JP6823269B2 - 抗体−薬物コンジュゲート - Google Patents
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Description
CD71は、トランスフェリン受容体であり、鉄を結合したホロトランスフェリンと結合して、これを受容体媒介エンドサイトーシスにより細胞内に移行させ、鉄分を細胞内に取り込む働きをする。CD71は、細胞膜上からエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれた後には、また細胞膜上にリサイクルされると考えられている。
[1]抗CD71抗体またはその抗原結合性断片と薬物とのコンジュゲート(本明細書において、本発明のコンジュゲートと称することがある)。
[2]抗原結合性断片がFab’である、上記[1]に記載のコンジュゲート。
[3]抗CD71抗体またはその抗原結合性断片が、抗CD71抗体のFab’である、上記[1]または[2]に記載のコンジュゲート。
[4]薬物が核酸である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載のコンジュゲート。
[5]薬物がRNAである、上記[1]〜[4]のいずれかに記載のコンジュゲート。
[6]薬物がmRNAである、上記[1]〜[5]のいずれかに記載のコンジュゲート。
[7]薬物がsiRNAである、上記[1]〜[5]のいずれかに記載のコンジュゲート。
[8]薬物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、上記[1]〜[4]のいずれかに記載のコンジュゲート。
[9]抗CD71抗体またはその抗原結合性断片と薬物とがリンカーによって連結された、上記[1]〜[8]のいずれかに記載のコンジュゲート。
[10]上記[1]〜[9]のいずれかに記載のコンジュゲートを含む、心筋および骨格筋から選択されるいずれか少なくとも1つに薬物を送達することに用いるための組成物。
[11]心筋および骨格筋から選択されるいずれか少なくとも1つに薬物を送達するための、抗CD71抗体またはその抗原結合性断片の使用。
[12]心筋および骨格筋から選択されるいずれか少なくとも1つに薬物を送達することに用いるための、抗CD71抗体またはその抗原結合性断片。
[13]上記[1]〜[9]のいずれかに記載のコンジュゲートを含む医薬。
[14]筋肉の疾患の予防および/または治療剤である、上記[13]に記載の医薬。
[15]哺乳動物に対し、上記[1]〜[9]のいずれかに記載のコンジュゲートの有効量を投与することを含む、筋肉の疾患の予防および/または治療方法。
[16]筋肉の疾患の予防および/または治療剤を製造するための、上記[1]〜[9]のいずれかに記載のコンジュゲートの使用。
[17]筋肉の疾患の予防および/または治療に治療するための、上記[1]〜[9]のいずれかに記載のコンジュゲート。
[18]抗CD71抗体のFab’と薬物とのコンジュゲートを製造する方法であって、
前記Fab’のチオール基と該チオール基と反応性を有する官能基を有する薬物とを反応させること、または
前記Fab’のチオール基と該チオール基と反応性を有する官能基を有するリンカーに結合した薬物とを反応させること
を含む、方法。
抗体の由来は、特に限定されないが例えば、非ヒト動物の抗体(例えば、非ヒト哺乳動物の抗体)、およびヒト抗体が挙げられる。また、抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体であってもよい。また、抗体は、二重特異性抗体であってもよい。抗体の由来としては、ヒト化抗体またはヒト抗体が好ましい。
抗体としては、キメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体が好ましい。なお、キメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、非ヒト動物の抗体から自体公知の方法で作成することができる。
抗体は、2本の重鎖と2本の軽鎖とが会合した構造を有する。重鎖は、重鎖可変領域(VH)と重鎖定常領域(CH1、CH2およびCH3)および、重鎖可変領域と重鎖定常領域との間に位置するヒンジ領域からなる。軽鎖は、軽鎖可変領域(VL)と軽鎖定常領域(CL)とからなる。重鎖可変領域および軽鎖可変領域はそれぞれ、3つの相補性決定領域(CDR)を有し、これにより抗体の抗原特異性が特徴付けられる。CDRは、重鎖および軽鎖のそれぞれN末端側から重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3、並びに、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3と呼ばれる。
「薬物」としては、生理活性物質が好ましく、生理活性物質としては「核酸」が好ましい。
本明細書において、「キメラヒトモノクローナル抗体」という用語は、非ヒト哺乳動物種の抗体のVHおよびVL、ならびにヒト抗体のCHおよびCLドメインを含む。
キメラ抗体の1つまたは複数のCDRは、ヒト抗体に由来し得る。一例では、ヒト抗体由来のCDRを、マウスやラットなどの非ヒト哺乳動物由来の抗体のCDRと組み合わせることができる。他の例では、すべてのCDRがヒト抗体に由来し得る。他の例では、複数のヒト抗体に由来するCDRを、キメラ抗体中で組み合わせることができる。例えば、キメラ抗体は、第1のヒト抗体の軽鎖のCDR1、第2のヒト抗体の軽鎖のCDR2および第3のヒト抗体の軽鎖のCDR3を含んでよく、重鎖のCDRは、1つまたは複数の他の抗体に由来するものでよい。
本発明のコンジュゲートがリンカーを有する場合、後述する実施例において示されるように、リンカーは開裂可能なリンカーでも開裂不可能なリンカーであってもよい。ここで、「開裂可能」とは、細胞内環境(例えば、エンドソーム内の低pH環境下および細胞内の還元環境下)において開裂可能であることを意味し、「開裂不可能」とは、細胞内環境において開裂しない、または実質的に開裂しないことを意味する。すなわち、本発明では、薬物が細胞内に到達することができないほど細胞外で活発に分解されるリンカーでなければよく、リンカーは特に限定されず様々なリンカーを用いうる。
開裂可能なリンカーとしては、例えば、細胞内の還元環境下で開裂する−S−S−結合をその構成中に有するリンカー(例えば、SSリンカー、DMSSリンカー)、エンドソーム内の低いpHにより開裂するヒドラゾン結合をその構成中に有するリンカー、オルトエステル結合をその構成中に有するリンカー、およびカテプシンBにより開裂するペプチド結合をその構成中に有するリンカー(たとえば、バリン−シトルリン結合を分子内に有するリンカー(Val−Citリンカー))が挙げられ、本発明で好ましく用いられうる。
抗CD71抗体またはその抗原結合性断片が血中トランスフェリンよりも強くCD71に対して結合しうるか否かの評価は、例えば、抗CD71抗体またはその抗原結合性断片と血中トランスフェリンのCD71に対する結合活性の対比により行うことができる。抗体またはその抗原結合性断片とトランスフェリンのCD71に対する結合活性の対比は、例えば、競合結合活性評価により行うことができる。より具体的には、CD71とインキュベートしたウェルプレートを洗浄し、その後1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むD−PBS(−)等を用いてブロッキングする。さらに洗浄後、ウェル中で抗CD71抗体またはその抗原結合性断片とトランスフェリンとをインキュベートする。洗浄後、適当な標識(例えば蛍光標識)を用いて標識化し、その検出強度から競合結合活性を評価することができる。
抗CD71抗体またはその抗原結合性断片が、CD71に対してトランスフェリンとは異なる部位に結合していることは、上記の競合結合活性の評価において、例えば、競合させる抗CD71抗体またはその抗原結合性断片とトランスフェリンとを、識別可能な異なる標識を用いて標識化し、それぞれの検出強度または全体としての検出強度により評価できる。上記評価において、例えば、識別可能な蛍光標識を用いて各々標識化した抗CD71抗体またはその抗原結合性断片とトランスフェリンを使用した場合には、これらの混合された蛍光が検出されれば、抗体またはその抗原結合性断片及びトランスフェリンの両方がCD71に結合しているといえ、これらがCD71に対して互いに異なる部位に結合していると評価できる。
本発明において使用する抗CD71抗体または抗原結合断片としては、特に限定されず、例えば、CDRのアミノ酸配列が上記のclone RI7 217.1.3(BioXcell社)、OKT9抗体(BioXcell社製:BE0023)または抗ヒトCD71抗体(5E9C11)のキメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体若しくはヒトモノクローナル抗体の対応するCDRと実質的な同一性(相同性)を有していることが好ましい。また、本発明においては、OKT9抗体(BioXcell社製:BE0023)若しくは抗ヒトCD71抗体(5E9C11)のキメラモノクローナル抗体、または、ヒト化モノクローナル抗体若しくはヒトモノクローナル抗体と、ヒトCD71との結合に関して競合する抗体、またはその抗原結合性断片であるか、ヒトCD71との結合に関してエピトープが完全にまたは部分的に同一である抗体(または、エピトープが重複する抗体)、またはその抗原結合性断片であるか、またはこれらの抗体のアミノ酸配列に対して、1〜数個のアミノ酸の付加、挿入、欠失、又は置換を有するアミノ酸配列を有する抗体、またはその抗原結合性断片であることが好ましい。
アミノ酸配列の同一性は、当業者に公知の任意の方法で決定することができる。例えば、Karlin及びAltshulのアルゴリズム(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264−2268,1990及びProc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873−5877,1993)により決定することが出来、このようなアルゴリズムを用いたBLASTプログラム(J.Mol.Biol.215:403−410,1990)などにより決定することができる。アミノ酸配列の同一性を決定するためのプログラムは、例えば米国National Center for Biotechnology Informationのインターネット上のウェブサイトにおいて利用可能である。
(i)抗CD71抗体またはその抗原結合性断片が、clone RI7 217.1.3のキメラモノクローナル抗体、clone RI7 217.1.3のヒト化モノクローナル抗体またはclone RI7 217.1.3のヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片(好ましくは、Fab’)であり;
(ii)薬物が、生理活性物質であり(例えば、核酸(好ましくは、mRNA、siRNAまたはASO(より好ましくは、siRNAまたはASO))であり;かつ
(iii) 抗CD71抗体またはその抗原結合性断片と薬物とがリンカー(好ましくは、マレイミドリンカー、Val−Citリンカー、SSリンカー、およびDMSSリンカー)によって連結されたコンジュゲートが好ましい。
(i)抗CD71抗体またはその抗原結合性断片が、
(i-a)配列番号26で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号27で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および配列番号28で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3を含む、重鎖可変領域と、配列番号29で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号30で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および配列番号31で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、軽鎖可変領域とを含む抗体、またはその抗原結合性断片であるか、
(i-b)配列番号24で示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号25で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む抗体(好ましくは、ヒト抗体)またはその抗原結合性断片であるか、
(i-c)上記(i-a)または(i-b)とCD71との結合に関して競合する抗体(好ましくは、ヒト抗体)、またはその抗原結合性断片であるか、
(i-d)上記(i-a)または(i-b)とCD71との結合に関してエピトープが完全にまたは部分的に同一である抗体(好ましくは、ヒト抗体)、またはその抗原結合性断片であるか;または
(i-e)上記(i-a)に記載の抗体のアミノ酸配列に対して、1〜数個のアミノ酸の付加、挿入、欠失、又は置換を有するアミノ酸配列を有する抗体(好ましくは、ヒト抗体)、またはその抗原結合性断片であり;
(ii)薬物が、生理活性物質(例えば、核酸(好ましくは、mRNA、siRNAまたはASO(より好ましくは、siRNAまたはASO))であり;かつ
(iii) 抗CD71抗体またはその抗原結合性断片と薬物とがリンカー(好ましくは、マレイミドリンカー、Val−Citリンカー、SSリンカー、およびDMSSリンカー)を介してまたはリンカーによって連結されたコンジュゲートが好ましい。
毒素としては、例えば、緑膿菌外毒素(PE)又はその細胞障害性フラグメント(例えばPE38)、ジフテリア毒素、リシンA等が挙げられる。
抗がん剤としては、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、ビンクリスチン、エピルビシン、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、アクラシノマイシン、ナイトロジェン・マスタード、サイクロフォスファミド、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、タモキシフェン、デキサメタゾン等の低分子化合物や、免疫担当細胞を活性化するサイトカイン(例えば、ヒトインターロイキン2、ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒトマクロファージコロニー刺激因子、ヒトインターロイキン12)等のタンパク質が挙げられる。
ラジオアイソトープとしては、32P、14C、125I、3H、131I、211At、90Y等が挙げられる。
抗体は、当業者であれば、常法に従って、抗原を動物に免疫することにより得ることができる。モノクローナル抗体は、当業者であれば、常法に従って、抗原を免疫した動物の脾臓細胞とミエローマとを融合させてハイブリドーマを形成させ、抗原に結合する抗体を産生するハイブリドーマをクローニングし、前記ハイブリドーマから産生される抗体として得ることができる。抗CD71抗体は、抗原としてCD71を用いて得ることができる。抗CD71抗体は、CD71を表出するウイルス様粒子(VLP)を動物に免疫して得てもよい。抗CD71抗体は、VLPに対する抗体を除く目的でCD71を提示しないVLPに結合しないものをさらに選択して得てもよい。抗CD71抗体は、CD71を表出する細胞を動物に免疫して得てもよい。抗CD71抗体は、細胞に対する抗体を除く目的でCD71を提示しない細胞に結合しないものをさらに選択して用いてもよい。抗体の抗原結合性断片は、得られた抗体を当業者に周知の方法で処理して得ることができる。
チオール反応性基を導入する基としては、SPDP、BMPS、GMBSまたはmc−Val−Cit−PABC−PNPが好ましい。
本発明のコンジュゲートは、そのまま、または薬理学的に許容される担体(例えば、賦形剤)等と混合して医薬とすることができる。
筋肉の疾患としては、特に限定されないが、例えば、筋疾患、筋萎縮性疾患、動脈硬化性疾患、心臓に関連する疾患が挙げられる。
がんとしては、CD71陽性のがん、例えば、血液癌(白血病、赤白血病)、リンパ腫、大腸癌、乳がん、中皮腫、肝臓癌、腎臓癌、小細胞肺がん、悪性黒色腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、卵巣癌、グリオーマ、グリオブラストーマなどが挙げられる。
肝疾患としては、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、糖原病、アミノ酸代謝異常症、尿素サイクル代謝異常症、ポルフィリン症、体質性黄疸、線維性多嚢胞性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、B型肝炎、肝線維症、肝硬変、遺伝性ATTRアミロイドーシス(家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP))、α-1アンチトリプシン欠損症(AATD)などが挙げられる。
<がん、免疫に関する標的>
Clusterin(クラスタリン)遺伝子、Nucleolin(ヌクレオリン)遺伝子、AKT1プロテインキナーゼ遺伝子、BIRC5遺伝子、MAGEC1遺伝子、MAGEC2遺伝子、CTAG1遺伝子、TPBG遺伝子、Hsp27遺伝子、β−Catenin(カテニン)遺伝子、CXCL12(SDF−1)遺伝子、STAT−3遺伝子、PKN3遺伝子、PLK1遺伝子、変異KRAS(G12D)遺伝子、Grb−2遺伝子、Androgen(アンドロゲン)受容体遺伝子、TGFβ遺伝子(TGFβ−1遺伝子、TGFβ−2遺伝子、TGFβ−3遺伝子)STAT−3遺伝子、VEGF遺伝子、KSP(Eg5)遺伝子、CEBPA遺伝子、Nek2遺伝子、p53遺伝子、MUC1遺伝子、TPBG遺伝子、HIF−1α遺伝子、RPN2遺伝子、EphA2遺伝子、RRM1遺伝子、CDC45遺伝子、six−1遺伝子、IGF−1受容体遺伝子、HoxA1遺伝子、IGFBP−2遺伝子、IGFBP−5遺伝子、EGF受容体遺伝子、Raf−1遺伝子、mTOR遺伝子、Bcl−2遺伝子、Casein(カゼイン)キナーゼ−2遺伝子、KRAS遺伝子c−Myc遺伝子、COX−2遺伝子、β−3tubin遺伝子、ITCH遺伝子、VEGF遺伝子、VEGF受容体2遺伝子、SIP1遺伝子、AGT遺伝子、ERV−9 LTR遺伝子、EVI1遺伝子、TNF−α遺伝子、PAX−2遺伝子、Srpx2遺伝子、IRS−1遺伝子、Survivin(サバイビン)遺伝子、DUSP6遺伝子、HPV E6/E7遺伝子、HSPA9遺伝子、ミトコンドリアRNA(ノンコーディングミトコンドリアRNA)、EWS FLI1遺伝子、SRC−3遺伝子、MDR1遺伝子、NTRK1遺伝子、NTRK2遺伝子、MDX3遺伝子、NR2F6遺伝子、MYD88遺伝子、NOTCH1遺伝子、β−3インテグリン遺伝子、c−FLIP遺伝子、MADD遺伝子、HER2遺伝子、CCAT2遺伝子、CTCFL遺伝子、HIF−2α遺伝子、BMI−1遺伝子、NETO−2遺伝子、CTFR遺伝子、PD−1遺伝子、PD−L1遺伝子、PD−L2(B7−DC(CD273))遺伝子、CLTA4遺伝子、HLA遺伝子(HLA−A、HLA−B、HLA−C、HLA−DR、HLA−DP、HLA−DQ、HLA−E、HLA−G)、MCH遺伝子、遺伝子、4−1BB遺伝子、4−1 BBL遺伝子、CD3遺伝子(CD3α、CD3β、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3CD3ζ遺伝子、IL−6遺伝子、IL−17遺伝子、IL−23遺伝子、ICOS遺伝子、CD70遺伝子、CD27遺伝子、OX40遺伝子、OX40L遺伝子、TL1A遺伝子、DR3遺伝子、GITRL遺伝子、GITR遺伝子、CD30L遺伝子、CD30遺伝子、TIM1遺伝子、TIM1L遺伝子、TIM4遺伝子、SLAM遺伝子、CD48遺伝子、CD58遺伝子、CD2遺伝子、CD155遺伝子、CD112遺伝子、CD226遺伝子、CD80(B7−1)遺伝子、CD86(B7−2)遺伝子、B7−H2遺伝子、LIGHT遺伝子、HVEM遺伝子、CD40遺伝子、CD40L遺伝子、Galectin9(ガレクチン9)遺伝子、CD113、Collagen(コラーゲン)遺伝子、CD160遺伝子、LAG3遺伝子、PSA遺伝子、PSMA遺伝子、PSCA遺伝子、STEAP遺伝子、BIRC5遺伝子、MAGEC1遺伝子、MAGEC2遺伝子、CTAG1遺伝子、TPBG遺伝子、またはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質などの分子あるいはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質をコードするmRNA、HDGFファミリーとして知られるタンパク質(原型タンパク質、HDGF;HRP−1、HRP−2、HRP−3、HRP−4(HRP=HDGF関連タンパク質(HDGF Related Protein));及びLEDGF(特に、HRP−3))、TrkB受容体、またはこれらの受容体をコードする遺伝子あるいはmRNA、miR−34、miR−34a、miR−16、miR−155、miR−17、miR−17−92、miR−215、let−7、miR−34、miR−10b、miR−3157、miR−34、miR−7、miR−21、miR−574−5p、miR−221、miR−484、miR−205、miR−210、miR−3189−3p、miR−3151、miR−199、miR−101、miR−96、miR−182などのmiRNA。
<肝疾患に関する標的>
HSP47遺伝子、α1−antitrypsin(アンチトリプシン)遺伝子、ALAS−1遺伝子、DGAT2遺伝子、Hydroxyacid oxidase(ヒドロキシ酸オキシダーゼ)遺伝子、TGFβ−2遺伝子、Transthyretin(トランスチレチン)遺伝子、PCSK9遺伝子、またはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質などの分子あるいはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質をコードするmRNA、miR−103、miR−107。
<骨格筋に関する標的>
Myostatin(ミオスタチン)遺伝子、Dystrophin遺伝子、SMN2遺伝子、DMPK遺伝子、SOD1遺伝子、PABPN1遺伝子、cPLA2遺伝子、AMPA型Glu受容体1遺伝子、AMPA型Glu受容体3遺伝子、FOXO−1遺伝子、C9orf72遺伝子、ActRIIB遺伝子、DUX4遺伝子、NLRP3遺伝子、またはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質などの分子あるいはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質をコードするmRNA、miR−155。好ましくはMyostatin遺伝子、またはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質などの分子あるいはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質をコードするmRNA。
<心筋に関する標的>
Myostatin(ミオスタチン)遺伝子、ApoA遺伝子、STIM1遺伝子、EGF1遺伝子、VEGF−A遺伝子、Phospholamban(ホスホランバン)遺伝子、Serca2a遺伝子、Sarcolipin(サルコリピン)遺伝子、またはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質などの分子あるいはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質をコードするmRNA、β1−アドレナリン受容体、TL受容体4、またはこれらの受容体をコードする遺伝子あるいはmRNA、miR−15、miR−195、miR−208、miR−92a、miR−34a、miR−25、miR−486。好ましくはMyostatin遺伝子、またはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質などの分子あるいはこれらの遺伝子によりコードされるタンパク質をコードするmRNA。
本発明によれば、対象において、薬物を筋肉(例えば、心筋及び腓腹筋)に送達する方法であって、薬物と抗CD71抗体またはその抗原結合性断片とのコンジュゲートを対象に投与することを含む方法が提供される。本発明によれば、抗CD71抗体または抗原結合性断片としては、例えば、Fab’を用いることができる。
本発明によれば、細胞内に薬物を送達するための、細胞表面抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片と薬物とのコンジュゲートの使用が提供される。本発明によれば、細胞内に薬物を送達するための、細胞表面抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片と薬物とのコンジュゲートの使用が提供される。この態様では、細胞は、エンドサイトーシスにより膜タンパク質を細胞内に取り込む細胞であり得る。また、この態様では、細胞表面抗原は、膜タンパク質(例えば受容体)であって、エンドサイトーシスによって該膜タンパク質を細胞内に取り込まれうる。本発明によれば、細胞表面抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片としては、例えば、Fab’を用いることができる。
本実施例では、抗CD71抗体−薬物コンジュゲートの一例として、抗CD71抗体−siRNAコンジュゲートを作製した。
本実施例における抗CD71抗体としては、BioXcell (West Lebanon, NH)から購入した抗CD71抗体(clone RI7 217.1.3)を用いた。本実施例における対照IgGとしては、BioXcellから購入したアイソタイプコントロールIgG2a(BP0089)(本明細書において、「IgG2a」と称することがある。また、下記表1中では「IgG」と記載する。)を用いた。
(2)siRNA
ApoB、ヒポキサンチン-ホスフォリボシル-トランスフェラーゼ(HPRT)、およびミオスタチン(MSTN)に対するsiRNA、並びに本実施例において陰性対照として用いたsiRNA(siNC)の配列は、以下の通りであった。
1) siApoB
センス鎖: 5′-GgAaUcUuAuAuUuGaUcCaA-(CH2)6NH2-3′(配列番号1);
アンチセンス鎖: 5′-puUgGaUcAaAuAuAaGaUuCcsCsu-3′(配列番号2);
2) siHPRT
センス鎖: 5′-UcCuAuGaCuGuAgAuUuUaU-(CH2)6NH2-3′(配列番号3);
アンチセンス鎖: 5′-paUaAaAuCuAcAgUcAuAgGasAsu-3′(配列番号4);
3) siMSTN
センス鎖: 5′-GaGuAuGcUcUaGuAaCgUaU-(CH2)6NH2-3′(配列番号5);
アンチセンス鎖: 5′-aUaCgUuAcUaGaGcAuAcUcsAsa-3′(配列番号6);
4) siNC
センス鎖: 5′-UgUaAuAaCcAuAuCuAcCuU-(CH2)6NH2-3′(配列番号7);
アンチセンス鎖: 5′-aAgGuAgAuAuGgUuAuUaCasAsa-3′(配列番号8)
上記配列番号1〜8において、2’−O−メチル修飾を有するヌクレオチドを小文字で示し、2’−フルオロ修飾を有するヌクレオチドを下線で示し、ホスフェートおよびホスホロチオエート連結基をそれぞれpおよびsで示した。2’−O−メチル修飾および2’−フルオロ修飾は、siRNAの血中安定性を高めるために導入された。なお、添付配列表では、塩基の配列のみを表示した。
各センス鎖の3′側のC6アミノ鎖に対して、以下の化合物を反応させてチオール反応性基を有するリンカーが導入されたセンス鎖を得た:N−スクシンイミジル 3−マレイミドプロピオネート(BMPS)(Acme Bioscience, Palo Alto, CA)、N−スクシンイミジル 3−[2−ピリジルジチオ]プロピオネート(SPDP)(Thermo Fisher Scientific Inc, Waltham, MA)、N−マレイミドカプロイル−バリル−シトルリル−p−アミノベンジルカルバメート p−ニトロフェニルエステル(mc-Val-Cit-PABC-PNP)、またはN−スクシンイミジル 4−メチル−4−(2−ピリジルジチオ)ペンタネート(Synchem, Elk Grove Village, IL)。また、4−メチル−4−(2−ピリジルジチオ)ペンタネート修飾siRNAは、2−メルカプトエタノールで還元し、BMPSと反応させてマレイミド基を形成させ、これをジメチルSS(DMSS)リンカーと表記した。但し、断りが無い限り、siRNAと抗体とのリンカーを形成させるためにはBMPSを用いた。全ての反応は、高速液体クロマトグラフィー−質量分析法(HPLC−MS)によりモニターされ、残存する試薬は、Amicon Ultra ultrafiltration devices (MWCO 3K, Millipore)を用いて除去された。siRNAのセンス鎖とアンチセンス鎖をアニールした。このようにして、図1Aに示される、各種リンカーがセンス鎖の3’末端に結合した分子を得た。これらのリンカーはチオール基に対して反応性を有する。
コンジュゲートは、図1Bに示されるスキームに従って調製した。具体的には、clone RI7をペプシン分解に供してそのF(ab’)2を得て、これをさらにシステアミンを用いて還元してそのFab’断片を得た。得られるFab’断片は、コンジュゲートの作製に用いる2つのチオール基を有する。Fab’断片は、緩衝液(30mM HEPES(pH 7.0), 150mM NaCl)で平衡化したSephadex G-25 columnを用いて精製し、上記で得られたsiRNAのマレイミド基または(2−ピリジルジチオ)ペンタネート基と溶出緩衝液中で反応させてコンジュゲートさせた。これらの反応は、20mM リン酸-300mM NaCl緩衝液(pH7.0)を用いたTSKgel G2000SWxL (7.8mm×300mm, TOSOH)を用いたサイズ除外クロマトグラフィー−HPLCを用いてモニタリングした。室温で一晩インキュベーションし、Fab’−siRNAコンジュゲートをSEC−HPLCを用いて未反応のFab’およびsiRNAと分離した(図1C参照)。Fab’−siRNAコンジュゲートは、未反応のFab’およびsiRNAと分離できた(図1D参照)。Amicon Ultra ultrafiltration device (MWCO 10kDa)を用いてFab’−siRNAコンジュゲートを濃縮し、siRNAについは、Quant-it RiboGreen RNA assay kit (Life technologies, Carlsbad, CA)を用いて定量し、Fab’については、ATTO-TAG FQ Derivatization Reagent (FQ; 3−(2−フロイル)キノリン−2−カルボキシアルデヒド) (Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて定量した。以下、コンジュゲートの濃度および重量は、siRNAの濃度および重量として表示する。血漿siRNAは、Trizolを用いて抽出し、その後、TaqMan MicroRNA Reverse Transcription Kit (Life technologies, Carlsbad, CA)を用いて逆転写した。これらの試料は、リアルタイムPCRにより定量した。図1Eによると、抗CD71抗体のFab’の吸光スペクトルを測定したところ280nmにピークを有することが分かり、図1Fによると、siHRPTの吸光スペクトルが260nmにピークを有することが分かるが、図1Gによると、単離したclone RI7 Fab’−siRNAコンジュゲートは、双方の吸光スペクトルを足し合わせたスペクトルを示すことが分かった。他の各種リンカーについても同様に調製し、clone RI7 Fab’−siRNAコンジュゲートが単離できたことが検証できた。
本実施例では、上記で作製したclone RI7 Fab’−siRNAコンジュゲートのCD71に対する結合能を検証した。本実施例のコンジュゲートとしては、マレイミドリンカーで連結させたclone RI7 Fab’−siHPRTを用いた。
GalNAc-siApoBをJ.K. Nair et al., J. Am. Chem. Soc. 136 (2014) 16958-16961に記載される通りに合成した。GalNAc-siApoBは、肝細胞表面のアシアログリコプロテイン受容体に結合して細胞内に取り込まれ、細胞内でサイレンシングを引き起こすことが知られている。本実施例では、この分子と対比することにより、肝細胞におけるclone RI7 Fab’−siApoBのサイレンシング並びに、B細胞及びT細胞におけるclone RI7 Fab’−siHPRTのサイレンシングを検証した。なお、いずれのコンジュゲートにおいてもリンカーとしてはマレイミドを用いた。
5′-AATGTGGAGTATAATGAAGATGGTCTATTT-3′
ApoB増幅用リバースプライマー(配列番号10):
5′-AGTGCTGGGCTGGTGATGTC-3′
ApoB検出用プローブ(配列番号11):
5′-(FAM)-TTGGGACTGGCAGGGAGAGGCTC-(TAMRA)-3′
なお、本明細書では、「FAM」は、6−カルボキシフルオレセインを表し、「TAMRA」は、カルボキシテトラメチルローダミンを表す。
5′-CTCCTCAGACCGCTTTTTGC-3′
HPRT増幅用リバースプライマー(配列番号13):
5′-TAACCTGGTTCATCATCGCTAATC-3′
HPRT検出用プローブ(配列番号14):
5′-(FAM)-CCGTCATGCCGACCCGCAGT-(TAMRA)-3′
マウスにおいて、インビボでの抗CD71抗体Fab’−siRNAによる内在性遺伝子のサイレンシングを検証した。本実施例のコンジュゲートとしては、マレイミドリンカーで連結させたclone RI7 Fab’−siApoBを用いた。
本実施例では、ADCにおけるリンカーの影響を調べた。
本実施例では、静脈内投与、腹腔内投与および皮下投与での抗CD71抗体Fab’−siRNAのサイレンシングを比較し、投与経路によるサイレンシングの違いを検証した。本実施例におけるコンジュゲートとしては、マレイミドリンカーで連結させたclone RI7 Fab’−siHPRTを用いた。
本実施例では、末梢動脈疾患モデルにおいて、抗CD71抗体Fab’−siMSTNの効果を調べた。本実施例におけるコンジュゲートとしては、マレイミドリンカーで連結させたclone RI7 Fab’−siMSTNを用いた。
96ウェルプレートに各種濃度のOKT9 Fab'-siHPRTおよびIgG2aFab'-siHPRTを添加し、これにK562細胞を1000細胞/ウェルの濃度で播種した。72時間後、RNeasy 96 Kit (Qiagen, Hilden, Germany)を用いてtotal RNAを抽出し、SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いてcDNAを合成した。得られたcDNAをテンプレートとして定量的PCRを実施し、サイレンシングを評価した。定量的PCRの際には、プライマーおよびプローブとして、以下を用いた。
5’-CGTCTTGCTCGAGATGTGATG-3’
hHPRT増幅用リバースプライマー(配列番号18):
5’-CCAGCAGGTCAGCAAAGAATT-3’
hHPRT検出用プローブ(配列番号19):
5’-(FAM)-CCATCACATTGTAGCCCTCTGTGTGCTC-(TAMRA)-3’
5’-CGTCTTGCTCGAGATGTGATG-3’
h36B4増幅用リバースプライマー(配列番号21):
5’-CCAGCAGGTCAGCAAAGAATT-3’
h36B4検出用プローブ(配列番号22):
5’-(FAM)-CCATCACATTGTAGCCCTCTGTGTGCTC-(TAMRA)-3’
したがって、OKT9抗体またはその抗原結合断片と薬物とのコンジュゲートを用いることで、薬物を効果的にがん細胞に送達することができることが明らかである。
マウスにおいて、インビボでの抗CD71抗体Fab’−ASOコンジュゲートによる内在性遺伝子のサイレンシングを調べた。
本実施例における抗CD71抗体としては、clone RI7を用いた。ASOとしては、MALAT1遺伝子に対するアンチセンスオリゴ核酸(本明細書において「MALAT1-ASO」と称することがある。)を用いた。
5’−aCTAgttcactgaaTGC−3’(配列番号23)
{ここで、大文字は核酸がBNANCであり、小文字はDNAであることを示し、全ての核酸がホスホロチオエート修飾を受けている。下線を付したアデニンは、スペーサーとして用い、ホスホジエステル結合でリンカーおよびCと連結させた。}
スペーサーとしてa(アデニン)を介してC6アミノ鎖を結合させることによりアミノ基を導入したMALAT1-ASO(1680 nmol、株式会社ジーンデザインに合成委託)の水溶液に、DMSO、10×PBS水溶液、蒸留水を加えた。ついでDMSOに溶解したBMPS(1680 nmol)を加え室温にて30分間反応させた。限外ろ過透析を行い試薬の残渣等を除去し、目的物であるマレイミド基を導入したMALAT1-ASO(1630 nmol)を得た。
(2)抗CD71抗体Fab’の調製
clone RI7のF(ab)’2(78.2mg)を2−アミノエタンチオールで還元し、サイズ排除カラムクロマトグラフィーにより目的のFab’を分取した。得られたFab’はそのままMALAT1-ASOとの連結反応に用いた。
(3)抗CD71抗体Fab’−ASOの調製
調製したclone RI7 Fab’に対してマレイミド基を導入したMALAT1-ASO(1470 nmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応系を濃縮し、サイズ排除カラムクロマトグラフィーにより目的物を分取した。目的画分を混合濃縮しPBSに溶媒置換することで目的の抗CD71抗体Fab’−ASOコンジュゲート(250 nmol)を得た(下記式(I’)参照)。
Claims (14)
- 抗CD71抗体またはその抗原結合性断片と薬物とのコンジュゲートであって、
薬物が、核酸であり、
抗CD71抗体またはその抗原結合性断片とはリンカーを介して共有結合により連結しており、リンカーが抗体またはその抗原結合性断片のSH基と共有結合により連結しており、但し、リンカーは、細胞内の還元環境下で開裂する−S−S−結合をその構成中に有するリンカーではなく、
インビボにおいて筋肉細胞内に取り込まれ、細胞内ではエンドソームから離脱して薬物を該細胞の細胞質に送達することができる、コンジュゲート。 - 核酸が、siRNAおよびアンチセンスオリゴからなる群から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- リンカーが、開裂不可能なリンカーである、請求項1または2に記載のコンジュゲート。
- 抗CD71抗体またはその抗原結合性断片が、抗CD71抗体のFab’である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 抗CD71抗体またはその抗原結合性断片が、トランスフェリンと同時にCD71に結合することができる、請求項1〜4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む、心筋に薬物を送達することに用いるための組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む、骨格筋に薬物を送達することに用いるための組成物。
- 静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与により投与される、請求項6または7に記載の組成物。
- 静脈内投与により投与される、請求項6または7に記載の組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬。
- 筋肉の疾患の予防および/または治療剤である、請求項10に記載の医薬。
- 非ヒト哺乳動物に対し、請求項10または11に記載の医薬の有効量を投与することを含む、筋肉の疾患の予防および/または治療方法。
- インビボにおいて筋肉における標的遺伝子を発現調節することに用いるための、請求項10に記載の医薬。
- 抗CD71抗体またはその抗原結合性断片と薬物とのコンジュゲートを製造する方法であって、
前記抗CD71抗体またはその抗原結合性断片のチオール基と該チオール基と反応性を有する官能基を有する薬物とを反応させること、または
前記抗CD71抗体またはその抗原結合性断片のチオール基と、該チオール基と反応性を有する官能基を有するリンカーに結合した薬物とを反応させること
を含み、リンカーが抗CD71抗体またはその抗原結合性断片のSH基と共有結合により連結しており、但し、リンカーは、細胞内の還元環境下で開裂する−S−S−結合をその構成中に有するリンカーではなく、薬物は、核酸である、方法。
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