虹彩を有する人は、行動上の問題、発達遅延、および匂いを
検出する問題を有している。無虹彩は、常染色体優性のパターンで遺伝性であり得る。事
例のおよそ３分の２において、罹患した人は、１人の罹患した親から突然変異を遺伝して
いる。事例の残りの３分の１は、遺伝子の新しい突然変異に起因し、家族に該障害の病歴
のない人において生じる。
の虹彩異常によって、瞳孔に異常をきたすか、瞳孔は変形し得る。無虹彩は、視力の低下
および光に対する感受症（羞明）の増大をもたらし得る。無虹彩を有する個体はまた、他
の眼の問題を有し得る。典型的に、小児期後期また青年期早期に、眼内の圧上昇（緑内障
）が現われる。無虹彩を有する人の５０パーセントから８５パーセントにおいて、眼の水
晶体の混濁（白内障）が生じる。罹患した人の約１０パーセントにおいて、視神経は未発
達である。無虹彩を有する個体はまた、固視微動（眼振）を有するか、または鋭い中心視
の原因で眼の後ろの領域が未発達であり得る（中心窩形成不全）。これらの目の問題の多
くは、罹患した個体の進行性の視力損失の一因となる。症状の重症度は、典型的に両方の
眼で同じである。まれに、無虹彩を有する人は、行動上の問題、発達遅延、および匂いを
検出する問題を有している。無虹彩は、常染色体優性のパターンで遺伝性であり得る。事
例のおよそ３分の２において、罹患した人は、１人の罹患した親から突然変異を遺伝して
いる。事例の残りの３分の１は、遺伝子の新しい突然変異に起因し、家族に該障害の病歴
のない人において生じる。
＜視神経のコロボーマ＞
視神経のコロボーマは、ＰＡＸ６遺伝子の突然変異によって引き起こされる。視神経の
コロボーマは、視神経の下面に欠陥がある視神経円板の先天異常である。罹患した眼の視
力は損なわれ、その程度は、欠陥のサイズに左右され、典型的に視力よりも視野に影響す
る。さらに、患者の３分の１に現われる漿液性網膜剥離のリスクが増加する。網膜剥離が
生じた場合、それは、通常治療可能ではなく、すべて視界が眼の罹患した領域において失
われる、これは黄斑に関係するかもしれないし、関係しないかもしれない。
視神経のコロボーマは、ＰＡＸ６遺伝子の突然変異によって引き起こされる。視神経の
コロボーマは、視神経の下面に欠陥がある視神経円板の先天異常である。罹患した眼の視
力は損なわれ、その程度は、欠陥のサイズに左右され、典型的に視力よりも視野に影響す
る。さらに、患者の３分の１に現われる漿液性網膜剥離のリスクが増加する。網膜剥離が
生じた場合、それは、通常治療可能ではなく、すべて視界が眼の罹患した領域において失
われる、これは黄斑に関係するかもしれないし、関係しないかもしれない。
＜眼コロボーマ＞
眼コロボーマは、染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって
引き起こされる。コロボーマは、胚発生中の眼の発達異常に起因する眼の先天性欠損であ
る。それは、あらゆる眼組織の先天的欠陥として定義され、典型的に眼裂の異常閉鎖と一
致した部位で組織または間隙が存在しないことを示している。融合不全は、眼の下部分の
１つ又は複数の領域のコロボーマにつながりかねず、これは、毛様体、網膜、および脈絡
膜を含む、虹彩から視神経までの、亀裂が横切った眼球の部分に影響を与える。コロボー
マはまた、発達的な眼の異常の相関したスペクトルの一部として小さな（ 小眼球（ｍｉ
ｃｒｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））眼または欠損した（無眼球（ａｎｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）
）眼に頻繁に関連付けられ、片眼または両眼の眼に影響を与えかねない。
眼コロボーマは、染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって
引き起こされる。コロボーマは、胚発生中の眼の発達異常に起因する眼の先天性欠損であ
る。それは、あらゆる眼組織の先天的欠陥として定義され、典型的に眼裂の異常閉鎖と一
致した部位で組織または間隙が存在しないことを示している。融合不全は、眼の下部分の
１つ又は複数の領域のコロボーマにつながりかねず、これは、毛様体、網膜、および脈絡
膜を含む、虹彩から視神経までの、亀裂が横切った眼球の部分に影響を与える。コロボー
マはまた、発達的な眼の異常の相関したスペクトルの一部として小さな（ 小眼球（ｍｉ
ｃｒｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））眼または欠損した（無眼球（ａｎｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）
）眼に頻繁に関連付けられ、片眼または両眼の眼に影響を与えかねない。
＜中心窩形成不全－１＞
前上葉異常及び／又は白内障（ＦＶＨ１）を伴う又は伴わない中心窩形成不全－１は、
染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。中
心窩形成不全は、推定される中心窩領域の連続した（ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ ｏｆ）すべ
ての神経感覚網膜層を有する中心窩陥凹の欠如として定義される。分離された主体（ｉｓ
ｏｌａｔｅｄ ｅｎｔｉｔｙ）としての中心窩形成不全は、まれな現象であり、通常、無
虹彩、小眼球、白皮症、または色覚異常などの、他の視覚障害に関連して記載される。報
告された中心窩形成不全のすべてのケースには、視力の低下および眼振が伴う。
前上葉異常及び／又は白内障（ＦＶＨ１）を伴う又は伴わない中心窩形成不全－１は、
染色体１１ｐ１３上のＰＡＸ６遺伝子のヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。中
心窩形成不全は、推定される中心窩領域の連続した（ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ ｏｆ）すべ
ての神経感覚網膜層を有する中心窩陥凹の欠如として定義される。分離された主体（ｉｓ
ｏｌａｔｅｄ ｅｎｔｉｔｙ）としての中心窩形成不全は、まれな現象であり、通常、無
虹彩、小眼球、白皮症、または色覚異常などの、他の視覚障害に関連して記載される。報
告された中心窩形成不全のすべてのケースには、視力の低下および眼振が伴う。
＜両側性視神経形成不全＞
両側性視神経形成不全は、ＰＡＸ６遺伝子の突然変異によって引き起こされ得る。視神
経形成不全は、視神経の未発達から生じる病状である。この疾病は、最も一般的な先天性
視神経異常である。すべての視神経軸索が適切に発達するとは限らないため、視神経円板
は異常に小さく見える。それは、しばしば、内分泌障害（ホルモン欠乏症）、発達遅延、
および脳奇形に関連付けられる。網膜から脳への視覚信号の伝達の要因である視神経には
、平均的な人においておよそ１２０万の神経線維がある。しかしながら、視神経形成不全
と診断された人においては、神経は顕著により少ない。視神経形成不全は、一側性（片眼
）または両側性（両眼）であり得るが、ほとんどの場合、両側性を示す（８０％）。一側
性の場合は、より良い視力を有する傾向があるため、典型的に、両側性視神経形成不全の
人より遅い年齢で診断される。視力は、光覚弁なしからほぼ正常な視力までの範囲であり
得る。
両側性視神経形成不全は、ＰＡＸ６遺伝子の突然変異によって引き起こされ得る。視神
経形成不全は、視神経の未発達から生じる病状である。この疾病は、最も一般的な先天性
視神経異常である。すべての視神経軸索が適切に発達するとは限らないため、視神経円板
は異常に小さく見える。それは、しばしば、内分泌障害（ホルモン欠乏症）、発達遅延、
および脳奇形に関連付けられる。網膜から脳への視覚信号の伝達の要因である視神経には
、平均的な人においておよそ１２０万の神経線維がある。しかしながら、視神経形成不全
と診断された人においては、神経は顕著により少ない。視神経形成不全は、一側性（片眼
）または両側性（両眼）であり得るが、ほとんどの場合、両側性を示す（８０％）。一側
性の場合は、より良い視力を有する傾向があるため、典型的に、両側性視神経形成不全の
人より遅い年齢で診断される。視力は、光覚弁なしからほぼ正常な視力までの範囲であり
得る。
＜ＣＲＸ＞
ＣＲＸは、錐体杆体ホメオボックスタンパク質をコードする。錐体杆体ホメオボックス
タンパク質は、光受容細胞の分化において役割を果たす、光受容体に特異的な転写因子で
ある。このホメオドメインタンパク質は、正常な錐体および杆体の機能の維持に必要であ
る。錐体杆体ホメオボックスタンパク質は、オプシン遺伝子を含む幾つかの光受容体に特
異的な遺伝子の上流で見られる配列５’－ＴＡＡＴＣ［ＣＡ］－３’を結合する及びトラ
ンス活性化する転写因子である。ＣＲＸは、ＮＲＬ、ＲＯＲＢおよびＲＡＸなどの他の転
写因子と相乗的に、光受容体に特異的な遺伝子の転写を調節するように作用し、哺乳動物
の光受容体の維持にとって不可欠である。
ＣＲＸは、錐体杆体ホメオボックスタンパク質をコードする。錐体杆体ホメオボックス
タンパク質は、光受容細胞の分化において役割を果たす、光受容体に特異的な転写因子で
ある。このホメオドメインタンパク質は、正常な錐体および杆体の機能の維持に必要であ
る。錐体杆体ホメオボックスタンパク質は、オプシン遺伝子を含む幾つかの光受容体に特
異的な遺伝子の上流で見られる配列５’－ＴＡＡＴＣ［ＣＡ］－３’を結合する及びトラ
ンス活性化する転写因子である。ＣＲＸは、ＮＲＬ、ＲＯＲＢおよびＲＡＸなどの他の転
写因子と相乗的に、光受容体に特異的な遺伝子の転写を調節するように作用し、哺乳動物
の光受容体の維持にとって不可欠である。
＜錐体杆体ジストロフィー－２（ＣＯＲＤ２）＞
錐体杆体ジストロフィー－２（ＣＯＲＤ２）は、染色体１９ｑ１３上のＣＲＸ遺伝子の
ヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。錐体杆体ジストロフィー２（ＣＯＲＤ２）
は、優位に黄斑領域にある眼底検査で目に見える網膜色素沈着物、および錐体光受容体の
初期欠損に続く杆体変性を特徴とする、遺伝性網膜ジストロフィーである。これは、視力
および中心視野における感受性の低下につながり、その後、辺縁視が損失する。視力の深
刻な損失が、網膜色素変性よりも早く生じる。
錐体杆体ジストロフィー－２（ＣＯＲＤ２）は、染色体１９ｑ１３上のＣＲＸ遺伝子の
ヘテロ接合突然変異によって引き起こされる。錐体杆体ジストロフィー２（ＣＯＲＤ２）
は、優位に黄斑領域にある眼底検査で目に見える網膜色素沈着物、および錐体光受容体の
初期欠損に続く杆体変性を特徴とする、遺伝性網膜ジストロフィーである。これは、視力
および中心視野における感受性の低下につながり、その後、辺縁視が損失する。視力の深
刻な損失が、網膜色素変性よりも早く生じる。
＜レーバー先天黒内障－７＞
レーバー先天黒内障－７は、染色体１９ｑ１３上のＣＲＸ遺伝子のヘテロ接合またはホ
モ接合の突然変異によって引き起こされ得る。レーバー先天黒内障は、視力損失、眼振、
および重度の網膜機能不全を特徴とする、早発性の小児期の網膜ジストロフィーのグルー
プを含む。患者は、通常出生時に深刻な視力損失および振子様眼振を示す。網膜電図（Ｅ
ＲＧ）応答は、通常記録不可能である。他の臨床所見は、高い遠視、光不快（ｐｈｏｔｏ
ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）、眼指兆候（ｏｃｕｌｏｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎ）、円錐角膜、
白内障、および眼底に対する可変性外観（ｖａｒｉａｂｌｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｔｏ
ｔｈｅ ｆｕｎｄｕｓ）を含み得る。
レーバー先天黒内障－７は、染色体１９ｑ１３上のＣＲＸ遺伝子のヘテロ接合またはホ
モ接合の突然変異によって引き起こされ得る。レーバー先天黒内障は、視力損失、眼振、
および重度の網膜機能不全を特徴とする、早発性の小児期の網膜ジストロフィーのグルー
プを含む。患者は、通常出生時に深刻な視力損失および振子様眼振を示す。網膜電図（Ｅ
ＲＧ）応答は、通常記録不可能である。他の臨床所見は、高い遠視、光不快（ｐｈｏｔｏ
ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）、眼指兆候（ｏｃｕｌｏｄｉｇｉｔａｌ ｓｉｇｎ）、円錐角膜、
白内障、および眼底に対する可変性外観（ｖａｒｉａｂｌｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｔｏ
ｔｈｅ ｆｕｎｄｕｓ）を含み得る。
＜ＦＳＣＮ２＞
ＦＳＣＮ２はファスシン－２をコードする。この遺伝子は、ファスシンタンパク質ファ
ミリーのメンバーをコードする。ファスシンは、アクチンを動的細胞伸長（ｄｙｎａｍｉ
ｃ ｃｅｌｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ）内の糸状束（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｂｕｎｄｌ
ｅｓ）へと架橋する。このファミリーは、光受容体円板の形態形成において役割を果たす
と提案されている。この遺伝子の突然変異は、結果として、常染色体優性の網膜色素変性
および黄斑変性の１つの形態をもたらす。異なるアイソフォームをコードする複数の転写
変異体も発見された。
ＦＳＣＮ２はファスシン－２をコードする。この遺伝子は、ファスシンタンパク質ファ
ミリーのメンバーをコードする。ファスシンは、アクチンを動的細胞伸長（ｄｙｎａｍｉ
ｃ ｃｅｌｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ）内の糸状束（ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ ｂｕｎｄｌ
ｅｓ）へと架橋する。このファミリーは、光受容体円板の形態形成において役割を果たす
と提案されている。この遺伝子の突然変異は、結果として、常染色体優性の網膜色素変性
および黄斑変性の１つの形態をもたらす。異なるアイソフォームをコードする複数の転写
変異体も発見された。
＜網膜色素変性３０＞
網膜色素変性３０は、染色体１７ｑ２５上の網膜ファスシン遺伝子（ＦＳＣＮ２）の突
然変異によって引き起こされる。網膜色素変性３０（ＲＰ３０）は、色素性網膜症のグル
ープに属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性は、眼底検査で目に見える網膜色
素沈着物および続く錐体光受容体の二次損失を特徴とする。患者は、典型的に夜間視力の
失明および中間周辺視野の損失を有している。患者の疾病が進行するにつれ、患者は遠周
辺視野を失い、最終的に中心視力も失う。
網膜色素変性３０は、染色体１７ｑ２５上の網膜ファスシン遺伝子（ＦＳＣＮ２）の突
然変異によって引き起こされる。網膜色素変性３０（ＲＰ３０）は、色素性網膜症のグル
ープに属する網膜ジストロフィーである。網膜色素変性は、眼底検査で目に見える網膜色
素沈着物および続く錐体光受容体の二次損失を特徴とする。患者は、典型的に夜間視力の
失明および中間周辺視野の損失を有している。患者の疾病が進行するにつれ、患者は遠周
辺視野を失い、最終的に中心視力も失う。
＜ＡＢＣＡ４＞
ＡＢＣＡ４は、ＡＢＣＡ４またはＡＢＣＲとしても知られるサブファミリーＡ（ＡＢＣ
１）、メンバー４である、ＡＴＰ結合カセットをコードする。ＡＢＣＡ４は、多細胞真核
生物に独占的に見られるＡＴＰ結合カセット輸送体遺伝子のサブファミリーＡ（ＡＢＣ１
）のメンバーである。ＡＢＣＡ４タンパク質は、光受容体において産生される。ＡＢＣＡ
４タンパク質は、眼に入る光が脳に伝達される電気信号に変換されるプロセスである、光
伝達後に活性である。光伝達は、有毒物質の形成につながる可能性がある。ＡＢＣＡ４タ
ンパク質は、光受容細胞から、Ｎ－レチニリデン－ＰＥと呼ばれる、これらの物質のうち
の１つを除去する。
ＡＢＣＡ４は、ＡＢＣＡ４またはＡＢＣＲとしても知られるサブファミリーＡ（ＡＢＣ
１）、メンバー４である、ＡＴＰ結合カセットをコードする。ＡＢＣＡ４は、多細胞真核
生物に独占的に見られるＡＴＰ結合カセット輸送体遺伝子のサブファミリーＡ（ＡＢＣ１
）のメンバーである。ＡＢＣＡ４タンパク質は、光受容体において産生される。ＡＢＣＡ
４タンパク質は、眼に入る光が脳に伝達される電気信号に変換されるプロセスである、光
伝達後に活性である。光伝達は、有毒物質の形成につながる可能性がある。ＡＢＣＡ４タ
ンパク質は、光受容細胞から、Ｎ－レチニリデン－ＰＥと呼ばれる、これらの物質のうち
の１つを除去する。
＜シュタルガルト病－１（ＳＴＧＤ１）＞
シュタルガルト病－１（ＳＴＧＤ１）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４遺伝子（６０
１６９１）のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。シュタ
ルガルト黄斑変性は、進行性の視力損失を引き起こす遺伝性の眼障害である。この障害は
網膜に影響を与える。具体的には、シュタルガルト黄斑変性は、黄斑と呼ばれる網膜の中
心近くの小さな領域に影響を与える。黄斑は、読書、運転、および顔認識などの詳細なタ
スクに必要とされる鋭い中心視の原因である。シュタルガルト黄斑変性を有する人のほと
んどにおいて、脂肪性の黄色色素（リポフスチン）が黄斑の基礎となる細胞に蓄積される
。経時的に、この物質の異常な蓄積は、はっきりとした中心視にとって重要な細胞を損傷
させかねない。中心視損失に加えて、シュタルガルト黄斑変性を有する人は、少ない光で
誘導することを困難にし得る夜間視力の問題を有している。罹患した個体の中には色覚を
損なったものもいた。シュタルガルト黄斑変性の徴候および症状は、典型的に小児期後期
から成人早期に現われ、経時的に悪化する。
シュタルガルト病－１（ＳＴＧＤ１）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４遺伝子（６０
１６９１）のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。シュタ
ルガルト黄斑変性は、進行性の視力損失を引き起こす遺伝性の眼障害である。この障害は
網膜に影響を与える。具体的には、シュタルガルト黄斑変性は、黄斑と呼ばれる網膜の中
心近くの小さな領域に影響を与える。黄斑は、読書、運転、および顔認識などの詳細なタ
スクに必要とされる鋭い中心視の原因である。シュタルガルト黄斑変性を有する人のほと
んどにおいて、脂肪性の黄色色素（リポフスチン）が黄斑の基礎となる細胞に蓄積される
。経時的に、この物質の異常な蓄積は、はっきりとした中心視にとって重要な細胞を損傷
させかねない。中心視損失に加えて、シュタルガルト黄斑変性を有する人は、少ない光で
誘導することを困難にし得る夜間視力の問題を有している。罹患した個体の中には色覚を
損なったものもいた。シュタルガルト黄斑変性の徴候および症状は、典型的に小児期後期
から成人早期に現われ、経時的に悪化する。
ＡＢＣＡ４遺伝子の５００を超える突然変異が、シュタルガルト黄斑変性を引き起こす
ことが分かった。これらの突然変異のほとんどは、ＡＢＣＡ４タンパク質において単一の
アミノ酸を変更する。機能不全のＡＢＣＡ４タンパク質は、Ｎ－レチニリデン－ＰＥを光
受容細胞から除去することができない。結果として、Ｎ－レチニリデン－ＰＥは別の物質
と組み合わさって、リポフスチンと呼ばれる脂肪性の黄色色素を産生し、これは網膜細胞
に蓄積する。リポフスチンの蓄積は、網膜の細胞に対して毒性であり、シュタルガルト黄
斑変性を有する人の進行性の視力損失を引き起こす。ほとんどの場合、シュタルガルト黄
斑変性はＡＢＣＡ４遺伝子の突然変異によって引き起こされる。
ことが分かった。これらの突然変異のほとんどは、ＡＢＣＡ４タンパク質において単一の
アミノ酸を変更する。機能不全のＡＢＣＡ４タンパク質は、Ｎ－レチニリデン－ＰＥを光
受容細胞から除去することができない。結果として、Ｎ－レチニリデン－ＰＥは別の物質
と組み合わさって、リポフスチンと呼ばれる脂肪性の黄色色素を産生し、これは網膜細胞
に蓄積する。リポフスチンの蓄積は、網膜の細胞に対して毒性であり、シュタルガルト黄
斑変性を有する人の進行性の視力損失を引き起こす。ほとんどの場合、シュタルガルト黄
斑変性はＡＢＣＡ４遺伝子の突然変異によって引き起こされる。
＜網膜色素変性－１９（ＲＰ１９）＞
網膜色素変性－１９（ＲＰ１９）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＲ遺伝子（ＡＢＣＡ４
）のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされ得る。網膜色素変性
は、辺縁視の進行性の損失および中心視損失を引き起こしかねない夜間視力の困難性を特
徴とする遺伝性の眼障害である。網膜色素変性に関連付けられた多くの遺伝子がある。タ
イプ１９は、染色体１ｐ２１－ｐ１３上の遺伝的欠陥に関連付けられる。網膜色素変性－
１９は、夜盲、辺縁視の損失、進行性の網膜変性、トンネル状視野、進行性の視力損失、
夜間または少ない光での視力減退、進行した段階での中心視の損失、および網膜色素上皮
の斑点を特徴とする。
網膜色素変性－１９（ＲＰ１９）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＲ遺伝子（ＡＢＣＡ４
）のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされ得る。網膜色素変性
は、辺縁視の進行性の損失および中心視損失を引き起こしかねない夜間視力の困難性を特
徴とする遺伝性の眼障害である。網膜色素変性に関連付けられた多くの遺伝子がある。タ
イプ１９は、染色体１ｐ２１－ｐ１３上の遺伝的欠陥に関連付けられる。網膜色素変性－
１９は、夜盲、辺縁視の損失、進行性の網膜変性、トンネル状視野、進行性の視力損失、
夜間または少ない光での視力減退、進行した段階での中心視の損失、および網膜色素上皮
の斑点を特徴とする。
＜加齢黄斑変性－２（ＡＲＭＤ２）＞
加齢黄斑変性－２（ＡＲＭＤ２）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４遺伝子における変
更によって与えられる。加齢黄斑変性は、先進国の高齢者の視力損失の主要原因である眼
疾患である。視力損失は、通常、６０年代または７０年代の人において顕著となり、経時
的に悪化する傾向がある。加齢黄斑変性は、主として、読書、運転、および顔認識などの
詳細なタスクに必要とされる中心視に影響を与える。この状態での視力損失は、光および
色を検出する眼の後ろの組織（網膜）における光感知細胞の段階的な悪化に起因する。具
体的には、加齢黄斑変性は、中心視の原因である、黄斑と呼ばれる網膜の中心近くの小さ
な領域に影響を与える。側（辺縁）視および夜間視力は、一般に影響を受けない。研究者
は、乾燥型および湿潤型として知られる、２つの主要なタイプの加齢黄斑変性について記
載した。乾燥型は、はるかにより一般的であり、加齢黄斑変性のすべての症例の８５～９
０パーセントを占めている。それは、網膜下のドルーゼンと呼ばれる黄色がかった沈着物
の蓄積およびゆっくり進行する視力損失を特徴とする。その状態は、典型的には両眼の視
力に影響を与えるが、視力損失は、しばしば片眼ずつ生じる。加齢黄斑変性の湿潤型は、
急速に悪化しかねない重度の視力損失に関係している。その状態のこの湿潤型は、黄斑の
真下の異常で脆弱な血管の成長を特徴とする。これらの血管は血液および体液を漏出し、
これによって黄斑が損傷し、中心視は、ぼやけて、歪んだように見える。
加齢黄斑変性－２（ＡＲＭＤ２）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４遺伝子における変
更によって与えられる。加齢黄斑変性は、先進国の高齢者の視力損失の主要原因である眼
疾患である。視力損失は、通常、６０年代または７０年代の人において顕著となり、経時
的に悪化する傾向がある。加齢黄斑変性は、主として、読書、運転、および顔認識などの
詳細なタスクに必要とされる中心視に影響を与える。この状態での視力損失は、光および
色を検出する眼の後ろの組織（網膜）における光感知細胞の段階的な悪化に起因する。具
体的には、加齢黄斑変性は、中心視の原因である、黄斑と呼ばれる網膜の中心近くの小さ
な領域に影響を与える。側（辺縁）視および夜間視力は、一般に影響を受けない。研究者
は、乾燥型および湿潤型として知られる、２つの主要なタイプの加齢黄斑変性について記
載した。乾燥型は、はるかにより一般的であり、加齢黄斑変性のすべての症例の８５～９
０パーセントを占めている。それは、網膜下のドルーゼンと呼ばれる黄色がかった沈着物
の蓄積およびゆっくり進行する視力損失を特徴とする。その状態は、典型的には両眼の視
力に影響を与えるが、視力損失は、しばしば片眼ずつ生じる。加齢黄斑変性の湿潤型は、
急速に悪化しかねない重度の視力損失に関係している。その状態のこの湿潤型は、黄斑の
真下の異常で脆弱な血管の成長を特徴とする。これらの血管は血液および体液を漏出し、
これによって黄斑が損傷し、中心視は、ぼやけて、歪んだように見える。
＜錐体杆体ジストロフィー－３（ＣＯＲＤ３）＞
錐体杆体ジストロフィー－３（ＣＯＲＤ３）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４のホモ
接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。錐体杆体ジストロフィー
は、色素性網膜症のグループに属する遺伝性網膜ジストロフィーである。錐体杆体ジスト
ロフィーの有病率は、４０，０００分の１と推定される。錐体杆体ジストロフィーは、黄
斑領域に優位に局在化された、眼底検査で目に見える、網膜色素沈着物を特徴とする。杆
体光受容体の一次損失およびその後の錐体光受容体における二次損失に起因する、杆体錐
体ジストロフィー（ＲＣＤ）とも呼ばれる典型的な網膜色素変性（ＲＰ）とは対照的に、
錐体杆体ジストロフィーは、反対の一連の事象（ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏ
ｆ ｅｖｅｎｔｓ）を反映している。錐体杆体ジストロフィーは、一次的な錐体の関与、
または時に錐体および杆体両方の同時の損失を特徴とし、これは、錐体杆体ジストロフィ
ーの以下の主症状を説明するものである：視力の低下、色覚異常、光嫌悪（ｐｈｏｔｏａ
ｖｅｒｓｉｏｎ）および中心視野の感受性の低下、その後の辺縁視の進行性の損失および
夜盲。錐体杆体ジストロフィーの臨床経過は、一般により深刻なものであって、ＲＣＤの
臨床経過より急速であり、初期の法的盲および無能力につながる。しかしながら、末期で
は、錐体杆体ジストロフィーはＲＣＤと変わりない。錐体杆体ジストロフィーは、最も頻
繁に非症候性であるが、バルデー－ビードル症候群および脊髄小脳失調症７型（ＳＣＡ７
）などの、幾つかの症候群の一部であり得る。非症候性の錐体杆体ジストロフィーは、遺
伝学的に異質である（１０のクローン化遺伝子および３つの遺伝子座がこれまでに同定さ
れている）。錐体杆体ジストロフィーの病態形成に関係している４つの主要な原因となる
遺伝子は、ＡＢＣＡ４（これはシュタルガルト病および常染色体劣性の錐体杆体ジストロ
フィーの３０～６０％も引き起こす）、ＣＲＸおよびＧＵＣＹ２Ｄ（これは常染色体優性
の錐体杆体ジストロフィーの多くの報告された症例の要因である）、およびＲＰＧＲ（こ
れはＸ連鎖性ＲＰの約２／３およびＸ連鎖性錐体杆体ジストロフィーの未決定のパーセン
テージを引き起こす）である。ＲＰまたは黄斑ジストロフィーを引き起こし得る、遺伝子
の高度に有害な突然変異はまた、錐体杆体ジストロフィーにつながり得る。錐体杆体ジス
トロフィーの診断は、病歴、眼底検査および網膜電図に基づいている。幾つかの遺伝子に
対して分子診断が行われ得、遺伝相談が常に勧められる。現在、その疾患の進化を止める
又は視力を回復させる治療はなく、視力予後は乏しい。管理は、変性プロセスを遅らせる
こと、合併症を処置すること、および患者が失明の社会学的および心理学的な効果に対処
するのを助けることに向けられている。
＜ＭＹＯＣ＞
ＭＹＯＣ遺伝子はミオシリンをコードする。ミオシリンは、小柱網および毛様体に見ら
れ、眼内圧を調節する。それはまた、様々なタイプの筋肉に見られる。ミオシリンの機能
は、十分に理解されていないが、毛様体の筋組織におけるその作用によって眼内圧を制御
する助けとなり得る。研究者は、ミオシリンが、タンパク質複合体の部分として他のタン
パク質と一緒に機能すると考えている。ミオシリンは、ＣＹＰ１Ｂ１遺伝子の産物である
、シトクロムＰ４５０タンパク質の形態を含む多くの他のタンパク質と相互作用し得る。
錐体杆体ジストロフィー－３（ＣＯＲＤ３）は、染色体１ｐ２２上のＡＢＣＡ４のホモ
接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。錐体杆体ジストロフィー
は、色素性網膜症のグループに属する遺伝性網膜ジストロフィーである。錐体杆体ジスト
ロフィーの有病率は、４０，０００分の１と推定される。錐体杆体ジストロフィーは、黄
斑領域に優位に局在化された、眼底検査で目に見える、網膜色素沈着物を特徴とする。杆
体光受容体の一次損失およびその後の錐体光受容体における二次損失に起因する、杆体錐
体ジストロフィー（ＲＣＤ）とも呼ばれる典型的な網膜色素変性（ＲＰ）とは対照的に、
錐体杆体ジストロフィーは、反対の一連の事象（ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏ
ｆ ｅｖｅｎｔｓ）を反映している。錐体杆体ジストロフィーは、一次的な錐体の関与、
または時に錐体および杆体両方の同時の損失を特徴とし、これは、錐体杆体ジストロフィ
ーの以下の主症状を説明するものである：視力の低下、色覚異常、光嫌悪（ｐｈｏｔｏａ
ｖｅｒｓｉｏｎ）および中心視野の感受性の低下、その後の辺縁視の進行性の損失および
夜盲。錐体杆体ジストロフィーの臨床経過は、一般により深刻なものであって、ＲＣＤの
臨床経過より急速であり、初期の法的盲および無能力につながる。しかしながら、末期で
は、錐体杆体ジストロフィーはＲＣＤと変わりない。錐体杆体ジストロフィーは、最も頻
繁に非症候性であるが、バルデー－ビードル症候群および脊髄小脳失調症７型（ＳＣＡ７
）などの、幾つかの症候群の一部であり得る。非症候性の錐体杆体ジストロフィーは、遺
伝学的に異質である（１０のクローン化遺伝子および３つの遺伝子座がこれまでに同定さ
れている）。錐体杆体ジストロフィーの病態形成に関係している４つの主要な原因となる
遺伝子は、ＡＢＣＡ４（これはシュタルガルト病および常染色体劣性の錐体杆体ジストロ
フィーの３０～６０％も引き起こす）、ＣＲＸおよびＧＵＣＹ２Ｄ（これは常染色体優性
の錐体杆体ジストロフィーの多くの報告された症例の要因である）、およびＲＰＧＲ（こ
れはＸ連鎖性ＲＰの約２／３およびＸ連鎖性錐体杆体ジストロフィーの未決定のパーセン
テージを引き起こす）である。ＲＰまたは黄斑ジストロフィーを引き起こし得る、遺伝子
の高度に有害な突然変異はまた、錐体杆体ジストロフィーにつながり得る。錐体杆体ジス
トロフィーの診断は、病歴、眼底検査および網膜電図に基づいている。幾つかの遺伝子に
対して分子診断が行われ得、遺伝相談が常に勧められる。現在、その疾患の進化を止める
又は視力を回復させる治療はなく、視力予後は乏しい。管理は、変性プロセスを遅らせる
こと、合併症を処置すること、および患者が失明の社会学的および心理学的な効果に対処
するのを助けることに向けられている。
＜ＭＹＯＣ＞
ＭＹＯＣ遺伝子はミオシリンをコードする。ミオシリンは、小柱網および毛様体に見ら
れ、眼内圧を調節する。それはまた、様々なタイプの筋肉に見られる。ミオシリンの機能
は、十分に理解されていないが、毛様体の筋組織におけるその作用によって眼内圧を制御
する助けとなり得る。研究者は、ミオシリンが、タンパク質複合体の部分として他のタン
パク質と一緒に機能すると考えている。ミオシリンは、ＣＹＰ１Ｂ１遺伝子の産物である
、シトクロムＰ４５０タンパク質の形態を含む多くの他のタンパク質と相互作用し得る。
＜原発開放隅角緑内障＞
ＧＬＣ１Ａと指定される原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、染色体１ｑ上のＭＹＯＣ
遺伝子のヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。ＰＯＡＧに関連する症状はない
。眼内の圧力はゆっくり上昇し、角膜は腫脹なしで適合する。角膜が腫脹した場合には、
症状が現れ、角膜の腫脹は、通常、何かが調子悪いという信号である。しかし、そうでは
ないため、この疾患はしばしば検出されない。これは無痛であり、患者は、しばしば、ゆ
っくり視力を失っていることをその疾患の後期段階まで気づかない。しかしながら、視力
が損なわれときには、損傷が回復不能となっている。緑内障は、眼と脳をつなぐ視神経が
進行的に損傷される眼障害のグループである。この損傷は、側（辺縁）視の低下および最
終的な失明につながりかねない。他の徴候および症状は、眼球突出、涙の過剰分泌、およ
び光に対する異常な感受性（羞明）を含み得る。用語「早発性の緑内障」は、障害が４０
歳より前に現われるときに使用され得る。緑内障を有する人のほとんどにおいて、視神経
に対する損傷は、眼内の圧力（眼内圧）の上昇によって引き起こされる。眼内圧は、眼に
入る体液と眼を出る体液との間のバランスに左右される。通常、緑内障は、高齢者におい
て進行し、障害を進行させるリスクは、高血圧（高血圧症）および真性糖尿病の他に、家
族歴を含む、様々な病状による影響を受け得る。早発性の緑内障のリスクは、主として遺
伝に左右される。眼内の体液の排出を妨害する構造的異常は、出生時に存在し、通常、生
後１年の間に明らかになり得る。そのような異常は、症候群と呼ばれる、多くの体組織に
影響を与える遺伝病の一部であり得る。緑内障は、他の関連する異常なしで５歳よりも前
に現われる場合、原発先天緑内障と呼ばれる。他の個体は、最も一般的な緑内障の成体形
である、原発開放隅角緑内障の早発を経験する。原発開放隅角緑内障は、小児期または成
人早期の間に発症する場合、若年性解放隅角緑内障と呼ばれる。
ＧＬＣ１Ａと指定される原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、染色体１ｑ上のＭＹＯＣ
遺伝子のヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。ＰＯＡＧに関連する症状はない
。眼内の圧力はゆっくり上昇し、角膜は腫脹なしで適合する。角膜が腫脹した場合には、
症状が現れ、角膜の腫脹は、通常、何かが調子悪いという信号である。しかし、そうでは
ないため、この疾患はしばしば検出されない。これは無痛であり、患者は、しばしば、ゆ
っくり視力を失っていることをその疾患の後期段階まで気づかない。しかしながら、視力
が損なわれときには、損傷が回復不能となっている。緑内障は、眼と脳をつなぐ視神経が
進行的に損傷される眼障害のグループである。この損傷は、側（辺縁）視の低下および最
終的な失明につながりかねない。他の徴候および症状は、眼球突出、涙の過剰分泌、およ
び光に対する異常な感受性（羞明）を含み得る。用語「早発性の緑内障」は、障害が４０
歳より前に現われるときに使用され得る。緑内障を有する人のほとんどにおいて、視神経
に対する損傷は、眼内の圧力（眼内圧）の上昇によって引き起こされる。眼内圧は、眼に
入る体液と眼を出る体液との間のバランスに左右される。通常、緑内障は、高齢者におい
て進行し、障害を進行させるリスクは、高血圧（高血圧症）および真性糖尿病の他に、家
族歴を含む、様々な病状による影響を受け得る。早発性の緑内障のリスクは、主として遺
伝に左右される。眼内の体液の排出を妨害する構造的異常は、出生時に存在し、通常、生
後１年の間に明らかになり得る。そのような異常は、症候群と呼ばれる、多くの体組織に
影響を与える遺伝病の一部であり得る。緑内障は、他の関連する異常なしで５歳よりも前
に現われる場合、原発先天緑内障と呼ばれる。他の個体は、最も一般的な緑内障の成体形
である、原発開放隅角緑内障の早発を経験する。原発開放隅角緑内障は、小児期または成
人早期の間に発症する場合、若年性解放隅角緑内障と呼ばれる。
＜ＴＣＦ４＞
ＴＣＦ４は、ＴＣＦ４をコードするか、または時に免疫グロブリン転写因子２と呼ばれ
る。ＴＣＦ４は、ホモ二量体または他のｂＨＬＨタンパク質を有するヘテロ二量体として
機能する、広く発現されたベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）タ
ンパク質である。これらの二量体は、エフリュッシ（Ｅ）ボックス配列でＤＮＡを結合す
る。選択的スプライシングは、それらの細胞内局在性およびトランス活性化能力が異なる
多数のＮ末端で別々のＴＣＦ４アイソフォームを産生する。ＴＣＦ４タンパク質は、免疫
グロブリンエンハンサーのミュー－Ｅ５／カッパ－Ｅ２モチーフに結合する転写因子とし
て作用する。ＴＣＦ４は、ＳＳＴＲ２－ＩＮＲ、またはソマトスタチン受容体２イニシエ
ーター要素上で通常見られる、Ｅ－ボックス（５’－ＣＡＮＮＴＧ－３’）に結合するこ
とによって転写を活性化する。ＴＣＦ４は、主として、ＤＮＡへの結合によって神経の分
化を開始することによる妊娠中の胎児の神経学的発達に関係している。それは、初期発生
中に中枢神経系、体節、および生殖隆起において見られる。発生の後期に、それは、甲状
腺、胸腺、および腎臓において見られ、成人期には、リンパ球、筋肉、および胃腸系にお
いて見られる。
ＴＣＦ４は、ＴＣＦ４をコードするか、または時に免疫グロブリン転写因子２と呼ばれ
る。ＴＣＦ４は、ホモ二量体または他のｂＨＬＨタンパク質を有するヘテロ二量体として
機能する、広く発現されたベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス（ｂＨＬＨ）タ
ンパク質である。これらの二量体は、エフリュッシ（Ｅ）ボックス配列でＤＮＡを結合す
る。選択的スプライシングは、それらの細胞内局在性およびトランス活性化能力が異なる
多数のＮ末端で別々のＴＣＦ４アイソフォームを産生する。ＴＣＦ４タンパク質は、免疫
グロブリンエンハンサーのミュー－Ｅ５／カッパ－Ｅ２モチーフに結合する転写因子とし
て作用する。ＴＣＦ４は、ＳＳＴＲ２－ＩＮＲ、またはソマトスタチン受容体２イニシエ
ーター要素上で通常見られる、Ｅ－ボックス（５’－ＣＡＮＮＴＧ－３’）に結合するこ
とによって転写を活性化する。ＴＣＦ４は、主として、ＤＮＡへの結合によって神経の分
化を開始することによる妊娠中の胎児の神経学的発達に関係している。それは、初期発生
中に中枢神経系、体節、および生殖隆起において見られる。発生の後期に、それは、甲状
腺、胸腺、および腎臓において見られ、成人期には、リンパ球、筋肉、および胃腸系にお
いて見られる。
＜フックス角膜内皮ジストロフィー－３（ＦＥＣＤ３）＞
フックス角膜内皮ジストロフィー－３（ＦＥＣＤ３）は、染色体１８ｑ２２上のＴＣＦ
４遺伝子におけるヘテロ接合のイントロン性の三塩基反復配列伸長（ＣＴＧ）ｎによって
引き起こされる。遅発性フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）は、４０年を超え
る人口のおよそ４％に影響を与える変性障害である。それは、角膜内皮によって分泌され
たコラーゲンに富んだ基底層であるデスメ膜のごく小さい屈折性の突起物（ｍｉｃｒｏｓ
ｃｏｐｉｃ ｒｅｆｒａｃｔｉｌｅ ｅｘｃｒｅｓｃｅｎｃｅｓ）である、グッテー（ｇｕ
ｔｔａｅ）の進行性の形成による他の角膜疾患とは区別される。通常、ＦＥＣＤが内皮細
胞機能を深刻に損なわせるのに、発症から２０年間かかり、これは、実質浮腫および視覚
障害につながる。この疾病の第１の症状は、典型的に、通常その日におさまる朝の霧視で
ある。経時的に、罹患した個体は視力を失っていく。フックス内皮ジストロフィーを有す
る人はまた、明るい光に敏感になる。フックス内皮ジストロフィーは、角膜と呼ばれる眼
の最前面に特異的に影響を与える。眼の検査中に検出可能である、グッテーと呼ばれる沈
着物は、角膜の真中に形成され、最終的に広がる。これらのグッテーは、角膜における細
胞の損失の一因となり、視力の問題につながる。小水疱が角膜上で発達し、これは、破裂
して眼痛を引き起こし得る。フックス内皮ジストロフィーの徴候および症状は、通常、４
０代または５０代の人において始まる。この疾病の非常にまれな早発性の異型は、２０代
の人の視力に影響を与え始める。
フックス角膜内皮ジストロフィー－３（ＦＥＣＤ３）は、染色体１８ｑ２２上のＴＣＦ
４遺伝子におけるヘテロ接合のイントロン性の三塩基反復配列伸長（ＣＴＧ）ｎによって
引き起こされる。遅発性フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）は、４０年を超え
る人口のおよそ４％に影響を与える変性障害である。それは、角膜内皮によって分泌され
たコラーゲンに富んだ基底層であるデスメ膜のごく小さい屈折性の突起物（ｍｉｃｒｏｓ
ｃｏｐｉｃ ｒｅｆｒａｃｔｉｌｅ ｅｘｃｒｅｓｃｅｎｃｅｓ）である、グッテー（ｇｕ
ｔｔａｅ）の進行性の形成による他の角膜疾患とは区別される。通常、ＦＥＣＤが内皮細
胞機能を深刻に損なわせるのに、発症から２０年間かかり、これは、実質浮腫および視覚
障害につながる。この疾病の第１の症状は、典型的に、通常その日におさまる朝の霧視で
ある。経時的に、罹患した個体は視力を失っていく。フックス内皮ジストロフィーを有す
る人はまた、明るい光に敏感になる。フックス内皮ジストロフィーは、角膜と呼ばれる眼
の最前面に特異的に影響を与える。眼の検査中に検出可能である、グッテーと呼ばれる沈
着物は、角膜の真中に形成され、最終的に広がる。これらのグッテーは、角膜における細
胞の損失の一因となり、視力の問題につながる。小水疱が角膜上で発達し、これは、破裂
して眼痛を引き起こし得る。フックス内皮ジストロフィーの徴候および症状は、通常、４
０代または５０代の人において始まる。この疾病の非常にまれな早発性の異型は、２０代
の人の視力に影響を与え始める。
＜ＭＦＳＤ８＞
ＭＦＳＤ８は、ＭＦＳＤ８としても知られている主要促進物質スーパーファミリードメ
イン含有８（Ｍａｊｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｄｏｍａｉ
ｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ８）をコードする。ＭＦＳＤ８タンパク質は、細胞リソソーム
において見られる。ＭＦＳＤ８タンパク質は、第２次能動輸送タンパク質の主要促進物質
スーパーファミリーと呼ばれる、関連するタンパク質の大きなグループに属する。このフ
ァミリーにおけるタンパク質は、特定の分子を細胞内の構造間で、または細胞内および細
胞外へと移動させる。ＭＦＳＤ８タンパク質は分子を輸送する傾向にあるが、それが移動
させる特有の分子は知られていない。ＭＦＳＤ８タンパク質は、恐らくリソソームの膜に
わたって物質を輸送する。
ＭＦＳＤ８は、ＭＦＳＤ８としても知られている主要促進物質スーパーファミリードメ
イン含有８（Ｍａｊｏｒ ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ｄｏｍａｉ
ｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ８）をコードする。ＭＦＳＤ８タンパク質は、細胞リソソーム
において見られる。ＭＦＳＤ８タンパク質は、第２次能動輸送タンパク質の主要促進物質
スーパーファミリーと呼ばれる、関連するタンパク質の大きなグループに属する。このフ
ァミリーにおけるタンパク質は、特定の分子を細胞内の構造間で、または細胞内および細
胞外へと移動させる。ＭＦＳＤ８タンパク質は分子を輸送する傾向にあるが、それが移動
させる特有の分子は知られていない。ＭＦＳＤ８タンパク質は、恐らくリソソームの膜に
わたって物質を輸送する。
＜中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー（ＣＣＭＤ）＞
中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー（ＣＣＭＤ）は、染色体４ｑ２８上のＭＦＳＤ
８遺伝子の複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。これは、主として錐体ジ
ストロフィーであるが、高齢患者においては杆体損傷の証拠がある。中心視力の軽度の減
少は、３０代から６０代の個体において顕著である。わずかな色素の変化および色覚異常
が、これらの症状の発症で文書化され、標的黄斑症および中心窩の重度の萎縮が存在し得
る。辺縁が正常である末梢で拡張する中心暗点（ｅｎｌａｒｇｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ ｓ
ｃｏｔｏｍａ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）が、時に識別され得る。他
の患者は、蒼白な（ｐａｌｅ）視神経円板を有する乳頭周囲の領域に対して萎縮性の様相
（ａｔｒｏｐｈｉｃ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を有している。ＭＦＳＤ８遺伝子（４ｑ２
８．２）のミスセンス突然変異およびナンセンス突然変異に対する複合ヘテロ接合性が、
常染色体劣性遺伝を示唆するＤｕｔｃｈ同胞群のメンバーの中から見つけられた。
中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー（ＣＣＭＤ）は、染色体４ｑ２８上のＭＦＳＤ
８遺伝子の複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされる。これは、主として錐体ジ
ストロフィーであるが、高齢患者においては杆体損傷の証拠がある。中心視力の軽度の減
少は、３０代から６０代の個体において顕著である。わずかな色素の変化および色覚異常
が、これらの症状の発症で文書化され、標的黄斑症および中心窩の重度の萎縮が存在し得
る。辺縁が正常である末梢で拡張する中心暗点（ｅｎｌａｒｇｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ ｓ
ｃｏｔｏｍａ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ）が、時に識別され得る。他
の患者は、蒼白な（ｐａｌｅ）視神経円板を有する乳頭周囲の領域に対して萎縮性の様相
（ａｔｒｏｐｈｉｃ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）を有している。ＭＦＳＤ８遺伝子（４ｑ２
８．２）のミスセンス突然変異およびナンセンス突然変異に対する複合ヘテロ接合性が、
常染色体劣性遺伝を示唆するＤｕｔｃｈ同胞群のメンバーの中から見つけられた。
＜ＣＴＮＳ＞
ＣＴＮＳ遺伝子は、通称シスチノシン（ｃｙｓｔｉｎｏｓｉｎ）をコードする。このタ
ンパク質は、物質を消化し再利用する細胞の区画であるリソソームの膜内に位置する。リ
ソソームの内部で消化されたタンパク質は、より小さなアミノ酸に分割される。その後、
アミノ酸は、輸送タンパク質によってリソソームから除去される。シスチノシンは、アミ
ノ酸シスチンをリソソームから特異的に移動させる輸送タンパク質である。
ＣＴＮＳ遺伝子は、通称シスチノシン（ｃｙｓｔｉｎｏｓｉｎ）をコードする。このタ
ンパク質は、物質を消化し再利用する細胞の区画であるリソソームの膜内に位置する。リ
ソソームの内部で消化されたタンパク質は、より小さなアミノ酸に分割される。その後、
アミノ酸は、輸送タンパク質によってリソソームから除去される。シスチノシンは、アミ
ノ酸シスチンをリソソームから特異的に移動させる輸送タンパク質である。
＜眼性非腎症性シスチン症＞
眼性非腎症性シスチン症は、染色体１７ｐ１３にマッピングするシスチノシン（ＣＴＮ
Ｓ）をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされる。古典的な腎症性タイプのシ
スチン症の異型である、眼性非腎症性シスチン症は、腎臓病ではないが角膜のシスチン結
晶による羞明を特徴とする常染色体劣性のリソソーム蓄積症である。シスチン症を引き起
こす原因である８０を超える異なる突然変異が、ＣＴＮＳ遺伝子において特定された。最
も一般的な突然変異は、ＣＴＮＳ遺伝子の大部分の欠失（時に５７－ｋｂ欠失と呼ばれる
）であり、結果としてシスチノシンの完全な損失をもたらす。この欠失は、ヨーロッパ系
の人におけるシスチン症の症例のおよそ５０パーセントの原因である。他の突然変異は、
結果として、その正常な輸送機能を実行することができない異常に短いタンパク質の産生
をもたらす。ＣＴＮＳ遺伝子の非常に小さな領域を変化させる突然変異によって、輸送タ
ンパク質は、その通常の活性のいくらかを保持することが可能になり、結果としてシスチ
ン症のより軽度な形態がもたらされ得る。
眼性非腎症性シスチン症は、染色体１７ｐ１３にマッピングするシスチノシン（ＣＴＮ
Ｓ）をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされる。古典的な腎症性タイプのシ
スチン症の異型である、眼性非腎症性シスチン症は、腎臓病ではないが角膜のシスチン結
晶による羞明を特徴とする常染色体劣性のリソソーム蓄積症である。シスチン症を引き起
こす原因である８０を超える異なる突然変異が、ＣＴＮＳ遺伝子において特定された。最
も一般的な突然変異は、ＣＴＮＳ遺伝子の大部分の欠失（時に５７－ｋｂ欠失と呼ばれる
）であり、結果としてシスチノシンの完全な損失をもたらす。この欠失は、ヨーロッパ系
の人におけるシスチン症の症例のおよそ５０パーセントの原因である。他の突然変異は、
結果として、その正常な輸送機能を実行することができない異常に短いタンパク質の産生
をもたらす。ＣＴＮＳ遺伝子の非常に小さな領域を変化させる突然変異によって、輸送タ
ンパク質は、その通常の活性のいくらかを保持することが可能になり、結果としてシスチ
ン症のより軽度な形態がもたらされ得る。
＜ＮＸＮＬ１＞
ＮＸＮＬ１は、ヌクレオレドキシン様１（ＮＸＮＬ１）をコードする。ＮＸＮＬ１は、
錐体細胞の生存率に役割を果たし、錐体変性を遅らせ得る。ＮＸＮＬ１は、杆体の変性に
は役割を果たさないようである。ＮＸＮＬ１に関連する疾患は、レーバー先天黒内障およ
びバルデー－ビードル症候群を含む。レーバー先天黒内障は、主として網膜に影響を与え
る眼障害である。この疾病を有する個体は、典型的に乳児期に開始する重度の視力障害を
有している。他の特徴は、羞明、眼の不随意運動（眼振）、および極端な遠眼を含む。瞳
孔はまた通常光に反応しない。さらに、角膜は、円錐形であり得、異常に薄い（円錐角膜
）。フランスシェッティの眼指兆候（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｔｔｉ'ｓ ｏｃｕｌｏ－ｄｉ
ｇｉｔａｌ ｓｉｇｎ）は、レーバー先天黒内障の特性である。この徴候は、指関節また
は指での眼のつっつき、圧迫、およびこすりから成る。この疾病の少なくとも１３のタイ
プが記載され、これらは、それらの遺伝子的原因、視力損失のパターン、および関連する
眼異常によって判別される。
ＮＸＮＬ１は、ヌクレオレドキシン様１（ＮＸＮＬ１）をコードする。ＮＸＮＬ１は、
錐体細胞の生存率に役割を果たし、錐体変性を遅らせ得る。ＮＸＮＬ１は、杆体の変性に
は役割を果たさないようである。ＮＸＮＬ１に関連する疾患は、レーバー先天黒内障およ
びバルデー－ビードル症候群を含む。レーバー先天黒内障は、主として網膜に影響を与え
る眼障害である。この疾病を有する個体は、典型的に乳児期に開始する重度の視力障害を
有している。他の特徴は、羞明、眼の不随意運動（眼振）、および極端な遠眼を含む。瞳
孔はまた通常光に反応しない。さらに、角膜は、円錐形であり得、異常に薄い（円錐角膜
）。フランスシェッティの眼指兆候（Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｔｔｉ'ｓ ｏｃｕｌｏ－ｄｉ
ｇｉｔａｌ ｓｉｇｎ）は、レーバー先天黒内障の特性である。この徴候は、指関節また
は指での眼のつっつき、圧迫、およびこすりから成る。この疾病の少なくとも１３のタイ
プが記載され、これらは、それらの遺伝子的原因、視力損失のパターン、および関連する
眼異常によって判別される。
バルデー・ビードル症候群は、身体の多くの部分に影響を与える遺伝性の疾病である。
この疾病を有する個体は、錐体杆体ジストロフィーによる進行性の視力障害、多指症（多
趾症）、体幹肥満、男性生殖腺の機能の低下（性腺機能低下症）、腎臓異常、および学習
困難を有する。少なくとも１４の遺伝子が、バルデー・ビードル症候群に関係していると
知られている。この疾病は、通常、常染色体劣性のパターンで遺伝性である。
この疾病を有する個体は、錐体杆体ジストロフィーによる進行性の視力障害、多指症（多
趾症）、体幹肥満、男性生殖腺の機能の低下（性腺機能低下症）、腎臓異常、および学習
困難を有する。少なくとも１４の遺伝子が、バルデー・ビードル症候群に関係していると
知られている。この疾病は、通常、常染色体劣性のパターンで遺伝性である。
＜ＯＰＴＮ＞
ＯＰＴＮ遺伝子は、コイルドコイル含有タンパク質オプチニューリンをコードする。オ
プチニューリンは、正常眼圧緑内障および成人発症の原発開放隅角緑内障において役割を
果たし得る。オプチニューリンは、アデノウイルスＥ３－１４．７Ｋタンパク質と相互作
用し、腫瘍壊死因子αまたはＦａｓリガンド経路を利用して、アポトーシス、炎症または
血管収縮を媒介し得る。オプチニューリンはまた、細胞の形態形成および膜輸送、小胞輸
送、並びにＲＡＢ８、ハンチンチン、および転写因子ＩＩＩＡタンパク質とのその相互作
用による転写活性化において機能し得る。選択的スプライシングは、結果として同じタン
パク質をコードする複数の転写変異体をもたらす。
ＯＰＴＮ遺伝子は、コイルドコイル含有タンパク質オプチニューリンをコードする。オ
プチニューリンは、正常眼圧緑内障および成人発症の原発開放隅角緑内障において役割を
果たし得る。オプチニューリンは、アデノウイルスＥ３－１４．７Ｋタンパク質と相互作
用し、腫瘍壊死因子αまたはＦａｓリガンド経路を利用して、アポトーシス、炎症または
血管収縮を媒介し得る。オプチニューリンはまた、細胞の形態形成および膜輸送、小胞輸
送、並びにＲＡＢ８、ハンチンチン、および転写因子ＩＩＩＡタンパク質とのその相互作
用による転写活性化において機能し得る。選択的スプライシングは、結果として同じタン
パク質をコードする複数の転写変異体をもたらす。
オプチニューリンは、ミオシンＶＩおよびＲａｂ８とのその相互作用によって、ゴルジ
複合体の維持、膜輸送、エキソサイトーシスにおいて重要な役割を果たす。オプチニュー
リンは、ミオシンＶＩをゴルジ複合体に関連付け、ゴルジリボン形成に重要な役割を果た
す。オプチニューリンは、ＲＮＡウイルス感染に応じてＩＦＮＢの誘発を負に調節する。
オプチニューリンは、眼および視神経において神経保護の役割を果たす。オプチニューリ
ンは、平衡を細胞死の誘発の方へとシフトし得るＴＮＦαシグナル伝達経路の一部として
示される。オプチニューリンは、Ｒａｂ８およびハンチンチン（ＨＤ）を含有する複合体
を介して、膜輸送および細胞形態形成を調節することによって作用し得る。オプチニュー
リンは、トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ／ＴｆＲ）などの、Ｒａｂ８媒介性の細胞内
輸送中のＲａｂ８のＧＴＰアーゼ活性化タンパク質ＴＢＣ１Ｄ１７との相互作用を媒介し
、細胞内の再利用区画から出る尿細管に対するＲａｂ８動員を調節する。分解されるカー
ゴとＭＡＰ１ ＬＣ３ファミリーのオートファジー修飾因子（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｍｏｄ
ｉｆｉｅｒ）の両方と直接相互作用するオートファジー受容体は、細胞質のサルモネラ菌
（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）などのユビキチンコーティングした細菌（
ゼノファジー）を標的とし、ＳＱＳＴＭ１およびＣＡＬＣＯＣＯ２／ＮＤＰ５２と同じ経
路において機能するようである。オプチニューリンは、ＴＮＦα機能の阻害剤である、ア
デノウイルスＥ３ １４．７に対する細胞標的を構成し、それによって細胞死に影響を与
え得る。
複合体の維持、膜輸送、エキソサイトーシスにおいて重要な役割を果たす。オプチニュー
リンは、ミオシンＶＩをゴルジ複合体に関連付け、ゴルジリボン形成に重要な役割を果た
す。オプチニューリンは、ＲＮＡウイルス感染に応じてＩＦＮＢの誘発を負に調節する。
オプチニューリンは、眼および視神経において神経保護の役割を果たす。オプチニューリ
ンは、平衡を細胞死の誘発の方へとシフトし得るＴＮＦαシグナル伝達経路の一部として
示される。オプチニューリンは、Ｒａｂ８およびハンチンチン（ＨＤ）を含有する複合体
を介して、膜輸送および細胞形態形成を調節することによって作用し得る。オプチニュー
リンは、トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ／ＴｆＲ）などの、Ｒａｂ８媒介性の細胞内
輸送中のＲａｂ８のＧＴＰアーゼ活性化タンパク質ＴＢＣ１Ｄ１７との相互作用を媒介し
、細胞内の再利用区画から出る尿細管に対するＲａｂ８動員を調節する。分解されるカー
ゴとＭＡＰ１ ＬＣ３ファミリーのオートファジー修飾因子（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｍｏｄ
ｉｆｉｅｒ）の両方と直接相互作用するオートファジー受容体は、細胞質のサルモネラ菌
（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）などのユビキチンコーティングした細菌（
ゼノファジー）を標的とし、ＳＱＳＴＭ１およびＣＡＬＣＯＣＯ２／ＮＤＰ５２と同じ経
路において機能するようである。オプチニューリンは、ＴＮＦα機能の阻害剤である、ア
デノウイルスＥ３ １４．７に対する細胞標的を構成し、それによって細胞死に影響を与
え得る。
＜原発開放隅角緑内障＞
原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経および視野の欠陥の特定パターンを特徴と
する。前眼房の角は解放しており、通常、眼内圧は上昇する。しかしながら、緑内障は、
どれほどの眼内圧であっても生じ得る。該疾患は、後期まで一般に無症候性であり、それ
までには相当且つ回復不能な視神経損傷が既に生じている。該疾患は、ＯＰＴＮ遺伝子に
影響を与える突然変異によって引き起こされる。
原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経および視野の欠陥の特定パターンを特徴と
する。前眼房の角は解放しており、通常、眼内圧は上昇する。しかしながら、緑内障は、
どれほどの眼内圧であっても生じ得る。該疾患は、後期まで一般に無症候性であり、それ
までには相当且つ回復不能な視神経損傷が既に生じている。該疾患は、ＯＰＴＮ遺伝子に
影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜筋萎縮性側索硬化症１２＞
筋萎縮性側索硬化症１２（ＡＬＳ１２）は、脳における上位運動ニューロンおよび脳幹
および脊髄における下位運動ニューロンに影響を与える神経変性障害であり、結果として
致命的な麻痺につながる。感覚異常は存在しない。該疾患の病理学的特徴は、運動性ニュ
ーロンの損失による皮質脊髄路の蒼白、残存する運動性ニューロン内のユビキチン陽性の
封入体の存在、および病理学的凝集体の沈着を含む。筋萎縮性側索硬化症の病因は、多因
子性の傾向があり、遺伝的および環境的な要因の両方を含む。該疾患は、症例の５－１０
％において遺伝性である。
筋萎縮性側索硬化症１２（ＡＬＳ１２）は、脳における上位運動ニューロンおよび脳幹
および脊髄における下位運動ニューロンに影響を与える神経変性障害であり、結果として
致命的な麻痺につながる。感覚異常は存在しない。該疾患の病理学的特徴は、運動性ニュ
ーロンの損失による皮質脊髄路の蒼白、残存する運動性ニューロン内のユビキチン陽性の
封入体の存在、および病理学的凝集体の沈着を含む。筋萎縮性側索硬化症の病因は、多因
子性の傾向があり、遺伝的および環境的な要因の両方を含む。該疾患は、症例の５－１０
％において遺伝性である。
幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、ＯＰＴＮ（Ｇ５３８Ｅｆ
ｓＸ２７）およびＴＢＫ１（Ｒ１１７Ｘ）遺伝子のヘテロ接合の突然変異は特定され得る
。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、エクソン５の欠失は特定
され得る。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、ナンセンス突然
変異（Ｑ３９８Ｘ）は特定され得る。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者
において、ＯＰＴＮユビキチン結合ドメイン内のミスセンス突然変異（Ｅ４７８Ｇ）に対
するヘテロ接合性は特定され得る。
ｓＸ２７）およびＴＢＫ１（Ｒ１１７Ｘ）遺伝子のヘテロ接合の突然変異は特定され得る
。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、エクソン５の欠失は特定
され得る。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者において、ナンセンス突然
変異（Ｑ３９８Ｘ）は特定され得る。幾つかの場合では、筋萎縮性側索硬化症１２の患者
において、ＯＰＴＮユビキチン結合ドメイン内のミスセンス突然変異（Ｅ４７８Ｇ）に対
するヘテロ接合性は特定され得る。
＜ＲＬＢＰ１＞
ＲＬＢＰ１遺伝子は、生理学的リガンドとしての１１－シス－レチンアルデヒドまたは
１１－シス－レチナールを運ぶ３６－ｋＤ水溶性タンパク質をコードする。ＲＬＢＰ１タ
ンパク質は、視覚サイクルの機能性成分であり得る。この遺伝子の突然変異は、重度の杆
体錐体ジストロフィー、ボスニア型ジストロフィー（非症候性の常染色体劣性の網膜色素
変性）および白点状網膜炎に関係している。
ＲＬＢＰ１遺伝子は、生理学的リガンドとしての１１－シス－レチンアルデヒドまたは
１１－シス－レチナールを運ぶ３６－ｋＤ水溶性タンパク質をコードする。ＲＬＢＰ１タ
ンパク質は、視覚サイクルの機能性成分であり得る。この遺伝子の突然変異は、重度の杆
体錐体ジストロフィー、ボスニア型ジストロフィー（非症候性の常染色体劣性の網膜色素
変性）および白点状網膜炎に関係している。
＜ボスニア型の網膜ジストロフィー＞
ボスニア型の網膜ジストロフィー（ＢＲＤ）は、白点状網膜炎の一種である。罹患した
個体は、白点状網膜炎および黄斑変性と一致した特徴を有する幼児期早期からの夜盲を示
す。該疾患は、ＲＬＢＰ１遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
ボスニア型の網膜ジストロフィー（ＢＲＤ）は、白点状網膜炎の一種である。罹患した
個体は、白点状網膜炎および黄斑変性と一致した特徴を有する幼児期早期からの夜盲を示
す。該疾患は、ＲＬＢＰ１遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜白点状眼底＞
白点状眼底は、典型的に幼児期早期に現れる、夜盲および明るい光に対する暴露後の暗
順応の遅れを特徴とする網膜障害である。罹患した個体の眼底は、網膜色素上皮における
複数の小さい、白い又は浅黄色の点を含有し、これは黄斑を含んでいるかもしれないし、
含んでいないかもしれない。これらの点は変わらないままであることができ、より顕著に
なるか、あるいは老化中に消え、新しい点がまた現われ得る。罹患した個体の暗順応曲線
は、錐体および杆体の感受性の回復の延長を特色とし、網膜電図の錐体および杆体の振幅
は、暗順応の３０－４０分後に著しく低減されるが、長時間の適応後に正常または正常に
近いレベルになり、白点状眼底を有する個体のおよそ３８％が広範囲な錐体機能不全であ
ることが示された。白点状眼底の患者において、ＲＬＢＰ１遺伝子の突然変異も報告され
た。
白点状眼底は、典型的に幼児期早期に現れる、夜盲および明るい光に対する暴露後の暗
順応の遅れを特徴とする網膜障害である。罹患した個体の眼底は、網膜色素上皮における
複数の小さい、白い又は浅黄色の点を含有し、これは黄斑を含んでいるかもしれないし、
含んでいないかもしれない。これらの点は変わらないままであることができ、より顕著に
なるか、あるいは老化中に消え、新しい点がまた現われ得る。罹患した個体の暗順応曲線
は、錐体および杆体の感受性の回復の延長を特色とし、網膜電図の錐体および杆体の振幅
は、暗順応の３０－４０分後に著しく低減されるが、長時間の適応後に正常または正常に
近いレベルになり、白点状眼底を有する個体のおよそ３８％が広範囲な錐体機能不全であ
ることが示された。白点状眼底の患者において、ＲＬＢＰ１遺伝子の突然変異も報告され
た。
＜白点状網膜炎＞
白点状網膜炎（ＲＰＡ）は、夜盲および暗順応の遅れを引き起こす、網膜の後側の白い
斑点（ｗｈｉｔｅ ｆｌｅｃｋｓ）の凝集を特徴とする神鳥斑点網膜疾患の形態である。
これは、進行性である及び網膜の一般化された萎縮に進化する白点状眼底とは異なる。該
疾患は、ＲＬＢＰ１遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
白点状網膜炎（ＲＰＡ）は、夜盲および暗順応の遅れを引き起こす、網膜の後側の白い
斑点（ｗｈｉｔｅ ｆｌｅｃｋｓ）の凝集を特徴とする神鳥斑点網膜疾患の形態である。
これは、進行性である及び網膜の一般化された萎縮に進化する白点状眼底とは異なる。該
疾患は、ＲＬＢＰ１遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜ＲＰＥ６５＞
ＲＰＥ６５遺伝子は「網膜色素上皮に特異的なタンパク質６５ｋＤａ」とも呼ばれる。
ＲＰＥ６５遺伝子は、正視にとって不可欠なＲＰＥ６５タンパク質をコードする。ＲＰＥ
６５タンパク質は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）において産生される。ＲＰＥは、眼の後部に
並ぶ光感応組織である網膜を支持し、それに栄養を与える。ＲＰＥ６５タンパク質は、視
覚サイクルと呼ばれる多段階プロセスに関係し、これによって、眼に入る光を脳に伝達さ
れる電気信号へと変換する。光は、網膜における感光色素に当たると、１１－シス－レチ
ナール（ビタミンＡの形態）をオール－トランスレチナールに変化させる。この転換は、
電気信号を生成する一連の化学反応を引き起こす。その後、ＲＰＥ６５タンパク質は、視
覚サイクルを再び始めることができるように、オール－トランスレチナールを１１－シス
－レチナールに変換するのを助ける。
ＲＰＥ６５遺伝子は「網膜色素上皮に特異的なタンパク質６５ｋＤａ」とも呼ばれる。
ＲＰＥ６５遺伝子は、正視にとって不可欠なＲＰＥ６５タンパク質をコードする。ＲＰＥ
６５タンパク質は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）において産生される。ＲＰＥは、眼の後部に
並ぶ光感応組織である網膜を支持し、それに栄養を与える。ＲＰＥ６５タンパク質は、視
覚サイクルと呼ばれる多段階プロセスに関係し、これによって、眼に入る光を脳に伝達さ
れる電気信号へと変換する。光は、網膜における感光色素に当たると、１１－シス－レチ
ナール（ビタミンＡの形態）をオール－トランスレチナールに変化させる。この転換は、
電気信号を生成する一連の化学反応を引き起こす。その後、ＲＰＥ６５タンパク質は、視
覚サイクルを再び始めることができるように、オール－トランスレチナールを１１－シス
－レチナールに変換するのを助ける。
＜レーバー先天黒内障２＞
レーバー先天黒内障は、主として、光および色を検出する眼の後ろの特殊な組織である
網膜に影響を与える眼障害である。この障害を有する人は、典型的に、乳児期に開始する
重度の視力障害を有している。視力障害は、安定する傾向があるが、経時的に非常にゆっ
くりと悪化し得る。
レーバー先天黒内障は、主として、光および色を検出する眼の後ろの特殊な組織である
網膜に影響を与える眼障害である。この障害を有する人は、典型的に、乳児期に開始する
重度の視力障害を有している。視力障害は、安定する傾向があるが、経時的に非常にゆっ
くりと悪化し得る。
レーバー先天黒内障はまた、光に対する感受性の増大（羞明）、眼の不随意運動（眼振
）、および極端な遠眼（遠視）を含む、他の視力の問題に関係している。通常、眼に入る
光の量に応じて拡張および収縮する、瞳孔は、光に正常に反応しない。代わりに、瞳孔は
、正常よりもゆっくり拡張および収縮し、光にまったく反応しないかもしれない。さらに
、眼の透明な前被覆部（角膜）は、円錐形であり、異常に薄く円錐角膜として知られてい
る状態であり得る。
）、および極端な遠眼（遠視）を含む、他の視力の問題に関係している。通常、眼に入る
光の量に応じて拡張および収縮する、瞳孔は、光に正常に反応しない。代わりに、瞳孔は
、正常よりもゆっくり拡張および収縮し、光にまったく反応しないかもしれない。さらに
、眼の透明な前被覆部（角膜）は、円錐形であり、異常に薄く円錐角膜として知られてい
る状態であり得る。
フランスシェッティの眼指兆候と呼ばれる特異的行動は、レーバー先天黒内障に特徴的
である。この徴候は、指関節または指での眼のつっつき、圧迫、およびこすりから成る。
研究者は、この行動が、罹患した小児におけるくぼんだ目および円錐角膜の一因となり得
ると考えている。
である。この徴候は、指関節または指での眼のつっつき、圧迫、およびこすりから成る。
研究者は、この行動が、罹患した小児におけるくぼんだ目および円錐角膜の一因となり得
ると考えている。
まれな場合では、レーバー先天黒内障の特徴を有する人において、発達遅延および知的
障害が報告された。しかしながら、これらの個体が、実際にレーバー先天黒内障を有して
いるか、または類似した徴候および症状を有する別の症候群を有しているかどうかは不確
かである。少なくとも１３のタイプのレーバー先天黒内障が記載されてきた。これらのタ
イプは、それらの遺伝子的原因、視力損失のパターン、および関連する眼異常によって判
別される。レーバー先天黒内障２は、成年期の中期から後期までに全盲に進行する乳児期
での中程度の視力障害によって判別される。レーバー先天黒内障２の特有の質の１つは、
深刻な初期の視力障害でさえ、網膜細胞が比較的保存されるということである。
障害が報告された。しかしながら、これらの個体が、実際にレーバー先天黒内障を有して
いるか、または類似した徴候および症状を有する別の症候群を有しているかどうかは不確
かである。少なくとも１３のタイプのレーバー先天黒内障が記載されてきた。これらのタ
イプは、それらの遺伝子的原因、視力損失のパターン、および関連する眼異常によって判
別される。レーバー先天黒内障２は、成年期の中期から後期までに全盲に進行する乳児期
での中程度の視力障害によって判別される。レーバー先天黒内障２の特有の質の１つは、
深刻な初期の視力障害でさえ、網膜細胞が比較的保存されるということである。
場合によっては、レーバー先天黒内障２の患者において、ＲＰＥ６５遺伝子中の突然変
異のための複合ヘテロ結合性、１ｂｐの欠失、および／またはナンセンス変異は識別され
うる。
異のための複合ヘテロ結合性、１ｂｐの欠失、および／またはナンセンス変異は識別され
うる。
＜網膜色素変性症２０＞
網膜色素変性症２０は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーである。網膜色素
変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の一次損失と続
く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜間視力の失明
、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方の周辺視野、
そして最終的には中心視覚を同様に失う。
網膜色素変性症２０は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーである。網膜色素
変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の一次損失と続
く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜間視力の失明
、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方の周辺視野、
そして最終的には中心視覚を同様に失う。
＜ＬＲＡＴ＞
ＬＲＡＴ遺伝子、すなわちレシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（ホスファチ
ジルコリン－－レチノールＯ－アシルトランスフェラ－ゼ）は、小胞体に局所化したＬＲ
ＡＴタンパク質をコードし、触媒作用でエステル化のオール－トランス－レチノールをオ
ール－トランス－レチニルエステルへと変える。この反応は、視覚系でのビタミンＡ物質
代謝の重要な工程である。この遺伝子における突然変異は、早発性の重度の網膜ジストロ
フィーおよびレーバー先天黒内障１４に関係してきた。選択的スプライシングは、結果と
して多数の転写変異体をもたらす。ＬＲＡＴタンパク質は、ホスファチジルコリンのｓｎ
－１の位置からオール－トランス－レチノールまでアシル基を転移させ、オール－トラン
ス－レチニルエステルを産生する。レチニルエステルはビタミンＡの貯蔵形態である。Ｌ
ＲＡＴは視覚において重大な役割を果たす。ＬＲＡＴは、網膜色素上皮においてオール－
トランス－レチニルエステルを１１－シス－レチノールへと処理するイソメロヒドロラー
ゼのための、そのエステルの基質を提供し；その処理では、膜結合性のアルコールデヒド
ロゲナーゼにより、１１－シス－レチノールは酸化され、かつロドプシンおよび錐体光色
素に関する発色団である１１－シス－レチンアルデヒドに転換される。
ＬＲＡＴ遺伝子、すなわちレシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（ホスファチ
ジルコリン－－レチノールＯ－アシルトランスフェラ－ゼ）は、小胞体に局所化したＬＲ
ＡＴタンパク質をコードし、触媒作用でエステル化のオール－トランス－レチノールをオ
ール－トランス－レチニルエステルへと変える。この反応は、視覚系でのビタミンＡ物質
代謝の重要な工程である。この遺伝子における突然変異は、早発性の重度の網膜ジストロ
フィーおよびレーバー先天黒内障１４に関係してきた。選択的スプライシングは、結果と
して多数の転写変異体をもたらす。ＬＲＡＴタンパク質は、ホスファチジルコリンのｓｎ
－１の位置からオール－トランス－レチノールまでアシル基を転移させ、オール－トラン
ス－レチニルエステルを産生する。レチニルエステルはビタミンＡの貯蔵形態である。Ｌ
ＲＡＴは視覚において重大な役割を果たす。ＬＲＡＴは、網膜色素上皮においてオール－
トランス－レチニルエステルを１１－シス－レチノールへと処理するイソメロヒドロラー
ゼのための、そのエステルの基質を提供し；その処理では、膜結合性のアルコールデヒド
ロゲナーゼにより、１１－シス－レチノールは酸化され、かつロドプシンおよび錐体光色
素に関する発色団である１１－シス－レチンアルデヒドに転換される。
＜レーバー先天黒内障１４＞
レーバー先天黒内障１４（ＬＣＡ１４）は網膜の重度のジストロフィーであり、典型的
には生後１年で明らかとなる。視覚機能は通常貧弱であり、かつしばしば眼振、不活発な
瞳孔反応またはほぼ存在しない瞳孔反応、羞明、高遠視、および円錐角膜を伴う。その疾
患は、ＬＲＡＴ遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
レーバー先天黒内障１４（ＬＣＡ１４）は網膜の重度のジストロフィーであり、典型的
には生後１年で明らかとなる。視覚機能は通常貧弱であり、かつしばしば眼振、不活発な
瞳孔反応またはほぼ存在しない瞳孔反応、羞明、高遠視、および円錐角膜を伴う。その疾
患は、ＬＲＡＴ遺伝子に影響を与える突然変異によって引き起こされる。
＜網膜色素変性症＞
網膜色素変性症は進行性の視力喪失を引き起こす関連する眼科疾患の群である。これら
の疾患は、目の後部にある光に敏感な組織の層である網膜に影響を与える。網膜色素変性
症の人々において、網膜の光を感知する細胞が徐々に悪化するとともに、視力喪失が生じ
る。網膜色素変性症の初発症候は、通常夜間視力の損失であり、それは幼年期において明
白となる。夜間視力の問題は、弱光における運転を困難にする可能性がある。その後、そ
の疾患は盲点が側視（周辺視野）内で発展する原因となる。経時的に、これらの盲点はト
ンネル状視野を生成するように統合する。その疾患は、数年または数十年間にわたって進
行し、読書、運動、および顔を認識することなどの細かい作業のために必要である中心視
覚に影響を与える。成年期において、網膜色素変性症の多くの人々が法的盲（ｌｅｇａｌ
ｌｙ ｂｌｉｎｄ）となる。
網膜色素変性症は進行性の視力喪失を引き起こす関連する眼科疾患の群である。これら
の疾患は、目の後部にある光に敏感な組織の層である網膜に影響を与える。網膜色素変性
症の人々において、網膜の光を感知する細胞が徐々に悪化するとともに、視力喪失が生じ
る。網膜色素変性症の初発症候は、通常夜間視力の損失であり、それは幼年期において明
白となる。夜間視力の問題は、弱光における運転を困難にする可能性がある。その後、そ
の疾患は盲点が側視（周辺視野）内で発展する原因となる。経時的に、これらの盲点はト
ンネル状視野を生成するように統合する。その疾患は、数年または数十年間にわたって進
行し、読書、運動、および顔を認識することなどの細かい作業のために必要である中心視
覚に影響を与える。成年期において、網膜色素変性症の多くの人々が法的盲（ｌｅｇａｌ
ｌｙ ｂｌｉｎｄ）となる。
網膜色素変性症の徴候および症状は、ほとんどの場合視力喪失に限定される。障害が単
独で生じるとき、それは非症候性と記載される。研究者は、常染色体優性、常染色体劣性
、またはＸ連鎖の遺伝のパターンによって通常識別される非症候性の網膜色素変性症のい
くつかの主なタイプを識別する。一般的ではないが、網膜色素変性症は、本体の他の器官
および組織に影響を与える症候群の一部として生じる。疾患のこれらの形態は症候群と記
載される。症候群の網膜色素変性症の最も一般的な形態はアッシャー症候群であり、それ
は、幼い頃に発生する視力喪失と聴覚消失の組み合わせによって特徴づけられる。網膜色
素変性症は、さらにバルデー・ビードル症候群；レフサム病；ならびにニューロパチー、
運動失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）を含む、他のいくつかの遺伝的症候群の機
能である。
独で生じるとき、それは非症候性と記載される。研究者は、常染色体優性、常染色体劣性
、またはＸ連鎖の遺伝のパターンによって通常識別される非症候性の網膜色素変性症のい
くつかの主なタイプを識別する。一般的ではないが、網膜色素変性症は、本体の他の器官
および組織に影響を与える症候群の一部として生じる。疾患のこれらの形態は症候群と記
載される。症候群の網膜色素変性症の最も一般的な形態はアッシャー症候群であり、それ
は、幼い頃に発生する視力喪失と聴覚消失の組み合わせによって特徴づけられる。網膜色
素変性症は、さらにバルデー・ビードル症候群；レフサム病；ならびにニューロパチー、
運動失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）を含む、他のいくつかの遺伝的症候群の機
能である。
＜ＲＤＨ８＞
レチノールデヒドロゲナーゼ８（オール－トランス－）はＲＤＨ８遺伝子によってコー
ドされた酵素である。オール－トランス－レチノールデヒドロゲナーゼ（ＲＤＨ８）は、
オール－トランス－レチナールをＮＡＤＰＨの存在下においてオール－トランス－レチノ
ールへ還元する視覚サイクル酵素である。その酵素は、短連鎖デヒドロゲナーゼ／還元酵
素のファミリーのメンバーで、光受容体の外節に位置し；従って、光受容体レチノールデ
ヒドロゲナーゼとしても公知である。これは、漂白され加水分解されたロドプシンの産生
物であるオール－トランス－レチナールを減少させることにより、ロドプシン再生経路を
開始することによる視覚サイクルにおいて重要である。
レチノールデヒドロゲナーゼ８（オール－トランス－）はＲＤＨ８遺伝子によってコー
ドされた酵素である。オール－トランス－レチノールデヒドロゲナーゼ（ＲＤＨ８）は、
オール－トランス－レチナールをＮＡＤＰＨの存在下においてオール－トランス－レチノ
ールへ還元する視覚サイクル酵素である。その酵素は、短連鎖デヒドロゲナーゼ／還元酵
素のファミリーのメンバーで、光受容体の外節に位置し；従って、光受容体レチノールデ
ヒドロゲナーゼとしても公知である。これは、漂白され加水分解されたロドプシンの産生
物であるオール－トランス－レチナールを減少させることにより、ロドプシン再生経路を
開始することによる視覚サイクルにおいて重要である。
＜ＲＤＨ１２＞
ＲＤＨ１２遺伝子、すなわちレチノールデヒドロゲナーゼ１２（オール－トランス－／
９－シス／１１－シス）は、最も高い活性が９－シスおよびオール－トランス－レチノー
ルに対するＮＡＤＰＨ依存のレチナールレダクターゼである、ＲＤＨ１２タンパク質をコ
ードする。コードされた酵素は、さらに短連鎖アルデヒドの代謝において役割を果たすが
、ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を示さない。この遺伝子の欠損は、レーバー先天黒内
障１３型および網膜色素変性症５３の原因となる。
ＲＤＨ１２遺伝子、すなわちレチノールデヒドロゲナーゼ１２（オール－トランス－／
９－シス／１１－シス）は、最も高い活性が９－シスおよびオール－トランス－レチノー
ルに対するＮＡＤＰＨ依存のレチナールレダクターゼである、ＲＤＨ１２タンパク質をコ
ードする。コードされた酵素は、さらに短連鎖アルデヒドの代謝において役割を果たすが
、ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を示さない。この遺伝子の欠損は、レーバー先天黒内
障１３型および網膜色素変性症５３の原因となる。
＜レーバー先天黒内障１３＞
レーバー先天黒内障１３（ＬＣＡ１３）は、網膜の重度のジストロフィーであり、典型
的には生後１年で明らかになる。視覚機能は通常貧弱であり、かつしばしば眼振、不活発
な瞳孔反応またはほぼ存在しない瞳孔反応、羞明、高遠視、および円錐角膜を伴う。場合
によっては、レーバー先天黒内障１３は、染色体１４ｑ２３．３の、光受容体に特異的な
レチナールデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子ＲＤＨ１２におけるホモ接合または複合ヘテロ
接合の突然変異によって引き起こされうる。
レーバー先天黒内障１３（ＬＣＡ１３）は、網膜の重度のジストロフィーであり、典型
的には生後１年で明らかになる。視覚機能は通常貧弱であり、かつしばしば眼振、不活発
な瞳孔反応またはほぼ存在しない瞳孔反応、羞明、高遠視、および円錐角膜を伴う。場合
によっては、レーバー先天黒内障１３は、染色体１４ｑ２３．３の、光受容体に特異的な
レチナールデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子ＲＤＨ１２におけるホモ接合または複合ヘテロ
接合の突然変異によって引き起こされうる。
＜網膜色素変性症５３＞
網膜色素変性症５３（ＲＰ５３）は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーであ
る。網膜色素変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の
一次損失と続く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜
間視力の失明、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方
の周辺視野、そして最終的には中心視覚を同様に失う。
網膜色素変性症５３（ＲＰ５３）は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーであ
る。網膜色素変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の
一次損失と続く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜
間視力の失明、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方
の周辺視野、そして最終的には中心視覚を同様に失う。
＜ＲＧＲ＞
ＲＧＲ遺伝子は、推定網膜のＧタンパク質共役受容体をコードする。その遺伝子は、７
つの膜貫通型のＧタンパク質共役受容体の１ファミリーのオプシンサブファミリーのメン
バーである。レチンアルデヒドと結合する他のオプシンのように、それは７番目の膜貫通
ドメイン中に保存されたリシン残基を含む。そのタンパク質は、オール－トランス－レチ
ナールが１１－シス－レチナールとなる転換を触媒するように、フォトイソメラーゼ（ｐ
ｈｏｔｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）として作用する。逆異性化が、網膜の光受容細胞において
ロドプシンにより生じる。タンパク質は、網膜の光受容細胞、網膜色素上皮、およびミュ
ラー細胞に隣接している組織において排他的に発現する。この遺伝子は、常染色体劣性お
よび常染色体優性の網膜色素変性症（それぞれａｒＲＰおよびａｄＲＰ）に関係すること
もある。選択的スプライシングは、結果として様々なアイソフォームをコードする多数の
転写変異体をもたらす。網膜のＧタンパク質共役受容体（ＲＧＲ）は、網膜の光受容細胞
（すなわち網膜色素上皮とミュラー細胞）に隣接している細胞において排他的に見られる
ロドプシンホモログである。それは、１１－シス－レチナールではなくオール－トランス
－レチナールに優先的に結合し、通常ロドプシンにおいて見られる。哺乳動物において、
光の光子は、ＲＧＲ内のオール－トランス－レチナールを１１－シス－レチナールに転換
するが、光受容細胞において逆異性化反応がロドプシン内で生じる。
ＲＧＲ遺伝子は、推定網膜のＧタンパク質共役受容体をコードする。その遺伝子は、７
つの膜貫通型のＧタンパク質共役受容体の１ファミリーのオプシンサブファミリーのメン
バーである。レチンアルデヒドと結合する他のオプシンのように、それは７番目の膜貫通
ドメイン中に保存されたリシン残基を含む。そのタンパク質は、オール－トランス－レチ
ナールが１１－シス－レチナールとなる転換を触媒するように、フォトイソメラーゼ（ｐ
ｈｏｔｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）として作用する。逆異性化が、網膜の光受容細胞において
ロドプシンにより生じる。タンパク質は、網膜の光受容細胞、網膜色素上皮、およびミュ
ラー細胞に隣接している組織において排他的に発現する。この遺伝子は、常染色体劣性お
よび常染色体優性の網膜色素変性症（それぞれａｒＲＰおよびａｄＲＰ）に関係すること
もある。選択的スプライシングは、結果として様々なアイソフォームをコードする多数の
転写変異体をもたらす。網膜のＧタンパク質共役受容体（ＲＧＲ）は、網膜の光受容細胞
（すなわち網膜色素上皮とミュラー細胞）に隣接している細胞において排他的に見られる
ロドプシンホモログである。それは、１１－シス－レチナールではなくオール－トランス
－レチナールに優先的に結合し、通常ロドプシンにおいて見られる。哺乳動物において、
光の光子は、ＲＧＲ内のオール－トランス－レチナールを１１－シス－レチナールに転換
するが、光受容細胞において逆異性化反応がロドプシン内で生じる。
＜網膜色素変性症４４＞
網膜色素変性症４４（ＲＰ４４）は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーであ
る。網膜色素変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の
一次損失と続く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜
間視力の失明、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方
の周辺視野、そして最終的には中心視覚を同様に失う。その疾患は、ＲＧＲ遺伝子に影響
を与える突然変異によって引き起こされる。
網膜色素変性症４４（ＲＰ４４）は色素性網膜炎の群に属する網膜ジストロフィーであ
る。網膜色素変性症は、眼底検査で目視可能な網膜色素沈着物、および杆体光受容細胞の
一次損失と続く錐体光受容体の二次損失によって特徴づけられる。患者は、典型的には夜
間視力の失明、および中間周辺視野の損失を有する。それらの疾患の進行で、彼らは遠方
の周辺視野、そして最終的には中心視覚を同様に失う。その疾患は、ＲＧＲ遺伝子に影響
を与える突然変異によって引き起こされる。
＜ＣＮＧＡ３＞
ＣＮＧＡ３または環状ヌクレオチドゲートチャネルα３遺伝子は、錐体光受容体の環状
ヌクレオチドゲート（ＣＮＧ）チャネルの１部分（αサブユニット）をコードする。これ
らのチャネルは排他的に錐体中で見られ、網膜内に位置する。錐体は、色覚を含む明るい
光（明所視）中の視覚を提供する。
ＣＮＧＡ３または環状ヌクレオチドゲートチャネルα３遺伝子は、錐体光受容体の環状
ヌクレオチドゲート（ＣＮＧ）チャネルの１部分（αサブユニット）をコードする。これ
らのチャネルは排他的に錐体中で見られ、網膜内に位置する。錐体は、色覚を含む明るい
光（明所視）中の視覚を提供する。
ＣＮＧチャネルはカチオンを細胞へと輸送する細胞膜中の穴である。錐体において、Ｃ
ＮＧチャネルは暗状態下では開いたままであり、カチオンが中へ流れることを可能とする
。光が目に入るとき、これらのチャネルの閉鎖の引き金となり、カチオンの内部の流れを
止める。カチオン輸送の変化は錐体の電荷を変動させ、最終的に光伝達を引き起こす。Ｃ
ＮＧＡ３遺伝子中の１００を超える突然変異が、視覚障害や色覚異常を引き起こすことが
分かってきた。これらの突然変異は、乳児期早期から存在する色覚および他の視力障害の
完全な欠如によって特徴づけられる障害の形態である完全色盲の症例の約２５パーセント
の原因となる。ＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異は、限定された色覚に関連する障害のより軽
症な形態である不完全色盲の数人の個体において識別された。
ＮＧチャネルは暗状態下では開いたままであり、カチオンが中へ流れることを可能とする
。光が目に入るとき、これらのチャネルの閉鎖の引き金となり、カチオンの内部の流れを
止める。カチオン輸送の変化は錐体の電荷を変動させ、最終的に光伝達を引き起こす。Ｃ
ＮＧＡ３遺伝子中の１００を超える突然変異が、視覚障害や色覚異常を引き起こすことが
分かってきた。これらの突然変異は、乳児期早期から存在する色覚および他の視力障害の
完全な欠如によって特徴づけられる障害の形態である完全色盲の症例の約２５パーセント
の原因となる。ＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異は、限定された色覚に関連する障害のより軽
症な形態である不完全色盲の数人の個体において識別された。
完全色盲の原因となるＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異は、αサブユニットの産生または機
能に影響を与える。場合によっては、タンパク質は産生されない。他のものでは、タンパ
ク質は変更され、正常に機能しない。αサブユニットなしに組み立てられた、または異常
なサブユニットにより組み立てられたＣＮＧチャネルは、非機能的であり；それらは、錐
体が光伝達を行なうのを妨げる。場合によっては、不完全なチャネルは、錐体へのカチオ
ンの莫大な流入を可能とし、最終的にこれらの細胞に対してアポトーシスを起こさせる。
錐体機能の欠損は、完全色盲の人々における色覚および他の視力障害の欠如の原因となる
。
能に影響を与える。場合によっては、タンパク質は産生されない。他のものでは、タンパ
ク質は変更され、正常に機能しない。αサブユニットなしに組み立てられた、または異常
なサブユニットにより組み立てられたＣＮＧチャネルは、非機能的であり；それらは、錐
体が光伝達を行なうのを妨げる。場合によっては、不完全なチャネルは、錐体へのカチオ
ンの莫大な流入を可能とし、最終的にこれらの細胞に対してアポトーシスを起こさせる。
錐体機能の欠損は、完全色盲の人々における色覚および他の視力障害の欠如の原因となる
。
ＣＮＧＡ３遺伝子におけるいくらかの突然変異が、錐体中のＣＮＧチャネルの機能を弱
めるが、除きはしない。部分的に機能する錐体が脳にある程度の視覚情報を伝送する可能
性があるため、これらの突然変異は不完全色盲を引き起こす。これらのＣＮＧチャネルが
錐体に特異的であるため、杆体は一般的にはこの障害に影響されない。
めるが、除きはしない。部分的に機能する錐体が脳にある程度の視覚情報を伝送する可能
性があるため、これらの突然変異は不完全色盲を引き起こす。これらのＣＮＧチャネルが
錐体に特異的であるため、杆体は一般的にはこの障害に影響されない。
ＣＮＧＡ３遺伝子における突然変異はまた、進行性の錐体ジストロフィーの症例の少な
い割合において識別されてきた。しかしながら、色覚異常とは異なり、進行性の錐体ジス
トロフィーは、出産時に通常作用するが、幼児期または青年期においてうまく機能しなく
なる錐体に関係する。経時的に、進行性の錐体ジストロフィーの人々では、不明瞭性が増
し色覚が欠損する。なぜ若干のＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異が色覚異常を引き起こすのか
、およびなぜ他のものが進行性の錐体ジストロフィーを結果としてもたらすのかはわかっ
ていない。
い割合において識別されてきた。しかしながら、色覚異常とは異なり、進行性の錐体ジス
トロフィーは、出産時に通常作用するが、幼児期または青年期においてうまく機能しなく
なる錐体に関係する。経時的に、進行性の錐体ジストロフィーの人々では、不明瞭性が増
し色覚が欠損する。なぜ若干のＣＮＧＡ３遺伝子の突然変異が色覚異常を引き起こすのか
、およびなぜ他のものが進行性の錐体ジストロフィーを結果としてもたらすのかはわかっ
ていない。
＜色覚異常－２＞
色覚異常－２は常染色体劣性の障害であり、かつ杆体の一色型色覚異常または完全色盲
とも呼ばれる完全な色覚障害であって、羞明、視力低下、眼振、および色を区別する能力
が完全に無いこと（ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｄｉｓｃｒｉｍ
ｉｎａｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏｌｏｒｓ）によって特徴づけられる珍しい先天性の常染
色体劣性の障害である。網膜電図検査の記録は、色覚異常において、杆体光受容体の機能
は正常であり、錐体光受容体の応答が存在しないことを示す。
色覚異常－２は常染色体劣性の障害であり、かつ杆体の一色型色覚異常または完全色盲
とも呼ばれる完全な色覚障害であって、羞明、視力低下、眼振、および色を区別する能力
が完全に無いこと（ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｄｉｓｃｒｉｍ
ｉｎａｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏｌｏｒｓ）によって特徴づけられる珍しい先天性の常染
色体劣性の障害である。網膜電図検査の記録は、色覚異常において、杆体光受容体の機能
は正常であり、錐体光受容体の応答が存在しないことを示す。
＜ＰＥＲ１＞
ＰＥＲ１遺伝子は、ヒトにおけるピリオド概日性タンパク質ホモログ１のタンパク質を
コードする。ＰＥＲ１は、中枢の概日時計遺伝子（例えばＣＬＯＣＫ）の発現を抑制する
核中の概日リズムおよび機能の主要制御因子である。ＰＥＲ１の存在量、核移行、および
転写抑制の周期性は、ＰＥＲ１のリン酸化、ユビキチン化およびプロテアソーム分解によ
って調整される。
ＰＥＲ１遺伝子は、ヒトにおけるピリオド概日性タンパク質ホモログ１のタンパク質を
コードする。ＰＥＲ１は、中枢の概日時計遺伝子（例えばＣＬＯＣＫ）の発現を抑制する
核中の概日リズムおよび機能の主要制御因子である。ＰＥＲ１の存在量、核移行、および
転写抑制の周期性は、ＰＥＲ１のリン酸化、ユビキチン化およびプロテアソーム分解によ
って調整される。
ＰＥＲ１タンパク質は細胞の概日リズムの維持にとって重要であり、さらに癌の進行に
おいて役割を果たすこともある。この遺伝子は、遺伝子の周期ファミリーのメンバーであ
る。これは、日々の変動する概日リズム、またはおよそ２４時間の周期で繰り返される変
動により発現する。ＰＥＲ１は、視交叉上核（ＳＣＮ）と呼ばれる脳の領域において最も
顕著に発現し、哺乳類の脳における第１の概日ペースメーカーである。ＰＥＲ１はまた、
哺乳類の末梢組織の全体にわたって発現する。このファミリーの遺伝子は、自発運動活性
、代謝、および行動の概日リズムの成分をコードする。視交叉上核内のＰＥＲ１の概日発
現は恒暗においてフリーランする（ｆｒｅｅ－ｒｕｎ）、すなわち２４時間周期のサイク
ルが外部の光の合図に助けられることなく持続することを意味する。その後、明暗周期の
シフトは、視交叉上核内の遺伝子発現の相対的な変化を誘発する。哺乳動物の主観的夜中
の光は、結果として１発現当たりの急激な増加をもたらし、したがって視交叉上核におけ
る段階のシフトをもたらすので、遺伝子発現の時間は光に敏感である。選択的スプライシ
ングは、この遺伝子において観察された。場合によっては、ＰＥＲ１は、時差ぼけの影響
に関係しうる。
おいて役割を果たすこともある。この遺伝子は、遺伝子の周期ファミリーのメンバーであ
る。これは、日々の変動する概日リズム、またはおよそ２４時間の周期で繰り返される変
動により発現する。ＰＥＲ１は、視交叉上核（ＳＣＮ）と呼ばれる脳の領域において最も
顕著に発現し、哺乳類の脳における第１の概日ペースメーカーである。ＰＥＲ１はまた、
哺乳類の末梢組織の全体にわたって発現する。このファミリーの遺伝子は、自発運動活性
、代謝、および行動の概日リズムの成分をコードする。視交叉上核内のＰＥＲ１の概日発
現は恒暗においてフリーランする（ｆｒｅｅ－ｒｕｎ）、すなわち２４時間周期のサイク
ルが外部の光の合図に助けられることなく持続することを意味する。その後、明暗周期の
シフトは、視交叉上核内の遺伝子発現の相対的な変化を誘発する。哺乳動物の主観的夜中
の光は、結果として１発現当たりの急激な増加をもたらし、したがって視交叉上核におけ
る段階のシフトをもたらすので、遺伝子発現の時間は光に敏感である。選択的スプライシ
ングは、この遺伝子において観察された。場合によっては、ＰＥＲ１は、時差ぼけの影響
に関係しうる。
＜ＩＤＵＡ＞
ＩＤＵＡ遺伝子は、α－Ｌ－イズロニダーゼと呼ばれる酵素をコードし、この酵素は大
きな糖分子（例えばグリコサミノグリカン）（ＧＡＧ）の分解にとって不可欠である。加
水分解を通して、α－Ｌ－イズロニダーゼは、硫酸化されていないα－Ｌ－イズロン酸分
解するために水分子を使用し、その水分子はヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸中に存在
する。α－Ｌ－イズロニダーゼはリソソーム中に位置しうる。ＩＤＵＡ遺伝子中の１００
を超える突然変異が、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）を引き起こすと分かってきた。ＭＰ
Ｓ Ｉを引き起こすたいていの突然変異は、α－Ｌ－イズロニダーゼの機能を弱めるか、
または完全に除く。ある突然変異が重度か弱毒化したＭＰＳ Ｉを引き起こしたかどうか
は、通常測定することができないが；しかしながら、α－Ｌ－イズロニダーゼも生成しな
い人々は、重症のこの障害を有する。
ＩＤＵＡ遺伝子は、α－Ｌ－イズロニダーゼと呼ばれる酵素をコードし、この酵素は大
きな糖分子（例えばグリコサミノグリカン）（ＧＡＧ）の分解にとって不可欠である。加
水分解を通して、α－Ｌ－イズロニダーゼは、硫酸化されていないα－Ｌ－イズロン酸分
解するために水分子を使用し、その水分子はヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸中に存在
する。α－Ｌ－イズロニダーゼはリソソーム中に位置しうる。ＩＤＵＡ遺伝子中の１００
を超える突然変異が、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）を引き起こすと分かってきた。ＭＰ
Ｓ Ｉを引き起こすたいていの突然変異は、α－Ｌ－イズロニダーゼの機能を弱めるか、
または完全に除く。ある突然変異が重度か弱毒化したＭＰＳ Ｉを引き起こしたかどうか
は、通常測定することができないが；しかしながら、α－Ｌ－イズロニダーゼも生成しな
い人々は、重症のこの障害を有する。
α－Ｌ－イズロニダーゼの酵素活性の欠如は、リソソーム内のヘパラン硫酸およびデル
マタン硫酸の蓄積を引き起こす。ＧＡＧの蓄積は、リソソームのサイズを増大させる。蓄
積したＧＡＧは、さらにリソソームの内部の他のタンパク質の機能に干渉し、細胞の内部
の分子の移動を混乱させることもある。
マタン硫酸の蓄積を引き起こす。ＧＡＧの蓄積は、リソソームのサイズを増大させる。蓄
積したＧＡＧは、さらにリソソームの内部の他のタンパク質の機能に干渉し、細胞の内部
の分子の移動を混乱させることもある。
＜弱毒化ＭＰＳ－１＞
ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）は多くの身体各部に影響を与える疾病である。この障害
は、一旦、以下の３つの独立した症候群に分けられた：重度のものから軽度なものの順に
表記して、ハーラー症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｈ）、ハーラー－シャイエ症候群（ＭＰＳ Ｉ－
Ｈ／Ｓ）、およびシャイエ症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｓ）。これら３つの症候群のそれぞれの
間に多くの重複が存在するため、ＭＰＳ Ｉは現在重度のタイプおよび弱毒化したタイプ
に分類される。
ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）は多くの身体各部に影響を与える疾病である。この障害
は、一旦、以下の３つの独立した症候群に分けられた：重度のものから軽度なものの順に
表記して、ハーラー症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｈ）、ハーラー－シャイエ症候群（ＭＰＳ Ｉ－
Ｈ／Ｓ）、およびシャイエ症候群（ＭＰＳ Ｉ－Ｓ）。これら３つの症候群のそれぞれの
間に多くの重複が存在するため、ＭＰＳ Ｉは現在重度のタイプおよび弱毒化したタイプ
に分類される。
ＭＰＳ Ｉの子供は、しばしば出産時において疾病の徴候や症状を示さないが、若干名
は、臍（臍ヘルニア）または下腹部（鼡径ヘルニア）周囲に柔らかい嚢（ｓｏｆｔ ｏｕ
ｔ－ｐｏｕｃｈｉｎｇ）を有する。重度のＭＰＳ Ｉの人々は、一般的には生後１年以内
に他の徴候および障害の症状を示し始める一方で、弱毒化した形態の人々は、幼児期後に
発達するより軽症の特徴を有する。
は、臍（臍ヘルニア）または下腹部（鼡径ヘルニア）周囲に柔らかい嚢（ｓｏｆｔ ｏｕ
ｔ－ｐｏｕｃｈｉｎｇ）を有する。重度のＭＰＳ Ｉの人々は、一般的には生後１年以内
に他の徴候および障害の症状を示し始める一方で、弱毒化した形態の人々は、幼児期後に
発達するより軽症の特徴を有する。
ＭＰＳ Ｉの個体は、大きな頭部（巨頭症）、脳中の流体の蓄積（水頭症）、心臓弁の
異常、「粗大」と記載される独特に見える顔面特徴、拡大した肝臓および脾臓（肝脾腫）
、および、大きな舌（巨舌症）を有することもある。声帯もまた拡大する可能性があり、
深い嗄声を結果としてもたらす。気道は、ＭＰＳ Ｉのある程度の人々において狭くなり
こともあり、その結果、頻繁な上気道感染症および睡眠中の呼吸時における短い休止（睡
眠無呼吸）を引き起こす。
異常、「粗大」と記載される独特に見える顔面特徴、拡大した肝臓および脾臓（肝脾腫）
、および、大きな舌（巨舌症）を有することもある。声帯もまた拡大する可能性があり、
深い嗄声を結果としてもたらす。気道は、ＭＰＳ Ｉのある程度の人々において狭くなり
こともあり、その結果、頻繁な上気道感染症および睡眠中の呼吸時における短い休止（睡
眠無呼吸）を引き起こす。
ＭＰＳ Ｉを持った人々は、しばしば眼（角膜）の透き通ったカバーの混濁を発現させ
、このことは著しい視力喪失の原因となりうる。影響を受けた個体は、聴覚消失および再
発性の耳感染症も有することもある。
、このことは著しい視力喪失の原因となりうる。影響を受けた個体は、聴覚消失および再
発性の耳感染症も有することもある。
ＭＰＳ Ｉのある程度の個体は、低身長と移動性に影響を与える関節の変形（拘縮）を
有する。重症の障害の大抵の人々は多発異骨症であり、この症状はＸ線で見える多数の骨
格異常を指す。手根管症候群は、この障害の多くの子供において発達し、手と指における
しびれ感、ピリピリ感、および脱力感によって特徴づけられる。頚部における脊柱管の狭
小化（脊柱管狭窄症）は、脊髄を圧搾し損傷させる可能性がある。
有する。重症の障害の大抵の人々は多発異骨症であり、この症状はＸ線で見える多数の骨
格異常を指す。手根管症候群は、この障害の多くの子供において発達し、手と指における
しびれ感、ピリピリ感、および脱力感によって特徴づけられる。頚部における脊柱管の狭
小化（脊柱管狭窄症）は、脊髄を圧搾し損傷させる可能性がある。
ＭＰＳ Ｉの両方の形態が様々な器官および組織に影響を与える可能性がある一方で、
重度のＭＰＳ Ｉの人々は知的機能の低下、およびより急速な疾患進行を経験する。発達
遅延は通常１歳までに示され、また、厳しく影響を受けた個体は、最終的には基本的な職
務能力を失う（発達的に後退）。障害のこの形態の子供は通常寿命が短く、時には、小児
期後期までしか生きない。弱毒化ＭＰＳ Ｉの個体は典型的には成年期まで生き、寿命が
短かったり、短くなかったりすることもある。弱毒化したタイプのある程度の人々は、学
習障害を持つ一方、他の人々は知的機能障害を持たない。心臓病と気道閉塞は、両方のタ
イプのＭＰＳ Ｉの人々における主な死因である。
重度のＭＰＳ Ｉの人々は知的機能の低下、およびより急速な疾患進行を経験する。発達
遅延は通常１歳までに示され、また、厳しく影響を受けた個体は、最終的には基本的な職
務能力を失う（発達的に後退）。障害のこの形態の子供は通常寿命が短く、時には、小児
期後期までしか生きない。弱毒化ＭＰＳ Ｉの個体は典型的には成年期まで生き、寿命が
短かったり、短くなかったりすることもある。弱毒化したタイプのある程度の人々は、学
習障害を持つ一方、他の人々は知的機能障害を持たない。心臓病と気道閉塞は、両方のタ
イプのＭＰＳ Ｉの人々における主な死因である。
＜ハーラー－シャイエ症候群＞
ハーラー－シャイエ症候群は、２つの両極のハーラー症候群およびシャイエ症候群との
間の、ムコ多糖症１型（ＭＰＳ１）の中間形であり、珍しいリソソーム蓄積症であり、骨
格変形および運動発達の遅延によって特徴づけられる。ＭＰＳ Ｉの罹患率は１／１００
，０００と見積もられており、ハーラー－シャイエ症候群は症例の２３％、すなわちおよ
そ１／４３５，０００の罹患率である。ハーラー－シャイエ症候群の患者は、正常な又は
ほとんど正常な知能有するが、様々な度合いの物理的な機能障害を示す。患者は、低身長
、多発異骨症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、胸部の腰椎後彎、様々な度
合いの進行性の粗大化顔貌、心筋症および弁異常、脳感覚の（ｎｅｕｒｏｓｅｎｓｏｒｉ
ａｌ）聴覚消失、扁桃腺肥大および咽頭扁桃肥大、ならびに鼻汁を含む、様々な度合いに
筋骨格の変質を生後１年で示す。水頭症は、２歳の後に生じる場合がある。角膜混濁は２
～４歳の間で見られ、視力を回復するためには角膜移植が必要である。他の徴候は、臓器
肥大、ヘルニア、および多毛症を含むこともある。
ハーラー－シャイエ症候群は、２つの両極のハーラー症候群およびシャイエ症候群との
間の、ムコ多糖症１型（ＭＰＳ１）の中間形であり、珍しいリソソーム蓄積症であり、骨
格変形および運動発達の遅延によって特徴づけられる。ＭＰＳ Ｉの罹患率は１／１００
，０００と見積もられており、ハーラー－シャイエ症候群は症例の２３％、すなわちおよ
そ１／４３５，０００の罹患率である。ハーラー－シャイエ症候群の患者は、正常な又は
ほとんど正常な知能有するが、様々な度合いの物理的な機能障害を示す。患者は、低身長
、多発異骨症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、胸部の腰椎後彎、様々な度
合いの進行性の粗大化顔貌、心筋症および弁異常、脳感覚の（ｎｅｕｒｏｓｅｎｓｏｒｉ
ａｌ）聴覚消失、扁桃腺肥大および咽頭扁桃肥大、ならびに鼻汁を含む、様々な度合いに
筋骨格の変質を生後１年で示す。水頭症は、２歳の後に生じる場合がある。角膜混濁は２
～４歳の間で見られ、視力を回復するためには角膜移植が必要である。他の徴候は、臓器
肥大、ヘルニア、および多毛症を含むこともある。
ハーラー－シャイエ症候群は、ＩＤＵＡ遺伝子（４ｐ１６．３）の突然変異によりもた
らされ、α－Ｌ－イズロニダーゼ酵素の部分的な不足、ならびにデルマタン硫酸およびヘ
パラン硫酸のリソソームの蓄積を引き起こす。第１の臨床的症状が特有ではないので、早
期診断は困難である。診断は、１，９－ジメチルメチレン青色（ＤＭＢ）テストおよびグ
リコサミノグリカン（ＧＡＧ）電気泳動を介する、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸の
尿分泌の増加の検出、ならびに白血球または線維芽細胞の酵素の不足の実証に基づきうる
。遺伝子検査は利用可能である。＊鑑別診断は、より軽症かつより重症の、ムコ多糖症１
型（シャイエ症候群およびハーラー症候群のそれぞれ）、ムコ多糖症ＶＩ型、ならびにム
コ多糖症ＩＩ型を含む。出生前診断は、培養された絨毛膜絨毛または羊膜細胞の酵素活性
の測定によって、および疾患を引き起こす突然変異が公知であるかどうかの遺伝子検査に
よって可能である。伝染（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）は常染色体劣性である。骨髄また
は臍帯血の移植が成功してきており、神経認知（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）を維持
し、体性疾患のいくつかの態様を改善し、かつ生存者を増加させうる。しかしながら、そ
れは多くの危険に関連し、かつほとんどの正の効果は、外科手術が産後２年以内に実施さ
れた場合にのみ生じる。
らされ、α－Ｌ－イズロニダーゼ酵素の部分的な不足、ならびにデルマタン硫酸およびヘ
パラン硫酸のリソソームの蓄積を引き起こす。第１の臨床的症状が特有ではないので、早
期診断は困難である。診断は、１，９－ジメチルメチレン青色（ＤＭＢ）テストおよびグ
リコサミノグリカン（ＧＡＧ）電気泳動を介する、ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸の
尿分泌の増加の検出、ならびに白血球または線維芽細胞の酵素の不足の実証に基づきうる
。遺伝子検査は利用可能である。＊鑑別診断は、より軽症かつより重症の、ムコ多糖症１
型（シャイエ症候群およびハーラー症候群のそれぞれ）、ムコ多糖症ＶＩ型、ならびにム
コ多糖症ＩＩ型を含む。出生前診断は、培養された絨毛膜絨毛または羊膜細胞の酵素活性
の測定によって、および疾患を引き起こす突然変異が公知であるかどうかの遺伝子検査に
よって可能である。伝染（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）は常染色体劣性である。骨髄また
は臍帯血の移植が成功してきており、神経認知（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）を維持
し、体性疾患のいくつかの態様を改善し、かつ生存者を増加させうる。しかしながら、そ
れは多くの危険に関連し、かつほとんどの正の効果は、外科手術が産後２年以内に実施さ
れた場合にのみ生じる。
酵素の代用品（ラロニダーゼ）は、２００３年にオーファンドラッグとしてＥＵの販売
許可を得た。それは、一週一回の注入を介して与えられ、肺機能および関節可動性の改善
を導く。酵素補充療法（ＥＲＴ）は診断時に開始でき、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を待
つ患者において有益でありうる。早期処置は疾患の進行を遅らせることができる。中間の
重症度のＭＰＳ１の個体患者において、適切なドナーがいれば、ＨＳＣＴが検討されるこ
ともある。しかしながら、その疾患のこの形態の患者におけるＨＳＣＴの有効性に関する
データは存在しない。
許可を得た。それは、一週一回の注入を介して与えられ、肺機能および関節可動性の改善
を導く。酵素補充療法（ＥＲＴ）は診断時に開始でき、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を待
つ患者において有益でありうる。早期処置は疾患の進行を遅らせることができる。中間の
重症度のＭＰＳ１の個体患者において、適切なドナーがいれば、ＨＳＣＴが検討されるこ
ともある。しかしながら、その疾患のこの形態の患者におけるＨＳＣＴの有効性に関する
データは存在しない。
ハーラー－シャイエ症候群に対する平均寿命は低下することもあり、重い心臓血管およ
び呼吸器系の合併症により青年期の前に死亡することもある。
び呼吸器系の合併症により青年期の前に死亡することもある。
場合によっては、ハーラー－シャイエ症候群の患者において、ヌクレオチド１９４３に
おけるＣからＧへのトランスバージョンによるａｒｇ６１９からｇｌｙ（Ｒ６１９Ｇ）の
突然変異に対する同型接合性は識別されうる。場合によっては、ハーラー－シャイエ症候
群の患者において、ＩＤＵＡ遺伝子におけるｔｈｒ３６４からｍｅｔ（Ｔ３６４Ｍ）の突
然変異に対するホモ接合性は識別されうる。
おけるＣからＧへのトランスバージョンによるａｒｇ６１９からｇｌｙ（Ｒ６１９Ｇ）の
突然変異に対する同型接合性は識別されうる。場合によっては、ハーラー－シャイエ症候
群の患者において、ＩＤＵＡ遺伝子におけるｔｈｒ３６４からｍｅｔ（Ｔ３６４Ｍ）の突
然変異に対するホモ接合性は識別されうる。
＜ＡＬＭＳ１＞
ＡＬＭＳ１遺伝子はＡＬＭＳ１タンパク質をコードする。ＡＬＭＳ１遺伝子は、位置１
３における染色体２の短（ｐ）腕に位置付けられる。ＡＬＭＳ１タンパク質は、聴力、視
力、体重の調節、ならびに心臓、腎臓、肺、および肝臓の機能において役割を果たすかも
しれない。膵臓が、血糖レベルを制御するのを助けるホルモンであるインスリンをどのよ
うに調整するかにも影響しうる。
ＡＬＭＳ１遺伝子はＡＬＭＳ１タンパク質をコードする。ＡＬＭＳ１遺伝子は、位置１
３における染色体２の短（ｐ）腕に位置付けられる。ＡＬＭＳ１タンパク質は、聴力、視
力、体重の調節、ならびに心臓、腎臓、肺、および肝臓の機能において役割を果たすかも
しれない。膵臓が、血糖レベルを制御するのを助けるホルモンであるインスリンをどのよ
うに調整するかにも影響しうる。
ＡＬＭＳ１タンパク質は、通常低レベルの本体の組織の大部分に存在する。細胞内にお
いて、このタンパク質は中心体に位置する。中心体は、細胞分裂および微小管の構築にお
いて役割を果たす。ＡＬＭＳ１タンパク質は繊毛の基部でも発見される。細胞内のその位
置に基づいて、ＡＬＭＳ１タンパク質は、微小管の構成、様々な材料の輸送、および繊毛
の通常の機能に関係することもある。
いて、このタンパク質は中心体に位置する。中心体は、細胞分裂および微小管の構築にお
いて役割を果たす。ＡＬＭＳ１タンパク質は繊毛の基部でも発見される。細胞内のその位
置に基づいて、ＡＬＭＳ１タンパク質は、微小管の構成、様々な材料の輸送、および繊毛
の通常の機能に関係することもある。
＜アルストレーム症候群＞
アルストレーム症候群は、多くの体組織に影響を与える珍しい疾病である。この疾病の
徴候および症状の多くは幼児期あるいは幼児期早期に始まるが、いくらかは年取ってから
現われる。アルストレーム症候群は、進行性の視力および聴力の喪失、心筋（拡張型心筋
症）を拡大させ弱める心臓病の形態、肥満、２型真性糖尿病、および低身長によって特徴
づけられる。この障害はまた、肝臓、腎臓、膀胱、および肺に関する重いまたは生命を脅
かす医学的問題を引き起こす場合がある。アルストレーム症候群のある程度の個体は、黒
色表皮腫と呼ばれる皮膚疾病を持ち、その疾病は、本体の皮膚の重なりおよびしわをもた
らし、皮膚が厚く、浅黒く、手ざわりがよくなる。アルストレーム症候群の徴候および症
状は重症度が異なり、かつ全ての影響を受けた個体は、障害の特長の全てを有する。
アルストレーム症候群は、多くの体組織に影響を与える珍しい疾病である。この疾病の
徴候および症状の多くは幼児期あるいは幼児期早期に始まるが、いくらかは年取ってから
現われる。アルストレーム症候群は、進行性の視力および聴力の喪失、心筋（拡張型心筋
症）を拡大させ弱める心臓病の形態、肥満、２型真性糖尿病、および低身長によって特徴
づけられる。この障害はまた、肝臓、腎臓、膀胱、および肺に関する重いまたは生命を脅
かす医学的問題を引き起こす場合がある。アルストレーム症候群のある程度の個体は、黒
色表皮腫と呼ばれる皮膚疾病を持ち、その疾病は、本体の皮膚の重なりおよびしわをもた
らし、皮膚が厚く、浅黒く、手ざわりがよくなる。アルストレーム症候群の徴候および症
状は重症度が異なり、かつ全ての影響を受けた個体は、障害の特長の全てを有する。
ＡＬＭＳ１遺伝子の８０を超える突然変異がアルストレーム症候群の人々において識別
されてきた。エクソン１６の３２の突然変異、エクソン１０の１９の突然変異、およびエ
クソン８の１７の突然変異が、アルストレーム症候群患者において識別された。最も一般
的な対立遺伝子は、突然変異した対立遺伝子の１２％において識別された１－ｂｐ欠失（
１０７７５ｄｅｌＣ）であった。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において
、ＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６への新しい３３３－ｂｐ Ａｌｕ Ｙａ５ ＳＩＮＥレ
トロトランスポゾンを挿入するためのホモ接合性が識別されうる。場合によっては、アル
ストレーム症候群の患者において、コドン３５３０での早期終止を結果としてもたらすフ
レームシフトを引き起こすＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６の１９ｂｐの挿入は識別され
うる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ｇｌｕ２７９５からｔｅ
ｒ（Ｇ２７９５Ｘ）のナンセンス変異を引き起こす、ホモ接合状態のＡＬＭＳ１遺伝子の
８３８３Ｃ－Ｔ遷移は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者にお
いて、ＡＬＭＳ１遺伝子における１０７７５ｄｅｌＣの突然変異は識別されうる。場合に
よっては、アルストレーム症候群の患者において、エクソン８における２ｂｐの欠失（２
１４１ｄｅｌＣＴ）は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者にお
いて、１０７７５ｄｅｌＣの突然変異に関する複合へテロ接合性、およびＡＬＭＳ１遺伝
子におけるｔｒｐ３６６４からｔｅｒの突然変異は識別されうる。場合によっては、アル
ストレーム症候群の患者において、ａｒｇ２７２２からｔｅｒ（Ｒ２７２２Ｘ）置換を結
果としてもたらす、ＡＬＭＳ１遺伝子におけるホモ接合８１６４Ｃ－Ｔの遷移は識別され
うる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子のエク
ソン１６における３３３－ｂｐ Ａｌｕ Ｙａ５成分を挿入するためのホモ接合性は識別さ
れうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ｇｌｕ３６４９からｔ
ｅｒ（Ｅ３６４９Ｘ）の置換を結果としてもたらす、ＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６に
おける１０９４５Ｇ－Ｔのトランスバージョンを伝える２つの対立遺伝子は識別されうる
。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子におけるＥ
３６４９Ｘの突然変異に対するホモ接合性は識別されうる。これらの突然変異の大部分は
、適切に機能しないＡＬＭＳ１タンパク質の異常に小さなバージョンの産生を導く。脳内
の通常機能するＡＬＭＳ１タンパク質の欠如は過食を導く可能性がある。膵臓内のこのタ
ンパク質の欠損はインスリン抵抗性を引き起こすこともある。過食とインスリン抵抗性の
合併効果は過剰な砂糖を対応するための身体の能力を損なわせ、糖尿病および肥満（アル
ストレーム症候群の２つの共通の特徴）を導く。
されてきた。エクソン１６の３２の突然変異、エクソン１０の１９の突然変異、およびエ
クソン８の１７の突然変異が、アルストレーム症候群患者において識別された。最も一般
的な対立遺伝子は、突然変異した対立遺伝子の１２％において識別された１－ｂｐ欠失（
１０７７５ｄｅｌＣ）であった。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において
、ＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６への新しい３３３－ｂｐ Ａｌｕ Ｙａ５ ＳＩＮＥレ
トロトランスポゾンを挿入するためのホモ接合性が識別されうる。場合によっては、アル
ストレーム症候群の患者において、コドン３５３０での早期終止を結果としてもたらすフ
レームシフトを引き起こすＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６の１９ｂｐの挿入は識別され
うる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ｇｌｕ２７９５からｔｅ
ｒ（Ｇ２７９５Ｘ）のナンセンス変異を引き起こす、ホモ接合状態のＡＬＭＳ１遺伝子の
８３８３Ｃ－Ｔ遷移は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者にお
いて、ＡＬＭＳ１遺伝子における１０７７５ｄｅｌＣの突然変異は識別されうる。場合に
よっては、アルストレーム症候群の患者において、エクソン８における２ｂｐの欠失（２
１４１ｄｅｌＣＴ）は識別されうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者にお
いて、１０７７５ｄｅｌＣの突然変異に関する複合へテロ接合性、およびＡＬＭＳ１遺伝
子におけるｔｒｐ３６６４からｔｅｒの突然変異は識別されうる。場合によっては、アル
ストレーム症候群の患者において、ａｒｇ２７２２からｔｅｒ（Ｒ２７２２Ｘ）置換を結
果としてもたらす、ＡＬＭＳ１遺伝子におけるホモ接合８１６４Ｃ－Ｔの遷移は識別され
うる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子のエク
ソン１６における３３３－ｂｐ Ａｌｕ Ｙａ５成分を挿入するためのホモ接合性は識別さ
れうる。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ｇｌｕ３６４９からｔ
ｅｒ（Ｅ３６４９Ｘ）の置換を結果としてもたらす、ＡＬＭＳ１遺伝子のエクソン１６に
おける１０９４５Ｇ－Ｔのトランスバージョンを伝える２つの対立遺伝子は識別されうる
。場合によっては、アルストレーム症候群の患者において、ＡＬＭＳ１遺伝子におけるＥ
３６４９Ｘの突然変異に対するホモ接合性は識別されうる。これらの突然変異の大部分は
、適切に機能しないＡＬＭＳ１タンパク質の異常に小さなバージョンの産生を導く。脳内
の通常機能するＡＬＭＳ１タンパク質の欠如は過食を導く可能性がある。膵臓内のこのタ
ンパク質の欠損はインスリン抵抗性を引き起こすこともある。過食とインスリン抵抗性の
合併効果は過剰な砂糖を対応するための身体の能力を損なわせ、糖尿病および肥満（アル
ストレーム症候群の２つの共通の特徴）を導く。
＜保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）＞
実施形態では、本明細書の方法は、細胞核中で、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子か
ら転写され、かつＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする保持されたイントロ
ン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の存在を活用する。成熟し完全にスプ
ライシングされたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡを産生するためのＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ種のスプライシングは、保持されたイントロンのスプライシン
グアウトを刺激するＡＳＯを使用して誘発させることができる。結果としてもたらされる
成熟したＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡは、細胞質へ輸送され、そして翻訳され、そ
れによって、患者の細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質を増加させ、かつＲ
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１、またはＩＤＵＡの不足によって引き起こる眼の疾患または疾病の症状を緩和させる
ことができる。この方法は、以下で更に説明され、核内遺伝子出力の標的化増大（ＴＡＮ
ＧＯ）として知られる。
実施形態では、本明細書の方法は、細胞核中で、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子か
ら転写され、かつＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする保持されたイントロ
ン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の存在を活用する。成熟し完全にスプ
ライシングされたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡを産生するためのＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩ
ＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ種のスプライシングは、保持されたイントロンのスプライシン
グアウトを刺激するＡＳＯを使用して誘発させることができる。結果としてもたらされる
成熟したＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡは、細胞質へ輸送され、そして翻訳され、そ
れによって、患者の細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質を増加させ、かつＲ
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１、またはＩＤＵＡの不足によって引き起こる眼の疾患または疾病の症状を緩和させる
ことができる。この方法は、以下で更に説明され、核内遺伝子出力の標的化増大（ＴＡＮ
ＧＯ）として知られる。
＜核の転写産物＞
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子は、イントロン保持事象に対して分析されうる。ＲＮ
Ａ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて視覚化することができ
、ＡＲＰＥ－１９において発現され、細胞質または核分画のいずれかにおいて局地化され
たＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの転写産物を示す。保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物は、核に保持され、細胞質には輸送されない。
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子は、イントロン保持事象に対して分析されうる。ＲＮ
Ａ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）は、ＵＣＳＣゲノムブラウザにおいて視覚化することができ
、ＡＲＰＥ－１９において発現され、細胞質または核分画のいずれかにおいて局地化され
たＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの転写産物を示す。保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物は、核に保持され、細胞質には輸送されない。
実施形態では、保持されたイントロンは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少
なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少
なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％あるいは少なくとも約５０
％の保定の保持率に基づき、保持されたイントロンとして特定されたイントロンである。
実施形態では、保持されたイントロンはすなわち、約５％から約１００％、約５％から約
９５％、約５％から約９０％、約５％から約８５％、約５％から約８０％、約５％から約
７５％、約５％から約７０％、約５％から約６５％、約５％から約６０％、約５％から約
６５％、約５％から約６０％、約５％から約５５％、約５％から約５０％、約５％から約
４５％、約５％から約４０％、約５％から約３５％、約５％から約３０％、約５％から約
２５％、約５％から約２０％、約５％から約１５％、約１０％から約１００％、約１０％
から約９５％、約１０％から約９０％、約１０％から約８５％、約１０％から約８０％、
約１０％から約７５％、約１０％から約７０％、約１０％から約６５％、約１０％から約
６０％、約１０％から約６５％、約１０％から約６０％、約１０％から約５５％、約１０
％から約５０％、約１０％から約４５％、約１０％から約４０％、約１０％から約３５％
、約１０％から約３０％、約１０％から約２５％、約１０％から約２０％、約１５％から
約１００％、約１５％から約９５％、約１５％から約９０％、約１５％から約８５％、約
１５％から約８０％、約１５％から約７５％、約１５％から約７０％、約１５％から約６
５％、約１５％から約６０％、約１５％から約６５％、約１５％から約６０％、約１５％
から約５５％、約１５％から約５０％、約１５％から約４５％、約１５％から約４０％、
約１５％から約３５％、約１５％から約３０％、約１５％から約２５％、約２０％から約
１００％、約２０％から約９５％、約２０％から約９０％、約２０％から約８５％、約２
０％から約８０％、約２０％から約７５％、約２０％から約７０％、約２０％から約６５
％、約２０％から約６０％、約２０％から約６５％、約２０％から約６０％、約２０％か
ら約５５％、約２０％から約５０％、約２０％から約４５％、約２０％から約４０％、約
２０％から約３５％、約２０％から約３０％、約２５％から約１００％、約２５％から約
９５％、約２５％から約９０％、約２５％から約８５％、約２５％から約８０％、約２５
％から約７５％、約２５％から約７０％、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％
、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％、約２５％から約５５％、約２５％から
約５０％、約２５％から約４５％、約２５％から約４０％、あるいは約２５％から約３５
％の保定の保持率に基づき、保持されたイントロンとして特定されたイントロンである。
複数の実施形態では、この目的に有用な他のＡＳＯは、例えば、本明細書に記載の方法を
用いて特定される。
なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少
なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％あるいは少なくとも約５０
％の保定の保持率に基づき、保持されたイントロンとして特定されたイントロンである。
実施形態では、保持されたイントロンはすなわち、約５％から約１００％、約５％から約
９５％、約５％から約９０％、約５％から約８５％、約５％から約８０％、約５％から約
７５％、約５％から約７０％、約５％から約６５％、約５％から約６０％、約５％から約
６５％、約５％から約６０％、約５％から約５５％、約５％から約５０％、約５％から約
４５％、約５％から約４０％、約５％から約３５％、約５％から約３０％、約５％から約
２５％、約５％から約２０％、約５％から約１５％、約１０％から約１００％、約１０％
から約９５％、約１０％から約９０％、約１０％から約８５％、約１０％から約８０％、
約１０％から約７５％、約１０％から約７０％、約１０％から約６５％、約１０％から約
６０％、約１０％から約６５％、約１０％から約６０％、約１０％から約５５％、約１０
％から約５０％、約１０％から約４５％、約１０％から約４０％、約１０％から約３５％
、約１０％から約３０％、約１０％から約２５％、約１０％から約２０％、約１５％から
約１００％、約１５％から約９５％、約１５％から約９０％、約１５％から約８５％、約
１５％から約８０％、約１５％から約７５％、約１５％から約７０％、約１５％から約６
５％、約１５％から約６０％、約１５％から約６５％、約１５％から約６０％、約１５％
から約５５％、約１５％から約５０％、約１５％から約４５％、約１５％から約４０％、
約１５％から約３５％、約１５％から約３０％、約１５％から約２５％、約２０％から約
１００％、約２０％から約９５％、約２０％から約９０％、約２０％から約８５％、約２
０％から約８０％、約２０％から約７５％、約２０％から約７０％、約２０％から約６５
％、約２０％から約６０％、約２０％から約６５％、約２０％から約６０％、約２０％か
ら約５５％、約２０％から約５０％、約２０％から約４５％、約２０％から約４０％、約
２０％から約３５％、約２０％から約３０％、約２５％から約１００％、約２５％から約
９５％、約２５％から約９０％、約２５％から約８５％、約２５％から約８０％、約２５
％から約７５％、約２５％から約７０％、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％
、約２５％から約６５％、約２５％から約６０％、約２５％から約５５％、約２５％から
約５０％、約２５％から約４５％、約２５％から約４０％、あるいは約２５％から約３５
％の保定の保持率に基づき、保持されたイントロンとして特定されたイントロンである。
複数の実施形態では、この目的に有用な他のＡＳＯは、例えば、本明細書に記載の方法を
用いて特定される。
いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１イントロンの番号付けはＮＭ＿００３２７における
ｍＲＮＡ配列に対応する。 実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分
はイントロン１にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは３２で
あり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイ
ゼーションは、結果として、保持されたイントロン１のスプライス部位（５’スプライス
部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後の
ＲＯＭ１タンパク質産生を増大させた。異なるＲＯＭ１アイソフォーム配列を参照するこ
とで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供される
イントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２７におけるｍＲＮＡ配列を参照して
得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することが
できる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ
＿０００３２７におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用すること
で、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＯＭ１アイソフォームの隣接するエクソ
ンの配列を判定することができる。
ｍＲＮＡ配列に対応する。 実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分
はイントロン１にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは３２で
あり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイ
ゼーションは、結果として、保持されたイントロン１のスプライス部位（５’スプライス
部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後の
ＲＯＭ１タンパク質産生を増大させた。異なるＲＯＭ１アイソフォーム配列を参照するこ
とで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供される
イントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２７におけるｍＲＮＡ配列を参照して
得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することが
できる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ
＿０００３２７におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用すること
で、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＯＭ１アイソフォームの隣接するエクソ
ンの配列を判定することができる。
いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１イントロンの番号付けはＮＭ＿０２１９６１にお
けるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分はイントロン４内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡ
ＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン４の少なくとも１
つのスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプラ
イシングの増強をもたらし、その後のＴＥＡＤ１タンパク質産生を増大させた。異なるＴ
ＥＡＤ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解
される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０２
１９６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソ
フォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供され
るイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０２１９６１におけるｍＲＮＡ配列を参照し
て得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意の
ＴＥＡＤ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
けるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分はイントロン４内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡ
ＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン４の少なくとも１
つのスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプラ
イシングの増強をもたらし、その後のＴＥＡＤ１タンパク質産生を増大させた。異なるＴ
ＥＡＤ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解
される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０２
１９６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソ
フォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供され
るイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０２１９６１におけるｍＲＮＡ配列を参照し
て得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意の
ＴＥＡＤ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ２４Ａ１イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００２９０
５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、Ｒ
ＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１および／または２内にある。実
施形態では、保持されたイントロンのパーセントは５９％でありうる。実施形態では、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、
保持されたイントロン１および／または２のスプライス部位（５’スプライス部位あるい
は３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲＤＨ５タンパク質
産生の増大をもたらした。異なるＲＤＨ５アイソフォーム配列を参照することで、イント
ロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイント
ロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９０５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮ
Ａ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応す
る番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列
に基づき、ＮＭ＿００２９０５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮＡ配列を
参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のた
めの任意のＲＤＨ５アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することがで
きる。
５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、Ｒ
ＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１および／または２内にある。実
施形態では、保持されたイントロンのパーセントは５９％でありうる。実施形態では、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、
保持されたイントロン１および／または２のスプライス部位（５’スプライス部位あるい
は３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲＤＨ５タンパク質
産生の増大をもたらした。異なるＲＤＨ５アイソフォーム配列を参照することで、イント
ロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイント
ロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９０５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮ
Ａ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応す
る番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列
に基づき、ＮＭ＿００２９０５またはＮＭ＿００１１９９７７１におけるｍＲＮＡ配列を
参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のた
めの任意のＲＤＨ５アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することがで
きる。
いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１３１０１６
０、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ
＿００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿００１
６０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５８４６２、ＮＭ＿００１３１０１
５９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ＿００１２５８４６２におけるｍＲＮＡ配
列に対応する。実施形態において、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イン
トロン２および／または３、１および／または３および／または４、３および／または４
および／または５、４および／または５および／または６、４および／または６および／
または７、もしくは２および／または３および／または４内にある。いくつかの実施形態
では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン２および／または３内
にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイン
トロン１および／または３および／または４内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ
６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン３および／または４および／または
５内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位は
イントロン４および／または５および／または６内にある。いくつかの実施形態では、Ｐ
ＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン４および／または６および／ま
たは７内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
位はイントロン２および／または３および／または４内にある。実施形態では、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、保持されたイン
トロンのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）における増強
されたスプライシングを結果としてもたらし、その後ＰＡＸ６タンパク質産生を増大させ
る。異なるＰＡＸ６アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化
し得ると解される。当業者は、本明細書において提供されるイントロン配列に基づいて、
または ＮＭ＿００１３１０１６０、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４
６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿０
０１２５８４６４、ＮＭ＿００１６０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５
８４６２、ＮＭ＿００１３１０１５９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ００１２
５８４６２におけるｍＲＮＡ配列に関連して提供された番号を使用して、任意のアイソフ
ォーム内の対応するイントロン番号を判定しうる。当業者はまた、本発明の方法を使用し
て、本明細書で提供されたイントロン配列に基づいて、またはＮＭ＿００１３１０１６０
、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿
００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿００１６
０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５８４６２、ＮＭ＿００１３１０１５
９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ００１２５８４６２におけるｍＲＮＡ配列に
関連して提供されたイントロン番号を使用して、標的とするための任意のＰＡＸ６アイソ
フォーム内の隣接するエクソンの配列を判定しうる。
０、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ
＿００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿００１
６０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５８４６２、ＮＭ＿００１３１０１
５９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ＿００１２５８４６２におけるｍＲＮＡ配
列に対応する。実施形態において、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イン
トロン２および／または３、１および／または３および／または４、３および／または４
および／または５、４および／または５および／または６、４および／または６および／
または７、もしくは２および／または３および／または４内にある。いくつかの実施形態
では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン２および／または３内
にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイン
トロン１および／または３および／または４内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ
６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン３および／または４および／または
５内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位は
イントロン４および／または５および／または６内にある。いくつかの実施形態では、Ｐ
ＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン４および／または６および／ま
たは７内にある。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
位はイントロン２および／または３および／または４内にある。実施形態では、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、保持されたイン
トロンのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）における増強
されたスプライシングを結果としてもたらし、その後ＰＡＸ６タンパク質産生を増大させ
る。異なるＰＡＸ６アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化
し得ると解される。当業者は、本明細書において提供されるイントロン配列に基づいて、
または ＮＭ＿００１３１０１６０、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４
６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿０
０１２５８４６４、ＮＭ＿００１６０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５
８４６２、ＮＭ＿００１３１０１５９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ００１２
５８４６２におけるｍＲＮＡ配列に関連して提供された番号を使用して、任意のアイソフ
ォーム内の対応するイントロン番号を判定しうる。当業者はまた、本発明の方法を使用し
て、本明細書で提供されたイントロン配列に基づいて、またはＮＭ＿００１３１０１６０
、ＮＭ＿００１３１０１６１、ＮＭ＿００１２５８４６５、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿
００１２５８４６４、ＮＭ＿０００２８０、ＮＭ＿００１２５８４６４、ＮＭ＿００１６
０４、ＮＭ＿００１１２７６１２、ＮＭ＿００１２５８４６２、ＮＭ＿００１３１０１５
９、ＮＭ＿００１３１０１５８、またはＮＭ００１２５８４６２におけるｍＲＮＡ配列に
関連して提供されたイントロン番号を使用して、標的とするための任意のＰＡＸ６アイソ
フォーム内の隣接するエクソンの配列を判定しうる。
いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０１２４１８ま
たはＮＭ＿００１０７７１８２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＦＳＣ
Ｎ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１および／または３内にある。実施
形態において、保持されたイントロンのパーセントは１２又は１７であり得る。実施形態
では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果
として、保持されたイントロン１および／または３のスプライス部位（５’スプライス部
位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＦＳＣＮ２
タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＦＳＣＮ２アイソフォーム配列を参照するこ
とで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供
されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１２４１８またはＮＭ＿００１０７７１８２に
おけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに
おける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイ
ントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１２４１８またはＮＭ＿００１０７７１８２におけるｍ
ＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用し
て標的化のための任意のＦＳＣＮ２アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判
定することができる。
たはＮＭ＿００１０７７１８２におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＦＳＣ
Ｎ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１および／または３内にある。実施
形態において、保持されたイントロンのパーセントは１２又は１７であり得る。実施形態
では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果
として、保持されたイントロン１および／または３のスプライス部位（５’スプライス部
位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＦＳＣＮ２
タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＦＳＣＮ２アイソフォーム配列を参照するこ
とで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供
されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１２４１８またはＮＭ＿００１０７７１８２に
おけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに
おける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイ
ントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１２４１８またはＮＭ＿００１０７７１８２におけるｍ
ＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用し
て標的化のための任意のＦＳＣＮ２アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判
定することができる。
実施形態において、ＴＣＦ４イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２４３２３６、Ｎ
Ｍ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿
００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３
０６２０７、ＮＭ＿ ００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２
４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８
３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５およびＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ
配列に対応する。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イント
ロン９、１１、１２，１４、１５，１６、又は１７内にある。実施形態では、ＴＣＦ４
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン９内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１１内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１２内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１４内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１５内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１６内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１７内にある。実施形態において、保持さ
れたイントロンのパーセントは９であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、保持されたイントロンのスプライ
ス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）における増強されたスプライシ
ングを結果としてもたらし、その後ＴＣＦ４タンパク質産生を増大させる。異なるＴＣＦ
４アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される
。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿００１２４３
２３６、ＮＭ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３
３、ＮＭ＿００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ
＿００１３０６２０７、ＮＭ＿ ００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ
＿００１２４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿
００１０８３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５、およびＮＭ＿００１３３０６０４にお
けるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対
応する番号を判定することができる。当業者はまた、本発明の方法を使用して、本明細書
で提供される配列に基づき、またはＮＭ＿００１２４３２３６、ＮＭ＿００１２３２３５
、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿００１２４３２３２、
ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３０６２０７、ＮＭ＿
００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２４３２２８、ＮＭ＿０
０１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８３９６２、ＮＭ＿００
１３３０６０５、およびＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れるイントロン番号を使用することで、標的とするための任意のＴＣＦ４アイソフォーム
内の隣接するエクソンの配列を判定しうる。
Ｍ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿
００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３
０６２０７、ＮＭ＿ ００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２
４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８
３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５およびＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ
配列に対応する。実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イント
ロン９、１１、１２，１４、１５，１６、又は１７内にある。実施形態では、ＴＣＦ４
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン９内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１１内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１２内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１４内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１５内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１６内にある。実施形態では、ＴＣＦ４ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン１７内にある。実施形態において、保持さ
れたイントロンのパーセントは９であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、保持されたイントロンのスプライ
ス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）における増強されたスプライシ
ングを結果としてもたらし、その後ＴＣＦ４タンパク質産生を増大させる。異なるＴＣＦ
４アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される
。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿００１２４３
２３６、ＮＭ＿００１２３２３５、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３
３、ＮＭ＿００１２４３２３２、ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ
＿００１３０６２０７、ＮＭ＿ ００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ
＿００１２４３２２８、ＮＭ＿００１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿
００１０８３９６２、ＮＭ＿００１３３０６０５、およびＮＭ＿００１３３０６０４にお
けるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対
応する番号を判定することができる。当業者はまた、本発明の方法を使用して、本明細書
で提供される配列に基づき、またはＮＭ＿００１２４３２３６、ＮＭ＿００１２３２３５
、ＮＭ＿００１２４３２３４、ＮＭ＿００１２４３２３３、ＮＭ＿００１２４３２３２、
ＮＭ＿００１２４３２３１、ＮＭ＿００３１９９、ＮＭ＿００１３０６２０７、ＮＭ＿
００１３０６２０８、ＮＭ＿００１２４３２２７、ＮＭ＿００１２４３２２８、ＮＭ＿０
０１２４３２３０、ＮＭ＿００１２４３２２６、ＮＭ＿００１０８３９６２、ＮＭ＿００
１３３０６０５、およびＮＭ＿００１３３０６０４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れるイントロン番号を使用することで、標的とするための任意のＴＣＦ４アイソフォーム
内の隣接するエクソンの配列を判定しうる。
実施形態では、ＭＦＳＤ８イントロンの番号付けはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮ
Ａ配列に対応する。実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン１１および／または１２にある。実施形態では、保持されたイントロンのパーセン
トは１５または６２でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位への
ＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１１および／ま
たは１２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）における
スプライシングの増強と、その後のＭＦＳＤ８タンパク質産生の増大をもたらした。異な
るＭＦＳＤ８アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得る
と解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿
１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のア
イソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供
されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参
照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任
意のＭＦＳＤ８アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
Ａ配列に対応する。実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン１１および／または１２にある。実施形態では、保持されたイントロンのパーセン
トは１５または６２でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位への
ＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１１および／ま
たは１２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）における
スプライシングの増強と、その後のＭＦＳＤ８タンパク質産生の増大をもたらした。異な
るＭＦＳＤ８アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得る
と解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿
１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のア
イソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供
されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２７７８におけるｍＲＮＡ配列を参
照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任
意のＭＦＳＤ８アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＴＮＳ イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００４９３７ またはＮＭ＿
００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン９および／または１０内にある。実施形態におい
て、保持されたイントロンのパーセントは１０または１８でありうる。実施形態では、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、
保持されたイントロン９および／または１０のスプライス部位（５’スプライス部位ある
いは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＣＴＮＳタンパク
質産生の増大をもたらした。異なるＣＴＮＳアイソフォーム配列を参照することで、イン
トロンの番号付けは変化しうると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイン
トロン配列に基づき、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲ
ＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応
する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配
列に基づき、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列
を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化の
ための任意のＣＴＮＳアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することが
できる。
００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン９および／または１０内にある。実施形態におい
て、保持されたイントロンのパーセントは１０または１８でありうる。実施形態では、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、
保持されたイントロン９および／または１０のスプライス部位（５’スプライス部位ある
いは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＣＴＮＳタンパク
質産生の増大をもたらした。異なるＣＴＮＳアイソフォーム配列を参照することで、イン
トロンの番号付けは変化しうると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイン
トロン配列に基づき、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲ
ＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応
する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配
列に基づき、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿００１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列
を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化の
ための任意のＣＴＮＳアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することが
できる。
実施形態では、ＯＰＴＮイントロンの番号はＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１
００８２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、またはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮＡ
配列に対応する。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン７、８または９にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は
イントロン７にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン８にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン９にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２４であり得る。
実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーション
は、結果として、保持されたイントロン７または８または９のスプライス部位（５’スプ
ライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＯ
ＰＴＮタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＯＰＴＮアイソフォーム配列を参照す
ることで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書において
提供されるイントロン配列に基づくか、またはＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１
００８２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、もしくはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮ
Ａ配列に関して提供される番号を使用して、任意のアイソフォーム中の対応するイントロ
ン番号を判定することができる。当業者は、本明細書において提供されるイントロン配列
に基づくか、またはＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１００８２１２、ＮＭ＿００
１００８２１３、もしくはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮＡ配列に関して提供された
イントロン番号を使用する本発明の方法を使用して、標的とするための任意のＯＰＴＮア
イソフォーム中の隣接するエクソンの配列を判定することもできる。
００８２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、またはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮＡ
配列に対応する。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン７、８または９にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は
イントロン７にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン８にある。実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン９にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２４であり得る。
実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーション
は、結果として、保持されたイントロン７または８または９のスプライス部位（５’スプ
ライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＯ
ＰＴＮタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＯＰＴＮアイソフォーム配列を参照す
ることで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書において
提供されるイントロン配列に基づくか、またはＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１
００８２１２、ＮＭ＿００１００８２１３、もしくはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮ
Ａ配列に関して提供される番号を使用して、任意のアイソフォーム中の対応するイントロ
ン番号を判定することができる。当業者は、本明細書において提供されるイントロン配列
に基づくか、またはＮＭ＿００１００８２１１、ＮＭ＿００１００８２１２、ＮＭ＿００
１００８２１３、もしくはＮＭ＿０２１９８０におけるｍＲＮＡ配列に関して提供された
イントロン番号を使用する本発明の方法を使用して、標的とするための任意のＯＰＴＮア
イソフォーム中の隣接するエクソンの配列を判定することもできる。
実施形態では、ＲＬＢＰ１イントロンの番号付けはＮＭ＿０００３２６におけるｍＲＮ
Ａ配列に対応する。実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン５および／または２にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセン
トは４９であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハ
イブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン５および／または２のスプ
ライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシング
の増強と、その後のＲＬＢＰ１タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＬＢＰ１ア
イソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当
業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２６に
おけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに
対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロ
ン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる
イントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＬＢＰ１
アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
Ａ配列に対応する。実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン５および／または２にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセン
トは４９であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハ
イブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン５および／または２のスプ
ライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシング
の増強と、その後のＲＬＢＰ１タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＬＢＰ１ア
イソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当
業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２６に
おけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに
対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロ
ン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる
イントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＬＢＰ１
アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＰＥ６５イントロン番号付けはＮＭ＿０００３２９におけるｍＲＮＡ
配列に対応する。実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイント
ロン１０および／または９にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセン
トは１１または１０でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位への
ＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１０および／ま
たは９のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるス
プライシングの増強と、その後のＲＰＥ６５タンパク質産生の増大をもたらした。異なる
ＲＰＥ６５アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると
解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０
００３２９におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイ
ソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供さ
れるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２９におけるｍＲＮＡ配列を参照
して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意
のＲＰＥ６５アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
配列に対応する。実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイント
ロン１０および／または９にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセン
トは１１または１０でありうる。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位への
ＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１０および／ま
たは９のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるス
プライシングの増強と、その後のＲＰＥ６５タンパク質産生の増大をもたらした。異なる
ＲＰＥ６５アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると
解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０
００３２９におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイ
ソフォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供さ
れるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３２９におけるｍＲＮＡ配列を参照
して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意
のＲＰＥ６５アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＬＲＡＴイントロンの番号付けは、ＮＭ＿００４９３７またはＮＭ＿０
０１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン２内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロ
ン２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプ
ライシングの増強をもたらし、その後のＬＲＡＴタンパク質産生を増大させた。異なるＬ
ＲＡＴアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解さ
れる。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１３
０１６４５またはＮＭ＿００４７４４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使
用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当
業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１３０１６４
５またはＮＭ＿００４７４４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を
使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＬＲＡＴアイソフォーム
における隣接するエクソンの配列を判定することができる。
０１０３１６８１におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン２内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロ
ン２のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプ
ライシングの増強をもたらし、その後のＬＲＡＴタンパク質産生を増大させた。異なるＬ
ＲＡＴアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解さ
れる。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１３
０１６４５またはＮＭ＿００４７４４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使
用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当
業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００１３０１６４
５またはＮＭ＿００４７４４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を
使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＬＲＡＴアイソフォーム
における隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＤＨ８イントロン番号付けはＮＭ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配
列に対応する。実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン
４内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダ
イゼーションは、結果として、保持されたイントロン４のスプライス部位（５’スプライ
ス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後
のＲＤＨ８タンパク質産生を増大させた。異なるＲＤＨ８アイソフォーム配列を参照する
ことで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供され
るイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配列を参照し
て得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮ
Ｍ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用するこ
とで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＤＨ８アイソフォームの隣接するエク
ソンの配列を判定することができる。
列に対応する。実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン
４内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダ
イゼーションは、結果として、保持されたイントロン４のスプライス部位（５’スプライ
ス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、その後
のＲＤＨ８タンパク質産生を増大させた。異なるＲＤＨ８アイソフォーム配列を参照する
ことで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供され
るイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配列を参照し
て得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮ
Ｍ＿０１５７２５におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用するこ
とで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＤＨ８アイソフォームの隣接するエク
ソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＤＨ１２イントロン番号付けはＮＭ＿０１５２４４３におけるｍＲＮ
Ａ配列に対応する。実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン７内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイ
ブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン７のスプライス部位（５’ス
プライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、
その後のＲＤＨ１２タンパク質産生を増大させた。異なるＲＤＨ１２アイソフォーム配列
を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書
で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２４４３におけるｍＲＮＡ配
列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判
定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、
あるいはＮＭ＿１５２４４３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を
使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＤＨ１２アイソフォームの
隣接するエクソンの配列を判定することができる。
Ａ配列に対応する。実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイン
トロン７内にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイ
ブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン７のスプライス部位（５’ス
プライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強をもたらし、
その後のＲＤＨ１２タンパク質産生を増大させた。異なるＲＤＨ１２アイソフォーム配列
を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書
で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿１５２４４３におけるｍＲＮＡ配
列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判
定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、
あるいはＮＭ＿１５２４４３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を
使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＲＤＨ１２アイソフォームの
隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＧＲイントロンの番号付けはＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１
２７２２、またはＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態
では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１および／または２にある
。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは４６または６１でありうる。
実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーション
は、結果として、保持されたイントロン１および／または２のスプライス部位（５’スプ
ライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲ
ＧＲタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＧＲアイソフォーム配列を参照するこ
とで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供
されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１２７２２、また
はＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用するこ
とで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさ
らに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００
１０１２７２２、またはＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＲ
ＧＲアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
２７２２、またはＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態
では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１および／または２にある
。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは４６または６１でありうる。
実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーション
は、結果として、保持されたイントロン１および／または２のスプライス部位（５’スプ
ライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＲ
ＧＲタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＲＧＲアイソフォーム配列を参照するこ
とで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供
されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００１０１２７２２、また
はＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用するこ
とで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさ
らに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００２９２１、ＮＭ＿００
１０１２７２２、またはＮＭ＿００１０１２７２０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＲ
ＧＲアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＮＧＡ３イントロンの番号付けは、ＮＭ＿００１２９８またはＮＭ＿
００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン６または５内にある。実施形態では、ＣＮＧ
Ａ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン６内にある。実施形態では、ＣＮＧ
Ａ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン５内にある。実施形態において、保
持されたイントロンのパーセントは２７であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイント
ロン６または５のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）に
おけるスプライシングの増強と、その後のＣＮＧＡ３タンパク質産生の増大をもたらした
。異なるＣＮＧＡ３アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化
し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、Ｎ
Ｍ＿００１２９８またはＮＭ＿００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００
１２９８またはＮＭ＿００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイン
トロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＣＮＧＡ３
アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位はイントロン６または５内にある。実施形態では、ＣＮＧ
Ａ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン６内にある。実施形態では、ＣＮＧ
Ａ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン５内にある。実施形態において、保
持されたイントロンのパーセントは２７であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイント
ロン６または５のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）に
おけるスプライシングの増強と、その後のＣＮＧＡ３タンパク質産生の増大をもたらした
。異なるＣＮＧＡ３アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化
し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、Ｎ
Ｍ＿００１２９８またはＮＭ＿００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿００
１２９８またはＮＭ＿００１０７９８７８におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイン
トロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＣＮＧＡ３
アイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＲＤＨ１２イントロン番号付けはＮＭ＿００２６１６におけるｍＲＮＡ
配列に対応する。実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン１および／または１４にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位への
ＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１および／また
は１４のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるス
プライシングの増強と、その後のＰＥＲ１タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＰ
ＥＲ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解さ
れる。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿００２
６１６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフ
ォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供される
イントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿００２６１６におけるｍＲＮＡ配列を参照して
得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＰ
ＥＲ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
配列に対応する。実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン１および／または１４にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位への
ＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１および／また
は１４のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるス
プライシングの増強と、その後のＰＥＲ１タンパク質産生の増大をもたらした。異なるＰ
ＥＲ１アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解さ
れる。当業者は、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿００２
６１６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフ
ォームに対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供される
イントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿００２６１６におけるｍＲＮＡ配列を参照して
得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＰ
ＥＲ１アイソフォームの隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＮＧＡ３イントロンの番号付けは、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿
１１０３１３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の標的部分は、イントロン３および／または４および／または５および／または
６および／または７にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２
８、２９、１８，２０、または１２であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン
３および／または４および／または５および／または６および／または７のスプライス部
位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と
、その後のＩＤＵＡタンパク質産生の増加をもたらした。異なるＩＤＵＡアイソフォーム
配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば
、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿１１
０３１３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソ
フォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提
供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿１１０３１３におけ
るｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使
用して標的化のための任意のＩＤＵＡアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を
判定することができる。
１１０３１３におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の標的部分は、イントロン３および／または４および／または５および／または
６および／または７にある。実施形態において、保持されたイントロンのパーセントは２
８、２９、１８，２０、または１２であり得る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン
３および／または４および／または５および／または６および／または７のスプライス部
位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と
、その後のＩＤＵＡタンパク質産生の増加をもたらした。異なるＩＤＵＡアイソフォーム
配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者であれば
、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿１１
０３１３におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソ
フォームにおける対応する番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提
供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０００２０３またはＮＲ＿１１０３１３におけ
るｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明の方法を使
用して標的化のための任意のＩＤＵＡアイソフォームにおける隣接するエクソンの配列を
判定することができる。
実施形態では、ＡＢＣＡ４イントロン番号はＮＭ＿０００３５０におけるｍＲＮＡ配列
に対応する。実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン
４０および／または３８および／または３６および／または４４および／または３９にあ
る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーシ
ョンは、結果として、保持されたイントロン４０および／または３８および／または３６
および／または４４および／または３９のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは
３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＡＢＣＡ４タンパク質
産生の増加をもたらした。異なるＡＢＣＡ４アイソフォーム配列を参照することで、イン
トロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン
配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３５０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番
号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当
業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３
５０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明
の方法を使用して標的とする任意のＡＢＣＡ４アイソフォームの隣接するエクソンの配列
を判定することができる。
に対応する。実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン
４０および／または３８および／または３６および／または４４および／または３９にあ
る。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーシ
ョンは、結果として、保持されたイントロン４０および／または３８および／または３６
および／または４４および／または３９のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは
３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＡＢＣＡ４タンパク質
産生の増加をもたらした。異なるＡＢＣＡ４アイソフォーム配列を参照することで、イン
トロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明細書で提供されるイントロン
配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３５０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番
号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号を判定することができる。当
業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００３
５０におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用することで、本発明
の方法を使用して標的とする任意のＡＢＣＡ４アイソフォームの隣接するエクソンの配列
を判定することができる。
実施形態では、ＭＹＯＣイントロン番号はＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮＡ配列に
対応する。実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１お
よび／または２にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯの
ハイブリダイゼーションは、結果として、保持された１および／または２のスプライス部
位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と
、その後のＭＹＯＣタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＭＹＯＣアイソフォーム
配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明
細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮ
Ａ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号
を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づ
き、あるいはＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番
号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＭＹＯＣアイソフォーム
の隣接するエクソンの配列を判定することができる。
対応する。実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１お
よび／または２にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯの
ハイブリダイゼーションは、結果として、保持された１および／または２のスプライス部
位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と
、その後のＭＹＯＣタンパク質産生の増大をもたらした。異なるＭＹＯＣアイソフォーム
配列を参照することで、イントロンの番号付けは変化し得ると解される。当業者は、本明
細書で提供されるイントロン配列に基づき、あるいはＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮ
Ａ配列を参照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームに対応する番号
を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づ
き、あるいはＮＭ＿０００２６１におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番
号を使用することで、本発明の方法を使用して標的とする任意のＭＹＯＣアイソフォーム
の隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＮＲ２Ｅ３イントロンの番号は、ＮＭ＿０１４２４９またはＮＭ＿０１
６３４６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の標的部分は、イントロン１および／または２および／または３および／または４
および／または５および／または６および／または７にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持され
た１および／または２および／または３および／または４および／または５および／また
は６および／または７のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部
位）におけるスプライシングの増強と、その後のＮＲ２Ｅ３タンパク質産生の増加をもた
らした。異なるＮＲ２Ｅ３アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付け
は変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づ
き、ＮＭ＿０１４２４９またはＮＭ＿０１６３４６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１
４２４９またはＮＭ＿０１６３４６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン
番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＮＲ２Ｅ３アイソ
フォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
６３４６におけるｍＲＮＡ配列に対応する。実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の標的部分は、イントロン１および／または２および／または３および／または４
および／または５および／または６および／または７にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部位へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持され
た１および／または２および／または３および／または４および／または５および／また
は６および／または７のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部
位）におけるスプライシングの増強と、その後のＮＲ２Ｅ３タンパク質産生の増加をもた
らした。異なるＮＲ２Ｅ３アイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番号付け
は変化し得ると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列に基づ
き、ＮＭ＿０１４２４９またはＮＭ＿０１６３４６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得ら
れる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応する番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、ＮＭ＿０１
４２４９またはＮＭ＿０１６３４６におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン
番号を使用することで、本発明の方法を使用して標的化のための任意のＮＲ２Ｅ３アイソ
フォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＮＸＮＬ１イントロン番号はＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列
に対応する。実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン１にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダ
イゼーションは、結果として、保持されたイントロン１のスプライス部位（５’スプライ
ス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＮＸＮ
Ｌ１タンパク質産生の増加をもたらす。異なるＮＸＮＬ１アイソフォーム配列を参照する
ことで、イントロンの番号付けは変更しうると解される。当業者であれば、本明細書で提
供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列を参
照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応するイントロ
ンの番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配
列に基づき、またはＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイント
ロン番号を使用することで、本発明の方法を使用した標的化のための任意のＮＸＮＬ１ア
イソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
に対応する。実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロ
ン１にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダ
イゼーションは、結果として、保持されたイントロン１のスプライス部位（５’スプライ
ス部位あるいは３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＮＸＮ
Ｌ１タンパク質産生の増加をもたらす。異なるＮＸＮＬ１アイソフォーム配列を参照する
ことで、イントロンの番号付けは変更しうると解される。当業者であれば、本明細書で提
供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列を参
照して得られる番号を使用することで、任意のアイソフォームにおける対応するイントロ
ンの番号を判定することができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配
列に基づき、またはＮＭ＿１３８４５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイント
ロン番号を使用することで、本発明の方法を使用した標的化のための任意のＮＸＮＬ１ア
イソフォームにおける隣接するエクソンの配列を判定することができる。
実施形態では、ＣＲＸイントロンの番号はＮＭ＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列に
対応する。実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１、
および／または２、および／または３にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１
、および／または２、および／または３のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは
３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＣＲＸタンパク質産生
の増加をもたらす。異なるＣＲＸアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番
号付けは変更しうると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列
に基づき、またはＮＭ＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使
用することで、任意のアイソフォームにおける対応するイントロンの番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ
＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用すること
で、本発明の方法を使用した標的化のための任意のＣＲＸアイソフォームにおける隣接す
るエクソンの配列を判定することができる。
対応する。実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分はイントロン１、
および／または２、および／または３にある。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持されたイントロン１
、および／または２、および／または３のスプライス部位（５’スプライス部位あるいは
３’スプライス部位）におけるスプライシングの増強と、その後のＣＲＸタンパク質産生
の増加をもたらす。異なるＣＲＸアイソフォーム配列を参照することで、イントロンの番
号付けは変更しうると解される。当業者であれば、本明細書で提供されるイントロン配列
に基づき、またはＮＭ＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られる番号を使
用することで、任意のアイソフォームにおける対応するイントロンの番号を判定すること
ができる。当業者はさらに、本明細書で提供されるイントロン配列に基づき、またはＮＭ
＿０００５５４におけるｍＲＮＡ配列を参照して得られるイントロン番号を使用すること
で、本発明の方法を使用した標的化のための任意のＣＲＸアイソフォームにおける隣接す
るエクソンの配列を判定することができる。
ＡＢＣＡ４
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＢＣＡ４ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１である。
いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２４である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン４０、および／または３８、および／または３６、および／
または４４、および／または３９を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４０を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７４を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３８を含むとき
、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０６を標的とする。いくつ
かの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイント
ロン３６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５６を
標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物
が保持されたイントロン４４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２６６８１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ
４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４０を含むとき、ＡＳＯ
はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－３１５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実
施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３
８を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６－５４３のいずれか１つに係る配列
を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が
保持されたイントロン３６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４４－７７４の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７７５－１０１６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３９を含むとき
、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１７－１１２６のいずれか１つに係る配列を有する
。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標
的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＡＢＣＡ４ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１である。
いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２４である。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン４０、および／または３８、および／または３６、および／
または４４、および／または３９を含む。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４０を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７４を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３８を含むとき
、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０６を標的とする。いくつ
かの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイント
ロン３６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５６を
標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物
が保持されたイントロン４４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２６６８１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ
４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４０を含むとき、ＡＳＯ
はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－３１５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実
施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３
８を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１６－５４３のいずれか１つに係る配列
を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が
保持されたイントロン３６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４４－７７４の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７７５－１０１６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３９を含むとき
、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１７－１１２６のいずれか１つに係る配列を有する
。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＡＢＣＡ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標
的とする。
ＲＰＥ６５
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＰＥ６５ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２である。
いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２５である。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン９および／または１０を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ
ＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本
明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９１を標的とする。いくつかの
実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
１０を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７１を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２７－１２９３の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１２９４－１５２８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＰＲＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＰＥ６５ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２である。
いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２５である。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン９および／または１０を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ
ＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本
明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９１を標的とする。いくつかの
実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
１０を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７１を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２７－１２９３の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＰＥ６５ ＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１２９４－１５２８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＰＲＥ６５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＭＹＯＣ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＭＹＯＣゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３である。いくつ
かの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６で
ある。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持さ
れたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示され
るＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６９を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本
明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９６を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２９－１８５５のいずれか１つに係る
配列を有する。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物
が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８５６－２３１
８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＭＹＯＣ
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＭＹＯＣゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３である。いくつ
かの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６で
ある。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持さ
れたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示され
るＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６９を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本
明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９６を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２９－１８５５のいずれか１つに係る
配列を有する。いくつかの実施形態では、ＭＹＯＣ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物
が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８５６－２３１
８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＭＹＯＣ
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＣＮＧＡ３
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＮＧＡ３ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４である。
いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２７または２８である。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン６および／または５を含む。いくつかの実施形態で
は、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１１を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイン
トロン５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１１を
標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物
が保持されたイントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３１９－２５４
４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２５４５－２７７０のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態で
は、ＡＳＯは、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＮＧＡ３ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４である。
いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２７または２８である。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン６および／または５を含む。いくつかの実施形態で
は、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン６を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１１を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイン
トロン５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１１を
標的とする。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物
が保持されたイントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３１９－２５４
４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２５４５－２７７０のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態で
は、ＡＳＯは、ＣＮＧＡ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＭＦＳＤ８
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＭＦＳＤ８ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５である。
いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２９である。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン１１および／または１２を含む。いくつかの実施形態では、Ｍ
ＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０３を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン１２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０８を標
的とする。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が
保持されたイントロン１１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７７１－２８５
２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２８５３－３６３１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態
では、ＡＳＯは、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＭＦＳＤ８ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５である。
いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２９である。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン１１および／または１２を含む。いくつかの実施形態では、Ｍ
ＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０３を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン１２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０８を標
的とする。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が
保持されたイントロン１１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７７１－２８５
２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２８５３－３６３１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態
では、ＡＳＯは、ＭＦＳＤ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＩＤＵＡ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＩＤＵＡゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６である。いくつ
かの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０ま
たは３１である。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン３、および／または４、および／または５、および／または６
、および／または７を含む。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７９を標的とする。いくつかの実施形態では
、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７００を標的とする。いくつ
かの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５５を標
的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２６６６３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６
３２－３６９７または４０３８－４１０３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつか
の実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６９８－３８１３または４１０４－４２
１９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３８１４－３８７９または４２２０－４２８５のいずれか１つに係る配列を有す
る。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８８０－３９５２または４
２８６－４３５８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵ
Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯは
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９５３－４０３７または４３５９－４４４３のいずれか１つに係
る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＩＤＵＡゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６である。いくつ
かの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０ま
たは３１である。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン３、および／または４、および／または５、および／または６
、および／または７を含む。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７９を標的とする。いくつかの実施形態では
、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７００を標的とする。いくつ
かの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５５を標
的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２６６６３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６
３２－３６９７または４０３８－４１０３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつか
の実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６９８－３８１３または４１０４－４２
１９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３８１４－３８７９または４２２０－４２８５のいずれか１つに係る配列を有す
る。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８８０－３９５２または４
２８６－４３５８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＩＤＵ
Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯは
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９５３－４０３７または４３５９－４４４３のいずれか１つに係
る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の配列を標的とする。
ＬＲＡＴ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＬＲＡＴゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７である。いくつ
かの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２ま
たは３３である。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン２を含む。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡ
ＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＬＲＡ
Ｔ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯは
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４４４－６６４７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつか
の実施形態では、ＡＳＯは、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＬＲＡＴゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７である。いくつ
かの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２ま
たは３３である。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン２を含む。いくつかの実施形態では、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡ
ＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＬＲＡ
Ｔ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯは
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４４４－６６４７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつか
の実施形態では、ＡＳＯは、ＬＲＡＴ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＯＰＴＮ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＯＰＴＮゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８である。いくつ
かの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、３
５、３６、または３７である。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の転写産物は保持されたイントロン９または８または７を含む。いくつかの実施形態
では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイント
ロン８を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４を標
的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２６７１４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６４
８－６８８０または７１１４－７３４６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの
実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン８
を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８８１－７１１３のいずれか１つに係る配
列を有する。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が
保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３４７－７５７９
のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＯＰＴＮ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＯＰＴＮゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８である。いくつ
かの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、３
５、３６、または３７である。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の転写産物は保持されたイントロン９または８または７を含む。いくつかの実施形態
では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイント
ロン８を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１４を標
的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２６７１４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６４
８－６８８０または７１１４－７３４６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの
実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン８
を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８８１－７１１３のいずれか１つに係る配
列を有する。いくつかの実施形態では、ＯＰＴＮ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が
保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３４７－７５７９
のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＯＰＴＮ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＧＲ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＧＲゲノム配列から転写
されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＲＧＲゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である。いくつかの実
施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８、３９、また
は４０である。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は
保持されたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示
されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５７を標的とする。いくつかの実施形態では
、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本
明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８７または２６６８３を標的と
する。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５８０－７８０６、８０４
１－８２６７、または８５００－８７２６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつか
の実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２
を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８０７－８０４０、８２６８－８４９９、
または８７２７－８９５８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＧＲゲノム配列から転写
されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＲＧＲゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９である。いくつかの実
施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８、３９、また
は４０である。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は
保持されたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示
されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５７を標的とする。いくつかの実施形態では
、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本
明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８７または２６６８３を標的と
する。いくつかの実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５８０－７８０６、８０４
１－８２６７、または８５００－８７２６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつか
の実施形態では、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２
を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８０７－８０４０、８２６８－８４９９、
または８７２７－８９５８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＲＧＲ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＴＥＡＤ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＥＡＤ１ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０である
。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：４１である。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン４を含む。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示される
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＥ
ＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９５９－９１６３のいずれか１つに係る配列を有する。いく
つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とす
る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＥＡＤ１ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０である
。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：４１である。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン４を含む。いくつかの実施形態では、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示される
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＥ
ＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９５９－９１６３のいずれか１つに係る配列を有する。いく
つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とす
る。
ＰＡＸ６
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＡＸ６ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１である。いく
つかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２
、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２である。いくつ
かの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロ
ン２および／または３、または、１および／または３および／または４、または、３およ
び／または４および／または５、または、４および／または５および／または６、または
、４および／または６および／または７、または、２および／または３および／または４
を含む。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持
されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２
６７０７を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６９７または２６６９４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡ
Ｘ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７７、２６６７８、２６６９４、ま
たは２６６５９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３、２６６５９、または２６６９４を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３または２
６６５９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６７１３または２６６７８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡ
Ｘ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３を標的とする。いくつかの実施
形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含
むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５０８－９７７４のいずれか１つに係る配列を
有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持
されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１６４－９２９６また
は１３５８１－１３７８０のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２９７－９５０７、９７７５－９８４１、１００５３－
１０２５２、または１３７８１－１４０１２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつ
かの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ前駆体ｍＲＮＡの転写産物が保持されたイントロン
４を含むとき、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８４２－１００５２、１０２５３－１
０４８４、１０６９６－１０８９５、１１３３９－１１５３８、１１９８２－１２１８１
、１２４６０－１２６５９、１３１０３－１３３０２、１４０１３－１４４２３、または
１４７０２－１４９０１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、Ａ
ＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４８５－１０６９５、１０８９６－１１１２７、１１５
３９－１１７７０、または１２６６０－１２８９１のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイ
ントロン６を含むとき、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１２８－１１３３８、１１
７７１－１１９８１、１２１８２－１２２４８、１２８９２－１３１０２、１３３０３－
１３３６９、１４４２４－１４４９０、または１４９０２－１４９６８のいずれか１つに
係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２４９－
１２４５９、１３３７０－１３５８０、１４４９１－１４７０１、または１４９６９－１
５１７９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＰＡ
Ｘ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＡＸ６ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１である。いく
つかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２
、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２である。いくつ
かの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロ
ン２および／または３、または、１および／または３および／または４、または、３およ
び／または４および／または５、または、４および／または５および／または６、または
、４および／または６および／または７、または、２および／または３および／または４
を含む。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持
されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２
６７０７を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６９７または２６６９４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡ
Ｘ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７７、２６６７８、２６６９４、ま
たは２６６５９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３、２６６５９、または２６６９４を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３または２
６６５９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
転写産物が保持されたイントロン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６７１３または２６６７８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＰＡ
Ｘ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１３を標的とする。いくつかの実施
形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含
むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５０８－９７７４のいずれか１つに係る配列を
有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持
されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１６４－９２９６また
は１３５８１－１３７８０のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２９７－９５０７、９７７５－９８４１、１００５３－
１０２５２、または１３７８１－１４０１２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつ
かの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ前駆体ｍＲＮＡの転写産物が保持されたイントロン
４を含むとき、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８４２－１００５２、１０２５３－１
０４８４、１０６９６－１０８９５、１１３３９－１１５３８、１１９８２－１２１８１
、１２４６０－１２６５９、１３１０３－１３３０２、１４０１３－１４４２３、または
１４７０２－１４９０１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、Ａ
ＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４８５－１０６９５、１０８９６－１１１２７、１１５
３９－１１７７０、または１２６６０－１２８９１のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイ
ントロン６を含むとき、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１２８－１１３３８、１１
７７１－１１９８１、１２１８２－１２２４８、１２８９２－１３１０２、１３３０３－
１３３６９、１４４２４－１４４９０、または１４９０２－１４９６８のいずれか１つに
係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＡＸ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２４９－
１２４５９、１３３７０－１３５８０、１４４９１－１４７０１、または１４９６９－１
５１７９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＰＡ
Ｘ６ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＯＭ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＯＭ１ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２である。いく
つかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３で
ある。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持さ
れたイントロン１を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６６５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１５１８０－１５４８６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形
態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＯＭ１ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２である。いく
つかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３で
ある。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持さ
れたイントロン１を含む。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６６５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＯＭ１ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１５１８０－１５４８６のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形
態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＤＨ５
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ５ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３である。いく
つかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４ま
たは５５である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ
５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書
に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０４または２６７０９を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイ
ントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６６
または２６６８４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１５４８７－１５７００または１５８４５－１６０５７のいずれか１つに係る配列を有す
る。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７０１－１５８４４また
は１６０５８－１６２０２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ５ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３である。いく
つかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４ま
たは５５である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン１および／または２を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ
５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書
に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０４または２６７０９を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイ
ントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６６
または２６６８４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１５４８７－１５７００または１５８４５－１６０５７のいずれか１つに係る配列を有す
る。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７０１－１５８４４また
は１６０５８－１６２０２のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＲＤＨ５ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＤＨ１２
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ１２ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４である
。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：５６である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン７を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示される
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤ
Ｈ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２０３－１６４５８のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的
とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ１２ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４である
。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：５６である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は、保持されたイントロン７を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示される
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤ
Ｈ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、ＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２０３－１６４５８のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＤＨ１２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的
とする。
ＮＲ２Ｅ３
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＲ２Ｅ３ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５である。
いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：５７または５８である。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン１、および／または２、および／または３、および
／または４、および／または５、および／または６、および／または７を含む。いくつか
の実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０２を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２６６６０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２６７０５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９８を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５８を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７６を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２６７１２または２６７０１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１６４５９－１６６１または１７２５５－１７４５７のいずれか１つに係る
配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６６２－１
６２７２または１７４５８－１７５２３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの
実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７２８－１６７９８または１７５２４
－１７５９４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７９９－１６８９０または１７５９５－１７６８６のいずれか１
つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８
９１－１７１２７または１７６８７－１７９２３のいずれか１つに係る配列を有する。い
くつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイ
ントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１２８－１７１６９または１
７９２４－１７９６５．のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１７０－１７２５４または１７９６６－１８２０９の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＮＲ２Ｅ３ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＲ２Ｅ３ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５である。
いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：５７または５８である。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン１、および／または２、および／または３、および
／または４、および／または５、および／または６、および／または７を含む。いくつか
の実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン１を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７０２を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２６６６０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２６７０５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９８を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６５８を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン６を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７６を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン７を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２６７１２または２６７０１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１６４５９－１６６１または１７２５５－１７４５７のいずれか１つに係る
配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６６２－１
６２７２または１７４５８－１７５２３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの
実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７２８－１６７９８または１７５２４
－１７５９４のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７９９－１６８９０または１７５９５－１７６８６のいずれか１
つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８
９１－１７１２７または１７６８７－１７９２３のいずれか１つに係る配列を有する。い
くつかの実施形態では、ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイ
ントロン６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１２８－１７１６９または１
７９２４－１７９６５．のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＮＲ２Ｅ３ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン７を含むとき、
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１７０－１７２５４または１７９６６－１８２０９の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＮＲ２Ｅ３ Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＬＢＰ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＬＢＰ１ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６である
。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：５９である。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物が保持されたイントロン２および／または５を含む。いくつかの実施形態では、ＲＬＢ
Ｐ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７３を標的とする。いくつかの実施
形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を
含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６７を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２１０－１８３８３のい
ずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１８３８４－１８６３８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＬＢＰ１ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６である
。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：５９である。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物が保持されたイントロン２および／または５を含む。いくつかの実施形態では、ＲＬＢ
Ｐ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７３を標的とする。いくつかの実施
形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を
含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６７を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２１０－１８３８３のい
ずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の転写産物が保持されたイントロン５を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１８３８４－１８６３８のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＲＬＢＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＣＴＮＳ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＴＮＳゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７である。いく
つかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０ま
たは６１である。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン９および／または１０を含む。いくつかの実施形態では、ＣＴ
ＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９０を標的とする。いくつかの実施
形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を
含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９２を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持された
イントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６３９－１８８６１または
１９０８７－１９３０９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８６２－１９０８６または１９３１０－１９５３４の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＣＴＮＳ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＴＮＳゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７である。いく
つかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０ま
たは６１である。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン９および／または１０を含む。いくつかの実施形態では、ＣＴ
ＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン９を含むとき、本明細
書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９０を標的とする。いくつかの実施
形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を
含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９２を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持された
イントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６３９－１８８６１または
１９０８７－１９３０９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＣＴＮＳ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１０を含むとき、
ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８６２－１９０８６または１９３１０－１９５３４の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＣＴＮＳ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＰＥＲ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＥＲ１ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８である。いく
つかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２で
ある。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持さ
れたイントロン１および／または１４を含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８２を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１０を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９５３５－１９７８２のいずれか１つに
係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物が保持されたイントロン１４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９７８３
－１９８４５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、
ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＰＥＲ１ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８である。いく
つかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２で
ある。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持さ
れたイントロン１および／または１４を含む。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示さ
れるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８２を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、
本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７１０を標的とする。いくつか
の実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン
１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９５３５－１９７８２のいずれか１つに
係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物が保持されたイントロン１４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９７８３
－１９８４５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、
ＰＥＲ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＦＳＣＮ２
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＦＳＣＮ２ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９である
。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：６３または６４である。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン１および／または３を含む。いくつかの実施形態で
は、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７０を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイン
トロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６２ま
たは２６６６１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１９８４６－２０２３２または２０３４８－２０７３４のいずれか１つに係る配列を有す
る。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０２３３－２０３４７ま
たは２０７３５－２０８４９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態で
は、ＡＳＯは、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＦＳＣＮ２ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９である
。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：６３または６４である。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン１および／または３を含む。いくつかの実施形態で
は、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７０を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイン
トロン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６６２ま
たは２６６６１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１９８４６－２０２３２または２０３４８－２０７３４のいずれか１つに係る配列を有す
る。いくつかの実施形態では、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン３を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０２３３－２０３４７ま
たは２０７３５－２０８４９のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態で
は、ＡＳＯは、ＦＳＣＮ２ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＴＣＦ４
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＣＦ４ゲノム配列 から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０である。い
くつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６
５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８
、７９、または８０である。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン９、１２、１４、１６、１５、１７、または１１を
含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６
６８８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転
写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣ
Ｆ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、本明
細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８を標的とする。いくつかの実
施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１６
を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６
６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転
写産物が保持されたイントロン１５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣ
Ｆ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１７を含むとき、本明
細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８９を標的とする。いくつかの実
施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１
を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８９を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８６０－２１５７７のい
ずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２１５７８－２２０６３または２２７９０－２３０３１のいずれか１つに係る配列を有
する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン１４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２０６４－２２３０５
のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２２３０６－２２５４７、２３２７６－２３５１９、２４００６－２４２４９、ま
たは２４４９４－２４７３７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態で
は、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１５を含むと
き、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５４８－２２７８９、２３０３２－２３２７５、
または２３５１０－２３７６１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態
では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１７を含む
とき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３７６２－２４００５のいずれか１つに係る配列
を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン１１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４２５０－２４４
９３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＴＣＦ４
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＴＣＦ４ゲノム配列 から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする
。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０である。い
くつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６
５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８
、７９、または８０である。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は保持されたイントロン９、１２、１４、１６、１５、１７、または１１を
含む。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン９を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６
６８８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転
写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣ
Ｆ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１４を含むとき、本明
細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８を標的とする。いくつかの実
施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１６
を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６
６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転
写産物が保持されたイントロン１５を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６８８または２６６８９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＴＣ
Ｆ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１７を含むとき、本明
細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８９を標的とする。いくつかの実
施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１１
を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８９を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持され
たイントロン９を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０８６０－２１５７７のい
ずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン１２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２１５７８－２２０６３または２２７９０－２３０３１のいずれか１つに係る配列を有
する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン１４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２０６４－２２３０５
のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１６を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２２３０６－２２５４７、２３２７６－２３５１９、２４００６－２４２４９、ま
たは２４４９４－２４７３７のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態で
は、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１５を含むと
き、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２５４８－２２７８９、２３０３２－２３２７５、
または２３５１０－２３７６１のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態
では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１７を含む
とき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３７６２－２４００５のいずれか１つに係る配列
を有する。いくつかの実施形態では、ＴＣＦ４ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保
持されたイントロン１１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４２５０－２４４
９３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＴＣＦ４
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＲＤＨ８
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ８ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１である。いく
つかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１
である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持
されたイントロン４を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２６６８０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２４７３８－２４８７３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施
形態では、ＡＳＯは、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＲＤＨ８ゲノム配列から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。
いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１である。いく
つかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１
である。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持
されたイントロン４を含む。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２６６８０を標的とする。いくつかの実施形態では、ＲＤＨ８ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン４を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２４７３８－２４８７３のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施
形態では、ＡＳＯは、ＲＤＨ８ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とする。
ＮＸＮＬ１
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＸＮＬ１ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２である
。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：８２である。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン１を含む。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡ
ＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＸＮ
Ｌ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯ
はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８７４－２５２３１のいずれか１つに係る配列を有する。い
くつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的と
する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＮＸＮＬ１ゲノム配列から
転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とす
る。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２である
。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：８２である。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産
物は保持されたイントロン１を含む。いくつかの実施形態では、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書に開示されるＡ
ＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９９を標的とする。いくつかの実施形態では、ＮＸＮ
Ｌ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、ＡＳＯ
はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８７４－２５２３１のいずれか１つに係る配列を有する。い
くつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＮＸＮＬ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的と
する。
ＣＲＸ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＲＸゲノム配列から転写
されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＣＲＸゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３である。いくつかの
実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３である。い
くつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイン
トロン１、および／または２、および／または３を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲ
Ｘ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書
に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７５を標的とする。いくつかの実施形
態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９５を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８６を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５２３２－２５４６５の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２５４６６－２５６９５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５６９６－２６６５４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とす
る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＡＳＯは、ＣＲＸゲノム配列から転写
されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体（ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＣＲＸゲノム配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３である。いくつかの
実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３である。い
くつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、保持されたイン
トロン１、および／または２、および／または３を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲ
Ｘ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン１を含むとき、本明細書
に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６７５を標的とする。いくつかの実施形
態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むと
き、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６９５を標的とする。いく
つかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロ
ン３を含むとき、本明細書に開示されるＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６６８６を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持さ
れたイントロン１を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５２３２－２５４６５の
いずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の転写産物が保持されたイントロン２を含むとき、ＡＳＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２５４６６－２５６９５のいずれか１つに係る配列を有する。いくつかの実施形態では、
ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物が保持されたイントロン３を含むとき、ＡＳ
ＯはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５６９６－２６６５４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＣＲＸ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の配列を標的とす
る。
いくつかの実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は保持されたイントロン
を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、５’スプライス部位に隣接するエクソンを
標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは保持されたイントロンを標的にする。い
くつかの実施形態では、ＡＳＯは、３’スプライス部位に隣接するエクソンを標的にする
。続くＡＳＯの標的の実施例は、ＴＥＡＤ１を用いて以下に示される。
を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、５’スプライス部位に隣接するエクソンを
標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは保持されたイントロンを標的にする。い
くつかの実施形態では、ＡＳＯは、３’スプライス部位に隣接するエクソンを標的にする
。続くＡＳＯの標的の実施例は、ＴＥＡＤ１を用いて以下に示される。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保
持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位か
ら上流（あるいは５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳ
Ｏは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプラ
イス部位よりも約４から約４４ヌクレオチド上流（あるいは５’）のエクソン配列を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９５９－８９６７
のいずれか１つに係る配列を有する。
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体のエクソン４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保
持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス部位か
ら上流（あるいは５’）のエクソン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳ
Ｏは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプラ
イス部位よりも約４から約４４ヌクレオチド上流（あるいは５’）のエクソン配列を標的
とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９５９－８９６７
のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは
、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス
部位から下流（あるいは３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態で
は、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５
’スプライス部位よりも約６から約４９６ヌクレオチド下流（あるいは３’）のイントロ
ン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９
６８－９０６４のいずれか１つに係る配列を有する。
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体中のイントロン４を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは
、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５’スプライス
部位から下流（あるいは３’）のイントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態で
は、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の５
’スプライス部位よりも約６から約４９６ヌクレオチド下流（あるいは３’）のイントロ
ン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９
６８－９０６４のいずれか１つに係る配列を有する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン４配列を
標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡ
Ｄ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも約１６から約４９９ヌクレオ
チド上流（あるいは５’）の、イントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９０６５－９１５４のいずれか１つに係る配列を有する
。
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位から上流（または５’）のイントロン４配列を
標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡ
Ｄ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部位よりも約１６から約４９９ヌクレオ
チド上流（あるいは５’）の、イントロン４配列を標的とする。いくつかの実施形態では
、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ９０６５－９１５４のいずれか１つに係る配列を有する
。
いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体中のエクソン５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、
保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部
位から下流（あるいは３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’ス
プライス部位よりも約２から約４２ヌクレオチド下流（あるいは３’）のエクソン５配列
を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２５５－９
１６３のいずれか１つに係る配列を有する。
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体中のエクソン５を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、
保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’スプライス部
位から下流（あるいは３’）のエクソン５配列を標的とする。いくつかの実施形態では、
ＡＳＯは、保持されたイントロン４を含むＴＥＡＤ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の３’ス
プライス部位よりも約２から約４２ヌクレオチド下流（あるいは３’）のエクソン５配列
を標的とする。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２５５－９
１６３のいずれか１つに係る配列を有する。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン１、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、
１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５にある。実施形態では、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、
保持されたイントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、
１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５の少
なくとも１つのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）におけ
るスプライシングを増強し、続いて、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質産生を増加させる
。
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、イントロン１、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、
１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５にある。実施形態では、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対するＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、
保持されたイントロン１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、
１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５の少
なくとも１つのスプライス部位（５’スプライス部位または３’スプライス部位）におけ
るスプライシングを増強し、続いて、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質産生を増加させる
。
イントロン保持の程度は、パーセントイントロン保持（ＰＩＲ）、すなわち所与のイン
トロンが保持される転写産物のパーセンテージとして表すことができる。手短に言えば、
エクソン－イントロン連結の読み取りとエクソン－エクソン連結の読み取りの平均の合計
に対して、エクソン－イントロン連結にマッピングする平均読み取り数のパーセンテージ
として、ＰＩＲを算出することができる。
トロンが保持される転写産物のパーセンテージとして表すことができる。手短に言えば、
エクソン－イントロン連結の読み取りとエクソン－エクソン連結の読み取りの平均の合計
に対して、エクソン－イントロン連結にマッピングする平均読み取り数のパーセンテージ
として、ＰＩＲを算出することができる。
ＳＣＮ１Ａに関するＰＩＲ値は、例えば、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ， ｅｔ ａｌ．
，２０１４（例えば、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ Ｔａｂｌｅ Ｓ９を参照）によって報
告されており、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
，２０１４（例えば、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ Ｔａｂｌｅ Ｓ９を参照）によって報
告されており、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
実施形態では、本明細書に記載の方法は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の産
生を増加させるために使用される。本明細書において使用される用語「機能的」は、処置
される疾病の１つ以上の症状を除去するのに必要な、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の
活性または機能の量を指す。実施形態では、該方法は、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵ
Ａタンパク質の産生を増加させるために使用される。本明細書において使用される用語「
部分的機能的」は、疾患または疾病の１つ以上の症状を除去または予防するのに必要な活
性または機能の量未満の、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性または機能の量を指す
。いくつかの実施形態では、部分的機能的タンパク質またはＲＮＡは、完全な機能的タン
パク質またはＲＮＡに比して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％
、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なく
とも７５％、少なくとも８０％、８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％少
ない活性をもつだろう。
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の産
生を増加させるために使用される。本明細書において使用される用語「機能的」は、処置
される疾病の１つ以上の症状を除去するのに必要な、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の
活性または機能の量を指す。実施形態では、該方法は、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵ
Ａタンパク質の産生を増加させるために使用される。本明細書において使用される用語「
部分的機能的」は、疾患または疾病の１つ以上の症状を除去または予防するのに必要な活
性または機能の量未満の、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性または機能の量を指す
。いくつかの実施形態では、部分的機能的タンパク質またはＲＮＡは、完全な機能的タン
パク質またはＲＮＡに比して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％
、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なく
とも７５％、少なくとも８０％、８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％少
ない活性をもつだろう。
実施形態では、該方法はＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体を有する被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３
、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴ
ＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１
２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加
させる方法であり、該被験体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性の量が不足し、
前記ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量の不足は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の
ハプロ不全に起因する。そのような実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵ
Ａタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質
が産生されない第２の対立遺伝子を有する。別のそのような実施形態では、被験体は、機
能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、非機能的
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有する。別のそのよう
な実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の
対立遺伝子、および、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の
対立遺伝子を有する。これらの実施形態のいずれの場合でも、アンチセンスオリゴマーは
、（機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする）第１の対立遺伝子から転写さ
れたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合し、それによってＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発し、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤ
ＵＡタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加と、被験体の細胞中のＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１ま
たはＩＤＵＡタンパク質の発現の増加をもたらす。
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体を有する被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３
、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴ
ＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１
２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加
させる方法であり、該被験体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性の量が不足し、
前記ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量の不足は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の
ハプロ不全に起因する。そのような実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵ
Ａタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質
が産生されない第２の対立遺伝子を有する。別のそのような実施形態では、被験体は、機
能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および、非機能的
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有する。別のそのよう
な実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の
対立遺伝子、および、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の
対立遺伝子を有する。これらの実施形態のいずれの場合でも、アンチセンスオリゴマーは
、（機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする）第１の対立遺伝子から転写さ
れたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合し、それによってＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発し、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡ
Ｄ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、Ｌ
ＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤ
ＵＡタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加と、被験体の細胞中のＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１ま
たはＩＤＵＡタンパク質の発現の増加をもたらす。
実施形態では、被験体は、機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の
対立遺伝子、および、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の
対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、（機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク
質をコードする）第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分、
または、（部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲ
Ｘ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１
、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮ
ＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする）第２の対立遺伝
子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と結合し、それによってＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発し、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１また
はＩＤＵＡタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加と、被験体の細胞におけ
る機能的または部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質発現の増加をもたらす。
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第１の
対立遺伝子、および、部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする第２の
対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、（機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク
質をコードする）第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分、
または、（部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲ
Ｘ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１
、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮ
ＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする）第２の対立遺伝
子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分と結合し、それによってＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発し、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１また
はＩＤＵＡタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルの増加と、被験体の細胞におけ
る機能的または部分的機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質発現の増加をもたらす。
関連する実施形態では、前記方法は、タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増大さ
せるためにＡＳＯを用いる方法である。実施形態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ
タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を有する被験体の細胞における、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加させるために使用され、該被験体は、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１また
はＩＤＵＡタンパク質の量または機能の欠失を有する。
せるためにＡＳＯを用いる方法である。実施形態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ
タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を有する被験体の細胞における、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加させるために使用され、該被験体は、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１また
はＩＤＵＡタンパク質の量または機能の欠失を有する。
実施形態では、疾患または疾病の原因となる、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の転写産物は、本明細書に記載されるＡＳＯによって標的化される。いくつかの
実施形態では、疾患の原因ではない、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
転写産物は、ＡＳＯによって標的化される。例えば、特定の経路における第１のタンパク
質の突然変異または不足の結果として生じる疾患は、第２のタンパク質をコードするＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体を標的とすることによって改善され得、それによって第２のタンパク
質産生は増加する。いくつかの実施形態では、第２のタンパク質の活性は、第１のタンパ
ク質の突然変異または不足（それは疾患または疾病の原因である）を補うことができる。
Ａ前駆体の転写産物は、本明細書に記載されるＡＳＯによって標的化される。いくつかの
実施形態では、疾患の原因ではない、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の
転写産物は、ＡＳＯによって標的化される。例えば、特定の経路における第１のタンパク
質の突然変異または不足の結果として生じる疾患は、第２のタンパク質をコードするＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体を標的とすることによって改善され得、それによって第２のタンパク
質産生は増加する。いくつかの実施形態では、第２のタンパク質の活性は、第１のタンパ
ク質の突然変異または不足（それは疾患または疾病の原因である）を補うことができる。
実施形態では、被験体は：
ａ．第１の変異対立遺伝子であって、
ｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して、
減少したレベルで産生され、
ｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能
が低下した形態で産生され、または
ｉｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣ
Ｎ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ
、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、Ａ
ＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質、または機能的ＲＮＡが産生されない、第
１の変異対立遺伝子；および
ｂ．第２の変異対立遺伝子であって、
ｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して減
少したレベルで産生され、
ｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能
が低下した形態で産生され、または
ｉｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣ
Ｎ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ
、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、Ａ
ＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子を
有し；
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、第１の対立遺伝子および／または第２の対立遺伝
子から転写される。これらの実施形態では、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子または第２の対
立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合することで、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘導し、ＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１ま
たはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡレベルの増加を引き起こし、被験体の細胞
における標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現の増加をもたらす。これらの実施形態
では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングの結
果として生じる、発現レベルの増加を有する標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡは、同
等の野性型タンパク質と比較して機能性の低い形態（部分的機能的）、あるいは同等の野
性型タンパク質と比較して完全な機能性を有する形態（完全機能的）、のいずれかであり
得る。
ａ．第１の変異対立遺伝子であって、
ｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して、
減少したレベルで産生され、
ｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能
が低下した形態で産生され、または
ｉｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣ
Ｎ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ
、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、Ａ
ＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質、または機能的ＲＮＡが産生されない、第
１の変異対立遺伝子；および
ｂ．第２の変異対立遺伝子であって、
ｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して減
少したレベルで産生され、
ｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能
が低下した形態で産生され、または
ｉｉｉ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣ
Ｎ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ
、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、Ａ
ＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子を
有し；
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、第１の対立遺伝子および／または第２の対立遺伝
子から転写される。これらの実施形態では、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子または第２の対
立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合することで、ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘導し、ＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１ま
たはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡレベルの増加を引き起こし、被験体の細胞
における標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現の増加をもたらす。これらの実施形態
では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングの結
果として生じる、発現レベルの増加を有する標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡは、同
等の野性型タンパク質と比較して機能性の低い形態（部分的機能的）、あるいは同等の野
性型タンパク質と比較して完全な機能性を有する形態（完全機能的）、のいずれかであり
得る。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルは、例
えば、アンチセンスオリゴマーで処置されない、あるいはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合しないアンチセンスオリゴマーで処置された対照細胞
で産生された、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡをコードするｍＲＮＡの量と比較した場合、１．１
倍から１０倍に増加する。
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルは、例
えば、アンチセンスオリゴマーで処置されない、あるいはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合しないアンチセンスオリゴマーで処置された対照細胞
で産生された、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡをコードするｍＲＮＡの量と比較した場合、１．１
倍から１０倍に増加する。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足に起因する疾病
は、ＡＳＯが標的とされる保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常スプ
ライシングに起因する疾病ではない。実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の
量または活性の不足に起因する疾病は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常ス
プライシングに起因する疾病ではない。実施形態では、選択的スプライシングあるいは異
常スプライシングが、遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体に生じうる。しかしながら、
本発明の組成物および方法は、この選択的スプライシングあるいは異常スプライシングを
予防しないし、修正しない。
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足に起因する疾病
は、ＡＳＯが標的とされる保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常スプ
ライシングに起因する疾病ではない。実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の
量または活性の不足に起因する疾病は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードするＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常ス
プライシングに起因する疾病ではない。実施形態では、選択的スプライシングあるいは異
常スプライシングが、遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体に生じうる。しかしながら、
本発明の組成物および方法は、この選択的スプライシングあるいは異常スプライシングを
予防しないし、修正しない。
実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、部分的に機能的なＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡタンパク質を、１つの対立遺伝子から発現し、ここで前記の部分的に機能
的なＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセ
ンス変異、または部分的な遺伝子欠失に起因する。実施形態では、本発明の方法を使用し
て処置された被験体は、非機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質を、１つの対立遺伝子
から発現し、ここで前記の非機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、１つの対立遺伝
子におけるフレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、部分的な遺伝子欠失
に起因する。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１または
ＩＤＵＡの全遺伝子欠失を、１つの対立遺伝子に有する。
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡタンパク質を、１つの対立遺伝子から発現し、ここで前記の部分的に機能
的なＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、フレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセ
ンス変異、または部分的な遺伝子欠失に起因する。実施形態では、本発明の方法を使用し
て処置された被験体は、非機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質を、１つの対立遺伝子
から発現し、ここで前記の非機能的ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、１つの対立遺伝
子におけるフレームシフト変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、部分的な遺伝子欠失
に起因する。実施形態では、本発明の方法を使用して処置された被験体は、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１または
ＩＤＵＡの全遺伝子欠失を、１つの対立遺伝子に有する。
タンパク質発現を増加させるためのＴＡＮＧＯの使用
前述したように、実施形態では、核内遺伝子出力の標的とされた増強（ＴＡＮＧＯ）は
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加させるために、本発明の方法において使
用され得る。これらの実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする、保
持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）は、細胞の核内にあ
る。保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、および３’スプラ
イス部位に隣接するエクソンを含み、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする、Ｒ
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１またはＩＤＵＡ ｍＲＮＡ前駆体を有する細胞は、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させることができる。ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持され
たイントロンのスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）のス
プライシングを増強することができ、その後に標的タンパク質産生を増加させる。
前述したように、実施形態では、核内遺伝子出力の標的とされた増強（ＴＡＮＧＯ）は
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の発現を増加させるために、本発明の方法において使
用され得る。これらの実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする、保
持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）は、細胞の核内にあ
る。保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、および３’スプラ
イス部位に隣接するエクソンを含み、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質をコードする、Ｒ
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１またはＩＤＵＡ ｍＲＮＡ前駆体を有する細胞は、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させることができる。ＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部分へのＡＳＯのハイブリダイゼーションは、結果として、保持され
たイントロンのスプライス部位（５’スプライス部位あるいは３’スプライス部位）のス
プライシングを増強することができ、その後に標的タンパク質産生を増加させる。
「ｍＲＮＡ前駆体」と「ｍＲＮＡ前駆体の転写産物」の用語は、交換可能に使用され、
少なくとも１つのイントロンを含む任意のｍＲＮＡ前駆体種を指す。実施形態では、ｍＲ
ＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップ
、および／またはポリＡ末端を含む。実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップおよびポリＡ末端の両方を含む
。幾つかの実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・
キャップ、および／またはポリＡ末端を含まない。タンパク質に翻訳されない場合（ある
いは核から細胞質へと輸送された場合）、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は非増殖性のメッセ
ンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子である。
少なくとも１つのイントロンを含む任意のｍＲＮＡ前駆体種を指す。実施形態では、ｍＲ
ＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップ
、および／またはポリＡ末端を含む。実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体またはｍＲＮＡ前駆
体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・キャップおよびポリＡ末端の両方を含む
。幾つかの実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、５’－７－メチルグアノシン・
キャップ、および／またはポリＡ末端を含まない。タンパク質に翻訳されない場合（ある
いは核から細胞質へと輸送された場合）、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は非増殖性のメッセ
ンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子である。
本明細書で使用されるように、「保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体」（「ＲＩ
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体」）は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含むｍＲＮＡ前駆
体の転写産物である。ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイ
ントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプラ
イス部位に隣接するエクソンを含み、標的タンパク質をコードする。「標的タンパク質を
コードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体」は、完全にスプライシングされた時、標的タンパク
質をコードすると解される。「保持されたイントロン」は、同じ遺伝子によってコードさ
れた、例えば隣接するイントロンのような１つ以上の他のイントロンが、同じｍＲＮＡ前
駆体の転写産物からスプライシングアウトされた時に、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物に存在
する任意のイントロンである。幾つかの実施形態では、保持されたイントロンは、標的タ
ンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中で最も豊富なイントロンである。実施形
態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写
されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンであり、そのＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、標的タン
パク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンに対し標的
とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマーが標的にする或いは結合す
る、保持されたイントロンを含む集団中で、２つ以上の保持されたイントロンのスプライ
シングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする成熟ｍ
ＲＮＡが生成される。「成熟ｍＲＮＡ」および「完全にスプライシングされたｍＲＮＡ」
の用語は、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡ（例えば、核
から細胞質へと輸送され、標的タンパク質に翻訳されたｍＲＮＡ）、あるいは完全にプロ
セシングされた機能的ＲＮＡを説明するために、本明細書で交換可能に使用される。「増
殖性ｍＲＮＡ」の用語も、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮ
Ａを説明するために使用することができる。実施形態において、標的領域は、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、ま
たはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富なイン
トロンである、保持されたイントロンにある。
Ｃ ｍＲＮＡ前駆体」）は、少なくとも１つの保持されたイントロンを含むｍＲＮＡ前駆
体の転写産物である。ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイ
ントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプラ
イス部位に隣接するエクソンを含み、標的タンパク質をコードする。「標的タンパク質を
コードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体」は、完全にスプライシングされた時、標的タンパク
質をコードすると解される。「保持されたイントロン」は、同じ遺伝子によってコードさ
れた、例えば隣接するイントロンのような１つ以上の他のイントロンが、同じｍＲＮＡ前
駆体の転写産物からスプライシングアウトされた時に、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物に存在
する任意のイントロンである。幾つかの実施形態では、保持されたイントロンは、標的タ
ンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中で最も豊富なイントロンである。実施形
態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転写
されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンであり、そのＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、標的タン
パク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中で最も豊富なイントロンに対し標的
とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマーが標的にする或いは結合す
る、保持されたイントロンを含む集団中で、２つ以上の保持されたイントロンのスプライ
シングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする成熟ｍ
ＲＮＡが生成される。「成熟ｍＲＮＡ」および「完全にスプライシングされたｍＲＮＡ」
の用語は、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮＡ（例えば、核
から細胞質へと輸送され、標的タンパク質に翻訳されたｍＲＮＡ）、あるいは完全にプロ
セシングされた機能的ＲＮＡを説明するために、本明細書で交換可能に使用される。「増
殖性ｍＲＮＡ」の用語も、標的タンパク質をコードする完全にプロセシングされたｍＲＮ
Ａを説明するために使用することができる。実施形態において、標的領域は、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、ま
たはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富なイン
トロンである、保持されたイントロンにある。
本明細書で使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、あるいは「含む（
ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、
詳細に言及された特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合は、定義された核酸塩基
配列）を含むが、他のいかなる特徴をも排除するものではないと解される。したがって、
本明細書で使用されるように、用語「含んでいる」は包括的であり、詳細に言及されてい
ない追加の特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合、詳細に言及されていない追加
の核酸塩基の存在）を除外しない。
ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変化形は、
詳細に言及された特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合は、定義された核酸塩基
配列）を含むが、他のいかなる特徴をも排除するものではないと解される。したがって、
本明細書で使用されるように、用語「含んでいる」は包括的であり、詳細に言及されてい
ない追加の特徴（例えば、アンチセンスオリゴマーの場合、詳細に言及されていない追加
の核酸塩基の存在）を除外しない。
本明細書で提供される組成物及び方法の何れかの実施形態において、「含んでいる」は
、「～から実質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ま
たは「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」と置き換えられ得る。「～から実質
的に成る」という句は、請求項に係る発明の形質や機能に実質的に影響しない特徴と同様
、特定の特徴（例えば核酸塩基配列）を要するように本明細書において使用される。本明
細書で使用されるように、「成る」という用語は、詳細に言及された特徴（例えば核酸塩
基配列）のみの存在を示すために使用される（よって、特定の核酸塩基配列から成るアン
チセンスオリゴマーの場合には、詳細に言及されていない追加の核酸塩基の存在は除外さ
れる）。
、「～から実質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ま
たは「～から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」と置き換えられ得る。「～から実質
的に成る」という句は、請求項に係る発明の形質や機能に実質的に影響しない特徴と同様
、特定の特徴（例えば核酸塩基配列）を要するように本明細書において使用される。本明
細書で使用されるように、「成る」という用語は、詳細に言及された特徴（例えば核酸塩
基配列）のみの存在を示すために使用される（よって、特定の核酸塩基配列から成るアン
チセンスオリゴマーの場合には、詳細に言及されていない追加の核酸塩基の存在は除外さ
れる）。
実施形態において、標的領域は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富なイントロンである、保持されたイントロン
にある。例えば、２番目に豊富な保持されたイントロンのヌクレオチド配列の独自性、特
定のヌクレオチド配列を標的とするＡＳＯ設計の容易さ、及び／又はＡＳＯを持つイント
ロンの標的化から結果として生じるタンパク質生成の増加の量により、最も豊富な保持さ
れたイントロンではなく、２番目に豊富な保持されたイントロンが標的とされ得る。実施
形態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中において２番目に豊富なイントロンであり、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、
標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富なアン
チセンスオリゴマーに標的とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマー
が標的とされるまたは結合する保持されたイントロンを含む集団において、２つ以上の保
持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的
タンパク質をコードする完全にスプライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富なイントロンである、保持されたイントロン
にある。例えば、２番目に豊富な保持されたイントロンのヌクレオチド配列の独自性、特
定のヌクレオチド配列を標的とするＡＳＯ設計の容易さ、及び／又はＡＳＯを持つイント
ロンの標的化から結果として生じるタンパク質生成の増加の量により、最も豊富な保持さ
れたイントロンではなく、２番目に豊富な保持されたイントロンが標的とされ得る。実施
形態では、保持されたイントロンは、細胞中の標的タンパク質をコードする遺伝子から転
写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団中において２番目に豊富なイントロンであり、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含む。実施形態では、
標的タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富なアン
チセンスオリゴマーに標的とされるアンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴマー
が標的とされるまたは結合する保持されたイントロンを含む集団において、２つ以上の保
持されたイントロンのスプライシングアウトを誘導する。実施形態では、それにより標的
タンパク質をコードする完全にスプライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
実施形態において、ＡＳＯは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体中の保持されていないイントロ
ン内にある、標的とされた領域に相補的である。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部分は、保持されていないイントロンの５’スプライス部位に対する＋６～＋１０
０の領域；または保持されていないイントロンの３’スプライス部位に対する－１６～－
１００の領域内にある。実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持
されていないイントロンの５’スプライス部位に対して＋１００から、保持されていない
イントロンの３’スプライス部位に対して－１００までの領域内にある。領域または配列
の場所を特定するために使用されるように、「内（ｗｉｔｈｉｎ）」は、列挙される位置
で残基を含むように理解される。例えば、＋６～＋１００の領域は、＋６および＋１００
の位置で残基を含む。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする完全にスプ
ライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
ン内にある、標的とされた領域に相補的である。実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部分は、保持されていないイントロンの５’スプライス部位に対する＋６～＋１０
０の領域；または保持されていないイントロンの３’スプライス部位に対する－１６～－
１００の領域内にある。実施形態において、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持
されていないイントロンの５’スプライス部位に対して＋１００から、保持されていない
イントロンの３’スプライス部位に対して－１００までの領域内にある。領域または配列
の場所を特定するために使用されるように、「内（ｗｉｔｈｉｎ）」は、列挙される位置
で残基を含むように理解される。例えば、＋６～＋１００の領域は、＋６および＋１００
の位置で残基を含む。実施形態では、それにより標的タンパク質をコードする完全にスプ
ライシングされた（成熟）ＲＮＡが生成される。
実施形態では、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の保持されたイントロンは非効率的にスプライ
シングされたイントロンである。本明細書で使用されるように「非効率的にスプライシン
グされた」は、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のスプライス部位でのスプライシング
の頻度と比較して、保持されたイントロン（５’スプライス部位または３’スプライス部
位）に隣接しているスプライス部位での比較的少ない頻度のスプライシングを指し得る。
用語「非効率的にスプライシングされた」はまた、スプライス部位でのスプライシングの
相対速度または動力学を指し、ここでは、「非効率的にスプライシングされた」イントロ
ンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のイントロンと比較して遅い速度でスプライシ
ングまたは除去され得る。
シングされたイントロンである。本明細書で使用されるように「非効率的にスプライシン
グされた」は、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のスプライス部位でのスプライシング
の頻度と比較して、保持されたイントロン（５’スプライス部位または３’スプライス部
位）に隣接しているスプライス部位での比較的少ない頻度のスプライシングを指し得る。
用語「非効率的にスプライシングされた」はまた、スプライス部位でのスプライシングの
相対速度または動力学を指し、ここでは、「非効率的にスプライシングされた」イントロ
ンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体における別のイントロンと比較して遅い速度でスプライシ
ングまたは除去され得る。
実施形態において、５’スプライス部位、および保持されたイントロンの＋１～＋６に
隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅでの９つのヌクレオチド配列は、対応する野生型の配
列と同一である。実施形態において、保持されたイントロンの－１５～－１、及び３’ス
プライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅでの１６のヌクレオチド配列は、対応する野生
型の配列と同一である。本明細書で使用されるように、「野生型配列」は、ＮＣＢＩのレ
ポジトリに堆積される公開された参照ゲノムにおけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子の
ヌクレオチド配列を指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ， ８６００ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ Ｐｉｋｅ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，
ＭＤ ＵＳＡ ２０８９４により操作される）。本明細書で使用されるように、「野生型
配列」はＮＣＢＩ遺伝子ＩＤを指す：（ＲＯＭ１：６０９４；ＴＥＡＤ１：７００３；Ｒ
ＤＨ５：５９５９；ＮＲ２Ｅ３：１０００２；ＰＡＸ６：５０８０；ＣＲＸ：１４０６；
ＦＳＣＮ２：２５７９４；ＡＢＣＡ４：２４；ＭＹＯＣ：４６５３；ＴＣＦ４：６９２５
；ＭＦＳＤ８：２５６４７１；ＣＴＮＳ：１４９７；ＮＸＮＬ１：１１５８６１）。本明
細書で使用されるように、「ｅ」で表わされたヌクレオチド位置は、ヌクレオチドがエク
ソン（例えば５’スプライス部位に隣接するエクソンまたは３’スプライス部位に隣接す
るエクソン）の配列に存在することを示す。
隣接するエクソンの－３ｅ～－１ｅでの９つのヌクレオチド配列は、対応する野生型の配
列と同一である。実施形態において、保持されたイントロンの－１５～－１、及び３’ス
プライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅでの１６のヌクレオチド配列は、対応する野生
型の配列と同一である。本明細書で使用されるように、「野生型配列」は、ＮＣＢＩのレ
ポジトリに堆積される公開された参照ゲノムにおけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子の
ヌクレオチド配列を指す（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ， ８６００ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ Ｐｉｋｅ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，
ＭＤ ＵＳＡ ２０８９４により操作される）。本明細書で使用されるように、「野生型
配列」はＮＣＢＩ遺伝子ＩＤを指す：（ＲＯＭ１：６０９４；ＴＥＡＤ１：７００３；Ｒ
ＤＨ５：５９５９；ＮＲ２Ｅ３：１０００２；ＰＡＸ６：５０８０；ＣＲＸ：１４０６；
ＦＳＣＮ２：２５７９４；ＡＢＣＡ４：２４；ＭＹＯＣ：４６５３；ＴＣＦ４：６９２５
；ＭＦＳＤ８：２５６４７１；ＣＴＮＳ：１４９７；ＮＸＮＬ１：１１５８６１）。本明
細書で使用されるように、「ｅ」で表わされたヌクレオチド位置は、ヌクレオチドがエク
ソン（例えば５’スプライス部位に隣接するエクソンまたは３’スプライス部位に隣接す
るエクソン）の配列に存在することを示す。
前記方法は、細胞を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲ
Ｘ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１
、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮ
ＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆
体の一部に相補的であるＡＳＯと接触させる工程を含み、その結果、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、又はＩＤＵ
Ａの発現の増加がもたらされる。本明細書で使用されるように、細胞に「接触させること
」または投与することは、ＡＳＯと細胞が相互に作用するように細胞に最も近づいた状態
でＡＳＯを提供する方法を指す。ＡＳＯと接触される細胞は、細胞を取り入れ、または細
胞にＡＳＯを運ぶ。該方法は、疾病または疾患に関係する又は疾病または疾患に関連する
細胞を、本明細書に記載されるＡＳＯのいずれかと接触させる工程を含む。幾つかの実施
形態では、ＡＳＯは、ＡＳＯを細胞型に対して標的とする、ＡＳＯと疾病または疾患に関
係する又は疾病または疾患に関連する細胞との間の接触を増強する、またはＡＳＯの取り
込みを増強するために、さらに修飾され得るか又は別の分子に結合され得る（例えば、共
有結合される）。
Ｘ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１
、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮ
ＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆
体の一部に相補的であるＡＳＯと接触させる工程を含み、その結果、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、又はＩＤＵ
Ａの発現の増加がもたらされる。本明細書で使用されるように、細胞に「接触させること
」または投与することは、ＡＳＯと細胞が相互に作用するように細胞に最も近づいた状態
でＡＳＯを提供する方法を指す。ＡＳＯと接触される細胞は、細胞を取り入れ、または細
胞にＡＳＯを運ぶ。該方法は、疾病または疾患に関係する又は疾病または疾患に関連する
細胞を、本明細書に記載されるＡＳＯのいずれかと接触させる工程を含む。幾つかの実施
形態では、ＡＳＯは、ＡＳＯを細胞型に対して標的とする、ＡＳＯと疾病または疾患に関
係する又は疾病または疾患に関連する細胞との間の接触を増強する、またはＡＳＯの取り
込みを増強するために、さらに修飾され得るか又は別の分子に結合され得る（例えば、共
有結合される）。
本明細書で使用されるように、用語「タンパク質生成を増加させる」または「標的タン
パク質の発現を増加させる」は、細胞中のｍＲＮＡから翻訳されるタンパク質の量を増強
させることを意味する。「標的タンパク質」は発現／生成の増加が望まれる任意のタンパ
ク質でもよい。
パク質の発現を増加させる」は、細胞中のｍＲＮＡから翻訳されるタンパク質の量を増強
させることを意味する。「標的タンパク質」は発現／生成の増加が望まれる任意のタンパ
ク質でもよい。
実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞
を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的な
ＡＳＯと接触させた結果、ｍＲＮＡ前駆体によりコードされるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、Ｒ
ＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４
、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、
ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの
タンパク質（例えば標的タンパク質）の量の増加がもたらされる。タンパク質の生成を測
定または検出する方法は、当業者に明白であり、例えば、ウェスタンブロッティング、フ
ローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査、及びＥＬＩＳＡといった既知の方法を含む。
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞
を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に相補的な
ＡＳＯと接触させた結果、ｍＲＮＡ前駆体によりコードされるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、Ｒ
ＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４
、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、
ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの
タンパク質（例えば標的タンパク質）の量の増加がもたらされる。タンパク質の生成を測
定または検出する方法は、当業者に明白であり、例えば、ウェスタンブロッティング、フ
ローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査、及びＥＬＩＳＡといった既知の方法を含む。
実施形態において、細胞を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物の標的部分に相補的であるＡＳＯと接触させた結果、ＡＳＯの欠如／処置の欠如の状
態で細胞により生成されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４
０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４
５０、５００、または１０００％の、生成されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量の
増加がもたらされる。実施形態において、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞によ
り生成される、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の総量は、対照の化合物により生成
された標的タンパク質の量と比較して、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、
約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．
１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２か
ら約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、２から約８倍、約２から約９倍、約３から
約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から
約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約
２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約
４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも１０倍増加される。対照の化合物は、例えば
、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物の標的部分に相補的であるＡＳＯと接触させた結果、ＡＳＯの欠如／処置の欠如の状
態で細胞により生成されるタンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４
０、５０、６０、８０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４
５０、５００、または１０００％の、生成されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の量の
増加がもたらされる。実施形態において、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞によ
り生成される、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の総量は、対照の化合物により生成
された標的タンパク質の量と比較して、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、
約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．
１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２か
ら約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、２から約８倍、約２から約９倍、約３から
約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から
約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約
２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約
４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも１０倍増加される。対照の化合物は、例えば
、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
幾つかの実施形態において、細胞を、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物の標的部分に相補的であるＡＳＯと接触させた結果、標的タンパク質をコー
ドする成熟ｍＲＮＡを含む、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質それぞれをコードする
ｍＲＮＡの量の増加がもたらされる。幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
Ａのタンパク質をコードするｍＲＮＡ、又は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコ
ードする成熟ｍＲＮＡの量は、ＡＳＯの欠如／処置の欠如における細胞により生成された
タンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１
００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０
００％増加される。幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質を
コードするｍＲＮＡ、又は、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞において生成され
るＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの総量は、約１．１か
ら約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約
１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から
約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２
から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３
から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍
、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍
、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１
０倍増加される。対照の化合物は、例えば、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ
３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、Ｃ
ＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ
１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の転写産物の標的部分に相補的であるＡＳＯと接触させた結果、標的タンパク質をコー
ドする成熟ｍＲＮＡを含む、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質それぞれをコードする
ｍＲＮＡの量の増加がもたらされる。幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
Ａのタンパク質をコードするｍＲＮＡ、又は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコ
ードする成熟ｍＲＮＡの量は、ＡＳＯの欠如／処置の欠如における細胞により生成された
タンパク質の量と比較して、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１
００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または１０
００％増加される。幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質を
コードするｍＲＮＡ、又は、アンチセンスオリゴマーが接触された細胞において生成され
るＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡの総量は、約１．１か
ら約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約
１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から
約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２
から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３
から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍
、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍
、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１
０倍増加される。対照の化合物は、例えば、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ
３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、Ｃ
ＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ
１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体の標的部分に相補的でないオリゴヌクレオチドでもよい。
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシング
本明細書に提供される方法とアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、また
はＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、またはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させることにより、細胞における
、例えば、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の量又は活性が不足している被験体にお
ける、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させるのに有用である。特に、
本明細書に記載されるような方法と組成物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコ
ードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロ
ンの構成的スプライシングを誘発することができ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、或いはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク
質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタ
ンパク質の発現を増加させる。
本明細書に提供される方法とアンチセンスオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、また
はＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、またはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のタンパク質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させることにより、細胞における
、例えば、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の量又は活性が不足している被験体にお
ける、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、
ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させるのに有用である。特に、
本明細書に記載されるような方法と組成物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコ
ードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロ
ンの構成的スプライシングを誘発することができ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベル、或いはＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク
質をコードする成熟ｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタ
ンパク質の発現を増加させる。
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的なスプライシングは、Ｒ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から保持されたイントロンを正確に取り除き、ここで、保持された
イントロンには野生型スプライス配列がある。本明細書で使用されるように、構成的なス
プライシングは、遺伝子または対立遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプラ
イシング或いは異常なスプライシングを引き起こす突然変異を伴う、遺伝子または対立遺
伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの、保持されたイントロンのスプライシ
ングを包含しない。例えば、保持されたイントロンの構成的なスプライシングは、本明細
書で提供される方法とアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して誘発されるように、ｍ
ＲＮＡ前駆体の異常なスプライシングを調整せず、又はその選択的スプライシングに影響
せず、その結果、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現の増加がもたらされる。
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から保持されたイントロンを正確に取り除き、ここで、保持された
イントロンには野生型スプライス配列がある。本明細書で使用されるように、構成的なス
プライシングは、遺伝子または対立遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプラ
イシング或いは異常なスプライシングを引き起こす突然変異を伴う、遺伝子または対立遺
伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの、保持されたイントロンのスプライシ
ングを包含しない。例えば、保持されたイントロンの構成的なスプライシングは、本明細
書で提供される方法とアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して誘発されるように、ｍ
ＲＮＡ前駆体の異常なスプライシングを調整せず、又はその選択的スプライシングに影響
せず、その結果、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現の増加がもたらされる。
実施形態において、構成的スプライシングは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除くことができ、ここで、ＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、
またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、完全に機能的な標的タンパク質または機能
的ＲＮＡをコードする、野生型遺伝子または対立遺伝子、あるいは多型遺伝子または対立
遺伝子であり、遺伝子または対立遺伝子には、保持されたイントロンの選択的スプライシ
ングまたは異常なスプライシングを引き起こす突然変異が無い。
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲ
ＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除くことができ、ここで、ＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、
またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、完全に機能的な標的タンパク質または機能
的ＲＮＡをコードする、野生型遺伝子または対立遺伝子、あるいは多型遺伝子または対立
遺伝子であり、遺伝子または対立遺伝子には、保持されたイントロンの選択的スプライシ
ングまたは異常なスプライシングを引き起こす突然変異が無い。
幾つかの実施形態において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする、ＲＯ
Ｍ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４
、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、Ｒ
ＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ
１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプ
ライシングは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤ
ＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除き、ここで、
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、野生型対立遺伝子からの生成と比
較して減少したレベルで標的遺伝子または機能的ＲＮＡが生成される、遺伝子または対立
遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子には、保持されたイントロンの選択的スプ
ライシングまたは異常なスプライシングを引き起こす突然変異が無い。これら実施形態で
は、構成的にスプライシングされた保持されたイントロンの正確な除去の結果、同等の野
生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較した時に機能的である標的タンパク質または機
能的ＲＮＡの生成がもたらされる。
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする、ＲＯ
Ｍ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４
、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、Ｒ
ＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ
１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプ
ライシングは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードする、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ
１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、Ｔ
ＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲ
ＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤ
ＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除き、ここで、
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、野生型対立遺伝子からの生成と比
較して減少したレベルで標的遺伝子または機能的ＲＮＡが生成される、遺伝子または対立
遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子には、保持されたイントロンの選択的スプ
ライシングまたは異常なスプライシングを引き起こす突然変異が無い。これら実施形態で
は、構成的にスプライシングされた保持されたイントロンの正確な除去の結果、同等の野
生型タンパク質または機能的ＲＮＡと比較した時に機能的である標的タンパク質または機
能的ＲＮＡの生成がもたらされる。
他の実施形態において、構成的スプライシングは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除くことができ、ここで、ＲＯ
Ｍ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４
、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、Ｒ
ＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ
１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、同等な野生型タンパク質または機能的
ＲＮＡと比較して機能性が減少している形態で生成される標的タンパク質または機能的Ｒ
ＮＡをコードする、遺伝子または対立遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子には
、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを引き起こ
す突然変異が無い。これら実施形態では、構成的にスプライシングされた保持されたイン
トロンの正確な除去の結果、部分的に機能的な標的タンパク質、または、同等の野生型タ
ンパク質または機能的ＲＮＡと比較した時に部分的に機能的である機能的ＲＮＡの生成が
もたらされる。
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体からの保持されたイントロンを正確に取り除くことができ、ここで、ＲＯ
Ｍ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４
、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、Ｒ
ＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ
１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、同等な野生型タンパク質または機能的
ＲＮＡと比較して機能性が減少している形態で生成される標的タンパク質または機能的Ｒ
ＮＡをコードする、遺伝子または対立遺伝子から転写され、遺伝子または対立遺伝子には
、保持されたイントロンの選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを引き起こ
す突然変異が無い。これら実施形態では、構成的にスプライシングされた保持されたイン
トロンの正確な除去の結果、部分的に機能的な標的タンパク質、または、同等の野生型タ
ンパク質または機能的ＲＮＡと比較した時に部分的に機能的である機能的ＲＮＡの生成が
もたらされる。
構成的スプライシングによる保持されたイントロンの「正確な除去」は、エクソンの任
意の部分の除去を行わない、イントロン全体の除去を指す。
意の部分の除去を行わない、イントロン全体の除去を指す。
実施形態において、本明細書に提供されるような、或いは本明細書に記載される方法に
使用されるアンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子から転写される
ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを調節することによ
り、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡの量、または、ＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、
またはＩＤＵＡのタンパク質の量を増加しない。選択的スプライシングまたは異常なスプ
ライシングの調節は、例えばＲＴ－ＰＣＲによりＲＮＡ種の配列と長さを分析する既知の
方法により、および本明細書と文献の中で別記された方法を使用して、測定され得る。実
施形態では、選択的または異常なスプライシングの調節は、少なくとも１０％または１．
１倍の対象のスプライシングされた種の量の増加或いは減少に基づいて決定される。実施
形態において、調節は、本発明の方法における、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ ＮＸＮＬ１ ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質を
コードするｍＲＮＡの増加の判定に関して、本明細書に記載されるように、少なくとも１
０％から１００％、あるいは１．１から１０倍であるレベルの増加または減少に基づいて
、判定される。
使用されるアンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの遺伝子から転写される
ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングまたは異常なスプライシングを調節することによ
り、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするｍＲＮＡの量、または、ＲＯＭ１
、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、Ｍ
ＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ
６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、
またはＩＤＵＡのタンパク質の量を増加しない。選択的スプライシングまたは異常なスプ
ライシングの調節は、例えばＲＴ－ＰＣＲによりＲＮＡ種の配列と長さを分析する既知の
方法により、および本明細書と文献の中で別記された方法を使用して、測定され得る。実
施形態では、選択的または異常なスプライシングの調節は、少なくとも１０％または１．
１倍の対象のスプライシングされた種の量の増加或いは減少に基づいて決定される。実施
形態において、調節は、本発明の方法における、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ
２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８
、ＣＴＮＳ ＮＸＮＬ１ ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、Ｒ
ＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質を
コードするｍＲＮＡの増加の判定に関して、本明細書に記載されるように、少なくとも１
０％から１００％、あるいは１．１から１０倍であるレベルの増加または減少に基づいて
、判定される。
実施形態において、前記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が
、野生型のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングに
より生成され得る方法である。実施形態において、前記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、全長の野生型のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の部分的スプライシングにより生成され得る方法である。実施形態において、Ｒ
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングにより生成され得る。これら実施形態では
、全長のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ前駆体は、野生型スプライス部位配列を持つ
保持されたイントロンのスプライシングと比較して、保持されたイントロンの正確なスプ
ライシングを損なわない、保持されたイントロンのスプライス部位に多型を有し得る。
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が
、野生型のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ
２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、
ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬ
ＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングに
より生成され得る方法である。実施形態において、前記方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ
のＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、全長の野生型のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２
Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、
ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤ
Ｈ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の部分的スプライシングにより生成され得る方法である。実施形態において、Ｒ
ＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ
４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、
ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥ
Ｒ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤ
Ｈ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、
ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、Ｒ
ＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングにより生成され得る。これら実施形態では
、全長のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡ前駆体は、野生型スプライス部位配列を持つ
保持されたイントロンのスプライシングと比較して、保持されたイントロンの正確なスプ
ライシングを損なわない、保持されたイントロンのスプライス部位に多型を有し得る。
実施形態では、ｍＲＮＡのコードするＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、全長の成熟
ｍＲＮＡ、または野生型の成熟ｍＲＮＡである。これらの実施形態では、野生型の成熟ｍ
ＲＮＡによりコードされたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性と比較して、全長の成
熟ｍＲＮＡには成熟ｍＲＮＡによりコードされた標的タンパク質または機能的ＲＮＡの活
性に影響を与えない多型があるかもしれない。
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質は、全長の成熟
ｍＲＮＡ、または野生型の成熟ｍＲＮＡである。これらの実施形態では、野生型の成熟ｍ
ＲＮＡによりコードされたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡタンパク質の活性と比較して、全長の成
熟ｍＲＮＡには成熟ｍＲＮＡによりコードされた標的タンパク質または機能的ＲＮＡの活
性に影響を与えない多型があるかもしれない。
＜アンチセンスオリゴマー＞
本開示の１つの態様は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分
に結合することによりスプライシングを増強するアンチセンスオリゴマーを含む組成物で
ある。本明細書で使用されるように、用語「ＡＳＯ」と「アンチセンスオリゴマー」は、
交換可能に使用され、且つ、ワトソン－クリック型塩基対またはゆらぎ塩基対（Ｇ－Ｕ）
により、標的核酸（例えばＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）配列にハ
イブリダイズする、核酸塩基を含むポリヌクレオチドなどのオリゴマーを指す。ＡＳＯは
、標的配列に相補的な又はほぼ相補的（例えば、標的配列に結合し、スプライス部位でス
プライシングを増強させるのに十分な相補性）である正確な配列を有し得る。ＡＳＯは、
標的核酸（例えば、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分）に結合し（ハイブリダイズし
）、生理学的条件下でハイブリダイズされたままであるように設計されている。典型的に
、ＡＳＯは、意図した（標的とされた）核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、
標的核酸でない限られた数の配列に（標的核酸以外の少数の部位に）ハイブリダイズする
。ＡＳＯの設計は、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分の核酸配列、或いはゲノムまた
は細胞のｍＲＮＡ前駆体またはトランスクリプトームにおける他の場所での十分に類似し
た核酸配列の発生を考慮に入れることができ、その結果、ＡＳＯが他の部位に結合し「オ
フターゲット」効果を引き起こす可能性は限定される。例えば、発明の名称「Ｒｅｄｕｃ
ｉｎｇ Ｎｏｎｓｅｎｓｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ Ｄｅｃａｙ」のＷＯ２０１５
／０３５０９１として公開されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４１５
１におけるものなどの、当業者に既知のアンチセンスオリゴマーは、本明細書に記載され
る方法を実施するために使用され得る。
本開示の１つの態様は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分
に結合することによりスプライシングを増強するアンチセンスオリゴマーを含む組成物で
ある。本明細書で使用されるように、用語「ＡＳＯ」と「アンチセンスオリゴマー」は、
交換可能に使用され、且つ、ワトソン－クリック型塩基対またはゆらぎ塩基対（Ｇ－Ｕ）
により、標的核酸（例えばＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）配列にハ
イブリダイズする、核酸塩基を含むポリヌクレオチドなどのオリゴマーを指す。ＡＳＯは
、標的配列に相補的な又はほぼ相補的（例えば、標的配列に結合し、スプライス部位でス
プライシングを増強させるのに十分な相補性）である正確な配列を有し得る。ＡＳＯは、
標的核酸（例えば、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分）に結合し（ハイブリダイズし
）、生理学的条件下でハイブリダイズされたままであるように設計されている。典型的に
、ＡＳＯは、意図した（標的とされた）核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、
標的核酸でない限られた数の配列に（標的核酸以外の少数の部位に）ハイブリダイズする
。ＡＳＯの設計は、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分の核酸配列、或いはゲノムまた
は細胞のｍＲＮＡ前駆体またはトランスクリプトームにおける他の場所での十分に類似し
た核酸配列の発生を考慮に入れることができ、その結果、ＡＳＯが他の部位に結合し「オ
フターゲット」効果を引き起こす可能性は限定される。例えば、発明の名称「Ｒｅｄｕｃ
ｉｎｇ Ｎｏｎｓｅｎｓｅ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ Ｄｅｃａｙ」のＷＯ２０１５
／０３５０９１として公開されたＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５４１５
１におけるものなどの、当業者に既知のアンチセンスオリゴマーは、本明細書に記載され
る方法を実施するために使用され得る。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、標的核酸またはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分
に「特異的にハイブリダイズする」または「特異的である」。典型的に、そのようなハイ
ブリダイゼーションは、３７℃より実質的に高い融解温度（Ｔｍ）で、好ましくは少なく
とも５０℃で、および典型的に６０℃からおよそ９０℃の間で生じる。そのようなハイブ
リダイゼーションは、好ましくは、厳しいハイブリダイゼーション条件に対応している。
与えられたイオン強度およびｐＨで、Ｔｍは、標的配列の５０％が相補的オリゴヌクレオ
チドにハイブリダイズする温度である。
に「特異的にハイブリダイズする」または「特異的である」。典型的に、そのようなハイ
ブリダイゼーションは、３７℃より実質的に高い融解温度（Ｔｍ）で、好ましくは少なく
とも５０℃で、および典型的に６０℃からおよそ９０℃の間で生じる。そのようなハイブ
リダイゼーションは、好ましくは、厳しいハイブリダイゼーション条件に対応している。
与えられたイオン強度およびｐＨで、Ｔｍは、標的配列の５０％が相補的オリゴヌクレオ
チドにハイブリダイズする温度である。
オリゴヌクレオチドなどのオリゴマーは、ハイブリダイゼーションが２つの一本鎖ポリ
ヌクレオチド間の逆平行構成で生じるときに、互いに「相補的」である。二本鎖ポリヌク
レオチドは、ハイブリダイゼーションが第１のポリヌクレオチドの鎖の１つと第２のポリ
ヌクレオチドの鎖の１つとの間に生じる場合に、別のポリヌクレオチドに「相補的」であ
り得る。相補性（１つのポリヌクレオチドが別のポリヌクレオチドと相補的である程度）
は、一般に容認された塩基対合則に従って、互いに水素結合を形成すると予期される対向
する鎖における塩基の割合（例えばパーセンテージ）の点から数量化できる。アンチセン
スオリゴマー（ＡＳＯ）の配列は、ハイブリダイズするその標的核酸の配列に１００％相
補的である必要はない。特定の実施形態では、ＡＳＯは、標的とされる標的核酸配列内の
標的部位に対する、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくと
も８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列相補性を含むことができる。例えば
、オリゴマー化合物の２０の核酸塩基のうちの１８が標的部位に相補的であり、それ故、
特異的にハイブリダイズするＡＳＯは、９０パーセントの相補性を表わす。この例におい
て、残りの相補的でない核酸塩基は、ともにクラスター化され得るか、または相補的な核
酸塩基と共に分散され（ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｅｄ）、互いに又は相補的な核酸塩基に隣
接している必要はない。ＡＳＯの標的核酸の領域とのパーセント相補性は、ＢＬＡＳＴプ
ログラム（基礎的なローカルアライメント検索ツール）および当該技術分野で既知のＰｏ
ｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂ
ｉｏｌ．， １９９０， ２１５， ４０３－４１０； Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄ
ｅｎ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．， １９９７， ７， ６４９－６５６）を慣例的に使
用して判定され得る。
ヌクレオチド間の逆平行構成で生じるときに、互いに「相補的」である。二本鎖ポリヌク
レオチドは、ハイブリダイゼーションが第１のポリヌクレオチドの鎖の１つと第２のポリ
ヌクレオチドの鎖の１つとの間に生じる場合に、別のポリヌクレオチドに「相補的」であ
り得る。相補性（１つのポリヌクレオチドが別のポリヌクレオチドと相補的である程度）
は、一般に容認された塩基対合則に従って、互いに水素結合を形成すると予期される対向
する鎖における塩基の割合（例えばパーセンテージ）の点から数量化できる。アンチセン
スオリゴマー（ＡＳＯ）の配列は、ハイブリダイズするその標的核酸の配列に１００％相
補的である必要はない。特定の実施形態では、ＡＳＯは、標的とされる標的核酸配列内の
標的部位に対する、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくと
も８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％
、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列相補性を含むことができる。例えば
、オリゴマー化合物の２０の核酸塩基のうちの１８が標的部位に相補的であり、それ故、
特異的にハイブリダイズするＡＳＯは、９０パーセントの相補性を表わす。この例におい
て、残りの相補的でない核酸塩基は、ともにクラスター化され得るか、または相補的な核
酸塩基と共に分散され（ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｅｄ）、互いに又は相補的な核酸塩基に隣
接している必要はない。ＡＳＯの標的核酸の領域とのパーセント相補性は、ＢＬＡＳＴプ
ログラム（基礎的なローカルアライメント検索ツール）および当該技術分野で既知のＰｏ
ｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂ
ｉｏｌ．， １９９０， ２１５， ４０３－４１０； Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄ
ｅｎ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．， １９９７， ７， ６４９－６５６）を慣例的に使
用して判定され得る。
ＡＳＯは、標的配列におけるすべての核酸塩基にハイブリダイズする必要はなく、それ
がハイブリダイズする核酸塩基は、隣接しているか又は隣接していないかもしれない。Ａ
ＳＯは、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし
得、その結果、介在する又は隣接するセグメントは、ハイブリダイゼーション事象に関係
しない（例えば、ループ構造またはヘアピン構造が形成され得る）。特定の実施形態では
、ＡＳＯは、標的ｍＲＮＡ前駆体の転写産物において隣接していない核酸塩基にハイブリ
ダイズする。例えば、ＡＳＯは、ＡＳＯがハイブリダイズしない１つ以上の核酸塩基によ
って分離される、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物における核酸塩基にハイブリダイズすること
ができる。
がハイブリダイズする核酸塩基は、隣接しているか又は隣接していないかもしれない。Ａ
ＳＯは、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の１つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし
得、その結果、介在する又は隣接するセグメントは、ハイブリダイゼーション事象に関係
しない（例えば、ループ構造またはヘアピン構造が形成され得る）。特定の実施形態では
、ＡＳＯは、標的ｍＲＮＡ前駆体の転写産物において隣接していない核酸塩基にハイブリ
ダイズする。例えば、ＡＳＯは、ＡＳＯがハイブリダイズしない１つ以上の核酸塩基によ
って分離される、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物における核酸塩基にハイブリダイズすること
ができる。
本明細書に記載されるＡＳＯは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に存在する核酸塩
基に相補的である核酸塩基を含む。用語「ＡＳＯ」は、オリゴヌクレオチド、および標的
ｍＲＮＡ上の相補的な核酸塩基にハイブリダイズすることができる核酸塩基を含むが、ペ
プチド核酸（ＰＮＡ）などの糖部を含まない、他のオリゴマー分子を具体化する。ＡＳＯ
は、自然発生のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、修飾されたヌクレオチド、または
それらの２つ又は３つの任意の組み合わせを含み得る。用語「自然発生のヌクレオチド」
は、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドを含む。用語「修飾されたヌクレ
オチド」は、修飾された又は置換された糖類及び／又は修飾された骨格を有するヌクレオ
チドを含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯのヌクレオチドのすべてが、修飾されたヌク
レオチドである。本明細書に記載される方法および組成物と適合性のあるＡＳＯの化学修
飾およびＡＳＯの成分は、当業者に明白であり、例えば、米国特許第８，２５８，１０９
号Ｂ２、米国特許第５，６５６，６１２号、米国特許公開番号２０１２／０１９０７２８
、およびＤｉａｓ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎ，Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２
，３４７－３５５で見ることができ、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる
。
基に相補的である核酸塩基を含む。用語「ＡＳＯ」は、オリゴヌクレオチド、および標的
ｍＲＮＡ上の相補的な核酸塩基にハイブリダイズすることができる核酸塩基を含むが、ペ
プチド核酸（ＰＮＡ）などの糖部を含まない、他のオリゴマー分子を具体化する。ＡＳＯ
は、自然発生のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、修飾されたヌクレオチド、または
それらの２つ又は３つの任意の組み合わせを含み得る。用語「自然発生のヌクレオチド」
は、デオキシリボヌクレオチドおよびリボヌクレオチドを含む。用語「修飾されたヌクレ
オチド」は、修飾された又は置換された糖類及び／又は修飾された骨格を有するヌクレオ
チドを含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯのヌクレオチドのすべてが、修飾されたヌク
レオチドである。本明細書に記載される方法および組成物と適合性のあるＡＳＯの化学修
飾およびＡＳＯの成分は、当業者に明白であり、例えば、米国特許第８，２５８，１０９
号Ｂ２、米国特許第５，６５６，６１２号、米国特許公開番号２０１２／０１９０７２８
、およびＤｉａｓ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎ，Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００２
，３４７－３５５で見ることができ、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる
。
ＡＳＯの核酸塩基は、アデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウラシルなどの自
然発生の未修飾の核酸塩基、または標的ｍＲＮＡ前駆体上に存在する核酸塩基との水素結
合が可能であるように未修飾の核酸塩基に十分に類似している合成または修飾された核酸
塩基であり得る。修飾された核酸塩基の例としては、限定されないが、ヒポキサンチン、
キサンチン、７－メチルグアニン、５，６－ジヒドロウラシル、５－メチルシトシン、お
よび５－ヒドロキシメチルシトシンが挙げられる。
然発生の未修飾の核酸塩基、または標的ｍＲＮＡ前駆体上に存在する核酸塩基との水素結
合が可能であるように未修飾の核酸塩基に十分に類似している合成または修飾された核酸
塩基であり得る。修飾された核酸塩基の例としては、限定されないが、ヒポキサンチン、
キサンチン、７－メチルグアニン、５，６－ジヒドロウラシル、５－メチルシトシン、お
よび５－ヒドロキシメチルシトシンが挙げられる。
本明細書に記載されるＡＳＯはまた、オリゴマーの成分に結合する骨格構造を含む。用
語「骨格構造」および「オリゴマー結合」は、交換可能に使用され、ＡＳＯの単量体間の
結合を指し得る。自然発生のオリゴヌクレオチドでは、骨格は、オリゴマーの糖部を結合
する３’－５’ホスホジエステル結合を含む。本明細書に記載されるＡＳＯの骨格構造ま
たはオリゴマー結合は、（限定されないが）ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート
、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホ
ラニラデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｉｌａｄａｔｅ）、ホスホラミデート（ｐｈｏｓｐ
ｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）などを含む。例えば、ＬａＰｌａｎｃｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：９０８１ （１９８６）； Ｓｔｅｃ ｅ
ｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０６：６０７７ （１９８４）
， Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １６：３２
０９ （１９８８）， Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ ６：５３９ １９９１； Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌ
ｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏ
ａｃｈ， ｐｐ． ８７－１０８ （Ｆ． Ｅｃｋｓｔｅｉｎ， Ｅｄ．， Ｏｘｆｏｒ
ｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ （１９９１
））； Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，１５１，５１０号； Ｕｈｌｍａｎ
ｎ ａｎｄ Ｐｅｙｍａｎ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９０：５４３ （１
９９０）を参照。幾つかの実施形態では、ＡＳＯの骨格構造は、亜リン酸を含有していな
いが、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、またはカルバミン酸塩、アミド、および直鎖お
よび環式の炭化水素基を含む連結基において、ペプチド結合を含有している。幾つかの実
施形態では、骨格修飾は、ホスホロチオエート結合である。幾つかの実施形態では、骨格
修飾は、ホスホラミデート結合である。
語「骨格構造」および「オリゴマー結合」は、交換可能に使用され、ＡＳＯの単量体間の
結合を指し得る。自然発生のオリゴヌクレオチドでは、骨格は、オリゴマーの糖部を結合
する３’－５’ホスホジエステル結合を含む。本明細書に記載されるＡＳＯの骨格構造ま
たはオリゴマー結合は、（限定されないが）ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート
、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホ
ラニラデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｉｌａｄａｔｅ）、ホスホラミデート（ｐｈｏｓｐ
ｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）などを含む。例えば、ＬａＰｌａｎｃｈｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４：９０８１ （１９８６）； Ｓｔｅｃ ｅ
ｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０６：６０７７ （１９８４）
， Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １６：３２
０９ （１９８８）， Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ ６：５３９ １９９１； Ｚｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌ
ｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏ
ａｃｈ， ｐｐ． ８７－１０８ （Ｆ． Ｅｃｋｓｔｅｉｎ， Ｅｄ．， Ｏｘｆｏｒ
ｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｎｇｌａｎｄ （１９９１
））； Ｓｔｅｃ ｅｔ ａｌ．， 米国特許第５，１５１，５１０号； Ｕｈｌｍａｎ
ｎ ａｎｄ Ｐｅｙｍａｎ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ９０：５４３ （１
９９０）を参照。幾つかの実施形態では、ＡＳＯの骨格構造は、亜リン酸を含有していな
いが、例えば、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、またはカルバミン酸塩、アミド、および直鎖お
よび環式の炭化水素基を含む連結基において、ペプチド結合を含有している。幾つかの実
施形態では、骨格修飾は、ホスホロチオエート結合である。幾つかの実施形態では、骨格
修飾は、ホスホラミデート結合である。
実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間の結合の各々での立体化学は、ランダ
ムである。実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間の結合の各々での立体化学は
、制御され、ランダムではない。例えば、引用によって本明細書に組み込まれた米国特許
公開番号２０１４／０１９４６１０、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ」は、核酸
オリゴマーにおいて各リン原子でキラリティーの対掌性（ｈａｎｄｅｄｎｅｓｓ）を独立
して選択する方法について記載している。実施形態において、本発明の方法において使用
されるＡＳＯは、ランダムではないリンヌクレオチド間の結合を持つＡＳＯを含む。実施
形態では、本発明の方法に使用される組成物は、純粋なジアステレオマーＡＳＯを含む。
実施形態では、本発明の方法に使用される組成物は、少なくとも約９０％、少なくとも約
９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約
９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約
９９％、約１００％、約９０％～約１００％、約９１％～約１００％、約９２％～約１０
０％、約９３％～約１００％、約９４％～約１００％、約９５％～約１００％、約９６％
～約１００％、約９７％～約１００％、約９８％～約１００％、または約９９％～約１０
０％のジアステレオマー純度を有するＡＳＯを含む。
ムである。実施形態では、ＡＳＯ骨格のリンヌクレオチド間の結合の各々での立体化学は
、制御され、ランダムではない。例えば、引用によって本明細書に組み込まれた米国特許
公開番号２０１４／０１９４６１０、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ」は、核酸
オリゴマーにおいて各リン原子でキラリティーの対掌性（ｈａｎｄｅｄｎｅｓｓ）を独立
して選択する方法について記載している。実施形態において、本発明の方法において使用
されるＡＳＯは、ランダムではないリンヌクレオチド間の結合を持つＡＳＯを含む。実施
形態では、本発明の方法に使用される組成物は、純粋なジアステレオマーＡＳＯを含む。
実施形態では、本発明の方法に使用される組成物は、少なくとも約９０％、少なくとも約
９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約
９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約
９９％、約１００％、約９０％～約１００％、約９１％～約１００％、約９２％～約１０
０％、約９３％～約１００％、約９４％～約１００％、約９５％～約１００％、約９６％
～約１００％、約９７％～約１００％、約９８％～約１００％、または約９９％～約１０
０％のジアステレオマー純度を有するＡＳＯを含む。
実施形態では、ＡＳＯは、そのリンヌクレオチド間の結合でＲｐおよびＳｐの構成のラ
ンダムでない混合物を有している。例えば、ＲｐとＳｐの混合物が、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドにおいて、優れた活性とヌクレアーゼ安定性との間のバランスを達成する必
要があることが示唆されてきた（Ｗａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４，「Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ， ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｓｅｎ
ｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｉｒａｌ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｌｉｎｋａｇｅｓ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ ４２（２２）： １３４５６－１３４６８、これは引用によって本明細
書に組み込まれる）。実施形態では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約５－１００
％のＲｐ、少なくとも約５％のＲｐ、少なくとも約１０％のＲｐ、少なくとも約１５％の
Ｒｐ、少なくとも約２０％のＲｐ、少なくとも約２５％のＲｐ、少なくとも約３０％のＲ
ｐ、少なくとも約３５％のＲｐ、少なくとも約４０％のＲｐ、少なくとも約４５％のＲｐ
、少なくとも約５０％のＲｐ、少なくとも約５５％のＲｐ、少なくとも約６０％のＲｐ、
少なくとも約６５％のＲｐ、少なくとも約７０％のＲｐ、少なくとも約７５％のＲｐ、少
なくとも約８０％のＲｐ、少なくとも約８５％のＲｐ、少なくとも約９０％のＲｐ、また
は少なくとも約９５％のＲｐと、残りのＳｐ、または約１００％のＲｐを含む。実施形態
では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約１０％～約１００％のＲｐ、約１５％～約
１００％のＲｐ、約２０％～約１００％のＲｐ、約２５％～約１００％のＲｐ、約３０％
～約１００％の、約３５％～約１００％のＲｐ、約４０％～約１００％のＲｐ、約４５％
～約１００％のＲｐ、約５０％～約１００％のＲｐ、約５５％～約１００％のＲｐ、約６
０％～約１００％のＲｐ、約６５％～約１００％のＲｐ、約７０％～約１００％のＲｐ、
約７５％～約１００％のＲｐ、約８０％～約１００％のＲｐ、約８５％～約１００％のＲ
ｐ、約９０％～約１００％のＲｐ、または約９５％～約１００％のＲｐ、約２０％～約８
０％のＲｐ、約２５％～約７５％のＲｐ、約３０％～約７０％のＲｐ、約４０％～約６０
％のＲｐ、または約４５％～約５５％のＲｐと、残りのＳｐを含む。
ンダムでない混合物を有している。例えば、ＲｐとＳｐの混合物が、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドにおいて、優れた活性とヌクレアーゼ安定性との間のバランスを達成する必
要があることが示唆されてきた（Ｗａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４，「Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ， ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｓｅｎ
ｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｈｉｒａｌ ｐｈ
ｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｌｉｎｋａｇｅｓ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ ４２（２２）： １３４５６－１３４６８、これは引用によって本明細
書に組み込まれる）。実施形態では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約５－１００
％のＲｐ、少なくとも約５％のＲｐ、少なくとも約１０％のＲｐ、少なくとも約１５％の
Ｒｐ、少なくとも約２０％のＲｐ、少なくとも約２５％のＲｐ、少なくとも約３０％のＲ
ｐ、少なくとも約３５％のＲｐ、少なくとも約４０％のＲｐ、少なくとも約４５％のＲｐ
、少なくとも約５０％のＲｐ、少なくとも約５５％のＲｐ、少なくとも約６０％のＲｐ、
少なくとも約６５％のＲｐ、少なくとも約７０％のＲｐ、少なくとも約７５％のＲｐ、少
なくとも約８０％のＲｐ、少なくとも約８５％のＲｐ、少なくとも約９０％のＲｐ、また
は少なくとも約９５％のＲｐと、残りのＳｐ、または約１００％のＲｐを含む。実施形態
では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約１０％～約１００％のＲｐ、約１５％～約
１００％のＲｐ、約２０％～約１００％のＲｐ、約２５％～約１００％のＲｐ、約３０％
～約１００％の、約３５％～約１００％のＲｐ、約４０％～約１００％のＲｐ、約４５％
～約１００％のＲｐ、約５０％～約１００％のＲｐ、約５５％～約１００％のＲｐ、約６
０％～約１００％のＲｐ、約６５％～約１００％のＲｐ、約７０％～約１００％のＲｐ、
約７５％～約１００％のＲｐ、約８０％～約１００％のＲｐ、約８５％～約１００％のＲ
ｐ、約９０％～約１００％のＲｐ、または約９５％～約１００％のＲｐ、約２０％～約８
０％のＲｐ、約２５％～約７５％のＲｐ、約３０％～約７０％のＲｐ、約４０％～約６０
％のＲｐ、または約４５％～約５５％のＲｐと、残りのＳｐを含む。
実施形態では、本発明の方法に使用されるＡＳＯは、約５－１００％のＳｐ、少なくと
も約５％のＳｐ、少なくとも約１０％のＳｐ、少なくとも約１５％のＳｐ、少なくとも約
２０％のＳｐ、少なくとも約２５％のＳｐ、少なくとも約３０％のＳｐ、少なくとも約３
５％のＳｐ、少なくとも約４０％のＳｐ、少なくとも約４５％のＳｐ、少なくとも約５０
％のＳｐ、少なくとも約５５％のＳｐ、少なくとも約６０％のＳｐ、少なくとも約６５％
のＳｐ、少なくとも約７０％のＳｐ、少なくとも約７５％のＳｐ、少なくとも約８０％の
Ｓｐ、少なくとも約８５％のＳｐ、少なくとも約９０％のＳｐ、または少なくとも約９５
％のＳｐと、残りのＲｐ、あるいは約１００％のＳｐを含む。実施形態では、本発明の方
法に使用されるＡＳＯは、約１０％～約１００％のＳｐ、約１５％～約１００％のＳｐ、
約２０％～約１００％のＳｐ、約２５％～約１００％のＳｐ、約３０％～約１００％のＳ
ｐ、約３５％～約１００％のＳｐ、約４０％～約１００％のＳｐ、約４５％～約１００％
のＳｐ、約５０％～約１００％のＳｐ、約５５％～約１００％のＳｐ、約６０％～約１０
０％のＳｐ、約６５％～約１００％のＳｐ、約７０％～約１００％のＳｐ、約７５％～約
１００％のＳｐ、約８０％～約１００％のＳｐ、約８５％～約１００％のＳｐ、約９０％
～約１００％のＳｐ、または約９５％～約１００％のＳｐ、約２０％～約８０％のＳｐ、
約２５％～約７５％のＳｐ、約３０％～約７０％のＳｐ、約４０％～約６０％のＳｐ、ま
たは約４５％～約５５％のＳｐと、残りのＲｐを含む。
も約５％のＳｐ、少なくとも約１０％のＳｐ、少なくとも約１５％のＳｐ、少なくとも約
２０％のＳｐ、少なくとも約２５％のＳｐ、少なくとも約３０％のＳｐ、少なくとも約３
５％のＳｐ、少なくとも約４０％のＳｐ、少なくとも約４５％のＳｐ、少なくとも約５０
％のＳｐ、少なくとも約５５％のＳｐ、少なくとも約６０％のＳｐ、少なくとも約６５％
のＳｐ、少なくとも約７０％のＳｐ、少なくとも約７５％のＳｐ、少なくとも約８０％の
Ｓｐ、少なくとも約８５％のＳｐ、少なくとも約９０％のＳｐ、または少なくとも約９５
％のＳｐと、残りのＲｐ、あるいは約１００％のＳｐを含む。実施形態では、本発明の方
法に使用されるＡＳＯは、約１０％～約１００％のＳｐ、約１５％～約１００％のＳｐ、
約２０％～約１００％のＳｐ、約２５％～約１００％のＳｐ、約３０％～約１００％のＳ
ｐ、約３５％～約１００％のＳｐ、約４０％～約１００％のＳｐ、約４５％～約１００％
のＳｐ、約５０％～約１００％のＳｐ、約５５％～約１００％のＳｐ、約６０％～約１０
０％のＳｐ、約６５％～約１００％のＳｐ、約７０％～約１００％のＳｐ、約７５％～約
１００％のＳｐ、約８０％～約１００％のＳｐ、約８５％～約１００％のＳｐ、約９０％
～約１００％のＳｐ、または約９５％～約１００％のＳｐ、約２０％～約８０％のＳｐ、
約２５％～約７５％のＳｐ、約３０％～約７０％のＳｐ、約４０％～約６０％のＳｐ、ま
たは約４５％～約５５％のＳｐと、残りのＲｐを含む。
本明細書に記載されるＡＳＯのいずれかは、自然発生のヌクレオチド中に存在するよう
な、リボースまたはデオキシリボースを含む糖部、あるいはモルホリン環を含む、修飾さ
れた糖部または糖アナログを含有し得る。修飾された糖部の限定しない例は、２’－Ｏ－
メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミ
ノエチル、２’Ｆ；Ｎ３’－＞Ｐ５’ホスホラミデート、２’ジメチルアミノオキシエト
キシ、２’ジメチルアミノエトキシエトキシ、２’－グアニジニウム（ｇｕａｎｉｄｉｎ
ｉｄｉｕｍ）、２’－Ｏ－グアニジニウムエチル、カルバミン酸塩修飾した糖、および二
環式修飾した糖などの、２’置換基が挙げられる。幾つかの実施形態では、糖部修飾は、
２’－Ｏ－Ｍｅ、２’Ｆ、および２’ＭＯＥから選択される。幾つかの実施形態では、糖
部修飾は、ロックド核酸（ＬＮＡ）におけるような追加の架橋結合である。幾つかの実施
形態では、糖アナログは、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）などのモルホリン
環を含有している。幾つかの実施形態では、糖部は、リボフラノシルまたは２’デオキシ
リボフラノシルの修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、２’４’抑制された（ｃ
ｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）２’Ｏ－メチルオキシエチル（ｃＭＯＥ）修飾を含む。幾つかの
実施形態では、糖部は、ｃＥｔ ２’，４抑制された２’－ＯエチルＢＮＡ修飾を含む。
幾つかの実施形態では、糖部は、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）修飾を含む。幾つかの
実施形態では、糖部は、エチレン核酸（ＥＮＡ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖
部は、ＭＣＥ修飾を含む。修飾は当該技術分野で既知であり、文献、例えば、Ｊａｒｖｅ
ｒ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４，「Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｌｉｇ
ｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｏｎ Ｓｋｉｐｐｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｌａｔ
ｅｄ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ ２４（１）： ３７－４７に記載され、これは、この目的のための引用
によって本明細書に組み込まれる。
な、リボースまたはデオキシリボースを含む糖部、あるいはモルホリン環を含む、修飾さ
れた糖部または糖アナログを含有し得る。修飾された糖部の限定しない例は、２’－Ｏ－
メチル（２’－Ｏ－Ｍｅ）、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’ＭＯＥ）、２’－Ｏ－アミ
ノエチル、２’Ｆ；Ｎ３’－＞Ｐ５’ホスホラミデート、２’ジメチルアミノオキシエト
キシ、２’ジメチルアミノエトキシエトキシ、２’－グアニジニウム（ｇｕａｎｉｄｉｎ
ｉｄｉｕｍ）、２’－Ｏ－グアニジニウムエチル、カルバミン酸塩修飾した糖、および二
環式修飾した糖などの、２’置換基が挙げられる。幾つかの実施形態では、糖部修飾は、
２’－Ｏ－Ｍｅ、２’Ｆ、および２’ＭＯＥから選択される。幾つかの実施形態では、糖
部修飾は、ロックド核酸（ＬＮＡ）におけるような追加の架橋結合である。幾つかの実施
形態では、糖アナログは、ホスホロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）などのモルホリン
環を含有している。幾つかの実施形態では、糖部は、リボフラノシルまたは２’デオキシ
リボフラノシルの修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖部は、２’４’抑制された（ｃ
ｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）２’Ｏ－メチルオキシエチル（ｃＭＯＥ）修飾を含む。幾つかの
実施形態では、糖部は、ｃＥｔ ２’，４抑制された２’－ＯエチルＢＮＡ修飾を含む。
幾つかの実施形態では、糖部は、トリシクロＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）修飾を含む。幾つかの
実施形態では、糖部は、エチレン核酸（ＥＮＡ）修飾を含む。幾つかの実施形態では、糖
部は、ＭＣＥ修飾を含む。修飾は当該技術分野で既知であり、文献、例えば、Ｊａｒｖｅ
ｒ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４，「Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｌｉｇ
ｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｅｘｏｎ Ｓｋｉｐｐｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｌａｔ
ｅｄ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ ２４（１）： ３７－４７に記載され、これは、この目的のための引用
によって本明細書に組み込まれる。
幾つかの例では、ＡＳＯの各モノマーは、同じ方法で修飾され、例えば、ＡＳＯの骨格
の各結合はホスホロチオエート結合を含み、または各リボース糖部は２’Ｏ－メチル修飾
を含む。ＡＳＯの単量体成分の各々の上に存在する、そのような修飾は、「均一な修飾」
と呼ばれる。幾つかの例では、異なる修飾の組み合わせが望まれ得、例えば、ＡＳＯは、
ホスホロジアミデート結合とモルホリン環を含む糖部（モルホリノ）との組み合わせを含
み得る。ＡＳＯへの異なる修飾の組み合わせは、「混合修飾」または「混合化学作用」と
呼ばれる。
の各結合はホスホロチオエート結合を含み、または各リボース糖部は２’Ｏ－メチル修飾
を含む。ＡＳＯの単量体成分の各々の上に存在する、そのような修飾は、「均一な修飾」
と呼ばれる。幾つかの例では、異なる修飾の組み合わせが望まれ得、例えば、ＡＳＯは、
ホスホロジアミデート結合とモルホリン環を含む糖部（モルホリノ）との組み合わせを含
み得る。ＡＳＯへの異なる修飾の組み合わせは、「混合修飾」または「混合化学作用」と
呼ばれる。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の骨格修飾を含む。幾つかの実施形態では
、ＡＳＯは、１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の
骨格修飾および１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２’ＭＯ
Ｅ修飾およびホスホロチオエート骨格を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ホスホ
ロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ペプチ
ド核酸（ＰＮＡ）を含む。本明細書に記載されるＡＳＯのいずれか又はＡＳＯの成分（例
えば、核酸塩基、糖部、骨格）は、ＡＳＯの望ましい特性または活性を達成するために或
いはＡＳＯの望ましくない特性または活性を減少させるために修飾されてもよい。例えば
、ＡＳＯまたはＡＳＯの１つ以上の成分は、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物上の標的配列への
結合親和性を増強する；非標的配列への結合を減少させる；細胞のヌクレアーゼ（つまり
、ＲＮａｓｅ Ｈ）による分解を減少させる；細胞及び／又は細胞の核へのＡＳＯの取り
込みを改善する；ＡＳＯの薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）または薬力（
ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を変更する；およびＡＳＯの半減期を調節するため
に修飾され得る。
、ＡＳＯは、１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、１つ以上の
骨格修飾および１つ以上の糖部修飾を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２’ＭＯ
Ｅ修飾およびホスホロチオエート骨格を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ホスホ
ロジアミデートモルホリノ（ＰＭＯ）を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ペプチ
ド核酸（ＰＮＡ）を含む。本明細書に記載されるＡＳＯのいずれか又はＡＳＯの成分（例
えば、核酸塩基、糖部、骨格）は、ＡＳＯの望ましい特性または活性を達成するために或
いはＡＳＯの望ましくない特性または活性を減少させるために修飾されてもよい。例えば
、ＡＳＯまたはＡＳＯの１つ以上の成分は、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物上の標的配列への
結合親和性を増強する；非標的配列への結合を減少させる；細胞のヌクレアーゼ（つまり
、ＲＮａｓｅ Ｈ）による分解を減少させる；細胞及び／又は細胞の核へのＡＳＯの取り
込みを改善する；ＡＳＯの薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）または薬力（
ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を変更する；およびＡＳＯの半減期を調節するため
に修飾され得る。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、２’－Ｏ－（２－メトキシエチル）（ＭＯＥ）ホス
ホロチオエート修飾されたヌクレオチドで構成される。そのようなヌクレオチドで構成さ
れたＡＳＯは、特に、本明細書で開示される方法によく適しており、そのような修飾を有
しているオリゴマーは、ヌクレアーゼ分解に対する著しく増強された耐性および増加した
バイオアベイラビリティを有すると示されており、これによって、例えば、本明細書に記
載される幾つかの実施形態における経口送達に適するようになる。例えば、Ｇｅａｒｙ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（
３）：８９０－７； Ｇｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ
Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（３）：８９８－９０４を参照。
ホロチオエート修飾されたヌクレオチドで構成される。そのようなヌクレオチドで構成さ
れたＡＳＯは、特に、本明細書で開示される方法によく適しており、そのような修飾を有
しているオリゴマーは、ヌクレアーゼ分解に対する著しく増強された耐性および増加した
バイオアベイラビリティを有すると示されており、これによって、例えば、本明細書に記
載される幾つかの実施形態における経口送達に適するようになる。例えば、Ｇｅａｒｙ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（
３）：８９０－７； Ｇｅａｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ
Ｔｈｅｒ． ２００１； ２９６（３）：８９８－９０４を参照。
ＡＳＯを合成する方法は当業者に既知である。代替的に又は加えて、ＡＳＯは商用源か
ら得てもよい。
ら得てもよい。
他に明記されない限り、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ前駆体の転写産物、オリゴヌク
レオチド、ＡＳＯなど）配列の左端は、５’末端であり、一本鎖または二本鎖の核酸配列
の左方向は、５’方向と呼ばれる。同様に、核酸配列（一本鎖または二本鎖）の右端また
は右方向は、３’末端または３’方向である。一般に、核酸中の基準点に対する５’にあ
る領域または配列は、「上流」として言及され、核酸中の基準点に対する３’にある領域
または配列は、「下流」として言及される。一般に、ｍＲＮＡの５’方向または５’末端
は、開始コドン（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｒ ｓｔａｒｔ ｃｏｄｏｎ）が位置する場
所であり、一方で、３’末端または３’方向は、終止コドンが位置する場所である。幾つ
かの態様では、核酸中の基準点の上流にあるヌクレオチドは、負の数によって指定され、
基準点の下流にあるヌクレオチドは、正の数によって指定され得る。例えば、基準点（例
えば、ｍＲＮＡ中のエクソン－エクソン連結）は「ゼロ」部位として指定され得、基準点
に直接隣接し且つその上流にあるヌクレオチドは、「マイナス１」、例えば「－１」と指
定され、一方で、基準点に直接隣接し且つその下流にあるヌクレオチドは、「プラス１」
、例えば「＋１」と指定される。
レオチド、ＡＳＯなど）配列の左端は、５’末端であり、一本鎖または二本鎖の核酸配列
の左方向は、５’方向と呼ばれる。同様に、核酸配列（一本鎖または二本鎖）の右端また
は右方向は、３’末端または３’方向である。一般に、核酸中の基準点に対する５’にあ
る領域または配列は、「上流」として言及され、核酸中の基準点に対する３’にある領域
または配列は、「下流」として言及される。一般に、ｍＲＮＡの５’方向または５’末端
は、開始コドン（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｒ ｓｔａｒｔ ｃｏｄｏｎ）が位置する場
所であり、一方で、３’末端または３’方向は、終止コドンが位置する場所である。幾つ
かの態様では、核酸中の基準点の上流にあるヌクレオチドは、負の数によって指定され、
基準点の下流にあるヌクレオチドは、正の数によって指定され得る。例えば、基準点（例
えば、ｍＲＮＡ中のエクソン－エクソン連結）は「ゼロ」部位として指定され得、基準点
に直接隣接し且つその上流にあるヌクレオチドは、「マイナス１」、例えば「－１」と指
定され、一方で、基準点に直接隣接し且つその下流にあるヌクレオチドは、「プラス１」
、例えば「＋１」と指定される。
他の実施形態において、ＡＳＯは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
における保持されたイントロンの５’スプライス部位の下流（３’方向）にある、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分（例えば、５’スプライス部位に
対して正の数により指定される方向）に相補的である（及び、それに結合する）（図１）
。幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対して＋６～＋１００の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、５’スプライス部位に
対して、＋１～＋５までのヌクレオチド（５’スプライス部位の下流に位置付けられた最
初の５つのヌクレオチド）に対して相補的ではない。幾つかの実施形態において、ＡＳＯ
は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対してヌクレオチド＋６と＋５０の間
の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的
であり得る。幾つかの態様では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位
に対する＋６～＋９０、＋６～＋８０、＋６～＋７０、＋６～＋６０、＋６～＋５０、＋
６～＋４０、＋６～＋３０、または＋６～＋２０の領域内にある標的部分に相補的である
。
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
における保持されたイントロンの５’スプライス部位の下流（３’方向）にある、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分（例えば、５’スプライス部位に
対して正の数により指定される方向）に相補的である（及び、それに結合する）（図１）
。幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対して＋６～＋１００の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、
ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮ
Ｓ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２
、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、５’スプライス部位に
対して、＋１～＋５までのヌクレオチド（５’スプライス部位の下流に位置付けられた最
初の５つのヌクレオチド）に対して相補的ではない。幾つかの実施形態において、ＡＳＯ
は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対してヌクレオチド＋６と＋５０の間
の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的
であり得る。幾つかの態様では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位
に対する＋６～＋９０、＋６～＋８０、＋６～＋７０、＋６～＋６０、＋６～＋５０、＋
６～＋４０、＋６～＋３０、または＋６～＋２０の領域内にある標的部分に相補的である
。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ３、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
における保持されたイントロンの５’スプライス部位の上流（５’方向）にある、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ５、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的領域（例えば、負の数により指定され
る方向）に相補的である（図１）。幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイ
ントロンの３’スプライス部位に対して－１６～－１００の領域内にある、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、また
はＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では
、ＡＳＯは、３’スプライス部位に対して、－１～－１５までのヌクレオチド（３’スプ
ライス部位の上流に位置付けられた最初の１５のヌクレオチド）には相補的ではない。幾
つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－
１６～－５０の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分に相補的である。幾つかの態様では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプラ
イス部位に対する－１６～－９０、－１６～－８０、－１６～－７０、－１６～－６０、
－１６～－５０、－１６～－４０、または－１６～－３０の領域内にある、標的部分に相
補的である。
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
における保持されたイントロンの５’スプライス部位の上流（５’方向）にある、ＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ５、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的領域（例えば、負の数により指定され
る方向）に相補的である（図１）。幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイ
ントロンの３’スプライス部位に対して－１６～－１００の領域内にある、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、また
はＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では
、ＡＳＯは、３’スプライス部位に対して、－１～－１５までのヌクレオチド（３’スプ
ライス部位の上流に位置付けられた最初の１５のヌクレオチド）には相補的ではない。幾
つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して－
１６～－５０の領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分に相補的である。幾つかの態様では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプラ
イス部位に対する－１６～－９０、－１６～－８０、－１６～－７０、－１６～－６０、
－１６～－５０、－１６～－４０、または－１６～－３０の領域内にある、標的部分に相
補的である。
実施形態では、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持
されたイントロンの５’スプライス部位に対し＋１００から、保持されたイントロンの３
’スプライス部位に対し－１００までの領域内にある。
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持
されたイントロンの５’スプライス部位に対し＋１００から、保持されたイントロンの３
’スプライス部位に対し－１００までの領域内にある。
幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位（
上流）に隣接するエクソン内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部分に相補的である（図１）。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイン
トロンの５’スプライス部位に隣接する＋２ｅ～－４ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥ
ＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ
、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、
ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、または
ＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、
ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド－１ｅ～－
３ｅに相補的ではない。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’
スプライス部位に対して－４ｅ～－１００ｅ、－４ｅ～－９０ｅ、－４ｅ～－８０ｅ、－
４ｅ～－７０ｅ、－４ｅ～－６０ｅ、－４ｅ～－５０ｅ、－４ｅ～－４０ｅ、－４ｅ～－
３０ｅ、または－４ｅ～－２０ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。
上流）に隣接するエクソン内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部分に相補的である（図１）。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイン
トロンの５’スプライス部位に隣接する＋２ｅ～－４ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥ
ＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ
、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、
ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、または
ＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つかの実施形態では、
ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド－１ｅ～－
３ｅに相補的ではない。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの５’
スプライス部位に対して－４ｅ～－１００ｅ、－４ｅ～－９０ｅ、－４ｅ～－８０ｅ、－
４ｅ～－７０ｅ、－４ｅ～－６０ｅ、－４ｅ～－５０ｅ、－４ｅ～－４０ｅ、－４ｅ～－
３０ｅ、または－４ｅ～－２０ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍ
ＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。
幾つかの実施形態において、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位（
下流）に隣接するエクソン内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部分に相補的である（図１）。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイン
トロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンにおける＋２ｅ～－４ｅの領域内にある
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つか
の実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対するヌクレ
オチド＋１ｅに相補的ではない。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロ
ンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ～＋１００ｅ、＋２ｅ～＋９０ｅ、＋２ｅ～＋８
０ｅ、＋２ｅ～＋７０ｅ、＋２ｅ～＋６０ｅ、＋２ｅ～＋５０ｅ、＋２ｅ～＋４０ｅ、の
＋２ｅ～＋３０ｅ、または＋２ｅ～＋２０ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、Ｒ
ＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４
、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、
ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。ＡＳＯは、スプライシングの特異的
結合および効果的な増強作用に適する任意の長さでもよい。幾つかの実施形態では、ＡＳ
Ｏは８から５０の核酸塩基から成る。例えば、ＡＳＯは、長さが、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２
５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４５または５０の
核酸塩基でもよい。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは５０より多くの核酸塩基から成る。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、長さが８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８
～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８
～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９
～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１
０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸
塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５
０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、
１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核
酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～
２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、１２～１５の核酸塩基、１３～５０の核酸塩基
、１３～４０の核酸塩基、１３～３５の核酸塩基、１３～３０の核酸塩基、１３～２５の
核酸塩基、１３～２０の核酸塩基、１４～５０の核酸塩基、１４～４０の核酸塩基、１４
～３５の核酸塩基、１４～３０の核酸塩基、１４～２５の核酸塩基、１４～２０の核酸塩
基、１５～５０の核酸塩基、１５～４０の核酸塩基、１５～３５の核酸塩基、１５～３０
の核酸塩基、１５～２５の核酸塩基、１５～２０の核酸塩基、２０～５０の核酸塩基、２
０～４０の核酸塩基、２０～３５の核酸塩基、２０～３０の核酸塩基、２０～２５の核酸
塩基、２５～５０の核酸塩基、２５～４０の核酸塩基、２５～３５の核酸塩基、または２
５～３０の核酸塩基である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは長さが１８のヌクレオチド
である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは長さが１５のヌクレオチドである。幾つかの実
施形態では、ＡＳＯは長さが２５のヌクレオチドである。
下流）に隣接するエクソン内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
の標的部分に相補的である（図１）。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイン
トロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンにおける＋２ｅ～－４ｅの領域内にある
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。幾つか
の実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対するヌクレ
オチド＋１ｅに相補的ではない。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、保持されたイントロ
ンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ～＋１００ｅ、＋２ｅ～＋９０ｅ、＋２ｅ～＋８
０ｅ、＋２ｅ～＋７０ｅ、＋２ｅ～＋６０ｅ、＋２ｅ～＋５０ｅ、＋２ｅ～＋４０ｅ、の
＋２ｅ～＋３０ｅ、または＋２ｅ～＋２０ｅの領域内にある、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、Ｒ
ＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４
、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、
ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的である。ＡＳＯは、スプライシングの特異的
結合および効果的な増強作用に適する任意の長さでもよい。幾つかの実施形態では、ＡＳ
Ｏは８から５０の核酸塩基から成る。例えば、ＡＳＯは、長さが、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２
５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４５または５０の
核酸塩基でもよい。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは５０より多くの核酸塩基から成る。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯは、長さが８～５０の核酸塩基、８～４０の核酸塩基、８
～３５の核酸塩基、８～３０の核酸塩基、８～２５の核酸塩基、８～２０の核酸塩基、８
～１５の核酸塩基、９～５０の核酸塩基、９～４０の核酸塩基、９～３５の核酸塩基、９
～３０の核酸塩基、９～２５の核酸塩基、９～２０の核酸塩基、９～１５の核酸塩基、１
０～５０の核酸塩基、１０～４０の核酸塩基、１０～３５の核酸塩基、１０～３０の核酸
塩基、１０～２５の核酸塩基、１０～２０の核酸塩基、１０～１５の核酸塩基、１１～５
０の核酸塩基、１１～４０の核酸塩基、１１～３５の核酸塩基、１１～３０の核酸塩基、
１１～２５の核酸塩基、１１～２０の核酸塩基、１１～１５の核酸塩基、１２～５０の核
酸塩基、１２～４０の核酸塩基、１２～３５の核酸塩基、１２～３０の核酸塩基、１２～
２５の核酸塩基、１２～２０の核酸塩基、１２～１５の核酸塩基、１３～５０の核酸塩基
、１３～４０の核酸塩基、１３～３５の核酸塩基、１３～３０の核酸塩基、１３～２５の
核酸塩基、１３～２０の核酸塩基、１４～５０の核酸塩基、１４～４０の核酸塩基、１４
～３５の核酸塩基、１４～３０の核酸塩基、１４～２５の核酸塩基、１４～２０の核酸塩
基、１５～５０の核酸塩基、１５～４０の核酸塩基、１５～３５の核酸塩基、１５～３０
の核酸塩基、１５～２５の核酸塩基、１５～２０の核酸塩基、２０～５０の核酸塩基、２
０～４０の核酸塩基、２０～３５の核酸塩基、２０～３０の核酸塩基、２０～２５の核酸
塩基、２５～５０の核酸塩基、２５～４０の核酸塩基、２５～３５の核酸塩基、または２
５～３０の核酸塩基である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは長さが１８のヌクレオチド
である。幾つかの実施形態では、ＡＳＯは長さが１５のヌクレオチドである。幾つかの実
施形態では、ＡＳＯは長さが２５のヌクレオチドである。
幾つかの実施形態では、異なる化学的性質を有するが、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の同じ
標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。幾つかの実施形態では、
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の異なる標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用
される。
標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用される。幾つかの実施形態では、
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の異なる標的部分に対して相補的である２つ以上のＡＳＯが使用
される。
実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の部分または抱
合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または
他の抱合体に化学的に連結される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コレ
ステロール部分、コレステリル部分、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基など
の脂肪族鎖、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、または、アダマンタン酢酸と
して、脂質部分が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方法は、公
開された文献に記載されている。実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、限
定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド
、炭水化物、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃ－グルコサ
ミン（ＧｌｕＮＡｃ）、またはマンノース（例えばマンノース６－リン酸）、脂質、また
はポリ炭化水素化合物を含む部分と抱合する。抱合体は、例えばリンカーを使用して、当
技術分野において理解され且つ文献中に記載されるように、砂糖、塩基またはリン酸基上
のいかなる様々な位置においても、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む任意のヌクレ
オチドの１つ以上に連結され得る。リンカーは二価または三価の分枝したリンカーを含む
ことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に付
けられている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば、米国特許第８，４
５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」に記載され、これ
は参照により本明細書に組み込まれる。
合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または
他の抱合体に化学的に連結される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コレ
ステロール部分、コレステリル部分、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基など
の脂肪族鎖、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、または、アダマンタン酢酸と
して、脂質部分が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方法は、公
開された文献に記載されている。実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、限
定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド
、炭水化物、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃ－グルコサ
ミン（ＧｌｕＮＡｃ）、またはマンノース（例えばマンノース６－リン酸）、脂質、また
はポリ炭化水素化合物を含む部分と抱合する。抱合体は、例えばリンカーを使用して、当
技術分野において理解され且つ文献中に記載されるように、砂糖、塩基またはリン酸基上
のいかなる様々な位置においても、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む任意のヌクレ
オチドの１つ以上に連結され得る。リンカーは二価または三価の分枝したリンカーを含む
ことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に付
けられている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば、米国特許第８，４
５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」に記載され、これ
は参照により本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、ＡＳＯにより標的とされる核酸は、真核細胞などの細胞に発現
される、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体である。幾つかの実施形態で
は、用語「細胞」は、細胞の集団を指すこともある。幾つかの実施形態では、細胞は被験
体内に存在する。幾つかの実施形態では、細胞は被験体から単離されている。幾つかの実
施形態では、細胞はエクスビボである。幾つかの実施形態では、細胞は疾病関連細胞もし
くは疾患関連の細胞、または細胞株である。幾つかの実施形態では、細胞はインビトロで
ある（例えば細胞培養液中にある）。
される、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体である。幾つかの実施形態で
は、用語「細胞」は、細胞の集団を指すこともある。幾つかの実施形態では、細胞は被験
体内に存在する。幾つかの実施形態では、細胞は被験体から単離されている。幾つかの実
施形態では、細胞はエクスビボである。幾つかの実施形態では、細胞は疾病関連細胞もし
くは疾患関連の細胞、または細胞株である。幾つかの実施形態では、細胞はインビトロで
ある（例えば細胞培養液中にある）。
医薬組成物
記載された組成物のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、上記方法のいずれかにお
いて使用するための医薬組成物または医薬製剤は、医薬品産業において周知の従来技術に
従って調製することができ、且つ公開文献においても記載されている。実施形態において
、被験体を処置するための医薬組成物または医薬製剤は、上記のような任意のアンチセン
スオリゴマー、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはエステルの
有効量、および薬学的に許容可能な希釈剤を含む。医薬製剤のアンチセンスオリゴマーは
さらに、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含み得る。
記載された組成物のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、上記方法のいずれかにお
いて使用するための医薬組成物または医薬製剤は、医薬品産業において周知の従来技術に
従って調製することができ、且つ公開文献においても記載されている。実施形態において
、被験体を処置するための医薬組成物または医薬製剤は、上記のような任意のアンチセン
スオリゴマー、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはエステルの
有効量、および薬学的に許容可能な希釈剤を含む。医薬製剤のアンチセンスオリゴマーは
さらに、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含み得る。
薬学的に許容可能な塩は、過度の毒性反応、刺激反応、アレルギー反応等を持たないヒ
トおよび下等動物の組織に接する使用に適しており、かつ適切なベネフィット・リスク比
に見合う。（例えば、この目的のための参照によって本明細書に組み込まれるＳ． Ｍ．
Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ， ６６： １－１９ （１９７７）を参照）。塩は、化合物の最終的な分離および
精製中にインサイチュで、または遊離基機能を適切な有機酸と反応させることによって別
々に調製され得る。薬学的に許容可能で無毒な酸付加塩の例は、塩化水素、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸か、またはイオン交換などの他の文書
で立証された方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許
容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホ
ン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩
、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、
グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロ
キシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩
、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン
酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアル
カリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水
酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルのスルホン酸塩、およ
びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第
四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを含む。
トおよび下等動物の組織に接する使用に適しており、かつ適切なベネフィット・リスク比
に見合う。（例えば、この目的のための参照によって本明細書に組み込まれるＳ． Ｍ．
Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ， ６６： １－１９ （１９７７）を参照）。塩は、化合物の最終的な分離および
精製中にインサイチュで、または遊離基機能を適切な有機酸と反応させることによって別
々に調製され得る。薬学的に許容可能で無毒な酸付加塩の例は、塩化水素、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸か、またはイオン交換などの他の文書
で立証された方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許
容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホ
ン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩
、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、
グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロ
キシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩
、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン
酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。代表的なアル
カリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水
酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルのスルホン酸塩、およ
びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第
四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを含む。
実施形態において、組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、
液体シロップ剤、ソフトゲル剤、坐薬および浣腸剤などの多くの可能な剤形のいずれかへ
と製剤される。実施形態において、組成物は、水性媒体、非水性媒体、または混合媒体状
の懸濁液として製剤される。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質
をさらに含むこともある。その懸濁液は、安定化剤も含むこともある。実施形態において
、本発明の医薬製剤または組成物は、限定されないが、溶液、エマルジョン、マイクロエ
マルジョン、発泡体またはリポソーム含有製剤（例えばカチオンリポソームまたは非カチ
オンリポソーム）を含む。
液体シロップ剤、ソフトゲル剤、坐薬および浣腸剤などの多くの可能な剤形のいずれかへ
と製剤される。実施形態において、組成物は、水性媒体、非水性媒体、または混合媒体状
の懸濁液として製剤される。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質
をさらに含むこともある。その懸濁液は、安定化剤も含むこともある。実施形態において
、本発明の医薬製剤または組成物は、限定されないが、溶液、エマルジョン、マイクロエ
マルジョン、発泡体またはリポソーム含有製剤（例えばカチオンリポソームまたは非カチ
オンリポソーム）を含む。
本発明の医薬組成物または製剤は、適切かつ当業者に周知なように、または公開文献に
おいて記載されているように、１つ以上の浸透促進剤、担体、賦形剤、または他の活性成
分もしくは不活性成分を含むこともある。実施形態において、リポソームは立体的に安定
したリポソーム、例えば１つ以上の特定の脂質を含むリポソームも含む。これらの特定の
脂質は、高められた循環寿命を有するリポソームを結果としてもたらす。実施形態におい
て、立体的に安定したリポソームは、１つ以上の糖脂質を含むか、またはポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）部分などの１つ以上の親油性高分子を用いて誘導体化される。実施形
態において、界面活性剤は医薬製剤または組成物中に含まれる。薬物製品、製剤およびエ
マルジョンにおける界面活性剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。複数の
実施形態では、本発明は、例えば、細胞膜を通る拡散を助け、および／または親油性薬物
の浸透性を増強するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドの効率的な送達をもたらす
促進剤を利用する。実施形態において、浸透促進剤は、界面活性剤、脂肪酸、胆汁塩、キ
レート剤、または非キレート非界面活性剤である。
おいて記載されているように、１つ以上の浸透促進剤、担体、賦形剤、または他の活性成
分もしくは不活性成分を含むこともある。実施形態において、リポソームは立体的に安定
したリポソーム、例えば１つ以上の特定の脂質を含むリポソームも含む。これらの特定の
脂質は、高められた循環寿命を有するリポソームを結果としてもたらす。実施形態におい
て、立体的に安定したリポソームは、１つ以上の糖脂質を含むか、またはポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）部分などの１つ以上の親油性高分子を用いて誘導体化される。実施形
態において、界面活性剤は医薬製剤または組成物中に含まれる。薬物製品、製剤およびエ
マルジョンにおける界面活性剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。複数の
実施形態では、本発明は、例えば、細胞膜を通る拡散を助け、および／または親油性薬物
の浸透性を増強するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドの効率的な送達をもたらす
促進剤を利用する。実施形態において、浸透促進剤は、界面活性剤、脂肪酸、胆汁塩、キ
レート剤、または非キレート非界面活性剤である。
実施形態において、医薬製剤は複数のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。実施形
態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは他の薬物または治療剤と組み合わせて投
与される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当技術分野において
知られている任意の方法によって、血液脳関門を介する被験体のアンチセンスオリゴヌク
レオチドの浸透を促進することができる１つ以上の薬剤と共に投与される。例えば、筋組
織内の運動ニューロンへアデノウイルスベクターを投与することによる薬剤の送達は、引
用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６３２，４２７号「Ａｄｅｎｏｖｉ
ｒａｌ－ｖｅｃｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍ
ｅｄｕｌｌａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎｓ」に記載されている。脳、例えば線条体
、視床、海馬、黒質へのベクターの直接的な送達は、例えば、引用によって本明細書に組
み込まれる米国特許第６，７５６，５２３号「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｆｏｒｅｉｇｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎｔｏ ｃ
ｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｐａｒｔｉ
ｃｕｌａｒｌｙ ｉｎ ｂｒａｉｎ」に記載されている。
態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは他の薬物または治療剤と組み合わせて投
与される。実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、当技術分野において
知られている任意の方法によって、血液脳関門を介する被験体のアンチセンスオリゴヌク
レオチドの浸透を促進することができる１つ以上の薬剤と共に投与される。例えば、筋組
織内の運動ニューロンへアデノウイルスベクターを投与することによる薬剤の送達は、引
用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６３２，４２７号「Ａｄｅｎｏｖｉ
ｒａｌ－ｖｅｃｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍ
ｅｄｕｌｌａｒｙ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎｓ」に記載されている。脳、例えば線条体
、視床、海馬、黒質へのベクターの直接的な送達は、例えば、引用によって本明細書に組
み込まれる米国特許第６，７５６，５２３号「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｆｏｒｅｉｇｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎｔｏ ｃ
ｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｐａｒｔｉ
ｃｕｌａｒｌｙ ｉｎ ｂｒａｉｎ」に記載されている。
実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、望ましい薬理学的性質または
薬力学的性質を提供する薬剤に結合されるか抱合される。実施形態において、アンチセン
スオリゴヌクレオチドは、血液脳関門を介する浸透または輸送を促進するために当技術分
野において知られている物質、例えばトランスフェリン受容体の抗体に連結される。実施
形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、アンチセンス化合物をより
効果的にするために、または血液脳関門を通る輸送を増加させるために、ウイルスベクタ
ーに結合される。実施形態において、浸透性の血液脳関門の破壊は、砂糖、例えばメソエ
リスリトール、キシリトール、Ｄ（＋）ガラクトース、Ｄ（＋）ラクトース、Ｄ（＋）キ
シロース、ズルシトール、ミオ－イノシトール、Ｌ（－）フルクトース、Ｄ（－）マンニ
トール、Ｄ（＋）グルコース、Ｄ（＋）アラビノース、Ｄ（－）アラビノース、セロビオ
ース、Ｄ（＋）マルトース、Ｄ（＋）ラフィノース、Ｌ（＋）ラムノース、Ｄ（＋）メリ
ビオース、Ｄ（－） リボース、アドニトール、Ｄ（＋）アラビトール、Ｌ（－）アラビ
トール、Ｄ（＋）フコース、Ｌ（－）フコース、Ｄ（－）リキソース、Ｌ（＋）リキソー
ス、およびＬ（－）リキソース、または アミノ酸、例えばグルタミン、リジン、アルギ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシ
ン、バリン、およびタウリンを注入することにより促進される。脳血液関門浸透を増強す
る方法と材料は、例えば、米国特許第４，８６６，０４２号「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔ
ｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｃｒｏｓｓ ｔ
ｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」、米国特許第６，２９４，５２０号「
Ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｐａｓｓａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂ
ｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」および米国特許第６，９３６，５８９号「Ｐａｒｅｎｔｅｒ
ａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」に記載され、参照により各々が本明細書に組
込まれる。
薬力学的性質を提供する薬剤に結合されるか抱合される。実施形態において、アンチセン
スオリゴヌクレオチドは、血液脳関門を介する浸透または輸送を促進するために当技術分
野において知られている物質、例えばトランスフェリン受容体の抗体に連結される。実施
形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、アンチセンス化合物をより
効果的にするために、または血液脳関門を通る輸送を増加させるために、ウイルスベクタ
ーに結合される。実施形態において、浸透性の血液脳関門の破壊は、砂糖、例えばメソエ
リスリトール、キシリトール、Ｄ（＋）ガラクトース、Ｄ（＋）ラクトース、Ｄ（＋）キ
シロース、ズルシトール、ミオ－イノシトール、Ｌ（－）フルクトース、Ｄ（－）マンニ
トール、Ｄ（＋）グルコース、Ｄ（＋）アラビノース、Ｄ（－）アラビノース、セロビオ
ース、Ｄ（＋）マルトース、Ｄ（＋）ラフィノース、Ｌ（＋）ラムノース、Ｄ（＋）メリ
ビオース、Ｄ（－） リボース、アドニトール、Ｄ（＋）アラビトール、Ｌ（－）アラビ
トール、Ｄ（＋）フコース、Ｌ（－）フコース、Ｄ（－）リキソース、Ｌ（＋）リキソー
ス、およびＬ（－）リキソース、または アミノ酸、例えばグルタミン、リジン、アルギ
ニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシ
ン、バリン、およびタウリンを注入することにより促進される。脳血液関門浸透を増強す
る方法と材料は、例えば、米国特許第４，８６６，０４２号「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔ
ｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｃｒｏｓｓ ｔ
ｈｅ ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」、米国特許第６，２９４，５２０号「
Ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｐａｓｓａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂ
ｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ」および米国特許第６，９３６，５８９号「Ｐａｒｅｎｔｅｒ
ａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ」に記載され、参照により各々が本明細書に組
込まれる。
実施形態では、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の部分または抱
合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または
他の抱合体、に化学的に連結される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コ
レステロール部分、コレステリル部分などのような脂質部分、例えばドデカンジオールま
たはウンデシルの残基、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖などの脂肪族鎖、ま
たは、アダマンタン酢酸が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方
法は、公開された文献に記載されている。複数の実施形態において、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドは、限定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポ
リアミド、ペプチド、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃグ
ルコサミン（ＧａｌＮＡｃ）などの炭水化物、もしくはマンノース（例えばマンノース－
６－リン酸）、脂質、またはポリ炭化水素化合物を含む部分で抱合される。当該技術分野
で理解され文献に記載されるように、例えばリンカーを用いて、抱合体は、糖、塩基また
はリン酸基上のいくつかの位置のうちのいずれかでアンチセンスオリゴヌクレオチドを含
む任意のヌクレオチドの１つ以上に結合することができる。リンカーは二価または三価の
分枝リンカーを含むことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオ
チドの３’末端に結合されている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば
、米国特許第８，４５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ
ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
」に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
合体、例えば、オリゴヌクレオチドの活性または細胞取り込みを増強する標的部分または
他の抱合体、に化学的に連結される。そのような部分には、限定されないが、例えば、コ
レステロール部分、コレステリル部分などのような脂質部分、例えばドデカンジオールま
たはウンデシルの残基、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖などの脂肪族鎖、ま
たは、アダマンタン酢酸が含まれる。親油性部分を含むオリゴヌクレオチドおよび調製方
法は、公開された文献に記載されている。複数の実施形態において、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドは、限定されないが、脱塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポ
リアミド、ペプチド、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃグ
ルコサミン（ＧａｌＮＡｃ）などの炭水化物、もしくはマンノース（例えばマンノース－
６－リン酸）、脂質、またはポリ炭化水素化合物を含む部分で抱合される。当該技術分野
で理解され文献に記載されるように、例えばリンカーを用いて、抱合体は、糖、塩基また
はリン酸基上のいくつかの位置のうちのいずれかでアンチセンスオリゴヌクレオチドを含
む任意のヌクレオチドの１つ以上に結合することができる。リンカーは二価または三価の
分枝リンカーを含むことができる。実施形態では、抱合体はアンチセンスオリゴヌクレオ
チドの３’末端に結合されている。オリゴヌクレオチド抱合体を調製する方法は、例えば
、米国特許第８，４５０，４６７号「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ
ａｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
」に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
被験体の処置
本明細書に提供される組成物のうちのいずれかが個体に投与されうる。「個体」は、「
被験体」または「患者」と交換可能に使用されてもよい。個体は哺乳動物でもよく、例え
ば人間、または、人類以外の霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、馬、ロバ、ヤ
ギ、猫、犬、雌牛、ブタ、あるいは羊などの動物である。実施形態では、個体はヒトであ
る。実施形態では、個体は胎児、胚、または小児である。他の実施形態では、個体は植物
などの別の真核生物であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化
合物は細胞にエクスビボで投与される。
本明細書に提供される組成物のうちのいずれかが個体に投与されうる。「個体」は、「
被験体」または「患者」と交換可能に使用されてもよい。個体は哺乳動物でもよく、例え
ば人間、または、人類以外の霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、馬、ロバ、ヤ
ギ、猫、犬、雌牛、ブタ、あるいは羊などの動物である。実施形態では、個体はヒトであ
る。実施形態では、個体は胎児、胚、または小児である。他の実施形態では、個体は植物
などの別の真核生物であってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化
合物は細胞にエクスビボで投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、疾患または障害を処置する
方法として個体に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記述された
疾病のいずれかなどの遺伝病を有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記
述された疾病のいずれかなどの疾病を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、個
体は、不十分な量のタンパク質または不十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾
病または障害を有するリスクが増大している。個体が、不十分な量のタンパク質または不
十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾病または障害を有するリスクが増大して
いる場合、方法は防止的または予防的な処置を含む。例えば、個体は、その疾病の家族健
康歴のために、そのような疾病または障害を有するリスクが増大している場合がある。典
型的には、そのような疾病または障害を有するリスクが増大している個体は、予防的処置
（例えば、疾病または障害の発症または悪化を予防するかまたは遅らせることによる）か
ら利益を受ける。
方法として個体に投与される。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記述された
疾病のいずれかなどの遺伝病を有する。いくつかの実施形態では、個体は、本明細書に記
述された疾病のいずれかなどの疾病を有するリスクがある。いくつかの実施形態では、個
体は、不十分な量のタンパク質または不十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾
病または障害を有するリスクが増大している。個体が、不十分な量のタンパク質または不
十分な活性のタンパク質により引き起こされる疾病または障害を有するリスクが増大して
いる場合、方法は防止的または予防的な処置を含む。例えば、個体は、その疾病の家族健
康歴のために、そのような疾病または障害を有するリスクが増大している場合がある。典
型的には、そのような疾病または障害を有するリスクが増大している個体は、予防的処置
（例えば、疾病または障害の発症または悪化を予防するかまたは遅らせることによる）か
ら利益を受ける。
本発明のＡＳＯの投与に適切な経路は、ＡＳＯの送達が所望される細胞型に応じて変わ
りうる。本発明のＡＳＯは、例えば、硝子体内注入、網膜下注入、局所適用、移植、腹腔
内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射によって、患者に非経口的に投与されて
もよい。複数の実施形態では、送達は心臓または肝臓に行われる。実施形態では、胎児は
、例えば胎児にＡＳＯ組成物を直接的または間接的に（例えば母親を介して）投与するこ
とによって、子宮内で処置される。
りうる。本発明のＡＳＯは、例えば、硝子体内注入、網膜下注入、局所適用、移植、腹腔
内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射によって、患者に非経口的に投与されて
もよい。複数の実施形態では、送達は心臓または肝臓に行われる。実施形態では、胎児は
、例えば胎児にＡＳＯ組成物を直接的または間接的に（例えば母親を介して）投与するこ
とによって、子宮内で処置される。
本発明の組成物は任意の適切な手段により筋細胞に提供されてもよく、これらの手段に
は、直接的な投与（例えば、治療部位での注射または局所投与による局所的）、または全
身性（例えば非経口または経口）、鼻腔内、経口、または、硝子体内、網膜下、移植、吸
入、腸内、局所、子宮内、膣内、舌下、直腸、筋肉内、胸膜内、脳室内、腹腔内、目、静
脈内、皮下の手段が含まれる。
は、直接的な投与（例えば、治療部位での注射または局所投与による局所的）、または全
身性（例えば非経口または経口）、鼻腔内、経口、または、硝子体内、網膜下、移植、吸
入、腸内、局所、子宮内、膣内、舌下、直腸、筋肉内、胸膜内、脳室内、腹腔内、目、静
脈内、皮下の手段が含まれる。
スプライシングを増強する追加のＡＳＯを特定する方法
標的イントロンにおいて特異的にＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のス
プライシングを増強する付加的なＡＳＯを特定する（判定する）方法も本発明の範囲内で
ある。ｍＲＮＡ前駆体の標的領域内で様々なヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする
ＡＳＯは、標的イントロンのスプライシングの速度および／または程度を改善するＡＳＯ
を特定する（判定する）ためにスクリーニングされてもよい。いくつかの実施形態では、
ＡＳＯはスプライシング抑制因子／サイレンサーの結合部位をブロックまたは妨害するこ
とがある。当該技術分野において既知の任意の方法が、イントロンの標的領域にハイブリ
ダイズされた時に所望の効果（例えばスプライシング、タンパク質または機能的なＲＮＡ
生産の向上）をもたらすＡＳＯを特定する（判定する）ために使用されてもよい。これら
の方法はまた、保持されたイントロンに隣接するエクソン中、または保持されていないイ
ントロン中の標的領域へ結合することにより、保持されたイントロンのスプライシングを
増強するＡＳＯの特定のために使用することができる。使用されうる方法の一例が下記に
提供される。
標的イントロンにおいて特異的にＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体のス
プライシングを増強する付加的なＡＳＯを特定する（判定する）方法も本発明の範囲内で
ある。ｍＲＮＡ前駆体の標的領域内で様々なヌクレオチドに特異的にハイブリダイズする
ＡＳＯは、標的イントロンのスプライシングの速度および／または程度を改善するＡＳＯ
を特定する（判定する）ためにスクリーニングされてもよい。いくつかの実施形態では、
ＡＳＯはスプライシング抑制因子／サイレンサーの結合部位をブロックまたは妨害するこ
とがある。当該技術分野において既知の任意の方法が、イントロンの標的領域にハイブリ
ダイズされた時に所望の効果（例えばスプライシング、タンパク質または機能的なＲＮＡ
生産の向上）をもたらすＡＳＯを特定する（判定する）ために使用されてもよい。これら
の方法はまた、保持されたイントロンに隣接するエクソン中、または保持されていないイ
ントロン中の標的領域へ結合することにより、保持されたイントロンのスプライシングを
増強するＡＳＯの特定のために使用することができる。使用されうる方法の一例が下記に
提供される。
ｍＲＮＡ前駆体の標的領域にハイブリダイズするように設計されたＡＳＯを用いて、Ａ
ＳＯ「ウォーク」（ｗａｌｋ）と呼ばれる、一ラウンドのスクリーニングを行いうる。例
えば、ＡＳＯウォークに使用されるＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部
位のおよそ１００ヌクレオチド上流（例えば、標的とされた／保持されたイントロンの上
流に位置するエクソンの配列の一部）から、標的とされた／保持されたイントロンの５’
スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流まで、および／または、保持されたイン
トロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド上流から、標的とされた／保持
されたイントロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流（例えば、標的
とされた／保持されたイントロンの下流に位置するエクソンの配列の一部）まで、５つの
ヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。例えば、１５ヌクレオチドの長さの第１のＡＳＯ
は、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対しヌクレオチド＋６
から＋２０に特異的にハイブリダイズするように設計され得る。第２のＡＳＯは、標的と
された／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド＋１１から＋
２５に特異的にハイブリダイズするように設計されている。ＡＳＯは、ｍＲＮＡ前駆体の
標的領域に及ぶように設計されている。実施形態では、ＡＳＯは、より密に、例えば、１
、２、３、または４つのヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。さらに、ＡＳＯは、５’
スプライス部位の１００ヌクレオチド下流から、３’スプライス部位の１００ヌクレオチ
ド上流まで敷き詰められ得る。
ＳＯ「ウォーク」（ｗａｌｋ）と呼ばれる、一ラウンドのスクリーニングを行いうる。例
えば、ＡＳＯウォークに使用されるＡＳＯは、保持されたイントロンの５’スプライス部
位のおよそ１００ヌクレオチド上流（例えば、標的とされた／保持されたイントロンの上
流に位置するエクソンの配列の一部）から、標的とされた／保持されたイントロンの５’
スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流まで、および／または、保持されたイン
トロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド上流から、標的とされた／保持
されたイントロンの３’スプライス部位のおよそ１００ヌクレオチド下流（例えば、標的
とされた／保持されたイントロンの下流に位置するエクソンの配列の一部）まで、５つの
ヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。例えば、１５ヌクレオチドの長さの第１のＡＳＯ
は、標的とされた／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対しヌクレオチド＋６
から＋２０に特異的にハイブリダイズするように設計され得る。第２のＡＳＯは、標的と
された／保持されたイントロンの５’スプライス部位に対するヌクレオチド＋１１から＋
２５に特異的にハイブリダイズするように設計されている。ＡＳＯは、ｍＲＮＡ前駆体の
標的領域に及ぶように設計されている。実施形態では、ＡＳＯは、より密に、例えば、１
、２、３、または４つのヌクレオチドごとに敷き詰められ得る。さらに、ＡＳＯは、５’
スプライス部位の１００ヌクレオチド下流から、３’スプライス部位の１００ヌクレオチ
ド上流まで敷き詰められ得る。
１つ以上のＡＳＯ、または１つの対照ＡＳＯ（標的領域にハイブリダイズするとは予期
されていない配列である、スクランブル配列を有するＡＳＯ）は、例えばトランスフェク
ションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体（例えば、本明細書で別記されるＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体）を発現する疾患関連細胞株へと送達される。ＡＳＯの各々のスプライシングを誘
発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、スプ
ライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって
評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。対照ＡＳＯ処理された細胞と比
較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャンクションに及ぶプライマーを使
用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如することは、標的イントロンのスプ
ライシングが増強されたことを示している。いくつかの実施形態では、スプライシング効
率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシングされたｍＲＮＡ
前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載
されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆体によってコードされるタンパ
ク質または機能ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、タンパク質産生の増強）
を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェスタンブロッティング、フロー
サイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評
価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方法も使用することができる。
されていない配列である、スクランブル配列を有するＡＳＯ）は、例えばトランスフェク
ションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体（例えば、本明細書で別記されるＲＩＣ ｍＲＮＡ
前駆体）を発現する疾患関連細胞株へと送達される。ＡＳＯの各々のスプライシングを誘
発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分野で既知の方法、例えば、スプ
ライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって
評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。対照ＡＳＯ処理された細胞と比
較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャンクションに及ぶプライマーを使
用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如することは、標的イントロンのスプ
ライシングが増強されたことを示している。いくつかの実施形態では、スプライシング効
率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対するスプライシングされたｍＲＮＡ
前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシングの程度は、本明細書に記載
されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆体によってコードされるタンパ
ク質または機能ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例えば、タンパク質産生の増強）
を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェスタンブロッティング、フロー
サイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳＡなどの、タンパク質産生を評
価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方法も使用することができる。
ＡＳＯ「ミクロウォーク」（ｍｉｃｒｏ－ｗａｌｋ）と呼ばれる第２ラウンドのスクリ
ーニングは、ｍＲＮＡ前駆体の標的領域にハイブリダイズするように設計されたＡＳＯを
使用して実行され得る。ＡＳＯミクロウォークに使用されるＡＳＯは、ＡＳＯでハイブリ
ダイズされたときに結果的にスプライシングを増強させるｍＲＮＡ前駆体のヌクレオチド
酸配列をさらに改良する（ｒｅｆｉｎｅ）ために、１つのヌクレオチドごとに敷き詰めら
れる。
ーニングは、ｍＲＮＡ前駆体の標的領域にハイブリダイズするように設計されたＡＳＯを
使用して実行され得る。ＡＳＯミクロウォークに使用されるＡＳＯは、ＡＳＯでハイブリ
ダイズされたときに結果的にスプライシングを増強させるｍＲＮＡ前駆体のヌクレオチド
酸配列をさらに改良する（ｒｅｆｉｎｅ）ために、１つのヌクレオチドごとに敷き詰めら
れる。
標的イントロンのスプライシングを促進するＡＳＯによって定義される領域は、１－ｎ
ｔステップ（１－ｎｔ ｓｔｅｐｓ）で配置されたＡＳＯ、ならびに、典型的には１８－
２５ｎｔである、より長いＡＳＯを含む、ＡＳＯ「ミクロウォーク」によって、より詳細
に調査される。
ｔステップ（１－ｎｔ ｓｔｅｐｓ）で配置されたＡＳＯ、ならびに、典型的には１８－
２５ｎｔである、より長いＡＳＯを含む、ＡＳＯ「ミクロウォーク」によって、より詳細
に調査される。
上記でＡＳＯウォークに関して記載されたように、１つ以上のＡＳＯ、または対照ＡＳ
Ｏ（標的領域にハイブリダイズすると予期されていない配列である、スクランブル配列を
有するＡＳＯ）を、例えばトランスフェクションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体を発現す
る疾患関連細胞株へと送達することにより、ＡＳＯミクロウォークが実行されうる。ＡＳ
Ｏの各々のスプライシングを誘発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分
野で既知の方法、例えば、スプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写
酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。
対照ＡＳＯ処理された細胞と比較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャン
クションに及ぶプライマーを使用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如する
ことは、標的イントロンのスプライシングが増強されたことを示している。いくつかの実
施形態では、スプライシング効率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対する
スプライシングされたｍＲＮＡ前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシ
ングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆
体によってコードされるタンパク質または機能ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例
えば、タンパク質産生の増強）を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェ
スタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳ
Ａなどの、タンパク質産生を評価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方
法も使用することができる。
Ｏ（標的領域にハイブリダイズすると予期されていない配列である、スクランブル配列を
有するＡＳＯ）を、例えばトランスフェクションによって、標的ｍＲＮＡ前駆体を発現す
る疾患関連細胞株へと送達することにより、ＡＳＯミクロウォークが実行されうる。ＡＳ
Ｏの各々のスプライシングを誘発する効果は、本明細書で記載されるように、当該技術分
野で既知の方法、例えば、スプライスジャンクションに及ぶプライマーを使用する逆転写
酵素（ＲＴ）－ＰＣＲによって評価され得る（「イントロン保持事象の特定」を参照）。
対照ＡＳＯ処理された細胞と比較して、ＡＳＯ処理された細胞におけるスプライスジャン
クションに及ぶプライマーを使用して生成されたＲＴ－ＰＣＲ産物が減少または欠如する
ことは、標的イントロンのスプライシングが増強されたことを示している。いくつかの実
施形態では、スプライシング効率、スプライシングされていないｍＲＮＡ前駆体に対する
スプライシングされたｍＲＮＡ前駆体の割合、スプライシングの速度、またはスプライシ
ングの程度は、本明細書に記載されるＡＳＯを使用して改善され得る。標的ｍＲＮＡ前駆
体によってコードされるタンパク質または機能ＲＮＡの量も、各ＡＳＯが所望の効果（例
えば、タンパク質産生の増強）を達成したかどうかを判定するために評価され得る。ウェ
スタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡検査法、およびＥＬＩＳ
Ａなどの、タンパク質産生を評価し及び／又は定量するための、当該技術分野で既知の方
法も使用することができる。
ｍＲＮＡ前駆体の領域にハイブリダイズされたときに、結果的にスプライシングを増強
させ、タンパク質産生を増加させるＡＳＯは、動物モデル、例えば、全長ヒト遺伝子がノ
ックインされたトランスジェニックマウスモデルまたは疾患のヒト化マウスモデルを使用
して、インビボで試験され得る。ＡＳＯの投与に適した経路は、ＡＳＯの送達が望まれる
疾患及び／又は細胞型に応じて変化し得る。ＡＳＯは、例えば、腹腔内注射、筋肉注射、
皮下注射、または静脈注射によって投与され得る。投与後に、モデル動物の細胞、組織、
及び／又は臓器は、当該技術分野に既知の方法および本明細書に記載される方法によって
、例えば、スプライシング（効率、速度、程度）およびタンパク質産生を評価することに
より、ＡＳＯ処置の効果を判定するために評価され得る。動物モデルはまた、疾患または
疾患重症度の表現型の徴候または行動的な徴候であり得る。
させ、タンパク質産生を増加させるＡＳＯは、動物モデル、例えば、全長ヒト遺伝子がノ
ックインされたトランスジェニックマウスモデルまたは疾患のヒト化マウスモデルを使用
して、インビボで試験され得る。ＡＳＯの投与に適した経路は、ＡＳＯの送達が望まれる
疾患及び／又は細胞型に応じて変化し得る。ＡＳＯは、例えば、腹腔内注射、筋肉注射、
皮下注射、または静脈注射によって投与され得る。投与後に、モデル動物の細胞、組織、
及び／又は臓器は、当該技術分野に既知の方法および本明細書に記載される方法によって
、例えば、スプライシング（効率、速度、程度）およびタンパク質産生を評価することに
より、ＡＳＯ処置の効果を判定するために評価され得る。動物モデルはまた、疾患または
疾患重症度の表現型の徴候または行動的な徴候であり得る。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載された一方、そのような実施形態が
一例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化およ
び置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に
記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれ
ないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求
項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるという
ことが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによっ
て、必要としている被験体の眼疾患を処置する方法であって、該細胞は、保持されたイン
トロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’
スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標
的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク
質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチ
センスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイント
ロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構
成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能
的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡ
の発現を増加させる、方法。
［２］
眼疾患は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜
色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両
側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素
変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆
体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー－３、中
央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内
障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、
白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天
黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅い
クリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、
色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイ
エ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［１］に記
載の方法。
［３］
標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ここで、該標的タンパク質は、保持
されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によって
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現
であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５
’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣
接するエクソンを含み、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク
質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコー
ドし、該方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善するこ
とによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣ
Ｎ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ
、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、Ａ
ＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分へ相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と、細胞とを接触させ、それによって
、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率の
改善によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構
成的にスプライシングされ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３
、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴ
ＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１
２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質をコードす
るｍＲＮＡのレベルを増加させる工程と、細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパ
ク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増
加させる工程と、を含み、ここで、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、
方法。
［４］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［１］または［２］に記載の方法
。
［５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量または活性が不足している標
的タンパク質または機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償タンパク質または
補償する機能的ＲＮＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
細胞は、不足した量または活性のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質によって引き起こ
された疾病を有する被験体内にある、またはその被験体由来である、［３］に記載の方法
。
［７］
標的タンパク質の量の不足は標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここ
で被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および標的タンパ
ク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第
２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［６］のいずれか１つに記載の
方法。
［８］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた
疾病を有し、ここで被験体は、
（ａ）第１の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産
生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する
形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）第２の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産
生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する
形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子と、を有し、
ここで、被験体は、第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対
立遺伝子は（ｂ）（ｉ）または（ｂ）（ｉｉ）であり、かつ被験体が第２の変異対立遺伝
子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）
（ｉｉ）であり、およびここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）もしくは（ａ
）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子から、および／または（ｂ）（ｉ）もしくは（ｂ
）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］から［６］のいずれか１
つに記載の方法。
［９］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能が低下した形態で産生され
る、［８］に記載の方法。
［１０］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して完全に機能的である形態で産生
される、［８］に記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保
持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の
保持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）Ｃ
ＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ
）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ
）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１
、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ
）ＣＲＸである、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに、
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を
含む、［１３］に記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７
１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６
５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０
％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］また
は[１４]に記載の方法。
［１６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対する、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３
６、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ４０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６
７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もし
くはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１３］から［１７］のいずれか１
つに記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域
内；または
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領
域
内の保持されたイントロンにある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］
アンチセンスオリゴマーが、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’ス
プライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にある、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一
部を標的とする、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の組成物。
［２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにお
ける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法
。
［２２］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子か
ら転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパ
ク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２０］のいずれか１つに記載
の方法。
［２３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の
変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質ま
たは機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２２］のいずれか１つに記載の方法
。
［２４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングまたは野生型
ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって産生された、［１］から［２３］のいず
れか１つに記載の方法。
［２５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは
野生型成熟ｍＲＮＡである、［１］から［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
産生される標的タンパク質は全長タンパク質または野生型タンパク質である、［１］か
ら［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞内で産生された標的タンパク質または機
能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質また
は機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１倍から約１０倍、約１
．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約１０倍、
約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．１倍から
約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍から約７
倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７倍、約３
倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４倍から約
９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約
２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも約５
倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の方
法。
［２８］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞によって産生された標的タンパク質の総
量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１倍から約１０
倍、約１．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約
１０倍、約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．
１倍から約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍
から約７倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７
倍、約３倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４
倍から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少な
くとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なく
とも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２７］のいずれか１つに
記載の方法。
［２９］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、［１］から［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏメチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル部
分を含む、［１］から［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］から［３
０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］
各糖部は修飾された糖部である、［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［１］から［３２］のいずれ
か１つに記載の方法。
［３４］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１］から［３３］
のいずれか１つに記載の方法。
［３５］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保
持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団
において最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれか１
つに記載の方法。
［３６］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タン
パク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘発す
る、［３５］に記載の方法。
［３７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保
持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団
において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれ
か１つに記載の方法。
［３８］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的
タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘
発する、［３７］に記載の方法。
［３９］
疾病は疾患また障害である、［６］から［３８］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼
底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全
－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、
網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２
、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー
－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー
先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロ
フィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レー
バー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１
）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性
症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー
－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［
３９］に記載の方法。
［４１］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によ
ってコードされる、［４０］に記載の方法。
［４２］
タンパク質の発現を評価する工程をさらに含む、［１］から［４１］のいずれか１つに
記載の方法。
［４３］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分へ結合する、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４４］
被験体はヒトである、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］
被験体はヒト以外の動物である、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］
被験体は胎児、胚、または小児である、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方
法。
［４７］
細胞はエスクビボにある、［１］から［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］
アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹
腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される、［１］から［
４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］
５’スプライス部位に隣接しているエクソンの－３ｅから－１ｅおよび保持されたイン
トロンの＋１から＋６における９つのヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である
、［１］から［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］
保持されたイントロンの－１５から－１および３’スプライス部位に隣接しているエク
ソンの＋１ｅにおける１６のヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である、［１］
から［４９］のいずれか１つに記載の方法。
［５１］
［１］から［５０］のいずれか１つの方法で使用される、アンチセンスオリゴマー。
［５２］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８
０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含
む、アンチセンスオリゴマー。
［５３］
［５１］または［５２］のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む、医薬組成物。
［５４］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、ま
たは静脈内注射によって［５３］の医薬組成物を投与することにより、それらを必要とし
ている被験体を処置する方法。
［５５］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、処置を必要とし
ている被験体における、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状
眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不
全－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７
、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－
２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィ
ー－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバ
ー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジスト
ロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レ
ーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ
１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変
性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラ
ー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群を処置す
るための細胞により、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用
されるためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタン
パク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足してお
り、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードす
る、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のス
プライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；または
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増強または交換する、補償タ
ンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足しているＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足している機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償
する機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接
しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持され
たイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的
ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［５６］
処置を必要とする被験体におけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質に関連する疾病を
処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、該方法は、被
験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含み
、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位
に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを
含む保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、該方法は、細胞をアンチセンスオリゴ
マーと接触させる工程であって、それによって、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１または
ＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプ
ライシングされ、それにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの
レベルを増加させる工程と、被験体の細胞においてＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質
の発現を増加させる工程を含む、組成物。
［５７］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［５６］に記載の組成物。
［５８］
疾病は疾患また障害である、［５６］または［５７］に記載の組成物。
［５９］
疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼
底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全
－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、
網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２
、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー
－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー
先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロ
フィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レー
バー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１
）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性
症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー
－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［
５８］に記載の組成物。
［６０］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によ
ってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６１］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６
から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保持されたイ
ントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６０］のい
ずれか１つに記載の組成物。
［６２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の
保持されたイントロンにある、［５５］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）Ｃ
ＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ
）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ
）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１
、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ
）ＣＲＸである、［５５］から［６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［６４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を
含む、［６３］に記載の組成物。
［６５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７
１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６
５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０
％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］また
は［６４］に記載の組成物。
［６６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４ －２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６５］のいずれか１つに記載の組成物。
［６７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３
６、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ４０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１，もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６
７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もし
くはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［６８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［６３］から［６７］のいずれか
１つに記載の組成物。
［６９］
アンチセンスオリゴマーは、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対す
る＋６から＋１００の領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００
の領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［
５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７０］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド下流から少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプ
ライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を
標的とする、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにお
ける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組
成物。
［７２］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子か
ら転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク
質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７１］のいずれか１つに記載
の組成物。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の
変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質また
は機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７２］のいずれか１つに記載の組成
物。
［７４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部
分的スプライシングによって産生された、［５５］から［７３］のいずれか１つに記載の
組成物。
［７５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは
野生型成熟ｍＲＮＡである、［５５］から［７４］のいずれか１つに記載の組成物。
［７６］
産生される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［５５
］から［７５］のいずれか１つに記載の組成物。
［７７］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［５５］から［７６］のいずれか１つ
に記載の組成物。
［７８］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイン
トロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［７９］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持された
イントロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［８０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、［５５］から［７９］のいずれか１つに記載の組成物。
［８１］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［５５］から［８
０］のいずれか１つに記載の組成物。
［８２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル
部分を含む、［５５］から［８１］のいずれか１つに記載の組成物。
［８３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［５５］から［８
２］のいずれか１つに記載の組成物。
［８４］
各糖部は修飾された糖部である、［８３］に記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［５５］から［８４］のいず
れか１つに記載の組成物。
［８６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［５５］から［８５
］のいずれか１つに記載の組成物。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分へ結合する、［５５］から［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［８８］
［５５］から［８７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を
含む、医薬組成物。
［８９］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、ま
たは静脈内注射によって［８８］の医薬組成物を投与することにより、必要としている被
験体を処置する方法。
［９０］
医薬組成物であって、該医薬組成物は：不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮ
Ａの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ここで
、該不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、保持されたイントロ
ンを含み、該アンチセンスオリゴマーは、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮ
Ａの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセ
ンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［９１］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［
９０］に記載の医薬組成物。
［９２］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロ
ンの５’スプライス部位に対する＋５００から保持されたイントロンの３’スプライス部
位に対する－５００の領域内の保持されたイントロンにある、［９０］または［９１］に
記載の医薬組成物。
［９３］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１－［２３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、
９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列に
よってコードされる、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９４］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２４－［８３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％
、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む
、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９６］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９０］に記載の
医薬化合物。
［９７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオ部分ロ、または２’－Ｏ－メトキシエチル
部分を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９８］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９０］に記載の
医薬組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［９０
］または［９１］に記載の医薬組成物。
［１０１］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６５５－２６７１４から選択される配列内にある、［９０］または［９
１］に記載の医薬組成物。
［１０２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６［６５４］のいずれか１
つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、
９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を
含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４から選択されるヌ
クレオチド配列を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または
静脈内注射のために製剤される、［９０］から［１０３］のいずれか１つに記載の医薬組
成物。
［１０５］
保持されたイントロンの除去を促進するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの
ｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態
をコードする、完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生する
方法であって、該方法は：
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程と；
（ｂ）アンチセンスオリゴマーを、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転
写産物にハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
ＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコード
可能であり、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と；
（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコードする、完全に処理さ
れたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生するために、不足しているＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを取り
除く工程と；
（ｄ）完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、ま
たはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態を翻訳する工程と；
を含む、方法。
［１０６］
保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である、［１０５］に記載の方法。
［１０７］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
ＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１０５］または［１０６］に記載の方
法。
［１０８］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病
を抱える被験体を処置する方法であって、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６［
６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２
％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備
えるヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを、被験体へ投与する工程を含む、
方法。
一例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化およ
び置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に
記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれ
ないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求
項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるという
ことが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによっ
て、必要としている被験体の眼疾患を処置する方法であって、該細胞は、保持されたイン
トロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’
スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標
的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク
質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチ
センスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイント
ロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構
成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能
的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡ
の発現を増加させる、方法。
［２］
眼疾患は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜
色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両
側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素
変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆
体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー－３、中
央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内
障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、
白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天
黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅い
クリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、
色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイ
エ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［１］に記
載の方法。
［３］
標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ここで、該標的タンパク質は、保持
されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によって
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現
であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５
’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣
接するエクソンを含み、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク
質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコー
ドし、該方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善するこ
とによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣ
Ｎ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ
、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、Ａ
ＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分へ相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と、細胞とを接触させ、それによって
、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率の
改善によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構
成的にスプライシングされ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３
、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴ
ＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１
２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質をコードす
るｍＲＮＡのレベルを増加させる工程と、細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパ
ク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増
加させる工程と、を含み、ここで、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、
方法。
［４］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［１］または［２］に記載の方法
。
［５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量または活性が不足している標
的タンパク質または機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償タンパク質または
補償する機能的ＲＮＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
細胞は、不足した量または活性のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質によって引き起こ
された疾病を有する被験体内にある、またはその被験体由来である、［３］に記載の方法
。
［７］
標的タンパク質の量の不足は標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここ
で被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および標的タンパ
ク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第
２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［６］のいずれか１つに記載の
方法。
［８］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた
疾病を有し、ここで被験体は、
（ａ）第１の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産
生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する
形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）第２の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産
生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する
形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子と、を有し、
ここで、被験体は、第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対
立遺伝子は（ｂ）（ｉ）または（ｂ）（ｉｉ）であり、かつ被験体が第２の変異対立遺伝
子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）
（ｉｉ）であり、およびここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）もしくは（ａ
）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子から、および／または（ｂ）（ｉ）もしくは（ｂ
）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］から［６］のいずれか１
つに記載の方法。
［９］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能が低下した形態で産生され
る、［８］に記載の方法。
［１０］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して完全に機能的である形態で産生
される、［８］に記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保
持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の
保持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）Ｃ
ＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ
）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ
）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１
、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ
）ＣＲＸである、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに、
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を
含む、［１３］に記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７
１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６
５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０
％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］また
は[１４]に記載の方法。
［１６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対する、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３
６、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ４０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６
７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もし
くはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１３］から［１７］のいずれか１
つに記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域
内；または
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領
域
内の保持されたイントロンにある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］
アンチセンスオリゴマーが、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’ス
プライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にある、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一
部を標的とする、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の組成物。
［２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにお
ける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法
。
［２２］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子か
ら転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパ
ク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２０］のいずれか１つに記載
の方法。
［２３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の
変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質ま
たは機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２２］のいずれか１つに記載の方法
。
［２４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングまたは野生型
ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって産生された、［１］から［２３］のいず
れか１つに記載の方法。
［２５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは
野生型成熟ｍＲＮＡである、［１］から［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
産生される標的タンパク質は全長タンパク質または野生型タンパク質である、［１］か
ら［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞内で産生された標的タンパク質または機
能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質また
は機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１倍から約１０倍、約１
．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約１０倍、
約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．１倍から
約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍から約７
倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７倍、約３
倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４倍から約
９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約
２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも約５
倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の方
法。
［２８］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞によって産生された標的タンパク質の総
量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１倍から約１０
倍、約１．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約
１０倍、約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．
１倍から約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍
から約７倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７
倍、約３倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４
倍から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少な
くとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なく
とも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２７］のいずれか１つに
記載の方法。
［２９］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、［１］から［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏメチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル部
分を含む、［１］から［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］から［３
０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］
各糖部は修飾された糖部である、［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［１］から［３２］のいずれ
か１つに記載の方法。
［３４］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１］から［３３］
のいずれか１つに記載の方法。
［３５］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保
持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団
において最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれか１
つに記載の方法。
［３６］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タン
パク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘発す
る、［３５］に記載の方法。
［３７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保
持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団
において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれ
か１つに記載の方法。
［３８］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的
タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘
発する、［３７］に記載の方法。
［３９］
疾病は疾患また障害である、［６］から［３８］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼
底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全
－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、
網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２
、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー
－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー
先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロ
フィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レー
バー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１
）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性
症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー
－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［
３９］に記載の方法。
［４１］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によ
ってコードされる、［４０］に記載の方法。
［４２］
タンパク質の発現を評価する工程をさらに含む、［１］から［４１］のいずれか１つに
記載の方法。
［４３］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分へ結合する、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４４］
被験体はヒトである、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］
被験体はヒト以外の動物である、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］
被験体は胎児、胚、または小児である、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方
法。
［４７］
細胞はエスクビボにある、［１］から［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］
アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹
腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される、［１］から［
４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］
５’スプライス部位に隣接しているエクソンの－３ｅから－１ｅおよび保持されたイン
トロンの＋１から＋６における９つのヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である
、［１］から［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］
保持されたイントロンの－１５から－１および３’スプライス部位に隣接しているエク
ソンの＋１ｅにおける１６のヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である、［１］
から［４９］のいずれか１つに記載の方法。
［５１］
［１］から［５０］のいずれか１つの方法で使用される、アンチセンスオリゴマー。
［５２］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８
０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含
む、アンチセンスオリゴマー。
［５３］
［５１］または［５２］のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む、医薬組成物。
［５４］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、ま
たは静脈内注射によって［５３］の医薬組成物を投与することにより、それらを必要とし
ている被験体を処置する方法。
［５５］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、処置を必要とし
ている被験体における、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状
眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不
全－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７
、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－
２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィ
ー－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバ
ー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジスト
ロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レ
ーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ
１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変
性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラ
ー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群を処置す
るための細胞により、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用
されるためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタン
パク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足してお
り、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードす
る、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のス
プライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；または
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増強または交換する、補償タ
ンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足しているＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足している機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償
する機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接
しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持され
たイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的
ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［５６］
処置を必要とする被験体におけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質に関連する疾病を
処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、該方法は、被
験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含み
、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位
に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを
含む保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、該方法は、細胞をアンチセンスオリゴ
マーと接触させる工程であって、それによって、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１または
ＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプ
ライシングされ、それにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの
レベルを増加させる工程と、被験体の細胞においてＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質
の発現を増加させる工程を含む、組成物。
［５７］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［５６］に記載の組成物。
［５８］
疾病は疾患また障害である、［５６］または［５７］に記載の組成物。
［５９］
疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼
底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全
－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、
網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２
、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー
－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー
先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロ
フィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レー
バー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１
）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性
症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー
－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［
５８］に記載の組成物。
［６０］
標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によ
ってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６１］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６
から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保持されたイ
ントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６０］のい
ずれか１つに記載の組成物。
［６２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の
保持されたイントロンにある、［５５］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）Ｃ
ＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ
）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ
）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１
、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ
）ＣＲＸである、［５５］から［６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［６４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を
含む、［６３］に記載の組成物。
［６５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７
１３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６
５８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０
％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］また
は［６４］に記載の組成物。
［６６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４ －２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６５］のいずれか１つに記載の組成物。
［６７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３
６、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ４０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１，もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６
７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もし
くはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［６８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［６３］から［６７］のいずれか
１つに記載の組成物。
［６９］
アンチセンスオリゴマーは、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対す
る＋６から＋１００の領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００
の領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［
５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７０］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド下流から少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプ
ライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を
標的とする、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにお
ける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組
成物。
［７２］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子か
ら転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク
質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７１］のいずれか１つに記載
の組成物。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の
変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質また
は機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７２］のいずれか１つに記載の組成
物。
［７４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部
分的スプライシングによって産生された、［５５］から［７３］のいずれか１つに記載の
組成物。
［７５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは
野生型成熟ｍＲＮＡである、［５５］から［７４］のいずれか１つに記載の組成物。
［７６］
産生される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［５５
］から［７５］のいずれか１つに記載の組成物。
［７７］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［５５］から［７６］のいずれか１つ
に記載の組成物。
［７８］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイン
トロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［７９］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持された
イントロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［８０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、［５５］から［７９］のいずれか１つに記載の組成物。
［８１］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［５５］から［８
０］のいずれか１つに記載の組成物。
［８２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル
部分を含む、［５５］から［８１］のいずれか１つに記載の組成物。
［８３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［５５］から［８
２］のいずれか１つに記載の組成物。
［８４］
各糖部は修飾された糖部である、［８３］に記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［５５］から［８４］のいず
れか１つに記載の組成物。
［８６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［５５］から［８５
］のいずれか１つに記載の組成物。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分へ結合する、［５５］から［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［８８］
［５５］から［８７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を
含む、医薬組成物。
［８９］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、ま
たは静脈内注射によって［８８］の医薬組成物を投与することにより、必要としている被
験体を処置する方法。
［９０］
医薬組成物であって、該医薬組成物は：不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮ
Ａの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ここで
、該不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、保持されたイントロ
ンを含み、該アンチセンスオリゴマーは、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮ
Ａの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセ
ンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［９１］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［
９０］に記載の医薬組成物。
［９２］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロ
ンの５’スプライス部位に対する＋５００から保持されたイントロンの３’スプライス部
位に対する－５００の領域内の保持されたイントロンにある、［９０］または［９１］に
記載の医薬組成物。
［９３］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１－［２３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、
９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列に
よってコードされる、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９４］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２４－［８３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％
、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む
、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９６］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９０］に記載の
医薬化合物。
［９７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオ部分ロ、または２’－Ｏ－メトキシエチル
部分を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９８］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９０］に記載の
医薬組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［９０
］または［９１］に記載の医薬組成物。
［１０１］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６６５５－２６７１４から選択される配列内にある、［９０］または［９
１］に記載の医薬組成物。
［１０２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６［６５４］のいずれか１
つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、
９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を
含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４から選択されるヌ
クレオチド配列を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または
静脈内注射のために製剤される、［９０］から［１０３］のいずれか１つに記載の医薬組
成物。
［１０５］
保持されたイントロンの除去を促進するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの
ｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態
をコードする、完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生する
方法であって、該方法は：
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程と；
（ｂ）アンチセンスオリゴマーを、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転
写産物にハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
ＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコード
可能であり、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と；
（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコードする、完全に処理さ
れたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生するために、不足しているＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを取り
除く工程と；
（ｄ）完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、ま
たはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態を翻訳する工程と；
を含む、方法。
［１０６］
保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である、［１０５］に記載の方法。
［１０７］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
ＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１０５］または［１０６］に記載の方
法。
［１０８］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病
を抱える被験体を処置する方法であって、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６［
６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２
％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備
えるヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを、被験体へ投与する工程を含む、
方法。
＜実施例＞
本発明は、以下の実施例によってより具体的に例示されるだろう。しかしながら、本発
明がどんな方法でもこれらの実施例によって制限されていないことが理解されるべきであ
る。
実施例１：次世代配列決定を用いるＲＮＡｓｅｑによるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＰＡＸ６、ＦＳＣＮ２、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、およびＩＤＵＡ転写産物におけるイントロン保持事象の特定
イントロン保持事象を特定するための、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＰＡＸ６、
ＦＳＣＮ２、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、およびＩＤＵＡ遺伝子により産生される転写産物のスナップショットを明らかにするた
めに次世代配列決定を用いて全トランスクリプトームショットガン配列を実行した。この
ために、細胞の核および細胞質の分画からのｐｏｌｙＡ＋ ＲＮＡを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ
のＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡライブラリＰｒｅｐキットを用いて構築さ
れたｃＤＮＡライブラリから分離した。ＡＲＰＥ－１９細胞または星状細胞がほとんどの
分析に使用され、（ＲＤＨ８とＲＤＨ１２についての）あるケースでは、ヒト網膜トラン
スクリプトームデータが使用された（Ｆａｒｋａｓ， ｅｔ ａｌ．，２０１３， “Ｔ
ｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎ
ａ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｕｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｄｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ ａｎｄ ３．５ Ｍｂ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｂｅｄ ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ ｖｉａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃ
ｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅｓ，” ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １４：４８
６、該文献は参照により本明細書に組み込まれる）。ライブラリを対末端配列決定（ｐａ
ｉｒ－ｅｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ）し、結果として、ヒトゲノムにマッピングされうる
１００ヌクレオチドの読み取りをもたらした。マッピングされた読み取りは（ＵＣＳＣ
Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ （Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉ
ｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， １１５
６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ＣＡ ９５０６４）
によって操作され、かつ、例えばＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ， ｅｔ ａｌ．， ２０１
５，”Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ： ２０
１５ ｕｐｄａｔｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３， Ｄ
ａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｕ１１７７
に記載された）ＵＣＳＣのゲノムブラウザを使用して視覚化され、読み取りの範囲および
数はピーク信号によって推論される。ピークの高さは、特定の領域における読取密度によ
って与えられた発現のレベルを示している。ピークをエクソン領域およびイントロン領域
に一致させられるように、（読み取りシグナルの下に）ＵＣＳＣゲノムブラウザによって
Ｐ遺伝子の模式図（縮尺通りに描かれている）が提供される。このディスプレイに基づい
て、細胞の核分画においては高い読取密度を有するが、細胞質分画においては読み取りが
非常に低いかまったく無いイントロンを特定した。これは、これらのイントロンが保持さ
れたこと、および、イントロンを含む転写産物が核内に残っていることを示し、かつ、こ
の保持されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、細胞質に排出されないので、非生産的であるこ
とを示唆している。
本発明は、以下の実施例によってより具体的に例示されるだろう。しかしながら、本発
明がどんな方法でもこれらの実施例によって制限されていないことが理解されるべきであ
る。
実施例１：次世代配列決定を用いるＲＮＡｓｅｑによるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＰＡＸ６、ＦＳＣＮ２、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬ
ＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ
１、ＰＥＲ１、およびＩＤＵＡ転写産物におけるイントロン保持事象の特定
イントロン保持事象を特定するための、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＰＡＸ６、
ＦＳＣＮ２、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
、およびＩＤＵＡ遺伝子により産生される転写産物のスナップショットを明らかにするた
めに次世代配列決定を用いて全トランスクリプトームショットガン配列を実行した。この
ために、細胞の核および細胞質の分画からのｐｏｌｙＡ＋ ＲＮＡを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ
のＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｍＲＮＡライブラリＰｒｅｐキットを用いて構築さ
れたｃＤＮＡライブラリから分離した。ＡＲＰＥ－１９細胞または星状細胞がほとんどの
分析に使用され、（ＲＤＨ８とＲＤＨ１２についての）あるケースでは、ヒト網膜トラン
スクリプトームデータが使用された（Ｆａｒｋａｓ， ｅｔ ａｌ．，２０１３， “Ｔ
ｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎ
ａ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｕｎｐｒｅｃｅｄｅｎｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｄｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ ａｎｄ ３．５ Ｍｂ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｂｅｄ ｓｅ
ｑｕｅｎｃｅ ｖｉａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃ
ｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅｓ，” ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １４：４８
６、該文献は参照により本明細書に組み込まれる）。ライブラリを対末端配列決定（ｐａ
ｉｒ－ｅｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ）し、結果として、ヒトゲノムにマッピングされうる
１００ヌクレオチドの読み取りをもたらした。マッピングされた読み取りは（ＵＣＳＣ
Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ （Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉ
ｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， １１５
６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ＣＡ ９５０６４）
によって操作され、かつ、例えばＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ， ｅｔ ａｌ．， ２０１
５，”Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄａｔａｂａｓｅ： ２０
１５ ｕｐｄａｔｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４３， Ｄ
ａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｕ１１７７
に記載された）ＵＣＳＣのゲノムブラウザを使用して視覚化され、読み取りの範囲および
数はピーク信号によって推論される。ピークの高さは、特定の領域における読取密度によ
って与えられた発現のレベルを示している。ピークをエクソン領域およびイントロン領域
に一致させられるように、（読み取りシグナルの下に）ＵＣＳＣゲノムブラウザによって
Ｐ遺伝子の模式図（縮尺通りに描かれている）が提供される。このディスプレイに基づい
て、細胞の核分画においては高い読取密度を有するが、細胞質分画においては読み取りが
非常に低いかまったく無いイントロンを特定した。これは、これらのイントロンが保持さ
れたこと、および、イントロンを含む転写産物が核内に残っていることを示し、かつ、こ
の保持されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、細胞質に排出されないので、非生産的であるこ
とを示唆している。
実施例２：次世代配列決定を用いたＲＮＡｓｅｑによるＣＲＸ、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、
およびＮＸＮＬ１転写産物のイントロン保持事象の特定
イントロン保持事象を特定するために本明細書で記載されたＣＲＸ、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、およびＮＸＮＬ１遺伝子によって生成された転写産物のスナップショットを明らか
にするために、次世代配列決定を使用して、全トランスクリプトームのショットガン配列
決定を実行した。このために、ＴＨＬＥ－３（ヒト肝上皮）細胞の核および細胞質の分画
からのｐｏｌｙＡ＋ ＲＮＡを分離し、ＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄ
ｅｄ ｍＲＮＡライブラリＰｒｅｐキットを用いてｃＤＮＡライブラリを構築した。ライ
ブラリは対末端配列形成され、ヒトゲノムにマッピングされた１００ヌクレオチドの読み
取りをもたらす。マッピングされた読み取りは（ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍ
ａｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ （Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏ
ｒｎｉａ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，１１５６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓａｎｔａ
Ｃｒｕｚ， ＣＡ ９５０６４）によって操作され、かつ、例えばＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ
， ｅｔ ａｌ．，２０１５，”Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄ
ａｔａｂａｓｅ： ２０１５ ｕｐｄａｔｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ ４３， Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ
／ｇｋｕ１１７７に記載された）ＵＣＳＣのゲノムブラウザを使用して視覚化され、読み
取りの範囲および数はピーク信号によって推論される。ピークの高さは、特定の領域にお
ける読取密度によって与えられた発現のレベルを示している。ピークをエクソン領域およ
びイントロン領域に一致させられるように、ＵＣＳＣゲノムブラウザによって遺伝子の模
式図が提供される。このディスプレイに基づいて、ＴＨＬＥ－３細胞の核分画においては
高い読取密度を有するが、これらの細胞の細胞質分画においては読み取りが非常に低いか
まったく無いイントロンを特定した。これは、これらのイントロンが保持されたこと、お
よび、イントロン含有転写産物が核内に残っていることを示し、かつ、この保持されたＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が細胞質に排出されないので、非生産的であることを示唆している
。
およびＮＸＮＬ１転写産物のイントロン保持事象の特定
イントロン保持事象を特定するために本明細書で記載されたＣＲＸ、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、およびＮＸＮＬ１遺伝子によって生成された転写産物のスナップショットを明らか
にするために、次世代配列決定を使用して、全トランスクリプトームのショットガン配列
決定を実行した。このために、ＴＨＬＥ－３（ヒト肝上皮）細胞の核および細胞質の分画
からのｐｏｌｙＡ＋ ＲＮＡを分離し、ＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄ
ｅｄ ｍＲＮＡライブラリＰｒｅｐキットを用いてｃＤＮＡライブラリを構築した。ライ
ブラリは対末端配列形成され、ヒトゲノムにマッピングされた１００ヌクレオチドの読み
取りをもたらす。マッピングされた読み取りは（ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｆｏｒｍ
ａｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ （Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏ
ｒｎｉａ， Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，１１５６ Ｈｉｇｈ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｓａｎｔａ
Ｃｒｕｚ， ＣＡ ９５０６４）によって操作され、かつ、例えばＲｏｓｅｎｂｌｏｏｍ
， ｅｔ ａｌ．，２０１５，”Ｔｈｅ ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ ｄ
ａｔａｂａｓｅ： ２０１５ ｕｐｄａｔｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ ４３， Ｄａｔａｂａｓｅ Ｉｓｓｕｅ ｄｏｉ： １０．１０９３／ｎａｒ
／ｇｋｕ１１７７に記載された）ＵＣＳＣのゲノムブラウザを使用して視覚化され、読み
取りの範囲および数はピーク信号によって推論される。ピークの高さは、特定の領域にお
ける読取密度によって与えられた発現のレベルを示している。ピークをエクソン領域およ
びイントロン領域に一致させられるように、ＵＣＳＣゲノムブラウザによって遺伝子の模
式図が提供される。このディスプレイに基づいて、ＴＨＬＥ－３細胞の核分画においては
高い読取密度を有するが、これらの細胞の細胞質分画においては読み取りが非常に低いか
まったく無いイントロンを特定した。これは、これらのイントロンが保持されたこと、お
よび、イントロン含有転写産物が核内に残っていることを示し、かつ、この保持されたＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が細胞質に排出されないので、非生産的であることを示唆している
。
実施例３：ＡＳＯウォーク標的化の設計
ＡＳＯウォークは、本明細書に記述された方法を使用して、保持されたイントロンを標
的とするように設計された。例えばヌクレオチド＋６から＋６９に及ぶイントロン５’ス
プライス部位のすぐ下流の領域と、例えばイントロンのヌクレオチド－１６から－７９に
及ぶイントロン３’スプライス部位すぐ上流の領域とが、２’－Ｏ－Ｍｅ ＲＮＡ、ＰＳ
骨格、５ヌクレオチド間隔でシフトした１８ｍｅｒ ＡＳＯで標的とされた。表１は、設
計された例示的なＡＳＯおよびそれらの標的配列を列挙する。
ＡＳＯウォークは、本明細書に記述された方法を使用して、保持されたイントロンを標
的とするように設計された。例えばヌクレオチド＋６から＋６９に及ぶイントロン５’ス
プライス部位のすぐ下流の領域と、例えばイントロンのヌクレオチド－１６から－７９に
及ぶイントロン３’スプライス部位すぐ上流の領域とが、２’－Ｏ－Ｍｅ ＲＮＡ、ＰＳ
骨格、５ヌクレオチド間隔でシフトした１８ｍｅｒ ＡＳＯで標的とされた。表１は、設
計された例示的なＡＳＯおよびそれらの標的配列を列挙する。
実施例４：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＦ
ＳＣＮ２転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈ
ｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（
ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄ
ｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する
平均倍率変化をプロットする（図４、図６および図７）。標的遺伝子発現を増加させるい
くつかのＡＳＯが特定され、図４、図６および図７に示されるように、その標的イントロ
ンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランス
クリプトームデータ（図３および図５）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロ
ンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
ＳＣＮ２転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈ
ｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２（
ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－ｄ
ｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対する
平均倍率変化をプロットする（図４、図６および図７）。標的遺伝子発現を増加させるい
くつかのＡＳＯが特定され、図４、図６および図７に示されるように、その標的イントロ
ンでのスプライシングの増加が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランス
クリプトームデータ（図３および図５）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロ
ンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
実施例５：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＭ
ＦＳＤ８転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１０）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１０に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図８お
よび図９）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改
善し得ることを確認する。
ＦＳＤ８転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１０）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１０に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図８お
よび図９）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改
善し得ることを確認する。
実施例６：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＯ
ＰＴＮ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１２）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１２に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１１
）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得る
ことを確認する。
ＰＴＮ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１２）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１２に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１１
）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得る
ことを確認する。
実施例７：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＲ
ＤＨ５転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１４）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１４に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１３
および図１５）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率
を改善し得ることを確認する。
ＤＨ５転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１４）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１４に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１３
および図１５）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率
を改善し得ることを確認する。
実施例８：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＲ
ＬＢＰ１転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１７）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１７に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１６
）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得る
ことを確認する。
ＬＢＰ１転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図１７）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図１７に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全トランスクリプトームデータ（図１６
）と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得る
ことを確認する。
実施例９：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率はＡ
ＢＣＡ４転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図２９および図３２）。標的遺伝子発現を増加させるい
くつかのＡＳＯが特定され、図２９および図３２に示されるように、その標的イントロン
でのスプライシングの増加が示唆された。これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのス
プライシング効率を改善しうることを確認する。
ＢＣＡ４転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図２９および図３２）。標的遺伝子発現を増加させるい
くつかのＡＳＯが特定され、図２９および図３２に示されるように、その標的イントロン
でのスプライシングの増加が示唆された。これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのス
プライシング効率を改善しうることを確認する。
実施例１０：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率は
ＩＤＵＡ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行された。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図３６）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図３６に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全体のトランスクリプトームデータ（図
３５、図３７、図３８、図３９および図４０）とともに、これらの結果は、ＡＳＯが律速
イントロンのスプライシング効率を改善しうることを確認する。
ＩＤＵＡ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行された。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモック（ｍｏｃｋ）に対す
る平均倍率変化をプロットする（図３６）。標的遺伝子発現を増加させるいくつかのＡＳ
Ｏが特定され、図３６に示されるように、その標的イントロンでのスプライシングの増加
が示唆された。標的イントロンの保持を確認する全体のトランスクリプトームデータ（図
３５、図３７、図３８、図３９および図４０）とともに、これらの結果は、ＡＳＯが律速
イントロンのスプライシング効率を改善しうることを確認する。
実施例１１：保持されたイントロンのＡＳＯ標的化による改善したスプライシング効率は
ＣＴＮＳ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモックの平均倍率変化がプ
ロットされる（図４３）。いくつかのＡＳＯが標的遺伝子の発現を増加させると特定され
、図４３に示されるように、標的イントロンにおけるスプライシングの増加が示された。
標的イントロン（図４１および図４２）の保持を確認する全トランスクリプトームデータ
と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得るこ
とを確認する。
ＣＴＮＳ転写レベルを増加させる
ＡＳＯを用いた標的遺伝子イントロンスプライシング効率の増加を判定するために、本
明細書に記述された方法を使用した。ＡＲＰＥ－１９細胞、すなわちヒトの網膜上皮細胞
株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ
），ＵＳＡ）を偽トランスフェクトし、または表１に記載の標的化ＡＳＯでトランスフェ
クトした。細胞を、供給元の仕様書に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭ
ａｘトランスフェクション試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてトランスフェク
トする。簡潔に述べると、ＡＳＯを９６ウェル組織培養プレートに播種し、Ｏｐｔｉ－Ｍ
ＥＭで希釈したＲＮＡｉＭａｘと組み合わせる。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全
培地に再懸濁し、約２５，０００個の細胞をＡＳＯトランスフェクション混合物に加える
。トランスフェクション実験は三通りのプレート複製において実行される。最終的なＡＳ
Ｏ濃度は８０ｎＭであった。供給元の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの６
時間後に交換し、細胞をＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ溶解試薬を用い、ＤＮＡｓｅ（Ｔｈｅｒ
ｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で試薬を補充し、２４時間で採取する。供給元の仕様書に従い、ｃ
ＤＮＡをＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ ＲＴ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で生成され
る。対象のイントロンでのスプライシングの量を定量化するために、対応するエクソン－
エクソンジャンクション（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に及ぶプローブでＴａｑｍａｎ
アッセイを用いて、定量ＰＣＲが実行される。Ｔａｑｍａｎアッセイは、ＱｕａｎｔＳｔ
ｕｄｉｏ ７Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓ
ｈｅｒ）上で、供給元の仕様書に従い実行される。標的遺伝子アッセイ値を、ＲＰＬ３２
（ｄｅｌｔａＣｔ）およびプレート一致偽トランスフェクションサンプル（ｄｅｌｔａ－
ｄｅｌｔａ Ｃｔ）に対して正規化し、モック定量（２ ＾－（ｄｅｌｔａ－ｄｅｌｔａ
Ｃｔ）に対して倍率変化を生成する。３つのプレート複製のモックの平均倍率変化がプ
ロットされる（図４３）。いくつかのＡＳＯが標的遺伝子の発現を増加させると特定され
、図４３に示されるように、標的イントロンにおけるスプライシングの増加が示された。
標的イントロン（図４１および図４２）の保持を確認する全トランスクリプトームデータ
と共に、これらの結果は、ＡＳＯが律速イントロンのスプライシング効率を改善し得るこ
とを確認する。
Claims (108)
- 被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによっ
て、必要としている被験体の眼疾患を処置する方法であって、該細胞は、保持されたイン
トロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体
は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’ス
プライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的
タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質
または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセ
ンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロ
ンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成
的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的
ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの
発現を増加させる、方法。 - 眼疾患は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜
色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全－１、両
側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、網膜色素
変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２、錐体杆
体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー－３、中
央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内
障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、
白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天
黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅い
クリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、
色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー－シャイ
エ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、請求項１に
記載の方法。 - 標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ここで、該標的タンパク質は、保持
されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によって
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣ
Ａ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１
、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、Ｐ
ＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現
であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５
’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣
接するエクソンを含み、該ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク
質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコー
ドし、該方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善するこ
とによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣ
Ｎ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ
、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、Ａ
ＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的
部分へ相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と、細胞とを接触させ、それによって
、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率の
改善によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ発現をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構
成的にスプライシングされ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３
、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴ
ＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１
２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質をコードす
るｍＲＮＡのレベルを増加させる工程と、細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ
５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、Ｍ
ＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤ
Ｈ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパ
ク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増
加させる工程と、を含み、ここで、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、
方法。 - 標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、請求項１または２に記載の方法。 - 標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量または活性が不足している標
的タンパク質または機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償タンパク質または
補償する機能的ＲＮＡである、請求項１または２に記載の方法。 - 細胞は、不足した量または活性のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質によって引き起こ
された疾病を有する被験体内にある、またはその被験体由来である、請求項３に記載の方
法。 - 標的タンパク質の量の不足は標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここ
で被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および標的タンパ
ク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第
２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲ
ＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項１から６のいずれか１つに記載の方
法。 - 被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた
疾病を有し、ここで被験体は、
（ａ）第１の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産
生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する
形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）第２の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産
生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する
形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子と、を有し、
ここで、被験体は、第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対
立遺伝子は（ｂ）（ｉ）または（ｂ）（ｉｉ）であり、かつ被験体が第２の変異対立遺伝
子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）
（ｉｉ）であり、およびここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）もしくは（ａ
）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子から、および／または（ｂ）（ｉ）もしくは（ｂ
）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項１から６のいずれか１つ
に記載の方法。 - 標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能が低下した形態で産生され
る、請求項８に記載の方法。 - 標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して完全に機能的である形態で産生
される、請求項８に記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保
持されたイントロンにある、請求項１から１０のいずれか１つに記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の
保持されたイントロンにある、請求項１から１０のいずれか１つに記載の方法。 - 標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）Ｃ
ＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ
）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ
）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１
、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ
）ＣＲＸである、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに、
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を
含む、請求項１３に記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６３
、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１３、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５８、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７
０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０
％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１３ま
たは１４に記載の方法。 - ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対する、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、請求項１３から１５のいずれか１つに記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６、もし
くはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１、も
しくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６７、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、請求項１３から１６のいずれか１つに記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、請求項１３から１７のいずれか１つ
に記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域
内；または
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００の領
域
内の保持されたイントロンにある、請求項１から１８のいずれか１つに記載の方法。 - アンチセンスオリゴマーが、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’ス
プライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にある、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一
部を標的とする、請求項１から１８のいずれか１つに記載の組成物。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにお
ける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、請求項１から１８のいずれか１つに記載の方法。 - アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子か
ら転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパ
ク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、請求項１から２０のいずれか１つに記載の
方法。 - アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の
変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質ま
たは機能的ＲＮＡの量を増加させない、請求項１から２２のいずれか１つに記載の方法。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングまたは野生型
ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって産生された、請求項１から２３のいずれ
か１つに記載の方法。 - 標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは
野生型成熟ｍＲＮＡである、請求項１から２４のいずれか１つに記載の方法。 - 産生される標的タンパク質は全長タンパク質または野生型タンパク質である、請求項１
から２５のいずれか１つに記載の方法。 - アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞内で産生された標的タンパク質または機
能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質また
は機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１倍から約１０倍、約１
．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約１０倍、
約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．１倍から
約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍から約７
倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７倍、約３
倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４倍から約
９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約
２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも約５
倍、または少なくとも約１０倍増加する、請求項１から２６のいずれか１つに記載の方法
。 - アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞によって産生された標的タンパク質の総
量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１倍から約１０
倍、約１．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約
１０倍、約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．
１倍から約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍
から約７倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７
倍、約３倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４
倍から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少な
くとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なく
とも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、請求項１から２７のいずれか１つに記
載の方法。 - アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、請求項１から２８のいずれか１つに記載の方法。 - アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏメチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル部
分を含む、請求項１から２９のいずれか１つに記載の方法。 - アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、請求項１から３
０のいずれか１つに記載の方法。 - 各糖部は修飾された糖部である、請求項３１のいずれか１つに記載の方法。
- アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、請求項１から３２のいずれか
１つに記載の方法。 - アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、請求項１から３３の
いずれか１つに記載の方法。 - 細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持
されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団に
おいて最も豊富な保持されたイントロンに結合する、請求項１から３４のいずれか１つに
記載の方法。 - 最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タン
パク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前
駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘発す
る、請求項３５に記載の方法。 - 細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持
されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団に
おいて２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、請求項１から３４のいずれか１
つに記載の方法。 - ２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的
タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ ｍＲＮ
Ａ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘
発する、請求項３７に記載の方法。 - 疾病は疾患また障害である、請求項６から３８のいずれか１つに記載の方法。
- 疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼
底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全
－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、
網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２
、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー
－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー
先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロ
フィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レー
バー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１
）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性
症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー
－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、請
求項３９に記載の方法。 - 標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によ
ってコードされる、請求項４０に記載の方法。 - タンパク質の発現を評価する工程をさらに含む、請求項１から４１のいずれか１つに記
載の方法。 - アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分へ結合する、請求項１から４２のいずれか１つに記載の方法。 - 被験体はヒトである、請求項１から４３のいずれか１つに記載の方法。
- 被験体はヒト以外の動物である、請求項１から４３のいずれか１つに記載の方法。
- 被験体は胎児、胚、または小児である、請求項１から４４のいずれか１つに記載の方法
。 - 細胞はエスクビボにある、請求項１から４５のいずれか１つに記載の方法。
- アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹
腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される、請求項１から
４５のいずれか１つに記載の方法。 - ５’スプライス部位に隣接しているエクソンの－３ｅから－１ｅおよび保持されたイン
トロンの＋１から＋６における９つのヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である
、請求項１から４８のいずれか１つに記載の方法。 - 保持されたイントロンの－１５から－１および３’スプライス部位に隣接しているエク
ソンの＋１ｅにおける１６のヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である、請求項
１から４９のいずれか１つに記載の方法。 - 請求項１から５０のいずれか１つの方法で使用される、アンチセンスオリゴマー。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－２６６５４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、
８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、ア
ンチセンスオリゴマー。 - 請求項５１または５２のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む、医薬組成物。
- 硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、ま
たは静脈内注射によって請求項５３の医薬組成物を投与することにより、それらを必要と
している被験体を処置する方法。 - 不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、処置を必要とし
ている被験体における、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状
眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不
全－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７
、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－
２、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィ
ー－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバ
ー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジスト
ロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レ
ーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ
１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変
性症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラ
ー－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群を処置す
るための細胞により、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用
されるためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタン
パク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足してお
り、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードす
る、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のス
プライシングを増強し、
ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；または
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増強または交換する、補償タ
ンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足しているＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足している機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償
する機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接
しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持され
たイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆
体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的
ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。 - 処置を必要とする被験体におけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡ
Ｘ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、
ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、Ｒ
ＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質に関連する疾病を
処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、該方法は、被
験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含み
、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位
に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを
含む保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は
、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、該方法は、細胞をアンチセンスオリゴ
マーと接触させる工程であって、それによって、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、Ｔ
ＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯ
Ｃ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５
、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１または
ＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプ
ライシングされ、それにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの
レベルを増加させる工程と、被験体の細胞においてＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質
の発現を増加させる工程を含む、組成物。 - 標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ
、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、
ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧ
Ａ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、請求項５６に記載の組成物。 - 疾病は疾患また障害である、請求項５６または５７に記載の組成物。
- 疾患または障害は、網膜色素変性症－７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼
底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全
－１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー－２、レーバー先天黒内障－７、
網膜色素変性症３０、シュタルガルト病－１、網膜色素変性症－１９、加齢黄斑変性－２
、錐体杆体ジストロフィー－３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー
－３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー
先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロ
フィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レー
バー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール－トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１
）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性
症４４、色覚異常－２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ－１（ハーラー
－シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、請
求項５８に記載の組成物。 - 標的タンパク質およびＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、
ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳ
Ｄ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８
、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によ
ってコードされる、請求項５９に記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６
から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６の領域内の保持されたイ
ントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、請求項５５から６０のいず
れか１つに記載の組成物。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に
対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－７９の領域内の
保持されたイントロンにある、請求項５５から６０のいずれか１つに記載の組成物。 - 標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）Ｃ
ＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ
）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ
）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１
、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ
）ＣＲＸである、請求項５５から６２のいずれか１つに記載の組成物。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４－２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つに
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を
含む、請求項６３に記載の組成物。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０６、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６６５６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６４
、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０８、
（ｆ） ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７９、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ２６７００、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６３
、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８７、もしくはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６７０７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１３、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６６９４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６７０９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７０２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
２６７０５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６５８、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ ２６６７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７
０１、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６７０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６６２、もしくはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８８、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６９５、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０
％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項６３ま
たは６４に記載の組成物。 - ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８４－１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１２７－１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５２９－２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３１９－２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７７１－３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６３２－４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４４４－６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６４８－７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５８０－８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８９５９－９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９１６４－１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５１８０－１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５４８７－１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６２０３－１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６４５９－１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８２１０－１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８６３９－１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９５３５－１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９８４６－２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０８５０－２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４７３８－２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４８７４ －２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５２３２－２６６５４のいずれか１つ
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、請求項６３から６５のいずれか１つに記載の組成物。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２４、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２５、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２６、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２７、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２８、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２９、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３１、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３２、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３３、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３６、もし
くはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３７、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４
０、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４１、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４４、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ ４５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４７、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ４８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５１，も
しくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５２、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５３、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５４、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５５、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５６、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５７、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５８、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５９、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６０、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６１、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６２、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６３、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６４、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６７、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ ６８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７０、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ ７１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７４、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ ７５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ ７８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７９、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の
配列同一性を備えた配列を含む、請求項６３から６６のいずれか１つに記載の組成物。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ３、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ４、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ５、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ６、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ７、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ８、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ９、
（ｊ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １０、
（ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １１、
（ｌ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １２、
（ｍ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １３、
（ｎ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １４、
（ｏ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １５、
（ｐ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １６、
（ｑ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １７、
（ｒ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １８、
（ｓ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ １９、
（ｔ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２０、
（ｕ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２１、
（ｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２２、
（ｗ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の
配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、請求項６３から６７のいずれか１
つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対す
る＋６から＋１００の領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する－１６から－１００
の領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、請
求項５５から６８のいずれか１つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス
部位の約１００ヌクレオチド下流から少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプ
ライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を
標的とする、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の組成物。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス
部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから－４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにお
ける＋２ｅから－４ｅの領域内にある、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の組成
物。 - アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子か
ら転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク
質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、請求項５５から７１のいずれか１つに記載の
組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の
変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質また
は機能的ＲＮＡの量を増加させない、請求項５５から７２のいずれか１つに記載の組成物
。 - ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部
分的スプライシングによって産生された、請求項５５から７３のいずれか１つに記載の組
成物。 - 標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは
野生型成熟ｍＲＮＡである、請求項５５から７４のいずれか１つに記載の組成物。 - 産生される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、請求項
５５から７５のいずれか１つに記載の組成物。 - 保持されたイントロンは律速イントロンである、請求項５５から７６のいずれか１つに
記載の組成物。 - 保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイン
トロンである、請求項５５から７７のいずれか１つに記載の組成物。 - 保持されたイントロンは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持された
イントロンである、請求項５５から７７のいずれか１つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、請求項５５から７９のいずれか１つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項５５から８
０のいずれか１つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオロ部分、または２’－Ｏ－メトキシエチル
部分を含む、請求項５５から８１のいずれか１つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、請求項５５から８
２のいずれか１つに記載の組成物。 - 各糖部は修飾された糖部である、請求項８３に記載の組成物。
- アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、請求項５５から８４のいずれ
か１つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少
なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、請求項５５から８５
のいずれか１つに記載の組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部
分へ結合する、請求項５５から８６のいずれか１つに記載の組成物。 - 請求項５５から８７の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を含
む、医薬組成物。 - 硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、ま
たは静脈内注射によって請求項８８の医薬組成物を投与することにより、必要としている
被験体を処置する方法。 - 医薬組成物であって、該医薬組成物は：不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮ
Ａの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ここで
、該不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、Ｆ
ＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰ
ＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３
、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、保持されたイントロ
ンを含み、該アンチセンスオリゴマーは、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５
、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦ
ＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ
８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮ
Ａの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセ
ンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。 - 不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、請
求項９０に記載の医薬組成物。 - ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロ
ンの５’スプライス部位に対する＋５００から保持されたイントロンの３’スプライス部
位に対する－５００の領域内の保持されたイントロンにある、請求項９０または９１に記
載の医薬組成物。 - ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１－２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％
、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によって
コードされる、請求項９０または９１に記載の医薬組成物。 - ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２４－８３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６
％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求
項９０または９１に記載の医薬組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合
を含む骨格修飾を含む、請求項９０に記載の医薬組成物。 - アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項９０に記載
の医薬化合物。 - アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチ
ド核酸、２’－Ｏ－メチル部分、２’－フルオ部分ロ、または２’－Ｏ－メトキシエチル
部分を含む、請求項９０に記載の医薬組成物。 - アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、請求項９０に記載
の医薬組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３
５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、
８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核
酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から
１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核
酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、
１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から
３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核
酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、
１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から
２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基を含む、請求項９０に記載の医薬組成物
。 - アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６
、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸ
ＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ
、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写
産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくと
も９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、請求項
９０または９１に記載の医薬組成物。 - ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２６６５５－２６７１４から選択される配列内にある、請求項９０または９１
に記載の医薬組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４のいずれか１つに対
して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％
、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、
請求項９０に記載の医薬組成物。 - アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５４から選択されるヌク
レオチド配列を含む、請求項９０に記載の医薬組成物。 - 医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または
静脈内注射のために製剤される、請求項９０から１０３のいずれか１つに記載の医薬組成
物。 - 保持されたイントロンの除去を促進するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、
ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ
４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ
、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの
ｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、Ｐ
ＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ
、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、
ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態
をコードする、完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ
６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、Ｎ
ＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧ
Ｒ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生する
方法であって、該方法は：
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程と；
（ｂ）アンチセンスオリゴマーを、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、Ｎ
Ｒ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ
８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、
ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転
写産物にハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
ＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、
ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮ
Ｌ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、
ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコード
可能であり、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と；
（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２
、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、Ｒ
ＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭ
Ｓ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコードする、完全に処理さ
れたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、Ａ
ＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢ
Ｐ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１
、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生するために、不足しているＲＯＭ
１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、
ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰ
Ｅ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１
またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを取り
除く工程と；
（ｄ）完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、Ｃ
ＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ
１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、Ｃ
ＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から、ＲＯＭ１、
ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹ
ＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６
５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、ま
たはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態を翻訳する工程と；
を含む、方法。 - 保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である、請求項１０５に記載の方法
。 - 不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳ
ＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴ
Ｎ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、
ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１
、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣ
Ｆ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡ
Ｔ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵ
ＡのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、請求項１０５または１０６に記載の方法
。 - ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢ
ＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ
１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、
ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病
を抱える被験体を処置する方法であって、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４－２６６５
４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えるヌ
クレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを、被験体へ投与する工程を含む、方法。
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