KR20150027824A - 칸나비노이드 수용체 2 작용제로서 신규한 아다만틸 유도체 - Google Patents

칸나비노이드 수용체 2 작용제로서 신규한 아다만틸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00062

상기 식에서,
A1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -A2-C(O)-R3이고;
A2는 -NH-이거나 부재하고;
R3는
Figure pct00063
이다.
상기 화합물은 칸나비노이드 수용체 2(CB2)의 우선적 작용제이고, 통증, 염증, 국소빈혈 등의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.

Description

칸나비노이드 수용체 2 작용제로서 신규한 아다만틸 유도체{NOVEL ADAMANTYL DERIVATIVES AS CANNABINOID RECEPTOR 2 AGONISTS}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -A2-C(O)-R3이고;
A2는 -NH-이거나 부재하고;
R3는
Figure pct00002
이고;
A3는 -CR18R19-, -NR20- 또는 -C(O)-이고;
A4는 질소 또는 -CR12-이고;
R4는 수소 또는 알콕시카르본일이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, 이들은 동시에 모두 수소는 아니거나;
R13은 알콕시카르본일이고, R10, R11 및 R12가 동시에 모두 수소이고;
R10, R11, R12 및 R13이 동시에 모두 수소이되,
R6, R7, R8 및 R9 중 2개 이상은 알킬이고, 나머지는 수소이거나,
A1은 -C(O)-이거나,
R1은 수소이고, R2는 -A2-C(O)-R3이고;
R14 및 R17은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 모르폴린일 및 할로겐으로부터 선택되고;
R18 및 R19 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 독립적으로 알킬아미노카르본일, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시 및 알콕시알콕시로부터 선택되거나;
R18 및 R19 중 하나는 하이드록시알킬이고, 나머지 하나는 알킬이거나;
R18 및 R19 둘다는 동시에 수소이되, R4는 알콕시카르본일이거나, R5는 알킬이고;
R20는 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 특히 예를 들어 통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료 또는 예방에 유용하다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 세포 막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는, 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포 상에서(문헌[Ashton, J. C. et al., Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; [Miller, A. M. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; [Centonze, D., et al., Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계에서(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70]) 말초적으로 대부분 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 국소빈혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 이로운 효과를 가지는 것으로 제시되었다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
국소빈혈/재관류(I/R) 손상은 뇌졸중, 심근경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식과 같은 증상에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 불충분한 조직 산화를 야기하는 정상 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재산화, 예를 들어 재관류는 정상 조직 산화를 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 악영향은 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새롭게 되돌아온 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈성 전조건화(RIPC)는 국소빈혈 및 재관류에 의해 초래된 손상에 대하여 신체의 내생 보호능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 국소빈혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 국소빈혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항을 부여하는 흥미로운 현상을 개시한다. 기관 또는 조직의 일시적인 국소빈혈 및 재관류가 보호를 부여하는 실제 기작은, 여러 가설이 제안되어 있지만, 현재 알려지지 않고 있다.
체액성 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내생성 물질(예컨대 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 아직 확인되지 않은 일부 다른 체액성 인자)이 혈액 스트림으로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 전조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이타는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전조건화에 관여할 수 있고 염증 반응의 하향조절에 의해 재관류 손상을 막는데 기여함을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 구체적으로, CB2 툴 작용제를 사용하는 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 줄이기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년간에 걸쳐, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향조절은 근육섬유모세포(섬유증 진행에 대한 책임이 있는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 가지는 섬유증과 연관된 만성 질병의 동물 모델에 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유증 효과를 나타내는 것으로 제시되었고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질병과 연관된 섬유성장을 포함하는 간 병리생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 주요한 표적으로서 부각되었다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 및 이소펜틸이다. 알킬의 특정한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸, 보다 특히 메틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O-(여기서 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 가진다)의 기를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시(이소프로필옥시), n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 n-부톡시이다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합으로, -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 또다른 기와 조합으로, 상기 기의 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4 개의 할로겐, 즉, 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐의 치환을 나타낸다. 특정한 할로겐은 불소, 브롬 및 염소이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로, -OH 기를 의미한다.
용어 "카르본일"은 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "니트로"은 단독으로 또는 조합으로, -NO2 기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 이러한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당분야에 주지된 방법을 적용하여 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 t-부톡시카르본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카르본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 가지는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 전환에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
A1이 -CH2-인, 화학식 I의 화합물;
R1이 -A2-C(O)-R3이고, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물;
A3가 -CR18R19- 또는 -NR20-인, 화학식 I의 화합물;
R18 및 R19 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 독립적으로 t-부틸아미노카르본일, 하이드록시메틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 메톡시에톡시로부터 선택되거나;
R18 및 R19 중 하나가 하이드록시메틸이고, 나머지 하나가 이소프로필이거나;
R18 및 R19 둘다가 동시에 수소이되, R4가 메톡시카르본일이거나, R5가 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R18 및 R19 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 메톡시에톡시 또는 n-부톡시인, 화학식 I의 화합물;
R20가 메틸 또는 이소프로필인, 화학식 I의 화합물;
R6 및 R7이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R6 및 R7 둘다가 동시에 수소인, 화학식 I의 화합물;
R6 및 R7 둘다가 동시에 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R6 및 R7 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R8 및 R9이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R8 및 R9 둘다가 동시에 수소인, 화학식 I의 화합물;
R8 및 R9 둘다가 동시에 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R8 및 R9 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 메틸인, 화학식 I의 화합물;
R10이 수소, 알킬 또는 알콕시이고, R11, R12 및 R13이 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R10이 수소, 메틸 또는 메톡시이고, R11, R12 및 R13이 독립적으로 수소, 메틸, 니트로, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R11이 수소, 니트로, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, R10, R12 및 R13이 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R11이 수소, 니트로, 플루오로, 메틸 또는 트라이플루오로메틸이고, R10, R12 및 R13이 독립적으로 수소, 메틸, 니트로, 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R12가 수소, 할로겐, 니트로 또는 알킬이고, R10, R11 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R12가 수소, 플루오로, 니트로 또는 메틸이고, R10, R11 및 R13이 독립적으로 수소, 메틸, 니트로, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R13이 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고, R10, R11 및 R12가 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R13이 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고, R10, R11 및 R12가 독립적으로 수소, 메틸, 니트로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화학식 I의 화합물;
R13이 메톡시카르본일이고, R10, R11 및 R12가 동시에 모두 수소인, 화학식 I의 화합물;
R14 및 R17이 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R15 및 R16이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 모르폴린일로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물;
R3가 (A)인, 화학식 I의 화합물;
R3가 (B)인, 화학식 I의 화합물; 및
R3가 (C)인, 화학식 I의 화합물.
또한, 본 발명은
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
1-(아다만탄-1-카르본일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-카르복시산 t-부틸아미드;
1-(아다만탄-1-카르본일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-카르복시산 메틸 에스테르;
아다만탄-1-일-(4-하이드록시메틸-4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(6-니트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(5-니트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-클로로-2,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(7-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카르복시산 메틸 에스테르;
아다만탄-1-일-(2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(5-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(6-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(7-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-[4-(2-메톡시-에톡시)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-부톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-이소프로폭시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-2-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-카르본일)-아다만탄-2-온;
(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-메탄온;
1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복시산 아다만탄-1-일아미드;
아다만탄-1-일-(5-클로로-6-모르폴린-4-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온; 및
아다만탄-1-일-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온
으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
아다만탄-1-일-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-부톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온; 및
아다만탄-2-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 칸나비노이드 수용체 2에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이기도 하다:
약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물;
통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료 또는 예방에 사용되는, 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료 또는 예방 방법.
본 발명의 화합물은 특히 만성 신장병, 특히 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 통증의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 CB2에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방을 위한,
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르; 및
2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 아다만탄-1-일아미드
로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료 또는 예방을 위한,
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르; 및
2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 아다만탄-1-일아미드
로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 통증의 치료 또는 예방을 위한,
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
아다만탄-1-일-(5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르; 및
2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 아다만탄-1-일아미드
로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
상기에 정의된 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리적으로 허용되는 담체, 즉 비독성인 담체와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도로 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 한 예에서, 본 발명의 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5) 중에서 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려하기 위한 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화제, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타내었다. 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 언급하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 가진다. 보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 개시된 반응에 영향을 미치는 문헌에 개시된 반응 조건에 대하여, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 용매의 존재 또는 부재하에 반응을 수행하는 것이 유용함을 발견하였다. 이는 사용되는 용매의 특성에 따른 특정한 제한이 없고, 반응 물질 또는 수반된 시약에 부작용을 가지지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해할 수 있도록 제공된다. 개시된 반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 발생할 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78 ℃ 내지 환류의 온도 범위에서 개시된 반응을 수행하는 것이 유용하다. 또한, 반응의 위해 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 다를 수 있다. 그러나, 통상적으로 0.5시간 내지 수 일의 기간이 개시된 중간체 및 화합물을 수득하기에 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 개시된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에 인용된 참조 문헌에 개시된 방법에 의해, 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
A2가 부재하는 화학식 I의 화합물의 합성은 하기와 같이 수행될 수 있다. 치환되거나 치환되지 않은 1- 및 2-아다만탄 카르복시산 또는 산 염화물(화합물 II)은 시판중이거나 당분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 각각의 산 또는 산 염화물(화합물 II)을 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA(다이이소프로필에틸아민)의 존재하에 적합한 아민과 반응시켜 최종 아다만틸 유도체(화합물 I)를 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00004
A2가 -NH-인 화학식 I의 화합물의 합성은 하기와 같이 수행될 수 있다. 치환되거나 치환되지 않은 1- 및 2-아다만탄 이소시아네이트(화합물 III)는 시판중이거나 당분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 각각의 유도체(화합물 III)를 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA의 존재하에 적합한 아민과 반응시켜 최종 아다만틸 유도체(화합물 I)를 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명은 (a) R3-H 및 염기의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물의 반응 단계, 및 (b) R3-H 및 염기의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물의 반응 단계 중 하나의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 D]
Figure pct00005
[화학식 E]
Figure pct00006
상기 식에서,
Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -COOH 또는 -COCl이고;
Rc 및 Rd 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -N=C=O이고;
A1 및 R3는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법을 위한 적합한 염기는 예를 들어 NEt3 또는 DIPEA일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
이제 본 발명은 제한하는 특성을 가지지 않는 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예
실시예 1
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온
Figure pct00007
DCM(2 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(20 mg, 0.15 mmol), 1-아다만탄카르본일 클로라이드(32.8 mg, 0.165 mmol) 및 NEt3(45.5 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 증발시키고 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 함유 분획의 증발 후에, 표제 화합물(30.1 mg, 68 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 296.3 (MH+).
실시예 2
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00008
DCM(1 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(24.5 mg, 0.18 mmol), 1-아다만탄카르본일 클로라이드(37.3 mg, 0.188 mmol) 및 DIPEA(44.4 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 증발시키고 DMF에 용해시키고 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 함유 분획의 증발 후에, 표제 화합물(34.9 mg, 64 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 296.3 (MH+).
실시예 3
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-퀴놀린-4-온
Figure pct00009
다이옥산(0.9 mL) 및 피리딘(0.041 mL) 중의 2,3-다이하이드로퀴놀린-4(1H)-온(25.2 mg, 0.17 mmol) 및 아다만탄카르본일 클로라이드(52.9 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 6시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 증발시키고 DMF에 용해시키고 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 함유 분획의 증발 후에, 표제 화합물(11.5 mg, 22 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 310.4 (MH+).
실시예 4
1-(아다만탄-1-카르본일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-카르복시산 t-부틸아미드
Figure pct00010
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 2)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-t-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카르복사미드 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 395.3 (MH+).
실시예 5
1-(아다만탄-1-카르본일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00011
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 2)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카르복시레이트 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 무색 점성 오일로 제조하였다. MS(m/e): 354.4 (MH+).
실시예 6
아다만탄-1-일-(4-하이드록시메틸-4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00012
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 2)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (4-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메탄올 하이드로클로라이드 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 368.3 (MH+).
실시예 7
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일)-메탄온
Figure pct00013
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 황색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 298.4 (MH+).
실시예 8
아다만탄-1-일-(8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00014
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 310.4 (MH+).
실시예 9
아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00015
메탄올(20 mL) 중의 1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-퀴놀린-4-온(0.6 g, 1.94 mmol) 및 NaBH4(0.11 g, 2.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 이솔루트(isolute)에 취하고 헵탄 및 TBME로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 함유 분획의 증발 후에, 백색 고체(0.557 g, 92 %)로 수득하였다. MS(m/e): 312.4 (MH+).
실시예 10
아다만탄-1-일-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00016
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 2-메틸인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 296.4 (MH+).
실시예 11
아다만탄-1-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00017
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 282.4 (MH+).
실시예 12
아다만탄-1-일-(4-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00018
0 ℃에서 THF(5 mL) 중의 아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(0.1 g, 0.32 mmol) 및 NaH(35 mg, 오일 중 55 %, 0.8 mmol)의 혼합물을 요오도메탄(0.15 g, 0.99 mmol)으로 처리하고 실온으로 교반한 후에 50 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 함유 분획의 증발 후에, 표제 화합물(24.5 mg, 22 %)을 무색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 340.3 (MH+).
실시예 13
아다만탄-1-일-(6-니트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00019
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 6-니트로인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 327.3 (MH+).
실시예 14
아다만탄-1-일-(5-니트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00020
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-니트로인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 327.3 (MH+).
실시예 15
아다만탄-1-일-(5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00021
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-니트로인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 327.3 (MH+).
실시예 16
아다만탄-1-일-(4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00022
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4,6-다이플루오로인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 318.2 (MH+).
실시예 17
아다만탄-1-일-(6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00023
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 6-(트라이플루오로메틸)인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 350.3 (MH+).
실시예 18
아다만탄-1-일-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00024
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-플루오로인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 300.3 (MH+).
실시예 19
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00025
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 메틸 인돌린-5-카르복시레이트 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 340.2 (MH+).
실시예 20
아다만탄-1-일-(4-클로로-2,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00026
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 317.2 (MH+).
실시예 21
아다만탄-1-일-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온
Figure pct00027
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 이소인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 282.4 (MH+).
실시예 22
아다만탄-1-일-(7-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00028
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-메톡시인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 312.4 (MH+).
실시예 23
아다만탄-1-일-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00029
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3,3-다이메틸인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 310.4 (MH+).
실시예 24
1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카르복시산 메틸 에스테르
Figure pct00030
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 메틸 인돌린-4-카르복시레이트 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 340.2 (MH+).
실시예 25
아다만탄-1-일-(2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00031
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 2,3-다이메틸인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 310.4 (MH+).
실시예 26
아다만탄-1-일-(5-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00032
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-메틸인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 296.4 (MH+).
실시예 27
아다만탄-1-일-(6-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00033
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 6-메틸인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 296.4 (MH+).
실시예 28
아다만탄-1-일-(7-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00034
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-메틸인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 296.4 (MH+).
실시예 29
아다만탄-1-일-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00035
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-메톡시인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 312.4 (MH+).
실시예 30
아다만탄-1-일-(4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00036
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-메틸인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 296.4 (MH+).
실시예 31
아다만탄-1-일-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온
Figure pct00037
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 311.4 (MH+).
실시예 32
아다만탄-1-일-(4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온
Figure pct00038
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 1-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 339.4 (MH+).
실시예 33
아다만탄-1-일-[4-(2-메톡시-에톡시)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-메탄온
Figure pct00039
아다만탄-1-일-(4-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 12)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 THF 중의 아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 제조하였다. MS(m/e): 370.3 (MH+).
실시예 34
아다만탄-1-일-(4-부톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00040
아다만탄-1-일-(4-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 12)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 및 1-요오도부탄으로부터 무색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 368.3 (MH+).
실시예 35
아다만탄-1-일-(4-이소프로폭시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00041
아다만탄-1-일-(4-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 12)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 및 2-요오도프로판으로부터 무색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 354.4 (MH+).
실시예 36
아다만탄-1-일-(4-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00042
아다만탄-1-일-(4-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 12)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 아다만탄-1-일-(4-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온 및 메틸요오다이드로부터 옅은 갈색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 326.3 (MH+).
실시예 37
아다만탄-2-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00043
DMF(1 mL) 중의 아다만탄-2-카르복시산(24.2 mg, 0.134 mmol), 인돌린(20 mg, 0.168 mmol), TBTU(64.7 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA(43.4 mg, 0.336 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포름산을 첨가하고, 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 함유 분획의 증발 후에, 표제 화합물(14.1 mg, 30 %)을 수득하였다. MS(m/e): 282.4 (MH+).
실시예 38
2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 아다만탄-1-일아미드
Figure pct00044
DCM(2 mL) 중의 1-아다만틸 이소시아네이트(35.7 mg, 0.2 mmol), 인돌린(20 mg, 0.168 mmol) 및 NEt3(51 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 DMF에 취하고 아세토니트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 함유 분획의 증발 후에, 표제 화합물(15.2 mg, 30 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 297.4 (MH+).
실시예 39
아다만탄-1-일-(5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
Figure pct00045
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5,6-다이플루오로인돌린 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 옅은 갈색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 318.3 (MH+).
실시예 40
5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-카르본일)-아다만탄-2-온
Figure pct00046
아다만탄-2-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온(실시예 37)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 인돌린 및 4-케토-1-아다만탄카르복시산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 296.2 (MH+).
실시예 41
(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-메탄온
Figure pct00047
아다만탄-2-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온(실시예 37)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 인돌린 및 3-하이드록시아다만탄-1-카르복시산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 298.2 (MH+).
실시예 42
1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복시산 아다만탄-1-일아미드
Figure pct00048
2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 아다만탄-1-일아미드(실시예 38)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 이소인돌린 및 1-아다만틸 이소시아네이트로부터 옅은 갈색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 297.3 (MH+).
실시예 43
아다만탄-1-일-(5-클로로-6-모르폴린-4-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온
Figure pct00049
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-(6-클로로이소인돌린-5-일)모르폴린 하이드로클로라이드 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 401.4 (MH+).
실시예 44
아다만탄-1-일-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온
Figure pct00050
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 4-플루오로이소인돌린 하이드로클로라이드 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 300.3 (MH+).
실시예 45
아다만탄-1-일-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온
Figure pct00051
아다만탄-1-일-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메탄온(실시예 1)의 합성에 대해 개시된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-플루오로이소인돌린 하이드로클로라이드 및 아다만탄카르본일 클로라이드로부터 백색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 300.2 (MH+).
실시예 46
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합 분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력을 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 mL)의 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30 ℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5 % 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 가지는 비선형 회귀 분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 보다 특히 1 nM 내지 3 μM, 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(Ki)에서 특히, 0.5 nM 내지 10 μM, 보다 특히 0.5 nM 내지 3 μM, 가장 특히 0.5 nM 내지 100 nM의 활성을 가진다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24시간 전에 1x HT 보충물 및 10 % 소 태아 혈청을 가지는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5 % CO2 및 37 ℃로 항온 처리하였다. 생장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30 ℃에서 30분 동안 항온 처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30 ℃에서 30분 동안 항온 처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5 % 트리톤(Triton) X100, 2.5 % NP40, 10 % NaN3) 및 검출 용액(50 μL; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 중단하고 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 가지는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nm에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.1 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 이 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명에 따른 모든 화합물은 3 μM 미만, 특히 1 μM 미만, 보다 특히 0.5 μM 미만의 EC50을 가지고, 상응하는 분석에서 CB1에 비해 10배 이상의 선택성을 가지는 CB2 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 개시된 작용성 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값(단위: μM)을 나타낸다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
β- 어레스틴 전좌 분석-패쓰헌터( PathHunter , 상표, 디스코브알엑스( DiscoveRx ))
패쓰헌터(상표) β-어레스틴 CHO-K1 CNR1 세포주(카탈로그 번호 #93-0200C2) 및 β-어레스틴 CHO-K1 CNR2 세포주(카탈로그 번호 #93-0706C2)를 디스코브알엑스 코포레이션(DiscoveRx Corporation)으로부터 구입하였다. β-어레스틴에 융합된 β-갈락토시다아제 EA 단편 및 표적 수용체에 융합된 프로링크(ProLink) 상보성 펩티드를 발현하도록 세포주를 조작하였다. 패쓰헌터(상표) 단백질 상보성 분석(디스코브알엑스 코포레이션 #93-0001)을 제조업자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 세포 플레이팅 시약 2(20 μL, 디스코브알엑스 #93-0563R2A)가 함유된 384-웰 플레이트(코닝 코스타 #3707, 백색, 투명한 바닥) 중에 7500(CNR1) 및 10000(CNR2) 세포를 함유하도록 분석 플레이트를 시딩하였다. 37 ℃(5 % CO2, 95 % 상대 습도)에서 밤새 항온 처리한 후, 시험 화합물(5 μL)을 첨가하고(1 % 최종 DMSO 농도), 30 ℃에서 90 분 동안 항온 처리를 계속하였다. 이어서, 검출 시약(12 μL)을 첨가하고 실온에서 60 분 동안 항온 처리를 계속하였다. 이어서, 빅터(Victor) 3V 판독기(퍼킨 엘머)를 사용하여 화학 발광의 신호에 대하여 플레이트를 분석하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00055
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00056
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00057
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물 중에서 용해하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    A1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -A2-C(O)-R3이고;
    A2는 -NH-이거나 부재하고;
    R3는
    Figure pct00059
    이고;
    A3는 -CR18R19-, -NR20- 또는 -C(O)-이고;
    A4는 질소 또는 -CR12-이고;
    R4는 수소 또는 알콕시카르본일이고;
    R5는 수소 또는 알킬이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고;
    R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, 이들은 동시에 모두 수소는 아니거나;
    R13은 알콕시카르본일이고, R10, R11 및 R12는 동시에 모두 수소이거나;
    R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소이되,
    R6, R7, R8 및 R9 중 2개 이상은 알킬이고, 나머지는 수소이거나,
    A1은 -C(O)-이거나,
    R1은 수소이고, R2는 -A2-C(O)-R3이고;
    R14 및 R17은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소, 모르폴린일 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R18 및 R19 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 독립적으로 알킬아미노카르본일, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시 및 알콕시알콕시로부터 선택되거나;
    R18 및 R19 중 하나는 하이드록시알킬이고, 나머지 하나는 알킬이거나;
    R18 및 R19 둘다는 동시에 수소이되, R4는 알콕시카르본일이거나 R5는 알킬이고;
    R20는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A1이 -CH2-인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 -A2-C(O)-R3이고, R2가 수소인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3가 -CR18R19- 또는 -NR20-인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R18 및 R19 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 독립적으로 t-부틸아미노카르본일, 하이드록시메틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 메톡시에톡시로부터 선택되거나;
    R18 및 R19 중 하나는 하이드록시메틸이고, 나머지 하나는 이소프로필이거나;
    R18 및 R19 둘다는 동시에 수소이되, R4는 메톡시카르본일이거나 R5는 메틸인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R18 및 R19 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 메톡시에톡시 또는 n-부톡시인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20가 메틸 또는 이소프로필인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9이 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 수소, 알킬 또는 알콕시이고, R11, R12 및 R13이 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소, 니트로, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, R10, R12 및 R13이 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 수소, 할로겐, 니트로 또는 알킬이고, R10, R11 및 R13이 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고, R10, R11 및 R12이 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 플루오로, 클로로, 할로알킬 및 알콕시로부터 선택되되, R10, R11, R12 및 R13은 동시에 모두 수소는 아닌, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 및 R17이 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15 및 R16이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 모르폴린일로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
    1-(아다만탄-1-카르본일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-카르복시산 t-부틸아미드;
    1-(아다만탄-1-카르본일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-카르복시산 메틸 에스테르;
    아다만탄-1-일-(4-하이드록시메틸-4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-에톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(6-니트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(5-니트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-클로로-2,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(7-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    1-(아다만탄-1-카르본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카르복시산 메틸 에스테르;
    아다만탄-1-일-(2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(5-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(6-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(7-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-[4-(2-메톡시-에톡시)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-부톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-이소프로폭시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-2-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    5-(2,3-다이하이드로-인돌-1-카르본일)-아다만탄-2-온;
    (2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-메탄온;
    1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복시산 아다만탄-1-일아미드;
    아다만탄-1-일-(5-클로로-6-모르폴린-4-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온; 및
    아다만탄-1-일-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온
    으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    아다만탄-1-일-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-이소프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온;
    아다만탄-1-일-(4-부톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온; 및
    아다만탄-2-일-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온
    으로부터 선택되는 화합물.
  18. (a) R3-H 및 염기의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물의 반응 단계, 및 (b) R3-H 및 염기의 존재하에 하기 화학식 E의 화합물의 반응 단계 중 하나의 단계를 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 D]
    Figure pct00060

    [화학식 E]
    Figure pct00061

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -COOH 또는 -COCl이고;
    Rc 및 Rd 중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 -N=C=O이고;
    A1 및 R3는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    제18항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  22. 통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  23. 통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 특히 만성 통증, 죽상경화증, 골질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신섬유증, 간섬유증, 폐섬유증, 신장섬유증 및 전신 경화증을 포함하는 섬유증, 신장섬유증, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 고혈압성 신증, 낭창 신염 및 사구체신증을 포함하는 만성 신장병, 협심증, 심근증, 심부전 및 심근경색을 포함하는 심장병, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역 질병, 이식 편대 숙주병, 화상, 비대성 흉터, 켈로이드, 치은염, 간경화증, 종양, 발열 또는 온열 손상의 치료 또는 예방 방법.
  25. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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