JP2012532199A - 新規核酸プロドラッグおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は2009年7月6日に出願された米国特許仮出願第61/223,369号、および2009年9月15日に出願された米国特許仮出願第61/242,722号の恩典を主張し、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書では、核酸プロドラッグおよび不斉リン部分を含む核酸プロドラッグならびにそれらの製造および使用方法を記載する。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つの場合のXは−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;
ZはSまたはOであり;
qは0、1、または3であり;
wは1、2、3、4、5、または6であり;
R15およびR16は独立して水素またはメチルであり;
R17はアルキル、アリールまたはCH2CH=CH2から選択され:
R18はN(CH3)2、
から選択され;ならびに
nは1〜約200の整数である。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つの場合のXは、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;ならびに
nは1〜約200の整数である。
から選択される核酸プロドラッグを提供する。さらなる実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して
から選択される核酸プロドラッグを提供する。さらなる実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が独立して
から選択される核酸プロドラッグを提供する。さらなる実施形態は、核酸プロドラッグの各X部分が独立して
から選択される核酸プロドラッグを提供する。
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;
ZはSまたはOであり;
qは0、1、または3であり;
wは1、2、3、4、5、または6であり;
R15およびR16は独立して水素またはメチルであり;
R17はアルキル、アリールまたはCH2CH=CH2から選択され:ならびに
R18はN(CH3)2、
から選択される、核酸プロドラッグを提供する。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つのXは
であり;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数である。
から選択され;R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびに、R12は水素またはアルキルである、核酸プロドラッグを提供する。さらなる実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が独立して
から選択され;R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびに、R12は水素またはアルキルである、核酸プロドラッグを提供する。さらなる実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が独立して
から選択され;R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびに、R12は水素またはアルキルである、核酸プロドラッグを提供する。さらなる実施形態は、核酸プロドラッグの各X部分が独立して
から選択され;R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびに、R12は水素またはアルキルである、核酸プロドラッグを提供する。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
ここで、核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
ここで、核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む。
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式1の構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式1の構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式1の構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、各場合のXが独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式1の構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
ここで、核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む。
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の式1の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の式1の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の式1の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、各場合のXが独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の式1の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つの場合のXは、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;ならびに
nは1〜約200の整数である。
から選択される式2の核酸プロドラッグを提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が独立して
から選択される式2の核酸プロドラッグを提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が独立して
から選択される式2の核酸プロドラッグを提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグの各X部分が独立して
から選択される式2の核酸プロドラッグを提供する。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
ここで、核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
ここで、核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む。
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式2の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式2の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式2の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、各場合のXが独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、式2の化合物を含む医薬組成物を提供する。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
ここで、核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む。
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の、式2の構造を有する化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の、式2の構造を有する化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の、式2の構造を有する化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。別の実施形態は、各場合のXが独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、治療量の、式2の構造を有する化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
式中、各Aはアデニンであり、各R11は独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルから選択される。さらなる実施形態は、治療量の、式A3−2の化合物を投与することを含む、膵臓癌を治療する方法を提供する。
式中、各Aはアデニンであり;ならびに少なくとも1つのX部分は
であり;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである。
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである。
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである。
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである。
本明細書において開示される出版物および特許出願はすべて、個々の出版物または特許出願が特定的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されるのと同じ程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別記されない限り、一般的な化学用語、例えば、制限はされないが「アルキル」、「アミン」、「アリール」は非置換である。
1つの実施形態では、「シクロアルキル」は置換される。別記されない限り、「シクロアルキル」は非置換である。
などが挙げられる。
1つの実施形態では、「ヘテロアリール」は置換される。別記されない限り、「ヘテロアリール」は非置換である。
本明細書では、障害などを患う個体に関する「対象」、「患者」または「個体」という用語は、ほ乳類および非ほ乳類を含む。ほ乳類の例としては、ほ乳類網の任意の成員:ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、および他の類人猿およびサル種;家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;飼育動物、例えばウサギ、イヌおよびネコ;齧歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどが挙げられるが、それらに限定されない。非ほ乳類の例としては、トリ、サカナなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で提供される方法および組成物の1つの実施形態では、ほ乳類はヒトである。
天然核酸はリン酸骨格を有し;人工核酸は他の型の骨格を含み得るが、同じ塩基を含む。
プロドラッグ設計の一般原理は、Bundgardにより概説される(Design and Application of Prodrugs. In a Textbook of Drug Design and Development; Krogsgaard-Larsen, P., Bundgard, H., Eds.; Harwood: Reading, UK, 1991)。
式中、R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はメチル、エチルまたはシクロプロピルである。
式中、R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、およびR12は水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はメチルであり、R12は水素である。
式中、R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、およびR12は水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はメチルであり、R12は水素である。
式中、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの実施形態では、R10はメチルまたはエチルである。
式中、R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はメチル、エチルまたはベンジルである。
式中、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり、ならびにR11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R10はメチルであり、R11はメチルまたはフェニルである。
式中、R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、C3−エノールエステルプロドラッグ部分またはC4エノールエステルプロドラッグ部分はcis形態である。C3−エノールエステルプロドラッグ部分またはC4エノールエステルプロドラッグ部分のいくつかの実施形態では、R11はメチル、エチルまたはフェニルである。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つの場合のXは−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;
ZはSまたはOであり;
qは0、1、または3であり;
wは1、2、3、4、5、または6であり;
R15およびR16は独立して水素またはメチルであり;
R17はアルキル、アリールまたはCH2CH=CH2から選択され:
R18はN(CH3)2、
から選択され;ならびに
nは1〜約200の整数である。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
各場合のXは、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;ならびに
nは1〜約200の整数である。
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
各場合のXは、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;ならびに
nは1〜約200の整数である。
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;
ZはSまたはOであり;
qは0、1、または3であり;
wは1、2、3、4、5、または6であり;
R15およびR16は独立して水素またはメチルであり;
R17はアルキル、アリールまたはCH2CH=CH2から選択され:ならびに
R18はN(CH3)2、
から選択される。
式中、Xは本明細書で記載されるプロドラッグ部分のいずれかである。
式中、R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルである。
キラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグの合成方法の一般的な考察
本明細書で記載される方法は、リン原子での立体化学立体配置が制御され、よって、立体的に規定されたオリゴヌクレオチドが生成されるリン原子−修飾核酸プロドラッグの効率的な合成を提供する。本明細書で記載される合成方法例は、3’−5’ヌクレオチド結合を提供するが、2’−5’ヌクレオチド結合もまた企図される。
である。キラルH−ホスホネートをN−クロロスクシンイミドで処理し、その後、S−アシル−2−チオエチルアルコールと反応させ、S−アシル−2−チオエチルプロドラッグを生成させる。R1、R2、および/またはR3に存在する保護基はその後に除去してもよい。
脱プロトン化キラルホスホロチオエートをジアルキルスルフィドと反応させ、アルキルジスルフィドプロヌクレオチドを生成させる。R1、R2、および/またはR3に存在する保護基はその後に除去してもよい。
式2のアキラルH−ホスホネート部分を含む分子を式IVの求核部分を含むヌクレオシドと反応させると、縮合中間体(V)が形成され;これをキラルX’−ホスホネート部分を含む核酸に変換させ、これはさらに修飾することができ、キラルX−ホスホネート部分を含む式Iのプロドラッグオリゴヌクレオチドが生成される。縮合中間体の合成は、(a)式2の化合物を縮合剤で活性化させ、中間体IIを形成させる工程、(b)キラル試薬と反応させ中間体IIIを形成させる工程、続いて(c)式IVの化合物と反応させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、修飾剤は硫黄求電子剤、セレン求電子剤、またはホウ素化剤である。いくつかの実施形態では、硫黄電子剤は下記式のうちの1つを有する化合物であり
S8(式B)、Z10−S−S−Z11、またはZ10−S−X−Z11
式中、Z10およびZ11は、独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、もしくはチオカルボニルであり、またはZ10およびZ11は一緒になり、3〜8員脂環式環または複素環を形成し、これは置換されてもよく、または非置換であってもよく;XはSO2、O、またはNRfであり;ならびにRfは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。他の実施形態では、硫黄求電子剤は式B、C、D、E、またはFの化合物である:
Se(式G)、Z10−Se−Se−Z11、またはZ10−Se−X−Z11
式中、Z10およびZ11は、独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、もしくはチオカルボニルであり、またはZ10およびZ11は一緒になり、3〜8員脂環式環または複素環を形成し、これは置換されてもよく、または非置換であってもよく;XはSO2、O、またはNRfであり;ならびにRfは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。
スキーム10に記載される別の実施形態では、式2のアキラルH−ホスホネートが、縮合試薬で処理され、構造IIの中間体を形成する。構造IIの中間体は単離されず、同じポットでキラル試薬で処理され、構造IIIのキラル中間体を形成する。構造IIIの中間体は単離されず、同じポットで、構造IXのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドと反応し、構造Xのキラルホスファイト化合物を提供する。いくつかの実施形態では、構造Xは、溶媒中に抽出され、副生成物、不純物、および/または試薬から分離される。他の実施形態では、方法が固相合成を介して実施される場合、構造Xの化合物を含む固体支持体が副生成物、不純物、および/または試薬から濾過して取り出される。構造Xの化合物は酸で処理され、成長する核酸鎖(構造XI)の5’末端でブロッキング基が除去される。酸性化工程はまた、キラル補助リガンドを除去し、キラルH−ホスホネートIXを提供する。5’−脱ブロック中間体は、任意で鎖延長サイクルに再び入れられ、ブロック5’末端を含む縮合中間体を形成し、これはその後、酸性化され、5’末端ブロッキング基およびキラル補助リガンドが除去される。
経路Bを介して得られた式IXの化合物を修飾するために使用される別の方法が、反応スキーム10aおよび10bで説明される。ホスホネートおよびホスファイトは互変異性化し、平衡状態で存在することが知られている。ホスファイト互変異性体はホスホネート互変異性体よりも安定性が低い。平衡は、中性条件下では、非常に強いP=O結合のためにホスホネート互変異性体に向かって存在する。酸性条件下ではホスホネートのホスホリル基は、可逆的にプロトン化される。中間体におけるP−H結合の開裂は、徐々に起こり、ホスファイト中間体が生成される。構造IXは、反応スキーム10aおよび10bで示される試薬を用いて、その後修飾され、構造XIIを形成する。
S8(式B)、Z10−S−S−Z11、またはZ10−S−X−Z11、
式中、Z10およびZ11は、独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、もしくはチオカルボニルであり、またはZ10およびZ11は一緒になり、3〜8員脂環式環または複素環を形成し、これは置換されてもよく、または非置換であってもよく;XはSO2、O、またはNRfであり;ならびにRfは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。他の実施形態では、硫黄求電子剤は式B、C、D、E、またはFの化合物である:
Se(式 G)、Z10−Se−Se−Z11、またはZ10−Se−X−Z11、
式中、Z10およびZ11は、独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、もしくはチオカルボニルであり、またはZ10およびZ11は一緒になり、3〜8員脂環式環または複素環を形成し、これは置換されてもよく、または非置換であってもよく;XはSO2、O、またはNRfであり;ならびにRfは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。
式中、G7はアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり;ならびにMはF、Cl、Br、I、3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール、イミダゾール、アルキルトリアゾール、テトラゾール、ペンタフルオロベンゼン、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
立体選択的ジヌクレオシドホスホロチオエート合成の1つの方法は、Oka et al, (J. Am. Chem. Soc.(2003), 125:8307-17)により記載されるように、立体化学的に純粋な3’−ホスホラミダイトの使用を含む。スキーム6a(上記)に示されるように、2−クロロオキサザホスホリジン誘導体を、5’−O−(TBDPS)ヌクレオシドと反応させることができ、3’−O−オキサザホスホリジン誘導体が得られる。3’−O−(TBDPS)ヌクレオシドの3’−O−オキサザホスホリジン誘導体との活性化剤、例えばN−(シアノメチル)ピロリジンの存在下での反応により、ジヌクレオシドホスファイトが単一ジアステレオマーとして得られる。ジヌクレオシドホスファイトは、無水酢酸によるアセチル化、Beaucage試薬(3H−1,2−ベンゾジチオール3−オン−1,1−ジオキシド;Iyer et al、J. Am. Chem. Soc. (1990)、112:1253-4)による硫化、および過剰DBUによるキラル補助の開裂を含む三工程プロセスによりホスホロチオエートに変換させることができる。保護ジヌクレオシドホスホロチオエートはその後、本明細書で開示される方法により、プロドラッグに変換される。
キラルX−ホスホネート部分を含む式1の核酸は、代替として、5’−3’方向で合成される。固体支持体が使用される実施形態では、核酸は成長する核酸の5’末端を介して固体支持体に結合され、よって、その3’基が酵素反応を含む反応(例えば、ライゲーションおよび重合)に提供される。いくつかの実施形態では、この方向付けは、5’位置にアキラルH−ホスホネート部分および3’位置に保護ヒドロキシル基を含むヌクレオシドモノマーを調製することにより操作される。一実施形態では、核酸はスキーム12に従い合成される。12では、−R4は上記で定義されるように−ORbであり、または、合成の最終サイクルでは、R4であり、これは、本明細書で定義されるR1と等価である。
スキーム12で記載される実施形態では、構造IrのアキラルH−ホスホネートが縮合試薬で処理され、構造IIrの中間体を形成する。構造IIrの中間体は単離されず、同じポットでキラル試薬で処理され、構造IIIrのキラル中間体を形成する。構造IIIrの中間体は単離されず、同じポットで、構造XIIIのヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドと反応し、構造XIVのキラルホスファイト化合物を提供する。いくつかの実施形態では、構造XIVは、溶媒中に抽出され、副生成物、不純物、および/または試薬から分離される。他の実施形態では、方法が固相合成を介して実施される場合、構造XIVの化合物を含む固体支持体が副生成物、不純物、および/または試薬から濾過して取り出される。構造XIVの化合物は酸で処理され、成長する核酸鎖(構造XV)の3’末端でブロッキング基が除去される。酸性化工程はまた、キラル補助リガンドを除去し、構造XIIIの化合物を提供する。3’−脱ブロック中間体は、任意で鎖延長サイクルに再び入れられ、ブロック3’末端を含む縮合中間体を形成し、これはその後、酸性化され、3’末端ブロッキング基およびキラル補助リガンドが除去される。少なくとも1ラウンドの鎖延長サイクルに続いて、3’−脱保護中間体は修飾工程を受け、リン原子の各々に結合された部分Xが導入され、構造XVIの化合物が提供される。修飾中間体は、残りの保護基を除去することにより脱ブロックされ、例えば、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖または修飾糖保護基が除去され、式1の核酸が提供される。他の実施形態では、3’−OH部分を含むヌクレオシドは、本明細書で記載される前の鎖延長サイクルからの中間体である。さらに別の実施形態では、3’−OH部分を含むヌクレオシドは別の公知の核酸合成法により得られる中間体である。第1のヌクレオシドを用いた合成サイクル後、非保護OH部分を含むヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸をその後の延長サイクルのために使用することができる。固体支持体が使用される実施形態では、リン原子修飾核酸がその後、5’末端に位置する固体支持体から開裂される。ある実施形態では、核酸は任意で、精製目的で固体支持体上に結合されたままであり、その後、精製に続いて固体支持体から開裂される。1つの態様では、式Aのキラル補助リガンドのG1およびG2位置の両方が水素でない場合、スキーム12で記載される合成が有用である。逆5’−3’合成は、経路Aにおける工程と類似の機構でスキーム12において同じ開始材料を用いて達成することができる。
ホスホロチオエートは、立体特異的様式でH−ホスホネートからリン原子での立体配置を保持して、合成することができる(J. Org. Chem. 1991, 3861-3869)。生物可逆的保護基もまた有するチオール含有部分を使用するホスホロチオトリエステルを合成するための、この反応の使用も企図される。スキーム13を参照されたい。さらに、オリゴヌクレオシドH−ホスホネートの立体制御された固相合成もまた報告されており(Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 496-499)、この方法を、固体支持体合成中のアルキル化と組み合わせて、サポート上でホスホチオトリエステルを調製することが企図される。
条件
アキラルH−ホスホネート部分を含む分子と5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させて、縮合中間体を形成させる工程は、いずれの中間体も単離せずに実施することができる。いくつかの実施形態では、アキラルH−ホスホネート部分を含む分子と5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させて、縮合中間体を形成させる工程は、ワンポット反応である。一実施形態では、アキラルH−ホスホネート部分を含む分子、縮合試薬、キラル試薬、および自由求核部分を含む化合物は、異なる時間に反応混合物に添加される。別の実施形態では、アキラルH−ホスホネート部分を含む分子、縮合試薬、およびキラル試薬は同じ反応容器または同じポット内に存在する。別の実施形態では、アキラルH−ホスホネート部分を含む分子、縮合試薬、キラル試薬、および自由求核部分を含む化合物は同じ反応または同じポット中に存在する。これにより、中間体を単離せずに反応を実施させることができ、時間のかかる工程が排除され経済的で効率的な合成が得られる。特定の実施形態では、アキラルH−ホスホネート、縮合試薬、キラルアミノアルコール、5’−OHヌクレオシドは、反応中同じ時間に存在する。さらなる実施形態では、縮合のためのキラル中間体の形成は、インサイチューで形成され、縮合反応前に単離されない。別の実施形態では、アキラルH−ホスホネート部分を含む分子は、キラル中間体を自由5’−OH部分を含む化合物と反応させる際に使用されるものとは異なる反応容器中の縮合試薬、キラル試薬との反応により活性化される。
いくつかの実施形態では、核酸の合成は溶液中で実施される。他の実施形態では、核酸の合成は固相上で実施される。固体支持体の反応基は、保護されていなくても、保護されてもよい。オリゴヌクレオチド合成中、固体支持体はいくつかの合成サイクルにおいて様々な試薬で処理され、個々のヌクレオチド単位による成長するオリゴヌクレオチド鎖の段階的な延長が達成される。固体支持体に直接結合された鎖の末端のヌクレオシド単位は本明細書では「1番目のヌクレオシド」と呼ばれる。1番目のヌクレオシドはリンカー部分、すなわち、ジラジカルを介して、固体支持体のポリマーおよびヌクレオシドの両方への共有結合により固体支持体に結合される。リンカーは、オリゴヌクレオチド鎖を構築するために実施される合成サイクル中無傷なままであり、鎖構築後開裂され、オリゴヌクレオチドがサポートから遊離される。
固体支持体を自由求核部分を含む化合物に結合させるために連結部分またはリンカーが任意で使用される。好適なリンカー、例えば、固相合成技術において固体支持体を初期ヌクレオシド分子の官能基(例えば、ヒドロキシル基)に結合させるように機能する短分子が知られている。いくつかの実施形態では、連結部分は、スクシンアミド酸リンカー、またはコハク酸リンカー(−CO−CH2−CH2−CO−)、またはオキサリルリンカー(−CO−CO−)である。他の実施形態では、連結部分およびヌクレオシドはエステル結合を介して一緒に結合される。他の実施形態では、連結部分およびヌクレオシドはアミド結合を介して一緒に結合される。さらなる実施形態では、連結部分はヌクレオシドを別のヌクレオチドまたは核酸に結合させる。好適なリンカーは、例えば、Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach, Ekstein, F. Ed., IRL Press, N.Y., 1991の第一章に開示されている。
核酸の合成は非プロトン有機溶媒中で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリル、ピリジン、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、非プロトン有機溶媒が塩基性でない場合、塩基が反応工程中に存在する。いくつかの実施形態では、塩基が存在する場合、塩基はピリジン、キノリン、またはN,N−ジメチルアニリンである。塩基の他の例としては、ピロリジン、ピペリジン、N−メチルピロリジン、ピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、またはN,N−ジメチルアニリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、非プロトン有機溶媒は無水である。他の実施形態では、無水非プロトン有機溶媒は新たに蒸留される。いくつかの実施形態では、新たに蒸留された無水非プロトン有機溶媒はピリジンである。他の実施形態では、新たに蒸留された無水非プロトン有機溶媒はテトラヒドロフランである。他の実施形態では、新たに蒸留された無水非プロトン有機溶媒はアセトニトリルである。
ブロッキング基を除去するための酸性化は、Broensted酸またはLewis酸により達成される。いくつかの実施形態では、R1ブロッキング基を除去するために酸性化が使用される。有用なBroensted酸は、カルボン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸およびその誘導体、ホスホン酸およびその誘導体、アルキルホスホン酸およびその誘導体、アリールホスホン酸およびその誘導体、ホスフィン酸、ジアルキルホスフィン酸、およびジアリールホスフィン酸であり、これらは、有機溶媒または水(80%酢酸の場合)中で−0.6(トリフルオロ酢酸)〜4.76(酢酸)のpKa(25℃、水中)を有する。酸性化工程で使用される酸濃度(1〜80%)は、酸の酸性度に依存する。強酸条件により、プリニルまたはピリミジニル塩基がリボース環から開裂される脱プリン/脱ピリミジンが起こるので、酸強度も考慮しなければならない。
核酸塩基または糖部分上に配置された官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ部分は、合成中、ブロッキング(保護)基(部分)でルーチン的にブロックされ、その後脱ブロックされる。一般に、ブロッキング基は、分子の化学官能性を特定の反応条件に対し不活性にし、後に、分子の残りに実質的に損害を与えずに、分子内のそのような官能性から除去することができる(例えば、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい)。例えば、アミノ基は窒素ブロッキング基、例えばフタルイミド、9−フルドレニルメトキシカルボニル(FMOC)、トリフェニルメチルスルフェニル、t−BOC、4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr)、4−メトキシトリチル(MMTr)、9−フェニルキサンチン−9−イル(Pixyl)、トリチル(Tr)、または9−(p−メトキシフェニル)キサンチン−9−イル(MOX)でブロックすることができる。カルボキシル基は、アセチル基として保護することができる。ヒドロキシ基は、テトラヒドロピラニル(THP)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル(Ctmp)、1−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシピペリジン−4−イル(Fpmp)、1−(2−クロロエトキシ)エチル、3−メトキシ−1,5−ジカルボメトキシペンタン−3−イル(MDP)、ビス(2−アセトキシエトキシ)メチル(ACE)、トリイソプロピルシリルオキシメチル(TOM)、1−(2−シアノエトキシ)エチル(CEE)、2−シアノエトキシメチル(CEM)、[4−(N−ジクロロアセチル−N−メチルアミノ)ベンジルオキシ]メチル、2−シアノエチル(CN)、ピバロイルオキシメチル(PivOM)、レブニルオキシメチル(ALE)で保護することができる。他の代表的なヒドロキシルブロッキング基は記載されている(例えば、Beaucage et al., Tetrahedron, 1992, 46, 2223を参照されたい)。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルブロッキング基は酸に不安定な基、例えばトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、9−フェニルキサンチン−9−イル(Pixyl)および9−(p−メトキシフェニル)キサンチン−9−イル(MOX)である。化学官能基はまた、前駆物質の形態で含めることによりブロックすることができる。したがって、アジド基は容易にアミンに変換されるので、アジド基はアミンのブロック形態と考えられる。核酸合成において使用されるさらなる代表的な保護基が知られている(例えば、Agrawal et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds., Humana Press, New Jersey, 1994, Vol. 26, pp. 1-72を参照されたい)。
縮合試薬
本発明の方法において有用な縮合試薬(CR)は下記一般式のうちの1つを有し:
式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、およびZ9は独立して、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシから選択され、あるいは、Z2およびZ3、Z5およびZ6、Z7およびZ8、Z8およびZ9、Z9およびZ7、またはZ7およびZおよびZ9のいずれかは一緒になり、3〜20員脂環式環または複素環を形成し;Q−は対アニオンであり;ならびに、Lは脱離基である。
本発明の方法では、X−ホスホネート結合の生成において立体選択性を与えるためにキラル試薬が使用される。式3−Iの化合物である多くの異なるキラル補助がこのプロセスで使用することができ、ここで、W1およびW2は−O−、−S−、または−NG5−のいずれかであり、これらは、H−ホスホネート開始材料、式2の化合物と反応し、スキーム5および6の構造IIIで示されるキラル中間体を形成することができる。
オリゴヌクレオシドホスホロチオエートは治療可能性を示している(Stein et al., Science (1993), 261:1004-12; Agrawal et al., Antisence Res. and Dev. (1992), 2:261-66; Bayever et al., Antisense Res. and Dev. (1993), 3:383-390))。ホスホロチオエートの立体化学を考慮せずに調製したオリゴヌクレオシドホスホロチオエートは、2nジアステレオマーの混合物として存在し、ここで、nはヌクレオチド間のホスホロチオエート結合の数である。これらのジアステレオマーホスホロチオエートの化学的および生物学的特性ははっきり異なり得る。例えば、Wadaら(Nucleic Acids Symposium Series No. 51 p. 119-120; doi:10.1093/nass/nrm060)は、立体的に規定された(Rp)−(Ups)9U/(Ap)9A二本鎖は、天然(Up)9U/(Ap)9Aよりも高いTm値を示し、立体的に規定された(Sp)−(Ups)9Uは二本鎖を形成しなかったことを見いだした。別の例では、Tangらによる研究では(Nucleosides Nucleotides (1995), 14:985-990)、立体的に純粋なRp−オリゴデオキシリボヌクレオシドホスホロチオエートは、規定されていないリンキラリティを有する親オリゴデオキシリボヌクレオシドホスホロチオエートに比べ、ヒト血清への内因性ヌクレアーゼに対しより低い安定性を有することが見いだされた。
式1における核酸塩基Baは天然核酸塩基または天然核酸塩基から誘導される修飾核酸塩基である。例としては、それらの個々のアミノ基がアシル保護基で置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、およびグアニン、2−フルオロウラシル、2−フルオロシトシン、5−ブロモウラシル、5−ヨードウラシル、2,6−ジアミノプリン、アザシトシン、ピリミジン類似体、例えばプソイドイソシトシンおよびプソイドウラシルおよび他の修飾核酸塩基、例えば8−置換プリン、キサンチン、またはヒポキサンチン(後者の2つは天然の分解生成物である)が挙げられるが、それらに限定されない。Chiu and Rana, RNA, 2003, 9, 1034-1048, Limbach et al. Nucleic Acids Research, 1994, 22, 2183-2196 and Revankar and Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, vol. 7, 313において開示された修飾核酸塩基もまた式1のBa部分として企図される。
最も一般的な天然ヌクレオチドは核酸塩基アデノシン(A)、シトシン(C)、グアニン(G)、およびチミン(T)またはウラシル(U)に結合されたリボース糖である。ヌクレオチド中のリン酸基または修飾リン原子部分を糖または修飾糖の様々な位置に結合させることができる修飾ヌクレオチドもまた企図される。限定されない例として、リン酸基または修飾リン原子部分は、糖または修飾糖の2’、3’、4’または5’ヒドロキシル部分に結合させることができる。上記で記載される修飾核酸塩基を組み込んだヌクレオチドもまた、本明細書で開示されるプロセスで使用することができる。いくつかの実施形態では、保護されていない−OH部分を含むヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドが、本明細書で開示されるプロセスで使用される。
記載される反応では、ある実施形態では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオールまたはカルボキシ基を、反応への望まれない関与を避けるために保護することが必要であり、これらは、最終生成物中で望まれている。保護基は、いくらかまたはすべての反応部分をブロックし、保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に関与しないように防止するために使用される。1つの実施形態では、各保護基は異なる手段により除去可能である。全体として異なる反応条件で開裂される保護基は、異なる除去の要求を満たす。いくつかの実施形態では、保護基は、酸、塩基、および/または水素化分解により除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt−ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、ある実施形態では、水素化分解により除去可能なCbz基および/または塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下、カルボキシおよびヒドロキシ反応部分を保護するために使用される。他の実施形態では、カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、酸に不安定な基、例えばt−ブチルカルバメートで、または酸および塩基の両方に安定であるが、加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下、塩基に不安定な基、例えば限定はされないが、メチル、エチル、およびアセチルでブロックされる。
本発明の方法により得られるキラルなリンまたはホスホロチオエート部分を含む立体的に規定されたオリゴヌクレオチドプロドラッグは、安定性、明確なキラリティおよび合成の容易さの組み合わせのために多くの適用領域において有用である。概して、この方法により合成される化合物は、治療薬、診断プローブおよび試薬、他のオリゴヌクレオチド生成物を生成するための合成ツール、および様々な新規材料および試算応用のために好適なナノ構造材料として使用である。
本明細書で記載される核酸は様々な疾患状態に対する治療薬として有用であり、抗ウイルス薬としての使用が挙げられる。核酸はDNAおよび/またはRNA活性の調節を介して疾患を治療するための薬剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、核酸は、遺伝子発現を阻止するために使用することができる。例えば、核酸は、特定の標的メッセンジャーRNA(mRNA)配列に対し相補的とすることができる。これらは、無数のウイルスのウイルス複製を阻止するために使用することができる。例示的なウイルスファミリーとしては、オルソミクソウイルス、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、ピコルナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、肝炎ウイルス、パラミクソウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、フィロウイルス、コロナウイルス、アレナウイルス、ラブドウイルスおよびアデノウイルスが挙げられる。追加のウイルスファミリーが知られており、これらもまた本明細書で企図される。他の例としては、HIV RNAまたは他のレトロウイルスRNAに対する、またはtatタンパク質をコードするHIV mRNAまたはHIV mRNAのTAR領域へハイブリダイズするためのアンチセンス化合物としての使用が挙げられる。いくつかの実施形態では、核酸はHIV mRNAのTAR領域の二次構造を模倣し、そうすることにより、tatタンパク質に結合する。一実施形態では、核酸は、細胞を式1の化合物と接触させることにより標的タンパク質の発現を阻止するために使用され、この場合、細胞内の他のタンパク質の発現は阻止されず、または最小限にしか阻止されない。いくつかの実施形態では、標的タンパク質阻止は、ほ乳類でインビボで起こる。他の実施形態では、治療的有効量の式1の化合物が、標的タンパク質の発現を阻止するために投与される。
「腫瘍細胞抗原」という用語は、本明細書では、腫瘍細胞上または体液中に、無関係腫瘍細胞、正常細胞、または正常体液中よりも、高い量で存在する抗原として定義される。抗原の存在は、当業者に知られている様々なアッセイにより試験することができ、限定はされないが、抗体によるネガティブおよび/またはポジティブ選択、例えばELISAアッセイ、ラジオイムノアッセイ、またはウエスタンブロットが挙げられる。
細胞移動のためのアッセイは文献、例えば、Brooks、et al.、J. Clin. Invest 1997、99:1390-1398において記載されており、細胞移動を測定するための方法は、当業者に知られている。本明細書で記載される細胞移動を測定するための1つの方法では、トランスウェル移動チャンバからの膜が、基質でコートされ、トランスウェルは洗浄され、非特異的結合部位はBSAでブロックされる。サブコンフルエント培養物由来の腫瘍細胞を収集し、洗浄し、アッセイ抗体の存在下、または非存在下で、移動緩衝液中に再懸濁させる。腫瘍細胞を、コートさせたトランスウェル膜の下側まで移動させた後、膜の上面に残っている細胞を除去し、下側に移動した細胞をクリスタルバイオレットで染色する。その後、細胞移動を、顕微鏡視野あたりの直接細胞数により定量化する。
腫瘍増殖は、当業者に知られている方法、例えば、SCIDマウスモデル、ヌードマウスモデル、および同系腫瘍を有するBALB/cマウスによりアッセイすることができる。腫瘍増殖のためのSCIDマウスモデルは下記のように実施される:サブコンフルエントヒトM21メラノーマ細胞(または任意の望ましい腫瘍細胞型)を収集し、洗浄し、滅菌PBS中に再懸濁させる(20x106/mL)。SCIDマウスに100μLのM21ヒトメラノーマ細胞(2x106)懸濁液を皮下注射する。腫瘍細胞注射の3日後、マウスは処置しないか、または望ましい用量範囲のアンタゴニストを用いて腹腔内で処置する。マウスは毎日24日間処置される。腫瘍サイズはノギスで測定され、体積は、式V=(LxW2)/2を用いて推定され、ここで、Vは体積に等しく、Lは長さに等しく、Wは幅に等しい。
細胞増殖は、当業者に知られている方法によりアッセイすることができる。本明細書で記載されるように、サブコンフルエントヒト内皮細胞(HUVEC)は、ECVまたはECVL細胞由来のCM(25μL)の存在下または非存在下、低(5.0%)血清を含む増殖緩衝液中に再懸濁させることができ、内皮細胞は24時間増殖される。増殖は、市販のWST−1アッセイキット(Chemicon)を用いてミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定することにより定量化することができる。また、本明細書で記載されるように、増殖は標準方法を用いて3H組み込みを測定することにより定量化することができる。(She et al., Int. J. Cancer, 108: 251-257 (2004))。
2’−5’オリゴアデニレート(2−5A)/RNase L経路は、インターフェロンにより誘導される酵素経路の1つである。Rnase Lは、2’−5’アデニル酸の5’−リン酸化断片への結合後に活性化される。2’−5’アデニル酸(2−5A)のこれらの断片は、2’−5’オリゴ(A)シンターゼの制御下で生成される。この経路は自然免疫系の一部であり、ウイルス感染の防止に重要な役割を果たす。一本鎖RNAの2−5A−誘導開裂によりアポトーシスが得られる。2−5Aの生体安定性ホスホロチオエート類似体は、Rnase Lの強力な活性化剤であることが示されている(Xianh et al., Cancer Research (2003), 63:6795-6801)。この研究では、2−5A類似体は、後期転移性ヒト前立腺癌株細胞DU145、PC3およびLNCaPの培養物において、Rnase L活性を誘導し、アポトーシスを引き起こした。
1つの例示的な実施形態では、本明細書で記載される化合物は、下方制御されたRNase Lを有する疾患の治療に有用である。別の実施形態では、下方制御されたRNase Lと関連する疾患は癌である。さらなる実施形態では、癌は膵臓癌、前立腺癌、または結腸直腸癌である。また、本明細書で記載される化合物は上方制御されたRNase Lを有する疾患の治療に有用である。1つの例示的な実施形態では、上方制御されたRNase Lを有する疾患は、慢性疲労症候群である。上方制御されたRNase Lを有する追加の疾患は当技術分野で知られており、本明細書で企図される。
別の態様では、本発明は、非ラセミプロオリゴヌクレオチドを薬学的に許容される賦形剤との混合物として含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が上で記載される非ラセミプロオリゴヌクレオチドの薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。
本明細書で記載されるプロオリゴヌクレオチドは、様々な送達戦略、例えば、オリゴヌクレオチドの様々なリガンドとのコンジュゲートならびにナノ担体アプローチの使用を用いて送達させることができる。本明細書で記載されるプロオリゴヌクレオチドと共に使用するために、任意の核酸送達戦略が企図される。化学的コンジュゲート、カチオン性脂質/リポソームトランスファ小胞および超分子ナノ担体を含むが、それらに限定されない例示的な送達戦略間の選択は、治療状況に依存し、および最適送達様式を決定するための方法は、当技術分野で知られており、さらに本明細書で企図される。
多くの化合物が、カーゴ、例えば核酸のための担体として作用し、インビボ設定で核酸の細胞内への進入を促進することが知られている。例示的な担体がDietz et al.、Molecular & Cellular Neuroscience、27(2): 85-131 (2004)において記載され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。Tatおよびアンテナペディア転写制御因子由来のプロトタイプのCPCが、多くの新規部分により接合されている。例として、ペプチドであるCPCは、アルギンおよびリシンリッチの比較的短い(9〜30アミノ酸)ポリカチオン性ペプチド、または膜相互作用的疎水性配列とすることができる。CPCは、組換えDNA技術により結合することができ、またはペプチド、オリゴヌクレオチドまたはナノ担体に化学的に結合させることができ、それらはその後、CPCのための「カーゴ」を含む。
別の戦略は、効率的な内部移行を受けることができる細胞表面受容体に高い親和性で結合するCTLの使用によりオリゴヌクレオチドを送達するものである。可能なリガンドとしては、抗体、ファージディスプレイライブラリ由来のポリペプチド、および有機小分子が挙げられる。追加の細胞標的リガンドが当技術分野で知られており、または開発されるであろうし、本明細書で記載される本発明と共に使用するために企図される。様々な受容体がしばしば、特定の細胞型上で優先的に発現されるので、このアプローチは、オリゴヌクレオチド試薬に対する選択性の改善の可能性を提供する。例示的な受容体標的としては、リポタンパク質受容体(例えば肝臓内のもの)、インテグリン、受容体チロシンキナーゼ、およびG−タンパク質共役型受容体(GPCR)スーパーファミリーが挙げられるが、それらに限定されない。
核酸を送達させるのに様々な超分子ナノ担体を使用することができる。例示的なナノ担体としては、リポソーム、カチオン性ポリマー複合体および様々なポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。核酸の様々なポリカチオンとの複合体化は細胞内送達のための別のアプローチであり;これは、ペグ化ポリカチオン、ポリエチレンアミン(PEI)複合体、カチオン性ブロックコポリマー、およびデンドリマーの使用を含む。いくつかのカチオン性ナノ担体、例えばPEIおよびポリアミドアミンデンドリマーは、エンドソームからの内容物の放出を助ける。他のアプローチとしては、ポリマーナノ粒子、ポリマーミセル、量子ドットおよびリポプレックスの使用が挙げられる。
実施例1:(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt]の合成をスキームAに示す。
(SP)−4atを1tの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム6−N−ベンゾイル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−デオキシアデノシン−3’−イルホスホネート(1a)から、(SP)−4ttのための実施例1およびスキームAで記載される反応工程を使用して得る。
(SP)−4ctを、1tの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム4−N−ベンゾイル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−デオキシシチジン−3’−イルホスホネート(1c)から、(SP)−4ttのための実施例1およびスキームAで記載される反応工程を使用して得る。
(SP)−4gtを1tの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム2−N−フェノキシアセチル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)デオキシグアノシン−3’−イルホスホネート(1g)から、(SP)−4ttのための実施例1およびスキームAで記載される反応工程を使用して得る。
(RP)−4ttを、(SP)−4ttの合成のための実施例1およびスキームAで記載される変換を介して、L−2の代わりに、キラル試薬として、アミノアルコールD−2を使用して生成させる。
(RP)−4atを、実施例2で記載される変換を介して、化合物1aならびにL−2の代わりに、キラル試薬として、アミノアルコールD−2を使用して生成させる。
(RP)−4ctを、実施例3で上記で記載される変換を介して、化合物1cならびにL−2の代わりに、キラル試薬として、アミノアルコールD−2を使用して生成させる。
(RP)−4gtを、実施例4で上記で記載される変換を介して、化合物1gならびにL−2の代わりに、キラル試薬として、アミノアルコールD−2を使用して生成させる。
1t(100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BopCl;500μmol)を添加し、混合物を5分間撹拌させる。混合物に、無水ピリジンを用いた共蒸発により乾燥させ、無水ピリジン(1mL)に溶解させたアミノアルコール((αR,2S)−6)(100μmol)の溶液を、一滴ずつシリンジにより添加し、混合物を5分間アルゴン下で撹拌させる。3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジンを、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発を使用して乾燥させ100μmolピリジンに溶解させる。上記混合物をカニューレを介して、乾燥(100μmol)ピリジン中の3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン3tの溶液に添加する。15分後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をCH2Cl2(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2(2×5mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して約1mLとする。残渣を一滴ずつシリンジにより、0℃で、無水CH2Cl2(20mL)中の撹拌1%トリフルオロ酢酸(TFA)溶液に添加する。さらに5分後、混合物を無水CH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2(2×100mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させ粗(RP)−7ttを得る。
粗(RP)−7atを実施例9で記載されるように、1tの代わりに1aを使用して生成させる。
粗(RP)−7ctを実施例9で記載されるように、1tの代わりに1cを使用して生成させる。
粗(RP)−7gtを実施例9で記載されるように、1tの代わりに1gを使用して生成させる。
粗(SP)−7ttを実施例9で記載されるように、キラル試薬として(αR,2S)−6の代わりに(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−7atを実施例9で記載されるように、化合物1aならびにキラル試薬として(αR,2S)−6の代わりに(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−7ctを実施例9で記載されるように、化合物1cならびにキラル試薬として(αR,2S)−6の代わりに(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−7gtを実施例9で記載されるように、化合物1gならびにキラル試薬として(αR,2S)−6の代わりに(αS,2R)−6を使用して生成させる。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)ウリジン−3’−イルホスホネート(8u)(100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BopCl;500μmol)を添加し、混合物を5分間撹拌させる。混合物に、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、無水ピリジン(1mL)に溶解させたアミノアルコール(L−2)(100μmol)の溶液を、一滴ずつシリンジにより添加し、混合物を5分間アルゴン下で撹拌させる。2’,3’−O−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)ウリジン9uを、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発を使用して乾燥させ100μmolピリジンに溶解させる。その後、上記混合物をカニューレを介して、2’,3’−O−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)ウリジン9u(100μmol)の溶液に添加する。10分後、N−トリフルオロアセチルイミダゾール(CF3COIm;200μmol)を添加する。さらに30秒後、N,N’−ジメチルチウラムジスルフィド(DTD;120μol)を添加する。さらに3分後、混合物を真空で乾燥させる。残渣に、濃NH3−EtOH(3:1、v/v、10mL)を添加し、混合物を12時間撹拌させ、その後減圧下濃縮して乾燥させる。その後、混合物をCHCl3(5mL)で希釈し、0.2Mリン酸緩衝液(pH7.0、5mL)で洗浄する。水層をCHCl3(2×5mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣を分取TLCにより精製する。生成物をCHCl3(5mL)に溶解し、0.2M 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウムビカーボネート緩衝液(5mL)で洗浄し、CHCl3(2×5mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ(SP)−10uuを得る。
(SP)−10auを、実施例17で記載されるように、8uの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム6−N−ベンゾイル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)アデノシン−3’−イルホスホネート(8a)を使用して生成させる。
(SP)−10cuを、実施例17で記載されるように、8uの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム4−N−ベンゾイル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)シチジン−3’−イルホスホネート(8c)を使用して生成させる。
(SP)−10guを、実施例17で記載されるように、8uの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム2−N−フェノキシアセチル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)グアノシン−3’−イルホスホネート(8g)を使用して生成させる。
(Rp)−10uuを、実施例17で記載されるように、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
(RP)−10auを、実施例17で記載されるように、8uの代わりに8aを、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
(RP)−10cuを、実施例17で記載されるように、8uの代わりに8cを、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
(RP)−10guを実施例17で記載されるように、8uの代わりに8gを、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
8u(100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BopCl;500μmol)を添加し、混合物を5分間撹拌させる。混合物に、無水ピリジンを用いた共蒸発により乾燥させ、無水ピリジン(1mL)に溶解させたアミノアルコール((αR,2S)−6)(100μmol)の溶液を、一滴ずつシリンジにより添加し、混合物を5分間アルゴン下で撹拌させる。その後、混合物を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発およびピリジン中での溶解により調製した9u(100μmol)の溶液にカニューレを介して添加する。15分後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をCH2Cl2(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2(2×5mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して約1mLとする。残渣を一滴ずつシリンジにより、0℃で、乾燥CH2Cl2(20mL)中の撹拌1%トリフルオロ酢酸(TFA)溶液に添加する。さらに5分後、混合物を無水CH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2(2×100mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させ粗(Rp)−12uuを得、これを31P NMRにより分析する。
粗(RP)−12auを実施例25で記載されるように、8uの代わりに8aを使用して生成させる。
粗(RP)−12cuを、実施例25で記載されるように、8uの代わりに8cを使用して生成させる。
粗(RP)−12guを実施例25で記載されるように、8uの代わりに8gを使用して生成させる。
粗(SP)−12uuを、実施例25で記載されるように、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−12auを、実施例25で記載されるように、8uの代わりに8aを、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−12cuを、実施例25で記載されるように、8uの代わりに8cを、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−12guを、実施例25で記載されるように、8uの代わりに8gを、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)ウリジン−3’−イルホスホネート(13u)(100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BopCl;500μmol)を添加し、混合物を5分間撹拌させる。混合物に、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、無水ピリジン(1mL)に溶解させたアミノアルコール(L−2)(100μmol)の溶液を、一滴ずつシリンジにより添加し、混合物を5分間アルゴン下で撹拌させる。2’,3’−O−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)ウリジン9uを、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発を使用して乾燥させ100μmolピリジンに溶解させる。その後、上記混合物をカニューレを介して、2’,3’−O−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)ウリジン9u(100μmol)の溶液に添加する。10分後、N−トリフルオロアセチルイミダゾール(CF3COIm;200μmol)を添加する。さらに30秒後、N,N’−ジメチルチウラムジスルフィド(DTD;120μol)を添加する。さらに3分後、混合物を真空で乾燥させる。残渣に、濃NH3−EtOH(3:1、v/v、10mL)を添加し、混合物を12時間撹拌させ、その後減圧下で濃縮して乾燥させる。その後、混合物をCHCl3(5mL)で希釈し、0.2Mリン酸緩衝液(pH7.0、5mL)で洗浄する。水層をCHCl3(2×5mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣を分取TLCにより精製する。生成物をCHCl3(5mL)に溶解し、0.2M 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウムビカーボネート緩衝液(5mL)で洗浄し、CHCl3(2×5mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ(SP)−14uuを得る。
(SP)−14auを実施例33で記載されるように、13uの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム6−N−ベンゾイル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)アデノシン−2’−イルホスホネート(13a)を使用して生成させる。
(SP)−14cuを実施例33で記載されるように、13uの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム4−N−ベンゾイル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)シチジン−2’−イルホスホネート(13c)を使用して生成させる。
(SP)−14guを実施例33で記載されるように、13uの代わりに1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム2−N−フェノキシアセチル−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)グアノシン−2’−イルホスホネート(13g)を使用して生成させる。
(Rp)−14uuを、実施例33で記載されるように、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
(RP)−14auを、実施例33で記載されるように、13uの代わりに13aを、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
(RP)−14cuを、実施例33で記載されるように、13uの代わりに13cを、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
(RP)−14guを、実施例33で記載されるように、13uの代わりに13gを、キラル試薬L−2の代わりにキラル試薬D−2を使用して生成させる。
13u(100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BopCl;500μmol)を添加し、混合物を5分間撹拌させる。混合物に、無水ピリジンを用いた共蒸発により乾燥させ、無水ピリジン(1mL)に溶解させたアミノアルコール((αR,2S)−6)(100μmol)の溶液を、一滴ずつシリンジにより添加し、混合物を5分間アルゴン下で撹拌させる。その後、混合物を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発およびピリジン中での溶解により調製した9u(100μmol)の溶液にカニューレを介して添加する。15分後、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をCH2Cl2(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2(2×5mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して約1mLとする。残渣を一滴ずつシリンジにより、0℃で、乾燥CH2Cl2(20mL)中の撹拌1%トリフルオロ酢酸(TFA)溶液に添加する。さらに5分後、混合物を乾燥CH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で洗浄する。水層を合わせ、CH2Cl2(2×100mL)で逆抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させ粗(Rp)−15uuを得、これを31P NMRにより分析する。
粗(RP)−15auを実施例41で記載されるように、13uの代わりに13aを使用して生成させる。
粗(RP)−15cuを実施例41で記載されるように、13uの代わりに13cを使用して生成させる。
粗(RP)−15guを実施例41で記載されるように、13uの代わりに13gを使用して生成させる。
粗(SP)−15uuを実施例41で記載されるように、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−15auを実施例41で記載されるように、13uの代わりに13aを、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−15cuを実施例41で記載されるように、13uの代わりに13cを、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
粗(SP)−15guを実施例41で記載されるように、13uの代わりに13gを、キラル試薬(αR,2S)−6の代わりにキラル試薬(αS,2R)−6を使用して生成させる。
(RP)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルH−ホスホネート[(RP)−7tt](100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。上記混合物を、無水ピリジン(100μmol)中のS−アセチル−2−チオエタノール(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−16ttを得る。
粗(RP)−16atを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(RP)−7atを使用して生成させる。
粗(RP)−16ctを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(RP)−7ctを使用して生成させる。
粗(RP)−16gtを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(RP)−7gを使用して生成させる。
粗(SP)−16ttを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ttを使用して生成させる。
粗(SP)−16atを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−7atを使用して生成させる。
粗(SP)−16ctを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ctを使用して生成させる。
粗(SP)−16gtを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−7gtを使用して生成させる。
粗(RP)−16uuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(RP)−12uuを使用して生成させる。
粗(RP)−16auを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(RP)−12auを使用して生成させる。
粗(RP)−16cuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(RP)−12cuを使用して生成させる。
粗(RP)−16guを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(RP)−12guを使用して生成させる。
粗(SP)−16uuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−12uuを使用して生成させる。
粗(SP)−16auを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−16cuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−16guを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−12guを使用して生成させる。
粗(SP)−17uuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15uuを使用して生成させる。
粗(RP)−17auを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(RP)−17cuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(RP)−17guを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
粗(SP)−17uuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15uuを使用して生成させる。
粗(SP)−17auを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(SP)−17cuを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(SP)−17guを実施例49で記載されるように、(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
(RP)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルH−ホスホネート[(RP)−7tt](100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。上記混合物を、無水塩化メチレン(100μmol)中のヒドロキシメチルアセテート(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−18ttを得る。
粗(RP)−18atを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7atを使用して生成させる。
粗(RP)−18ctを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7ctを使用して生成させる。
粗(RP)−18gtを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7gを使用して生成させる。
粗(SP)−18ttを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ttを使用して生成させる。
粗(SP)−18atを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7atを使用して生成させる。
粗(SP)−18ctを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ctを使用して生成させる。
粗(SP)−18gtを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7gtを使用して生成させる。
粗(RP)−18uuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12uuを使用して生成させる。
粗(RP)−18auを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12auを使用して生成させる。
粗(RP)−18cuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12cuを使用して生成させる。
粗(RP)−18guを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12guを使用して生成させる。
粗(SP)−18uuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12uuを使用して生成させる。
粗(SP)−18auを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−18cuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−18guを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12guを使用して生成させる。
粗(SP)−19uuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15uuを使用して生成させる。
粗(RP)−19auを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(RP)−19cuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(RP)−19guを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
粗(SP)−19uuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15uuを使用して生成させる。
粗(SP)−19auを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(SP)−19cuを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(SP)−19guを実施例73で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水塩化メチレン(1mL)に溶解させる。混合物を、無水塩化メチレン(100μmol)中の、Bodor et al. J. Org. Chem. (1983), 48:5280の方法により調製された酢酸クロロメチル(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−20ttを得る。
粗(RP)−20atを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−20ctを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−20gtを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−20ttを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−20atを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−20ctを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−20gtを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−20uuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−20auを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−20cuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−20guを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−20uuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−20auを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−20cuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−20guを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−21uuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−21auを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−21cuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−21guを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−21uuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−21auを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−21cuを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−21guを実施例97で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水塩化メチレン(1mL)に溶解させる。混合物を、無水塩化メチレン(100μmol)中のメチルアクリレート(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、((RP)−22ttを得る。
粗(RP)−22atを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−22ctを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ct(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−22gtを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−22ttを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−22atを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−22ctを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−22gtを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−22uuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−22auを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−22cuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−22guを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−22uuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−22auを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−22cuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−22guを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−23uuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−23auを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−23cuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−23guを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−23uuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−23auを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−23cuを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−23guを実施例121で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を、無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水エタノール(1mL)に溶解させる。混合物を、無水エタノール(100μmol)中のジエチルジスルフィド(200μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−24ttを得る。
粗(RP)−24atを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−24ctを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−24gtを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−24ttを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−24atを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−24ctを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−24gtを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−24uuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−24auを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−24cuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−24guを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−24uuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−24auを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−24cuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−24guを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−25uuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−25auを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−25cuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−25guを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−25uuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−25auを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−25cuを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−25guを実施例145で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
−78℃の塩化メチレン(1mL)中のトリメチルシリルトリフラート(100μmol)の溶液に3,3−ジメトキシプロピルアセテート(100μmol)を添加する。−78℃で30分間撹拌した後、(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を無水塩化メチレン(1mL)中で添加する。混合物を室温まで温める。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−26ttを得る。
粗(RP)−26atを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−26ctを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−26gtを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−26ttを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−26atを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−26ctを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−26gtを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−26uuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−26auを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−26cuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−26guを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−26uuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−26auを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−26cuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−26guを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−27uuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−27auを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−27cuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−27guを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−27uuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−27auを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−27cuを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−27guを実施例169で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
DMF(1mL)中の(E)−3−クロロプロプ−1−エニルアセテート(100μmol)の溶液に(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を添加する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−28ttを得る。
粗(RP)−28atを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−28ctを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−28gtを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−28ttを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−28atを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−28ctを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−28gtを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−28uuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−28auを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−28cuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−28guを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−28uuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−28auを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−28cuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−28guを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−29uuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−29auを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−29cuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−29guを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−29uuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−29auを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−29cuを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−29guを実施例193で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
DMF(1mL)中の(E)−4−クロロブト−1−エニルアセテート(100μmol)の溶液に(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を添加する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−30ttを得る。
粗(RP)−30atを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−30ctを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−30gtを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−30ttを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−30atを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−30ctを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−30gtを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−30uuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−30auを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−30cuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−30guを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−30uuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−30auを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−30cuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−30guを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−31uuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−31auを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−31cuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−31guを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−31uuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−31auを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−31cuを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−31guをを実施例217で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
5’−O−(メトキシトリチル)保護化合物32を、スキーム6、実施例41で記載されるように9aと結合させる。得られたH−ホスホネート33を、CH2Cl2中1%TFAによる処理により、5’−O−(メトキシトリチル)脱保護に供し、5’−OH化合物34を得る。スキーム6、実施例41で記載されるように34の32との結合はH−ホスホネートトリヌクレオチド35を与える。CH2Cl2中1%TFAによる5’−OH基の脱保護はH−ホスホネートトリヌクレオチド36を与える。
5’−OH H−ホスホネートトリヌクレオチド化合物36を、US7,202,224号に記載されるEldrupの方法により、S−アセチル−2−チオエチルプロドラッグに変換させる。36(1mmol)に、1H−テトラゾール(1.1mmol)を添加し、混合物をP2O5上で一晩中乾燥させる。この混合物に乾燥アセトニトリル(10mL)、続いてビス(S−アセチル−2−チオエチル)N,N−ジイソプロピルホスホラミダイト(1.1mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌させる。溶媒を除去し、残渣を−40℃まで冷却し、ジクロロメタン(10mL)中m−CPBA(1.0mmol)の溶液を添加する。室温で1時間撹拌した後、NaHSO3水溶液を添加し、有機層を分離し、生成物37をクロマトグラフィーにより単離する。
(RP)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルH−ホスホネート[(RP)−7tt](100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解する。上記混合物を、無水ピリジン(100μmol)中1−(2−ヒドロキシ)−エチル−トリメチルアンモニウムクロリド(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−40ttを得る。
粗(RP)−40atを実施例243で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7atを使用して生成させる。
粗(RP)−40ctを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7ctを使用して生成させる。
粗(RP)−40gtを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7gを使用して生成させる。
粗(SP)−40ttを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ttを使用して生成させる。
粗(SP)−40atを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7atを使用して生成させる。
粗(SP)−40ctを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ctを使用して生成させる。
粗(SP)−40gtを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7gtを使用して生成させる。
粗(RP)−40uuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12uuを使用して生成させる。
粗(RP)−40auを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12auを使用して生成させる。
粗(RP)−16cuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12cuを使用して生成させる。
粗(RP)−40guを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12guを使用して生成させる。
粗(SP)−40uuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12uuを使用して生成させる。
粗(SP)−40auを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−40cuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−40guを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12guを使用して生成させる。
粗(RP)−41uuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−15uuを使用して生成させる。
粗(RP)−41auを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(RP)−41cuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(RP)−41guを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
粗(SP)−41uuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15uuを使用して生成させる。
粗(SP)−41auを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(SP)−41cuを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(SP)−41guを実施例49で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
(RP)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルH−ホスホネート[(RP)−7tt](100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解する。上記混合物を、無水ピリジン(100μmol)中N−メトキシ−N−メチル−3−ヒドロキシプロピオンアミド(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−42ttを得る。
粗(RP)−42atを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7atを使用して生成させる。
粗(RP)−42ctを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7ctを使用して生成させる。
粗(RP)−42gtを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7gを使用して生成させる。
粗(SP)−42ttを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ttを使用して生成させる。
粗(SP)−42atを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7atを使用して生成させる。
粗(SP)−42ctを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ctを使用して生成させる。
粗(SP)−42gtを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7gtを使用して生成させる。
粗(RP)−42uuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12uuを使用して生成させる。
粗(RP)−42auを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12auを使用して生成させる。
粗(RP)−42cuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12cuを使用して生成させる。
粗(RP)−42guを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12guを使用して生成させる。
粗(SP)−42uuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12uuを使用して生成させる。
粗(SP)−42auを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−42cuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−42guを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12guを使用して生成させる。
粗(RP)−43uuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−15uuを使用して生成させる。
粗(RP)−43auを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(RP)−43cuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(RP)−43guを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
粗(SP)−43uuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15uuを使用して生成させる。
粗(SP)−43auを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(SP)−43cuを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(SP)−43guを実施例267で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
(RP)−5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルH−ホスホネート[(RP)−7tt](100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解する。上記混合物を、無水ピリジン(100μmol)中N−アシルオキシ−N−メチル−3−ヒドロキシプロピオンアミド(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−44ttを得る。
粗(RP)−40atを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7atを使用して生成させる。
粗(RP)−44ctを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7ctを使用して生成させる。
粗(RP)−44gtを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−7gを使用して生成させる。
粗(SP)−44ttを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ttを使用して生成させる。
粗(SP)−44atを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7atを使用して生成させる。
粗(SP)−44ctを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7ctを使用して生成させる。
粗(SP)−44gtを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−7gtを使用して生成させる。
粗(RP)−44uuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12uuを使用して生成させる。
粗(RP)−44auを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12auを使用して生成させる。
粗(RP)−44cuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12cuを使用して生成させる。
粗(RP)−40guを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−12guを使用して生成させる。
粗(SP)−44uuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12uuを使用して生成させる。
粗(SP)−44auを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−44cuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12auを使用して生成させる。
粗(SP)−44guを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−12guを使用して生成させる。
粗(RP)−45uuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(RP)−15uuを使用して生成させる。
粗(RP)−45auを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(RP)−45cuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(RP)−45guを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
粗(SP)−45uuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15uuを使用して生成させる。
粗(SP)−45auを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15auを使用して生成させる。
粗(SP)−45cuを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15cuを使用して生成させる。
粗(SP)−45guを実施例291で記載されるように(RP)−7ttの代わりに(SP)−15guを使用して生成させる。
(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水塩化メチレン(1mL)に溶解させる。混合物を無水塩化メチレン(100μmol)中ビニルトリメチルアンモニウムクロリド(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−46ttを得る。
粗(RP)−46atを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−46ctを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−46gtを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−46ttを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−46atを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−46ctを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−46gtを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−46uuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−46auを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−46cuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−46guを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−46uuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−46auを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−46cuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−46guを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−47uuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−47auを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−47cuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−47guを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−47uuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−47auを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−47cuを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−47guを実施例315で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水塩化メチレン(1mL)に溶解させる。混合物を無水塩化メチレン(100μmol)中N,O−ジメチルアクリルアミド(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−48ttを得る。
粗(RP)−48atを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−48ctを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−48gtを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−48ttを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−48atを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−48ctを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−48gtを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−48uuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−48auを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−48cuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−48guを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−48uuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−48auを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−48cuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−48guを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−49uuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−49auを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−49cuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−49guを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−49uuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−49auを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−49cuを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−49guを実施例339で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)チミジン−3’−イル3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−4tt](100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水塩化メチレン(1mL)に溶解させる。混合物を無水塩化メチレン(100μmol)中N−メチル−N−アセトキシ−アクリルアミド(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−50ttを得る。
粗(RP)−50atを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4atを使用して生成させる。
粗(RP)−50ctを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4ctを使用して生成させる。
粗(RP)−50gtを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−4gを使用して生成させる。
粗(SP)−50ttを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ttを使用して生成させる。
粗(SP)−50atを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4atを使用して生成させる。
粗(SP)−50ctを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4ctを使用して生成させる。
粗(SP)−50gtを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−4gtを使用して生成させる。
粗(RP)−50uuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10uuを使用して生成させる。
粗(RP)−50auを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10auを使用して生成させる。
粗(RP)−50cuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10cuを使用して生成させる。
粗(RP)−50guを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(RP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−50uuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10uuを使用して生成させる。
粗(SP)−50auを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−50cuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10auを使用して生成させる。
粗(SP)−50guを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−10guを使用して生成させる。
粗(SP)−51uuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(RP)−51auを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(RP)−51cuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(RP)−51guを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
粗(SP)−51uuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14uuを使用して生成させる。
粗(SP)−51auを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14auを使用して生成させる。
粗(SP)−51cuを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14cuを使用して生成させる。
粗(SP)−51guを実施例363で記載されるように(RP)−4ttの代わりに(SP)−14guを使用して生成させる。
(SP)−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エニウム5’−O−(ジメトキシトリチ)チミジン−3’−イル3’−O−(ジメトキシトリチ)チミジン−5’−イルホスホロチオエート[(SP)−52tt]を、実施例1(スキームA)における化合物4ttの調製のために使用される同じ方法により調製する。化合物(SP)−52tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、乾燥ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させる。混合物を無水DMF(0.5mL)中2−ヨードエチルトリメチルアンモニウムヨージド(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、CH2Cl2(1000μL)に溶解し、トリクロロ酢酸(50μmol)を添加する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−53ttを得る。
化合物(SP)−52tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水エタノール(1mL)に溶解させる。混合物を無水エタノール(0.5mL)中p−ニトロベンゼンスルフェニルクロリド(200μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、CH2Cl2(1000μL)に溶解し、トリクロロ酢酸(50μmol)を添加する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−54ttを得る。
(RP)−5’−O−(ジメトキシトリチル)チミジン−3’−イル3’−O−(ジメトキシトリチル)チミジン−5’−イルH−ホスホネート[(RP)−55tt]を、実施例8(スキームB)における化合物7ttの調製のために使用される同じ方法により調製する。化合物(RP)−55tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。上記混合物を乾燥(100μmol)ピリジン中2−ヒドロキシエチルチオピバレート(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、CH2Cl2(1000μL)に溶解し、トリクロロ酢酸(50μmol)を添加する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−56ttを得る。
化合物(RP)−55tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。上記混合物を無水ピリジン(100μmol)中エチル2−ヒドロキシエチルプロピオネート(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、CH2Cl2(1000μL)に溶解し、トリクロロ酢酸(50μmol)を添加する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−57ttを得る。
化合物(SP)−52tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水塩化メチレン(1mL)に溶解させる。混合物を無水塩化メチレン(100μmol)中クロロメチルシクロヘキシルアセチックアセテート(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、CH2Cl2(1000μL)に溶解し、トリクロロ酢酸(50μmol)を添加する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−58ttを得る。
化合物(RP)−55tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。上記混合物を無水ピリジン(100μmol)中tert−ブチル2−ヒドロキシエチルプロピオネート(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、CH2Cl2(1000μL)に溶解し、トリクロロ酢酸(50μmol)を添加する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−59ttを得る。
化合物(RP)−7tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。上記混合物を無水ピリジン(100μmol)中2−((2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)ジスルファニル)エタノール(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(500μL)に溶解させる。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−60ttを得る。
化合物(RP)−55tt(100μmol)を無水ピリジンを用いた繰り返し共蒸発により乾燥させ、その後、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。N−クロロスクシンイミド(0.1mmol)を添加し、混合物を2時間0℃で撹拌させる。混合物を濃縮し、無水ピリジン(1mL)に溶解させる。上記混合物を無水ピリジン(100μmol)中S−2−ヒドロキシエチルメタンスルホノチオエート(100μmol)で処理する。1時間後、混合物を濃縮し、その後、CH2Cl2(1000μL)に溶解し、トリクロロ酢酸(50μmol)を添加する。混合物を15時間室温で撹拌させる。その後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(2.5mL)を混合物に添加し、混合物をEt2O(3×3mL)で洗浄する。有機層を合わせ、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(3mL)で逆抽出する。水層を合わせ、その後、減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー[0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH7.0)中アセトニトリル0−10%の直線勾配]により精製し、(RP)−61ttを得る。
ホスホトリエステルを調製するためのジヌクレオシドH−ホスホネートの別個のジアステレオマーおよびO−求核試薬を使用するヨウ素媒介酸化カップリングの化学選択性および立体選択性は、当技術分野で知られている(Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2003 Vol. 22, Nos. 5-8, 1467-1469)。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、31Pおよび1H NMR分光法により特徴づけた。生成物を、動力学的研究のために逆相HPLCによりさらに精製させた。
(RP,SP)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)チミジン−3’−イル3’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)チミジン−5’−イルH−ホスホネート(62)(113.5mg、100μmol)を高真空下、一晩中乾燥させ、ACN(2ml)およびピリジン(2ml)に溶解した。tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(52μL、200μmol)およびI2(76mg、300μmole)を添加した。反応混合物を氷中で冷却し、ACN(2mL)に溶解させたそれぞれのアルキル化試薬(1mmol)を反応混合物に一滴ずつ添加した。混合物を10分間アルゴン下で撹拌した。粗反応混合物のTLCは、生成物への定量的変換を示した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、5%Na2S2O3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。酢酸エチル層を、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(RP,SP)−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)チミジン−3’−イル3’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)チミジン−5’−イルホスホトリエステル63a、63bおよび63cを80−90%の収率で得た。
3%DCA/DCMをDMTr保護トリエステルに徐々に添加し、室温で30分間撹拌しながら反応させた。反応をメタノールで停止させ、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムにより精製した。化合物63aの場合、TBDMS脱保護が同時に起きた。化合物64a、64bおよび64cが定量的収率で得られた。
逆相精製を2487UV検出器、Phenomenex Luna 5u C18 (2)100Å、250x10mmカラムおよびMassLynx v4.1と組み合わせたWaters 2525 BGMを使用して実施した。水およびアセトニトリルの勾配を5ml/分の流速で使用した。
定量分析を、Empowerソフトウエアと組み合わせた自動Alliance Waters e2695 HPLC機器を用いて、逆相HPLCにより実施した。XBridge C18 3.5um,4.6x150mm,Waters部品番号186003034Aを取り付け、検出はUV(254nmおよび280nm)により実施した。同じクロマトグラム内でプロドラッグ、中間体および放出された薬物の分割を可能にする勾配溶離系を開発し(表1);移動相Aは水中20mM酢酸アンモニウムから構成され;移動相Bはアセトニトリルとした。
20μLの水中64(2O.D.)、100μLの10X PBS、および630μLのH2Oを混合した。混合物を37℃のホットプレートセット内で維持した。250μLの新たに調製した20mMの還元L−グルタチオンを上記混合物に添加し、反応混合物中、サイトゾル濃度に等しい5mM GSH濃度を得た。100μlのアリコートを10分、20分、30分、40分、50分、60分、1.5時間、2時間および2.5時間の間隔で得た。各アリコートを400μlの100mMクエン酸緩衝液(pH4)で直ちに反応停止させ、逆相HPLCおよびLC/MSにより分析した。
Waters Acquity UPLCおよびSDSを使用して、プロドラッグ放出中に形成された生成物を特徴づけた。XBridge c18 3.5um,4.6x150mm,Waters部品番号186003034を、溶媒系A:5mMギ酸アンモニウム/水およびB:アセトニトリルと共に表2に示されるように直線勾配で使用した。
ブタ肝臓エステラーゼ(Sigma Aldrich、製品番号:E2884)は、3.2M硫酸アンモニウムpH=8.0中、濃度36mgタンパク質/mLおよび154単位/mgタンパク質の懸濁液であった。製品規格によれば、1単位はpH=8.0、25℃で1分あたり1μMの酪酸エチルを酪酸およびエタノールに加水分解する。10μL 1XPBS中の化合物64c(0.1O.D、5.5nmole)を37℃で10分間インキュベートした。PLEの段階希釈を、10個のバイアルで、それぞれ10μL 1XPBS中1、10−1、10−2、10−3、10−4、10−5、10−6、10−7、10−8、10−9の単位中濃度で、実施した。タンパク質溶液を37℃で10分間インキュベートし、その後、それぞれ、化合物64cを含む10個のバイアルに添加した。混合物を37℃で30分間貯蔵し、分析的HPLCおよびLCMSにより分析した。64cは1、10−1および10−2のタンパク質濃度を有するバイアル中で完全にホスホジエステルに変換された。副反応は観察されなかった。タンパク質濃度10−6〜10−9を有するバイアル中では反応はなかった。タンパク質濃度10−3および10−4を含むバイアルではいくらかの生成物が見られた。これにより、これらの濃度が、PLEを用いてプロドラッグ放出の動力学を研究するには適切であることが示唆される。時間依存性動力学は、10−3〜10−4/〜6nmoleの化合物64cの範囲内の濃度を使用して研究されるであろう。
対象に治療的有効量の、実施例242の2’−5’−A3S−アセチル−2−チオエチルプロヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む、膵臓癌を有する対象を治療するための方法が企図される。治療は、単剤として投与されるゲムシタビンまたは併用されるゲムシタビンおよびエルロチニブと比べて腫瘍阻止の増加を達成すると予測される。
P32−標識核酸薬
本明細書で記載されるように、不斉リン部分を含む核酸分子および対応する親薬物を合成するために、[32P]dNTP放射性ヌクレオチド(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)を使用して、標識核酸プロドラッグおよび親薬物を調製すること。
DMEM−10% FBS中で増殖させたHeLa(接着ヒト子宮頸癌)細胞または90%RPMI1640−10%FBS中で増殖させたBxPC−3(接着ヒト膵臓腺癌)細胞のいずれかの培養を選択すること。細胞培養物を蒔くために、細胞を0.05%トリプシン−EDTAでトリプシン処理すること。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)染色における標準TrypanBlueを介して生存率および細胞計数のためにアッセイすること。細胞を希釈し、1x105細胞/ウェルで、6−ウェルフォーマットで播種すること。37℃、5%CO2雰囲気中、16時間、または細胞が接着、増殖して少なくとも80%集密度になるまでインキュベートすること。
収集するために、ウェルを3度、無血清培地で洗浄し、1% Triton X100を有する非変性トリス−HCl溶解緩衝液を適用し(Cell Signaling Technology, Inc., Boston, MA)、短時間音波処理すること。サイトゾルおよび核画分を標準収集技術により収集すること。
融合遺伝子ベクターの構築および株細胞のトランスフェクション
特定の遺伝子発現、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチジーンオリゴヌクレオチドを阻止するために核酸プロドラッグを使用する場合、機能的透過アッセイが望ましい場合がある。DMEM−10%FBS中でHeLa(接着ヒト子宮頸癌)細胞を培養すること。市販のベクター、例えばLiving Colors(登録商標)Fluorescent Protein Vector,Clontech,Mountain View,CAに対象遺伝子をクローン化させること。DNAコンストラクトによる細胞のトランスフェクションおよび安定トランスフェクタントのための選択は、標準技術を用いて実施される。結果は、対象遺伝子および蛍光性レポーターの構成的発現(例えば、タンパク質AcGFP1)である。
ベクターの遺伝子プロモーター配列を破壊するために、本明細書で記載されるように、不斉リン部分を含む核酸分子および対応する親薬物を調製すること。
最初に、0.05%トリプシン−EDTAを用いて、蒔くための細胞をトリプシン処理することにより、トランスフェクト培養物を調製すること。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)染色における標準TrypanBlueを介して生存率および細胞計数のためにアッセイすること。細胞を希釈し、1x105細胞/ウェルで、6−ウェルフォーマットで播種すること。37℃、5%CO2雰囲気中、16時間、または細胞が接着、増殖して少なくとも80%集密度になるまでインキュベートすること。
収集するために、各ウェルを3度、無血清培地で洗浄し、再びトリプシン処理すること。薬物透過の測定は、標準蛍光検出技術を用いて実施される。顕微鏡法を用いた定性的蛍光測定およびフローサイトメトリーを用いた定量的測定のために、蛍光性レポーターに対し励起性である波長(例えば、AcGFP1のためには488nm)を使用すること。
Claims (94)
- 下記構造を有する核酸プロドラッグ:
(式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つの場合のXは−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;
ZはSまたはOであり;
qは0、1、または3であり;
wは1、2、3、4、5、または6であり;
R15およびR16は独立して水素またはメチルであり;
R17はアルキル、アリールまたはCH2CH=CH2から選択され:
R18はN(CH3)2、
から選択され;ならびに
nは1〜約200の整数である)。 - 前記式1の化合物の各X−ホスホネート部分が、31P NMR分光法または逆相HPLCにより決定して、98%超のジアステレオマー純度である、請求項1記載の化合物。
- 各X−ホスホネート部分がRP立体配置を有する、請求項1記載の化合物。
- 各X−ホスホネート部分がSP立体配置を有する、請求項1記載の化合物。
- 各X−ホスホネートが独立してRP立体配置またはSP立体配置を有する、請求項1記載の化合物。
- R10がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R11がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R12がメチルである、請求項1記載の化合物。
- 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも25%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が、独立して
−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグの各X部分が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 下記構造を有する核酸プロドラッグ:
(式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つのXは
であり;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数である)。 - R10がメチルである、請求項13記載の化合物。
- R11がメチルである、請求項13記載の化合物。
- R12がメチルである、請求項13記載の化合物。
- 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも25%が、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;R12は水素またはアルキルである、請求項13記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;R12は水素またはアルキルである、請求項13記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;R12は水素またはアルキルである、請求項13記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグの各X部分が、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;R12は水素またはアルキルである、請求項13記載の化合物。 - 下記構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物であって:
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
ここで、前記核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)前記縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、医薬組成物。 - 前記式1の化合物の各X−ホスホネート部分が、31P NMR分光法または逆相HPLCにより決定して、98%超のジアステレオマー純度である、請求項21記載の医薬組成物。
- 各X−ホスホネート部分がRP立体配置を有する、請求項21記載の医薬組成物。
- 各X−ホスホネート部分がSP立体配置を有する、請求項21記載の医薬組成物。
- 各X−ホスホネートが独立してRP立体配置またはSP立体配置を有する、請求項21記載の医薬組成物。
- 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも25%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項21記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項21記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項21記載の化合物。 - 各場合のXが、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項21記載の医薬組成物。 - R10がメチルである、請求項21記載の医薬組成物。
- R11がメチルである、請求項21記載の医薬組成物。
- R12がメチルである、請求項21記載の医薬組成物。
- 上方制御されたRNase Lと関連する疾患を、治療量のキラル核酸プロドラッグを投与することにより治療する方法。
- 上方制御されたRNase Lと関連する前記疾患が慢性疲労症候群である、請求項33記載の方法。
- 下方制御されたRNase Lと関連する疾患を、治療量のキラル核酸プロドラッグを投与することにより治療する方法。
- 下方制御されたRNase Lと関連する前記疾患が癌である、請求項35記載の方法。
- 下方制御されたRNase Lを有する前記癌が膵臓癌である、請求項36記載の方法。
- 治療量の、下記構造を有する核酸プロドラッグを投与することを含む、癌を治療する方法であって:
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
前記核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)前記縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、方法。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも25%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項38記載の方法。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項38記載の方法。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項38記載の方法。 - 各場合のXが、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項38記載の方法。 - R10がメチルである、請求項389記載の方法。
- R11がメチルである、請求項38記載の方法。
- R12がメチルである、請求項38記載の方法。
- 前記式1の化合物の各X−ホスホネート部分が、31P NMR分光法または逆相HPLCにより決定して、98%超のジアステレオマー純度である、請求項38記載の方法。
- 各X−ホスホネート部分がRP立体配置を有する、請求項38記載の方法。
- 各X−ホスホネート部分がSP立体配置を有する、請求項38記載の方法。
- 各X−ホスホネートが独立してRP立体配置またはSP立体配置を有する、請求項38記載の方法。
- 前記癌が膵臓癌である、請求項38記載の方法。
- 下記構造を有する核酸プロドラッグ:
(式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
少なくとも1つの場合のXは、−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;
R12は水素またはアルキルであり;ならびに
nは1〜約200の整数である)。 - 前記式2の化合物の各X−ホスホネート部分が、31P NMR分光法または逆相HPLCにより決定して、98%超のジアステレオマー純度である、請求項51記載の化合物。
- 各X−ホスホネート部分がRP立体配置を有する、請求項51記載の化合物。
- 各X−ホスホネート部分がSP立体配置を有する、請求項51記載の化合物。
- 各X−ホスホネートが独立してRP立体配置またはSP立体配置を有する、請求項51記載の化合物。
- R10がメチルである、請求項51記載の化合物。
- R11がメチルである、請求項51記載の化合物。
- R12がメチルである、請求項51記載の化合物。
- 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも25%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項51記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項51記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項51記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグの各X部分が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択される、請求項51記載の化合物。 - 下記構造を有する核酸プロドラッグを含む医薬組成物であって:
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
ここで、前記核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)前記縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、医薬組成物。 - 前記式2の化合物の各X−ホスホネート部分が、31P NMR分光法または逆相HPLCにより決定して、98%超のジアステレオマー純度である、請求項63記載の医薬組成物。
- 各X−ホスホネート部分がRP立体配置を有する、請求項63記載の医薬組成物。
- 各X−ホスホネート部分がSP立体配置を有する、請求項63記載の医薬組成物。
- 各X−ホスホネートが独立してRP立体配置またはSP立体配置を有する、請求項63記載の医薬組成物。
- 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも25%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項63記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項63記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項63記載の化合物。 - 各場合のXが、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項63記載の医薬組成物。 - R10がメチルである、請求項63記載の医薬組成物。
- R11がメチルである、請求項63記載の医薬組成物。
- R12がメチルである、請求項63記載の医薬組成物。
- 治療量の、下記構造を有する核酸プロドラッグを投与することを含む、癌を治療する方法であって:
式中、
R1は−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−P(O)(Re)2、−HP(O)(Re)、−ORaまたは−SRcであり;
Y1はO、NRd、S、またはSeであり;
Raはブロッキング基であり;
Rcはブロッキング基であり;
各場合のRdは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、−P(O)(Re)2、または−HP(O)(Re)であり;
各場合のReは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y2−、アルケニル−Y2−、アルキニル−Y2−、アリール−Y2−、またはヘテロアリール−Y2−、あるいは、Na+1、Li+1、またはK+1である、カチオンであり;
Y2はO、NRd、またはSであり;
各場合のR2は、独立して、水素、−OH、−SH、−NRdRd、−N3、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Y1−、アルケニル−Y1−、アルキニル−Y1−、アリール−Y1−、ヘテロアリール−Y1−、−ORb、または−SRcであり、ここで、Rbはブロッキング基であり;
各場合のBaは独立してブロックまたは非ブロックアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシルまたは修飾核酸塩基であり;
前記核酸プロドラッグの少なくとも1つのX部分は、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルであり;
R3は水素、ブロッキング基、固体支持体に結合された連結部分または核酸に結合された連結部分であり;ならびに
nは1〜約200の整数であり;
R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
ここで、前記核酸プロドラッグを合成するために使用される方法は、(1)アキラルH−ホスホネート部分を含む分子および5’−OH部分を含むヌクレオシドを反応させ、縮合中間体を形成させる工程;および(2)前記縮合中間体をキラルX−ホスホネート部分を含む核酸プロドラッグに変換する工程を含む、方法。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも25%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項75記載の方法。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも50%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項75記載の方法。 - 前記核酸プロドラッグのX部分の少なくとも90%が、独立して−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項75記載の方法。 - 各場合のXが、独立して
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項75記載の方法。 - R10がメチルである、請求項75記載の方法。
- R11がメチルである、請求項75記載の方法。
- R12がメチルである、請求項75記載の方法。
- 前記式2の化合物の各X−ホスホネート部分が、31P NMR分光法または逆相HPLCにより決定して、98%超のジアステレオマー純度である、請求項75記載の方法。
- 各X−ホスホネート部分がRP立体配置を有する、請求項75記載の方法。
- 各X−ホスホネート部分がSP立体配置を有する、請求項75記載の方法。
- 各X−ホスホネートが独立してRP立体配置またはSP立体配置を有する、請求項75記載の方法。
- 前記癌が膵臓癌である、請求項75記載の方法。
- 前記化合物が下記式を有し:
式中、各Aはアデニンであり、各R11は独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルから選択される、請求項75または87記載の方法。 - 前記化合物が下記式を有する、請求項88記載の方法:
- 下記式を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩:
(式中、各Aはアデニンであり;少なくとも1つのX部分は、−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
であり;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである)。 - 前記核酸プロドラッグの少なくとも2つのX部分が独立して、−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項90記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグの少なくとも3つのX部分が独立して、−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項90記載の化合物。 - 前記核酸プロドラッグの各X部分が独立して、−OCH2CH2S−S(O)2R10、−OCH2CH2S−SCH2CH2OH、−OCH2CH2CO2H、
から選択され;ここで、R10は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基であり;R11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;ならびにR12は水素またはアルキルである、請求項90記載の化合物。 - 下記式を有する、請求項90記載の化合物:
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