KR20080059236A

KR20080059236A - 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1의억제제로서의 트리아졸 유도체

Info

Publication number: KR20080059236A
Application number: KR1020087009369A
Authority: KR
Inventors: 셔맨 티 와델; 제임스 엠 발코벡; 낸시 제이 케빈; 신 구
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 2005-10-20
Filing date: 2006-10-16
Publication date: 2008-06-26
Also published as: JP5036722B2; JP2009512704A; CN103724335A; AU2006304434A1; SV2009002876A; MA30201B1; WO2007047625A2; US20090258913A1; CA2625871A1; RU2008119842A; WO2007047625A3; US7981910B2; BRPI0617501A2; NO20082278L; AU2006304434B2; CR9931A; ECSP088384A; EP1940393A2; EP1940393A4; CN101291672A

Abstract

화학식 I의 트리아졸 유도체는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1의 선택적 억제제이다. 본 발명의 화합물은 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)과 같은 당뇨병, 고혈당증, 비만, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고혈압, 대사 증후군, 및 기타 NIDDM과 관련된 증상의 치료에 유용하다.

트리아졸 유도체, 인슐린 비의존성 당뇨병, 인슐린 내성, 대사 증후군

Description

11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소-1의 억제제로서의 트리아졸 유도체{Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1}

본 발명은 효소 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 I(11β-HSD1 또는 HSD1)의 억제제로서의 트리아졸 유도체와 이 화합물을 사용하여 특정 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인슐린 비의존성 타입 2 당뇨병(NIDDM)과 같은 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 지질 이상, 고혈압, 인지력, 안압 증가, 상처 치유의 촉진 및 기타 질환 및 상태의 치료에 유용하다.

당뇨병은 다양한 요소가 원인이 되며 공복 상태에서 상승된 혈당 농도(고혈당증)가 가장 큰 특징이다. 일반적으로 두 가지 형태의 당뇨병이 알려져 있다. 타입 1 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)은 환자의 당 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린이 거의 생산되지 않거나 전혀 생산되지 않으며, 타입 2 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병(NIDDM)은 환자에서 인슐린이 생산되고 심지어 과인슐린혈증(혈장 인슐린 수치가 비당뇨병 대상체와 비교시 동일하거나 오히려 높다)을 나타 내지만 동시에 고혈당증을 보인다. 전형적으로, 타입 1 당뇨병은 주사를 통해 투여되는 외인성 인슐린으로 치료된다. 그러나, 타입 2 당뇨병은 자주 "인슐린 내성"으로 진행하여 주요 인슐린 민감성 조직, 즉 근육, 간 및 지방 조직에서 당과 지질 대사를 자극하는 인슐린 효과가 감소된다. 당뇨병은 아니지만, 인슐린 내성인 환자에서 혈당 수치가 상승하지 않도록 이들의 인슐린 내성을 보상하기 위해 인슐린 수치가 상승된다. NIDDM 환자에서, 혈장 인슐린 수치가 상승된다 하더라도 선고된 인슐린 내성을 극복하기에는 부족하여, 결과적으로 고혈당증에 이르게 된다.

타입 2 당뇨병은 진행성 심혈관계 합병증, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 뇌졸중, 말초혈관질환, 고혈압, 신증, 신경증 및 망막증의 위험이 증가된다. 따라서, 당 항상성, 지질 대사, 비만 및 고혈압의 치료적 조절이 당뇨병의 임상적 관리 및 치료에 있어 결정적으로 중요하다.

인슐린 내성이지만 타입 2 당뇨병으로 진행되지 않은 많은 환자는 또한 "증후군 X" 또는 "대사 증후군"으로 불리는 진행성 증상이 나타날 위험이 있다. 증후군 X 또는 대사 증훈군은 복부비만, 고인슐린혈증, 고혈압, 저 HDL 및 고 VLDL과 함께 인슐린 내성을 특징으로 한다. 이러한 환자는 명백한 당뇨병으로 진행되는지 여부와 상관없이 상기의 심혈관계 합병증으로 진행될 위험이 증가한다.

당뇨병 및 대사 증후군과 같은 관련된 상태를 치료하는 새로운 방법의 개발이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 및 기타 요구를 충족시킨다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물이다.

위의 화학식 I에서,

X, Y 및 Z 중 2개는 질소 원자이고, 나머지 1개는 산소 원자이고,

R¹ 및 R²는 이에 결합된 원자와 함께 1 내지 2개의 플루오르 원자로 임의로 치환된 사이클로부틸 그룹이고, R³은 수소 또는 플루오르 원자이거나,

R¹은 메틸이고, R²는 메틸 또는 플루오르 원자이고, R³은 플루오르 원자이다.

여기에서 사용된 바와 같이, 다음 정의를 적용할 수 있다.

"알킬" 뿐 아니라 접두사 "알크(alk)"를 갖는 기타 그룹, 예를 들어, 알콕시 및 알카노일은 탄소 쇄에 대해 다른 언급이 없다면, 직쇄 또는 분지형 및 이의 배합형일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 예로 C_3-10와 같이 탄소 원자수가 특정되는 경우, 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 그룹, 및 사이클로알킬 구조와 결합된 직쇄 또는 분지형 알킬 쇄의 배합을 포함한다. 탄소 원자수가 특정되지 않는다면, 알킬은 C_1-6을 나타낸다.

"사이클로알킬"은 알킬의 하부세트로 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화된 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 일반적으로, 사이클로알킬 그룹은 다른 언급이 없다면, 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹은 다른 언급이 없다면 포화된 것이다.

"아릴"은 탄소 환 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직하게, 아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 6-10 원 방향족 환 시스템이다. 바람직하게, 아릴은 페닐과 나프틸이다. 가장 바람직하게는 아릴은 페닐이다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 일반적으로, 염소와 불소가 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 그룹으로 치환되는 경우(예: CF₃O 및 CF₃CH₂O) 불소가 가장 바람직하다.

약제학적 조성물과 같이 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체로 구성된 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 배합, 복합 또는 집합으로, 또는 하나 이상의 성분의 분해로 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 작용으로 직접 또는 간접으로 생성된 생성물을 포함하고자 사용되었다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.

용어 화합물 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구 약물을 필요로 하는 개인에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분이성체 혼합물 및 각각의 부분이성체로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다.

화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에틸아세테이트 또는 이의 혼합물로부터 분별 결정화, 또는 광학 활성 고정상을 사용한 키랄 크로마토그래피로 이들의 각 부분이성체로 분리시킬 수 있다. 절대 입체화학은 필요하다면 기재된 절대 배열의 비대칭 중심을 포함하는 시약으로 유도체화된 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정할 수 있다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 기재된 절대 배열의 시약을 사용하여 입체특이적 합성을 통해 수득될 수 있다.

당해 바이사이클로[2.2.2]옥틸트리아졸 유도체는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11β-HSD1)의 억제제로서 효과적이다. 따라서 이들은 11β-HSD1의 억제에 반응하는 장애, 예를 들면, 타입 2 당뇨병, 지질 이상, 비만, 아테롬성 동맥경화증; 알쯔하이머병 및 관련 상태의 치료에 필요한 인지력 향상; 고혈압, 안압 상승, 상처 치유의 촉진 및 대사 증후군의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 11β-HSD1의 억제에 반응하는 장애, 질환 또는 상태의 치료, 조절 또는 예방이 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 11β-HSD1의 억제에 반응하는 장애, 질환 또는 상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여함으로써 타입 2 당뇨병, 비만, 지질 이상, 아테롬성 동맥경화증 및 대사 증후군을 치료 또는 조절하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상태를 치료하는데 유용한 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 본 발명의 화합물을 투여함으로써 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상태를 치료하는데 유용한 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 본 발명의 화합물을 투여함으로써 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상태를 치료하는데 유용한 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 본 발명의 화합물을 투여함으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상태를 치료하는데 유용한 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 본 발명의 화합물을 투여함으로써 지질 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상태를 치료하는데 유용한 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 본 발명의 화합물을 투여함으로써 대사 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 고혈당증, 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 지질 이상, 비만, 아테롬성 동맥경화증 및 대사 증후군의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 고혈당증, 인슐린 내성, 타입 2 당뇨병, 지질 이상, 비만, 아테롬성 동맥경화증 및 대사 증후군 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 고혈압 치료에 유효한 양으로 투여함으로써 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 화학식 I의 화합물의 단일요법, 또는 고혈압 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상태 치료에 유용하다고 기재된 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 투여하는 다중 약물 요법을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 인지력 향상에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 인지력 향상 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 화학식 I의 화합물의 단일요법, 또는 인지력 향상에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상태 치료에 유용하다고 기재된 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 투여하는 다중 약물 요법을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 알쯔하이머병 치료에 유효한 양으로 투여함으로써 알쯔하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 화학식 I의 화합물의 단일요법, 또는 알쯔하이머병 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상태 치료에 유용하다고 기재된 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 투여하는 다중 약물 요법을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 상처 치유의 촉진에 유효한 양으로 투여함으로써 상처 치유를 촉진하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 화학식 I의 화합물의 단일요법, 또는 상처 치유의 촉진에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상태 치료에 유용하다고 기재된 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 투여하는 다중 약물 요법을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 안압 저하에 유효한 양으로 투여함으로써 안압을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 화학식 I의 화합물의 단일요법, 또는 안압 저하에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상태 치료에 유용하다고 기재된 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 투여하는 다중 약물 요법을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 녹내장 치료에 유효한 양으로 투여함으로써 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료는 화학식 I의 화합물의 단일요법, 또는 녹내장 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 상태 치료에 유용하다고 기재된 기타 제제의 치료학적 유효량과 배합물로서 투여하는 다중 약물 요법을 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 약제학적으로 허용되는 담체의 배합을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물, 알코올화물, 또는 기타 결정의 용매화물을 의미한다.

본 발명의 다른 양태에서, 환자에게 화학식 I의 화합물을 지질 이상의 치료 유효량으로 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 이상을 치료하는 방법이 기재된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 화학식 I의 화합물을 아테롬성 동맥경화증의 치료 유효량으로 투여함을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법이 기재된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 화학식 I의 화합물을 (1) 고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 이상, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 퇴행성 신경질환, (17) 망막증, (18) 신증, (19) 신경병증, (20) 대사 증후군, (21) 고혈압, (22) 알쯔하이머병, (23) 녹내장, (24) 느리거나 불량한 상처 치유 및 인슐린 내성이 원인인 기타 상태 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.

발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 화학식 I의 화합물을 (1) 고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 이상, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 퇴행성 신경질환, (17) 망막증, (18) 신증, (19) 신경병증, (20) 대사 증후군, (21) 고혈압 및 인슐린 내성이 원인인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 개시를 지연시키는 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 상기 질환의 개시를 지연시키는 방법이 기재되어 있다.

발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 화학식 I의 화합물을 (1) 고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 이상, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 퇴행성 신경질환, (17) 망막증, (18) 신증, (19) 신경병증, (20) 대사 증후군, (21) 고혈압 및 인슐린 내성이 원인인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 발달 위험을 감소시키는 유효량으로 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 상기 질환의 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량 및

(a) 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 억제제;

(b) PPAR 알파 효능제(i), PPAR 감마 효능제(ii), PPAR 알파/감마 이중 효능제(iii) 및 바이구아니드(iv)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 감응제,

(c) 인슐린 및 인슐린 유사제(mimetics);

(d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제;

(e) α-글루코시다제 억제제;

(f) 글루카곤 수용체 길항제;

(g) GLP-I, GLP-I 아날로그 및 GLP-I 수용체 효능제;

(h) GBP, GIP 유사제 및 GIP 수용체 효능제;

(i) PACAP, PACAP 유사제 및 PACAP 수용체 3 효능제;

(j) HMG-CoA 환원효소 억제제(i), 격리제(sequestrant)(ii), 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염(iii), 콜레스테롤 흡수 억제제(iv), 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스페라제 억제제(v) 및 항산화제(vi)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 저하제;

(k) PPAR 델타 효능제;

(l) 항비만 화합물;

(m) 회장 담즙산 트랜스포터 억제제;

(n) 글루코코르티코이드를 제외한 항염증제;

(o) 단백질 티로신 포스파타제 IB(PTP-IB) 억제제 및

(p) 안지오텐신 또는 레닌 시스템에 작용하는 것을 포함하는 항고혈압제, 예를 들면, 안지오텐신 변환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 레닌 억제제, 예를 들면, 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데사탄, 실렉세틸, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 타소사탄, 텔미사탄 및 발사탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 치료 유효량을,

(1) 고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 이상, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 퇴행성 신경질환, (17) 망막증, (18) 신증, (19) 신경병증, (20) 대사 증후군, (21) 고혈압 및 인슐린 내성이 원인인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법이 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제는 제WO 03/004498호(2003년 1월 16일); 제WO 03/004496호(2003년 1월 16일); 제EP 1 258 476호(2002년 11월 20일); 제WO 02/083128호(2002년 10월 24일); 제WO 02/062764호(2002년 8월 15일); 제WO 03/000250호(2003년 1월 3일); 제WO 03/002530호(2003년 1월 9일); 제WO 03/002531호(2003년 1월 9일); 제WO 03/002553호(2003년 1월 9일); 제WO 03/002593호(2003년 1월 9일); 제WO 03/000180호(2003년 1월 3일) 및 WO 03/000181호(2003년 1월 3일)에 기재된 것들을 포함한다. 특정한 DP-IV 억제제 화합물은 이소류신 티아졸리디드; NVP-DPP728; P32/98 및 LAF 237을 포함한다.

화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 항비만 화합물은 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 오를리스테이트, 뉴로펩티드 Y₁ 또는 Y₅ 길항제, 카나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제를 포함한다. 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 항비만 화합물에 대한 개괄은 문헌[참조: S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692(2001)]을 참조한다.

화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 뉴로펩티드 Y₅ 길항제는 미국 특허 제6,335,345호(2002년 1월 1일) 및 제WO 01/14376호(2001년 3월 1일)에 기재된 것들을 포함하고, 특정 화합물은 GW 59884A, GW 569180A, LY366377 및 CGP-71683A로 확인된다.

화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 카나비노이드 CB1 수용체 길항제는 국제특허공보 제WO 03/007887호; 미국 특허 제5,624,941호에 기재된 것들, 예를 들면, 리모나반트; 국제특허공보 제WO 02/076949호에 기재된 것들, 예를 들면, SLV-319; 미국 특허 제6,028,084호에 기재된 것들; 국제특허공보 제WO 98/41519호; 국제특허공보 제WO 00/10968호; 국제특허공보 제WO 99/02499호; 미국 특허 제5,532,237호 및 미국 특허 제5,292,736호에 기재된 것들을 포함한다.

화학식 I의 화합물과 배합될 수 있는 멜라노코르틴 수용체 효능제는 제WO 03/009847호(2003년 2월 6일); 제WO 02/068388호(2002년 9월 6일); 제WO 99/64002호(1999년 12월 16일); 제WO 00/74679호(2000년 12월 14일); 제WO 01/70708호(2001년 9월 27일) 및 제WO 01/70337호(2001년 9월 27일) 뿐만 아니라 문헌[참조: J.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638(2002)]에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여함을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 포유동물 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다.

보다 특히, 본 발명의 또 다른 양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 스타틴인, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 포유동물 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법에 기재되어 있다.

매우 보다 특히, 본 발명의 또 다른 양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴인, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 포유동물 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법에 기재되어 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여함을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 저 HDL 수치, 고 LDL 수치, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 이상지질혈증, 및 이러한 질환의 후유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 필요한 포유동물 환자에서 상기 질환의 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 사람 환자에서 아테롬성 동맥경화증의 개시를 지연시키거나 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

보다 특히, HMG-CoA 환원효소 억제제가 스타틴인, 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 사람 환자에서 아테롬성 동맥경화증의 개시를 지연시키거나 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

매우 보다 특히, HMG-CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 이타바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴인, 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 사람 환자에서 아테롬성 동맥경화증의 개시를 지연시키거나 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

매우 보다 특히, 스타틴이 심바스타틴인, 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 사람 환자에서 아테롬성 동맥경화증의 개시를 지연시키거나 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

발명의 또 다른 양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 스타틴이고, 추가로 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 사람 환자에서 아테롬성 동맥경화증의 개시를 지연시키거나 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

보다 특히, 발명의 또 다른 양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 스타틴이고, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인, 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 사람 환자에서 아테롬성 동맥경화증의 개시를 지연시키거나 발달 위험을 감소시키는 방법이 기재되어 있다.

발명의 또 다른 양태에서,

(1) 화학식 I의 화합물,

(2) (a) DP-IV 억제제;

(c) 인슐린 및 인슐린 유사제;

(d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제;

(e) α-글루코시다제 억제제;

(f) 글루카곤 수용체 길항제;

(g) GLP-I, GLP-I 아날로그 및 GLP-I 수용체 효능제;

(h) GBP, GIP 유사제 및 GIP 수용체 효능제;

(i) PACAP, PACAP 유사제 및 PACAP 수용체 3 효능제;

(j) HMG-CoA 환원효소 억제제(i), 격리제(ii), 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염(iii), 콜레스테롤 흡수 억제제(iv), 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스페라제 억제제(v) 및 항산화제(vi)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 저하제;

(k) PPAR 델타 효능제;

(l) 항비만 화합물;

(m) 회장 담즙산 트랜스포터 억제제;

(n) 글루코코르티코이드를 제외한 항염증제;

(o) 단백질 티로신 포스파타제 IB(PTP-IB) 억제제 및

(p) 안지오텐신 또는 레닌 시스템에 작용하는 것을 포함하는 항고혈압제, 예를 들면, 안지오텐신 변환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 레닌 억제제, 예를 들면, 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데사탄, 실렉세틸, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 타소사탄, 텔미사탄 및 발사탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및

(3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기와 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"의 범주 내인 염기 화합물염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트. 더욱이, 산 잔기를 보유한 본 발명의 화합물에 있어서, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 이에 제한되는 것은 아니지만, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 특히 바람직하게, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 사이클릭 아민염, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지의 염을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카복실산(-COOH) 또는 알코올 그룹의 경우에, 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸과 같은 카복실산 유도체의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 또는 아세테이트 또는 말레에이트와 같은 알코올의 아실 유도체가 사용될 수 있다. 이러한 에스테르와 아실 그룹에는 당해 기술분야에서 공지된 서방형 또는 전구 약물 제형으로의 용도를 위해 용해도 또는 가수분해 특성을 변화시킨 것도 포함된다.

여기서 사용된 화학식 I의 화합물의 언급은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 및 또한 이들이 유리 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 기타 합성 조작에 사용되는 경우 약제학적으로 허용되지 않는 염을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

용매화물, 및 특히, 화학식 I의 화합물의 수화물은 본 발명에 또한 포함될 것이다.

여기 기술된 화합물은 11β-HSD1 효소의 선택적 억제제이다. 그래서, 본 발명은 코티손을 코티솔로 변화시키는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 환원제 활성을 억제하는 11β-HSD1 억제제의 용도에 관한 것이다. 과량의 코티솔은 NIDDM, 비만, 이상지질혈증, 인슐린 내성 및 고혈압을 포함하여 많은 질환과 관련이 있다. 본 발명의 화합물의 투여로 표적 조직에서 코티솔과 기타 11β-하이드록시스테로이드 수치를 감소시켜, 과량의 코티솔과 기타 11β-하이드록시스테로이드로 인한 효과를 감소시킨다. 11β-HSD1의 억제는 NIDDM, 비만, 고혈압 및 이상지질혈증과 같은 비정상적으로 상승된 코티솔과 기타 11β-하이드록시스테로이드 수치로 인한 질환을 치료하고 조절하는 데 사용될 수 있다. 또한, 저 코티솔 수치를 위해 뇌의 11β-HSD1 활성을 억제하는 것은 불안, 우울, 및 인지력 손상을 치료하거나 감소시키는 데 유용할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 투여함으로써, 포유동물 환자, 특히 사람에서 코티솔 및/또는 기타 코르티코스테로이드의 과량 또는 조절되지 않는 양으로 인한, 본원에 기술된 질환 및 상태를 치료, 조절, 개선, 예방, 개시 지연 또는 진행성이 될 위험을 감소시키기 위한 11β-HSD1 억제제의 용도를 포함한다. 11β-HSD1 효소의 억제는 일반적으로 불활성인 코티손이, 과량으로 존재시 이러한 질환 및 상태의 증상을 일으키거나 기여할 수 있는 코티솔로 변화하는 것을 제한시킨다.

NIDDM 및 고혈압:

본 발명의 화합물은 11β-HSD2보다 11β-HSD1의 선택적 억제제이다. 11β-HSD1의 억제가 코티솔 수치를 감소시켜 이와 관련된 상태를 치료하는 데 유용한 반면, 11β-HSD2의 억제는 고혈압과 같은 중증 부작용과 관련이 있다.

코티솔은 중요하고, 간에서 인슐린 활성에 길항제로서 작용하여 인슐린 민감성을 감소시켜 간에서 당신생반응을 증가시키고 당 수치를 상승시키는 항-염증 호르몬으로 잘 인식되어 있다. 이미 당 내성이 손상된 환자들은 비정상적으로 코티솔 수치가 상승시 타입 2 당뇨병으로 진행될 가능성이 크다.

미네랄코르티코이드 수용체가 존재하는 조직에서 코티솔의 수치가 상승시, 자주 고혈압에 이르게 된다. 11β-HSD1의 억제는 코티손에 유리하게 특정 조직에서 코티솔과 코티손의 비를 바꾼다.

11β-HSD1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 NIDDM 증상을 치료, 조절 및 개선시키는 데 효과적이고, 정기적으로 11β-HSD1 억제제의 치료적 유효량을 특히, 사람에게 투여시 NIDDM의 개시를 지연시키거나 예방한다.

쿠싱 증후군:

코티솔의 증가된 수치 효과가 혈류 중 높은 수치의 코티솔을 특징으로 하는 대사 질환인 쿠싱 증후군 환자에서 관찰된다. 쿠싱 환자는 종종 NIDDM를 발달시킨다.

비만, 대사 증후군, 이상지질혈증:

과량의 코티솔은 아마도 증가된 간 당신생 반응으로 인한 비만과 관련이 있다. 복부 비만은 당 과민성, 고인슐린혈증, 고트리글리세라이드혈증, 및 고혈압, 상승된 VLDL 및 감소된 HDL과 같은 대사 증후군의 기타 요소와 밀접한 관련이 있다[참조: Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888]. 그래서, 11β-HSD1 억제제의 유효량의 투여는 비만의 치료 또는 조절에 유용하다. 또한, 특히 환자가 11β-HSD1 억제제를 조절된 식이요법과 운동과 병행한다면, 11β-HSD1 억제제의 장기간 치료로 비만의 개시를 지연시키거나 예방하는 데 유용하다.

인슐린 내성을 감소시키고 혈당량을 정상으로 유지함으로써, 본 발명의 화합물은 또한 대사 증후군 또는 증후군 X, 비만, 반응성 저혈당증 및 당뇨병성 이상지질혈증을 포함한, 타입 2 당뇨병과 인슐린 내성이 수반하는 상태의 치료 및 예방에 유용하다.

인지력 및 치매:

과량의 코티솔은 또한 세포독성물질의 강화작용을 통한 뉴론 손실 또는 이상을 야기할 수 있다. 인지력 손상은 노화 및 뇌 내의 과량의 코티솔과 관련이 있다. 문헌[참조: J. R. Seckl 및 B. R.Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376] 및 이에 기재된 참조 문헌을 참조한다. 유효량의 11β-HSD1 억제제의 투여는 노화와 관련된 인지력 손상 및 뉴론 이상의 감소, 완화, 조절 또는 예방을 야기한다. 11β-HSD1의 억제제는 불안증 및 우울증을 치료하는데 유용할 수 있다.

아테롬성 동맥경화증:

상기와 같이, 11β-HSD1 활성의 억제 및 코티솔 양의 감소는 고혈압을 치료하거나 조절하는 데 효과적이다. 고혈압과 이상지질혈증이 아테롬성 동맥경화증로의 진행에 기여하기 때문에, 본 발명의 11β-HSD1 억제제의 치료적 유효량의 투여는 아테롬성 동맥경화증의 치료, 조절, 개시를 지연시키거나 예방하는 데 특히 효과적일 수 있다.

췌장에 대한 영향:

분리된 뮤린 췌장 β-세포에서 11β-HSD1 활성의 억제는 포도당 자극된 인슐린 분비를 향상시킨다[참조: B. Davani et al., J. Biol. Chem., 2000, 275: 34841-34844]. 글루코코르티코이드는 생체 내에서 인슐린 분비를 감소시키는 것으로 나타났다[참조: B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res., 1979, 11: 555-560].

안압의 감소:

최근 데이타에 따르면 글루코코르티코이드 표적 수용체 및 11β-HSD 효소의 수치와 녹내장에 대한 민감성 사이의 관련을 제안된다[참조: J. Stokes et al., Invest. Ophthamol., 2000, 41: 1629-1638]. 따라서, 11β-HSD1 활성의 억제는 녹내장의 치료에서 안압을 감소시키는데 유용하다.

면역조절:

특정한 질환 상태에서, 예를 들면, 결핵, 건선 및 과도한 스트레스 조건하에서 높은 글루코코르티코이드 활성은 체액 반응에 대한 면역 반응을 변경하고, 이 때 세포에 기반한 반응은 환자에게 보다 유리할 수 있다. 11β-HSD1 활성의 억제 및 부수적인 글루코코르티코이드 수치 감소는 세포에 기반한 반응에 대한 면역 반응을 변경시킨다[참조: D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, 및 G.A.W. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581].

골다공증:

글루코코르티코이드는 뼈 형성을 억제할 수 있고, 따라서 망상 뼈 손실을 야기할 수 있다. 11β-HSD1은 뼈 재흡수에 역할을 한다. 11β-HSD1의 억제는 골다공증으로 인한 뼈 손실을 예방하는데 유리하다[참조: C.H.Kim et al., J. Endocrinol., 1999, 162: 371-379; C.G.Bellows et al., Bone, 1998, 23: 119-125; 및 M.S. Cooper et al., Bone, 2000, 27: 375-381].

기타 용도:

다음 질환, 장애 및 상태는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료, 조절, 예방 또는 지연시킬 수 있다: (1)고혈당증, (2) 저 당 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 이상, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고트리글리세라이드혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수치, (11) 고 LDL 수치, (12) 죽상동맥경화 및 이의 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경퇴화성 질환, (17) 망막증, (18) 신증, (19) 신경증, (20) 대사 증후군, (21) 고혈압 및 인슐린 내성이 원인인 기타 질환.

상기 질환 및 상태는 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료될 수 있거나, 이 화합물을 본원에 기술된 질환 및 상태로 진행할 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 투여할 수 있다. 11β-HSD2를 동시에 억제시 해로운 부작용을 나타내거나, 코티솔의 감소가 바람직한 표적 조직에서 코티솔의 양이 실제적으로 증가할 수 있기 때문에, 11β-HSD2를 거의 억제하지 않거나 전혀 억제하지 않는 11β-HSD1의 선택적 억제제가 바람직하다.

일반적으로, 화학식 I의 11β-HSD1 억제제는 약 500nM 미만, 및 바람직하게 약 100nM 미만의 억제 상수 IC₅₀을 가진다. 일반적으로, 화합물의 11β-HSD1에 대한 11β-HSD2의 IC₅₀비는 약 2 이상, 및 바람직하게 약 10 이상이다. 더 바람직하게 화합물의 11β-HSD1에 대한 11β-HSD2의 IC₅₀비는 약 100 이상이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이상적으로 11β-HSD2에 대한 억제 상수 IC₅₀이 약 1000nM 초과이고 바람직하게 4000nM 초과인 것으로 입증되었다.

화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 기타 약물이 유용성을 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 완화에서 하나 이상의 기타 약제와 배합물로서 사용될 수 있다. 전형적으로 약물의 배합물은 단독 약물 보다 안전하거나 효과적이며, 또는 배합물은 개별 약물의 부가적인 특성을 기준으로 예상되는 것보다 안전하거나 효과적이다. 이러한 기타 약물(들)은 일반적인 경로와 양으로 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 기타 약물(들) 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 배합물이 바람직하다. 그러나, 병행 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물을 상이하게 겹치는 스케줄로 투여하는 요법을 포함한다. 기타 활성 성분과 배합물로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물, 기타 활성 성분 또는 둘 다는 단독으로 사용되는 경우보다 낮은 용량으로도 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다.

화학식 I의 화합물과 배합물로서, 개별적으로, 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 기타 활성 성분의 예는, 이로써 제한되지는 않지만,

(a) 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제;

(b) PPAR 알파 효능제, 예를 들면, 글리타존(예: 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존 등) 및 기타 PPAR 리간드, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 예를 들면, KRP-297, 및 PPAR 효능제, 예를 들면, 겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트(i) 및 바이구아니드, 예를 들면, 메트포르민 및 펜포르민(ii)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인슐린 감응제,

(c) 인슐린 또는 인슐린 유사제;

(d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 톨부타미드, 글리피지드, 메그리티니드 및 관련 물질;

(e) 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 아카르보스;

(f) 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, 제WO 98/04528호, 제WO 99/01423호, 제WO 00/39088호 및 제WO 00/69810호에 기재된 것들;

(g) GLP-I, GLP-I 아날로그, 및 GLP-I 수용체 효능제, 예를 들면, 제WO 00/42026호 및 제WO 00/59887호에 기재된 것들;

(h) GIP, GIP 유사제, 예를 들면, 제WO0 0/58360호에 기재된 것들, 및 GIP 수용체 효능제;

(i) PACAP, PACAP 유사제, 및 PACAP 수용체 3 효능제, 예를 들면, 제WO 01/23420호에 기재된 것들;

(j) 콜레스테롤 저하제, 예를 들면, (i) HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴 및 기타 스타틴), (ii) 담즙산 격리제(콜레스티라민, 클레스티폴, 및 가교결합 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브 및 베타-시토스테롤, (v) 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스페라제 억제제, 예를 들면, 아바시미브 및 (vi) 항산화제, 예를 들면, 프로부콜;

(k) PPAR 델타 효능제, 예를 들면, 제WO 97/28149호에 공지된 것들;

(1) 항비만 화합물, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 오를리스테이트, 뉴로펩티드 Y₁ 또는 Y₅ 길항제, CB1 수용체 역 효능제 및 길항제, β₃ 아드레날린성 수용체 효능제, 멜라노코르틴-수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제;

(m) 회장 담즙산 트랜스포터 억제제;

(n) 글루코코르티코이드 이외에 염증 조건하에 사용되는 것이 의도되는 제제, 예를 들면, 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 아줄피딘 및 선택적 사이클로옥시제나제-2 억제제;

(o) 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B) 억제제 및

(p) 안지오텐신 또는 레닌 시스템에 작용하는 것들을 포함하는 항고혈압제, 예를 들면, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 레닌 억제제, 예를 들면, 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 칸데사탄, 실렉세틸, 에프로사탄, 이르베사탄, 로사탄, 타소사탄, 텔미사탄 및 발사탄을 포함한다.

상기 배합물은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물을 하나 이상의 기타 활성 화합물과 함꼐 포함한다. 비제한적인 예는 화학식 I의 화합물과 바이구아니드, 설포닐우레아, HMG-CoA 환원효소 억제제, PPAR 효능제, PTP-IB 억제제, DP-IV 억제제 및 항비만 화합물로부터 선택된 하나 이상의 활성 화합물의 배합물을 포함한다.

투여의 임의의 적합한 경로가 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물, 특히 사람에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등에 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산제, 현탁제, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게 화학식 I의 화합물은 경구로 투여된다.

활성 성분의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료되어야 할 상태 및 상태의 중증도에 따라 다르다. 이러한 용량은 당업자에 의해 용이하게 확정될 수 있다. 특정 질환 또는 상태의 치료에서 "유효량"으로서 기재된 용량은 겹칠 수 있고 일반적으로 하기 제공된 범위 내에 속한다.

화학식 I의 화합물로 여기 기술된 질환 및 상태를 치료하거나 예방시, 본 발명의 화합물을 일일 용량 체중 kg당 약 0.005 내지 약 50mg(mpk)을, 바람직하게 일일 단일 용량 투여 또는 일일 약 2회 내지 6회 분할 투여하여 만족할만한 결과가 획득된다. 그래서, 총 일일 용량은 약 0.3mg 내지 약 4000mg, 바람직하게 약 1mg 내지 약 100mg의 범위이다. 전형적인 70kg의 성인인 경우, 총 일일 용량은 약 0.3mg 내지 약 4000mg의 범위일 것이다. 이 용량은 최적의 치료 결과를 제공하기 위해 조정될 수 있다.

화학식 I의 화합물과 배합물로서 본원에 기재된 추가의 약제의 용량은 처방된 일반적인 용량을 포함하고, 예상되는 결과를 계측하는 임상의, 환자의 내성, 부작용 및 숙련된 임상의 사이의 기타 인자에 의해 조정될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 안구(눈), 경피, 폐(비강 또는 구강 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하고, 주어진 특정 경우에 가장 바람직한 경로는 치료되어야 할 상태의 특성과 중증도 및 활성 성분에 따라 다를 것이다. 조성물은 단일 용량 형태로 적합하게 존재할 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 통상의 약제학적 복합 기술로 약제학적 담체와 배합될 수 있다. 담체는 매우 다양한 형태를 취한다. 예를 들어, 경구용 액상 조성물의 담체로 예로, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 방향제, 방부체, 착색제 및 경구용 액상 현탁제, 엘릭시르 및 용액의 제조에 사용된 기타 성분을 포함한다. 전분, 설탕 및 미결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 담체는 경구용 고체 투여 형태, 예로 산제, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 제조에 사용된다. 경구용 고체 제제가 경구용 액상 제제보다 바람직하다.

경구용 고체 투여 형태는 또한 트래거캔스검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 이인산칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수 있다. 캡슐은 또한 지방성 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다.

다양한 기타 물질이 피복제로 작용하기 위해 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 설탕 또는 이들 둘 다로 피복될 수 있다.

정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복될 수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 전형적인 %는 약 2% 내지 약 60%(w/w)로 다양하다. 그래서, 정제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을, 약 0.1mg의 저용량 내지 약 1.5g의 고용량, 바람직하게 약 1.0mg의 저용량 내지 약 500mg의 고용량, 및 더욱 바람직하게 약 10mg의 저용량 내지 약 100mg의 고용량 범위로 포함한다.

시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구용 액상제는 활성 성분외에 감미제로 수크로스, 방부제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 방향제를 포함할 수 있다.

비경구제는 전형적으로 용액 또는 현탁액의 형태이고, 전형적으로 물로 제조되며 임의로 하이드록시프로필세룰로오스와 같은 계면활성제를 포함한다. 분산제는 오일중 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 희석된 형태의 전형적인 제제는 또한 방부제를 함유한다.

주사용 용액 또는 분산제의 즉시 제조를 위한 수용액 및 분산제 및 산제를 포함하는 약제학적 주사용 투여 형태는 또한 무균 상태이어야 하고 용이하게 주사가 가능할 정도로 유동성이어야 하고, 이들은 제조 및 저장 상태에서 안정해야 하며 일반적으로 보존된다. 그래서, 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이의 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체를 포함한다.

본 발명의 화합물의 제조:

본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 및 실시예의 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 제조의 설명에 사용된 약어:

AIBN 2,2'-아조비스이소부티로니트릴

BOC t-부틸옥시카보닐

9-BBN 9-보라비사이클로[3.3.1]노난

Bn 벤질

nBuLi n-부틸 리튬

Cbz 벤질옥시카보닐

CDI 1,1'-카보닐디이미다졸

MeOTf 메틸 트리플루오로메탄설포네이트

(COCl)₂ 옥살릴 클로라이드

DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드

DCM 디클로로메탄

DIEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘

DMC 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리니움 클로라이드

DMF N,N-디메틸포름아미드

Et 에틸

Et₃N 트리에틸아민

EtOAc 에틸아세테이트

EtOH 에탄올

Et₂Zn 디에틸 아연

HATU O-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

mCPBA 메타-클로로퍼벤조산

MS 질량 스펙트럼

NaOAc 아세트산 나트륨

NBS N-브로모석신이미드

Ph 페닐

PyBROP 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

PPh₃ 트리페닐포스핀

pyr 피리딘

SOCl₂ 티오닐 클로라이드

TFA 트리플루오로아세트산

TFFH N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

TsOH p-톨루엔설폰산

실시예 1

5-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸(1-H)

단계 A:

4-(메톡시카보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(1-A)[참조: Chapman, N. B. et al., J. Org. Chem., 1970, 35, 917](4.0g, 18.9mmol)을 질소 기체하에 무수 메틸렌 클로라이드 12㎖에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드 중의 2M, 28㎖, 56mmol)로 처리한 다음, DMF 0.5㎖로 처리하였다. 반응물을 실온에서 질소 기체하에 90분 동안 교반한 다음, 증발시키고, 진공하에 20분 동안 두었다. 산 클로라이드를 무수 메틸렌 클로라이드(75㎖) 중에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시킨 다음, 메틸아민(THF 중의 2M, 57㎖, 113mmol)을 적가하여 처리하였다. 아민 첨가 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 1000㎖로 희석하고, 수성 1N HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 0 내지 5% MeOH/CH₂Cl₂ 구배로 용리되는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[(메틸아미노)카보닐]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(1-B)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 226.2(M+1).

단계 B:

메틸 4-[(메틸아미노)카보닐]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실레이트(1-B)(2.76g, 12.3mmol)를 메틸렌 클로라이드(100㎖) 중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2.0M, 15.3㎖)를 수득된 용액에 가한 다음, DMF(0.19㎖, 2.45mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 톨루엔으로 3회 스트립핑하였다. 잔여물을 톨루엔(100㎖)에 재용해시키고, 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-테트라졸(3.15g, 14.7mmol)로 처리하고, 질소하에 12시간 동안 환류시켰다. HCl 염으로서 반응 혼합물로서부터 침전된 생성물인 1,2,4-트리아졸(1-C)을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 스트립핑하여 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 394.2(M+1); ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 2.00(6H, m), 2.18(6H, m), 3.48(3H, s), 3.72(3H, s), 7.51(1H, m), 7.71(2H, m), 7.85(1H, m) ppm.

단계 C:

5% H₂O/MeOH(30㎖) 중의 메틸 에스테르(1-C)(1.19g, 3.0mmol) 용액을 60℃에서 질소 기체하에 18시간 동안 KOH(0.51g, 9.0mmol)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 농축시키고, 물(150㎖)로 희석하고, EtOAc로 세척하고, 수성 HCl(1N)로 pH = 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 소량의 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 분홍색 고체(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산(1-D))를 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CD₃OD): δ 2.00(6H, m), 2.17(6H, m), 3.55(3H, s), 7.62(1H, m), 7.85(2H, m), 7.96(1H, m) ppm.

단계 D:

고체 4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산의 일부(1-D, 0.67g, 1.77mmol)를 CH₂Cl₂(15㎖)에 현탁시키고, 실온에서 질소 기체하에 1',1'-카보닐디이미다졸(0.57g, 3.54mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 농축시키고, 수산화암모늄을 가하고(40㎖), 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 조악한 혼합물을 물(150㎖)로 희석하고, CH₂Cl₂(70㎖) 3부로 추출하였다. 유기 세척물을 배합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 카복사미드(1-E)를 백색 분말로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 379.3(M+1).

단계 E:

DMF(15㎖) 중의 카복사미드(1-E)(0.64g, 1.7mmol) 및 시아누릭 클로라이드(0.47g, 2.53mmol) 용액을 실온에서 질소 기체하에 교반하였다. 2시간 후, DMF를 진공하에 제거하고, 고체를 CH₂Cl₂(100㎖)에 재용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압하에 제거하여 니트릴(1-F)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 361.3(M+1); ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 2.15(6H, m), 2.22(6H, m), 3.47(3H, s), 7.51(1H, m), 7.72(2H, m), 7.87(1H, m) ppm.

단계 F:

에탄올(40㎖) 중의 니트릴(1-F)(0.56g, 1.6mmol) 및 하이드록실아민(50% 수성, 4㎖) 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 고체를 톨루엔에 현탁하고, 용매를 진공하에 제거하고, 고체(1-G)를 감압하에 건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS(ESI⁺) = 394.3(M+1).

단계 G:

HATU((2.93g, 7.63mmol)를 무수 DMF(30㎖) 중의 2,2-디플루오로프로핀산(0.84g, 7.63mmol) 및 N'-하이드록시-4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스이미다미드(1-G)(1.0g, 2.54mmol) 용액에 가한 다음, DIEA(2.2㎖, 12.7mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 조악한 생성물을 용리액으로서 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(1-H)을 백색 분말로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 468.3(M+1); ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 2.10-2.34(15H, m), 3.57(3H, s), 7.73-7.75(3H, m), 7.86(1H, m) ppm.

실시예 2

5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸(2-E)

단계 A:

3-옥소사이클로부탄카복실산(2-A)(1.0g, 10.0mmol)을 무수 에탄올(25㎖)에 용해시키고, 탄산세슘(1.66g, 5.1mmol)을 가하였다. 실온에서 질소하에 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 무수 아세토니트릴(50㎖)에 재용해시키고, 벤질 브로마이드(1.2㎖, 10.0㎖)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 조악한 생성물을 100% 헥산 내지 96% 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2-B)을 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 3.30-3.48(5H, m), 5.22(2H, s), 7.37-7.41(5H, m) ppm.

단계 B:

벤질 3-옥소사이클로부탄카복실레이트(2-B)(1.23g, 6.03mmol)를 메틸렌 클로라이드(35㎖)에 용해시켰다. DAST(8.0㎖, 6.03mmol)를 질소하에 가한 다음, 무수 에탄올(0.4㎖, 7.23mmol)을 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 1N 수성 염산 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 93% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2-C)을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 2.81-2.93(4H, m), 3.01-3.04(1H, m), 5.20(2H, s), 7.36-7.42(5H, m) ppm.

단계 C:

벤질 3,3-디플루오로사이클로부탄카복실레이트(2-C)(0.84g, 3.72mmol)를 에탄올(40㎖) 중에 용해시키고, 활성화된 탄소 상 팔라듐 약 20mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 기체하에 12시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 진공하에 건조시키고 화합물(2-D)을 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ2.86-2.93(4H, m), 3.02-3.04(1H, m) ppm.

단계 D:

N'-하이드록시-4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스이미다미드(1-G)(120mg, 0.305mmol)를 CH₂Cl₂(8㎖) 중의 3,3-디플루오로사이클로부탄카복실산(2-D)(166mg, 1.22mmol) 및 카보닐디이미다졸(198mg, 1.22mmol)의 미리 교반된 용액에 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 고체를 톨루엔에 재현탁시키고, 질소 기체하에 3시간 동안 환류시켰다. 생성물을 0.1% TFA를 함유하는 30 내지 80% 아세토니트릴/물로 용리되는 C-18 역상 HPLC로 정제하여 화합물(2-E)을 백색 분말로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 494.2(M+1); ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 2.09(6H, m), 2.31(6H, m), 3.03-3.11(4H, m), 3.57-3.61(4H, m), 7.56(1H, m), 7.71(2H, m), 7.86(1H, m) ppm

실시예 3

5-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸(3-A)

무수 DMF(2.5㎖) 중의 2-메틸-2-플루오로프로피온산(108mg, 1.02mmol) 및 1',1'-카보닐디이미다졸(144mg, 0.888mmol) 용액을 실온에서 질소 기체하에 30분 동안 교반하였다. 여기에 N'-하이드록시-4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복스이미다미드(1-G)(139.5mg, 0.355mmol)를 가하고, 용액을 밤새 N₂하에 교반하였다. 반응물을 가열 블록에서 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 고체를 CH₃CN(4㎖) 중에 재용해시켰다. 생성물을 10 내지 90% CH₃CN(0.1% TFA)/물(0.1% TFA)로 용리되는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 DCM에 흡입시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액로부터 유리 염기화시켰다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 CH₃CN/물에 다시 넣고, 동결건조시켜 5-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1,2,4-옥사디아졸(3-A)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 464.13(M+1). ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 7.89-7.85(m, 1H), 7.75-7.69(m, 2H), 7.55(t, 1H), 3.52(s, 3H), 2.30(dd, 6H), 2.15(dd, 6H), 1.90(s, 3H), 1.86(s, 3H).

실시예 4

2-(1,1-디플루오로에틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}[2.2.2]옥트-1,3,4-옥사디아졸(4-B)

단계 A:

산(1-D)(1.0g, 2.64mmol)을 DMF(30㎖) 중에 용해시키고, TFFH(0.84g, 3.18mmol)를 가한 다음, 트리에틸아민(0.88㎖, 6.34mmol) 및 무수 하이드라진(0.12㎖, 3.95mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 감압하에 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 흡입시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보하이드라지드(4-A))을 톨루엔과 수회 공증발시켜 추가로 건조시킨 다음, 다음 단계에서 사용하였다. MS(ESI⁺) = 394.2(M+1).

단계 B:

4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카보하이드라지드(4-A)(334mg, 0.850mmol) 및 2,2-디플루오로프로피온산(78mg, 0.708mmol)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고, DMC(1.2g, 7.08mmol)를 고체로서 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 48시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(4-B)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 468.3(M+1); ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 2.15-2.33(15H, m), 3.52(3H, s), 7.61(1H, m), 7.72(2H, m), 7.85(1H, m) ppm.

실시예 5

2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸(5-A)

단계 A:

트리아졸(5-A)을 실시예 4, 단계 B에 기재된 방법을 사용하여 하이드라지드(4-A)(119mg, 0.303mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄카복실산(49.4mg, 0.363mmol)으로부터 제조하였다. 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸(5-A)를 C-18 역상 HPLC로 2회(각각 20 내지 80% 및 25 내지 50% 아세토니트릴/물로 용리됨, 0.1% TFA 함유) 정제하여 백색 분말로서 분리하였다. MS(ESI⁺) = 494.2(M+1).

실시예 6

2-(1-플루오로-1-메틸에틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸(6-B)

단계 A:

무수 DMF(2㎖) 중의 2-메틸-2-플루오로프로피온산(70mg, 0.66mmol) 및 1'1'-카보닐디이미다졸(107mg, 0.66mmol) 용액을 실온에서 질소 기체하에 30분 동안 교반하였다. 당해 용액에 하이드라지드(4-A)(200mg, 0.509mmol)를 가하고, 용액을 밤새 N₂하에 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 고체를 소량의 DMSO를 함유하는 CH₃CN(4㎖) 중에 재용해시켰다. 생성물을 10 내지 90% CH₃CN(0.1% TFA)/물(0.1% TFA)로 용리되는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 DCM 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로부터 유리 염기화시켰다. 유기 층을 MgSO₄ 상에 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 생성물(6-A)을 수득하였다. MS(ESI⁺) = 482.30(M+1).

단계 B:

단계 A에서 수득된 물질에 톨루엔(3㎖) 및 티오닐 클로라이드(2㎖)를 가하고, 환류 컨덴서로 핏팅시키고, 용액을 85℃에서 질소하에 가열하였다. 1시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 톨루엔 중에 용해시키고, 이를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 CH₃CN(4㎖) 중에 재용해시키고, 생성물을 10 내지 90% CH₃CN(0.1% TFA)/물(0.1% TFA)로 용리되는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 DCM 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로부터 유리 염기화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 CH₃CN 및 물로부터 동결건조시켜 2-(1-플루오로-1-메틸에틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸(6-B)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI⁺) = 463.98(M+); ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃): δ 7.89-7.85(m, 1 H), 7.76-7.70(m, 2 H), 7.58(s, 1 H), 3.53(s, 3 H), 2.32(dd, 6 H), 2.20(dd, 6 H), 1.92(s, 3 H), 1.87(s, 3 H).

약제학적 제형화의 실시예

본 발명의 화합물의 경구 조성물의 특정한 양태로서, 임의의 실시예 1 내지 15 50mg을 충분하게 미분된 락토오스와 제형화하여 크기 O의 경질 젤라틴 캡슐에 채워 총량 580 내지 590mg을 제공한다.

검사: 억제 상수의 측정:

시험관내 효소적 활성을 신틸레이션 근접 측정법(SPA)으로 시험 화합물에 대해 측정하였다. 요약해서, 삼중수소화-코티손 기질, NADPH 보조인자 및 적정 화학식 I의 화합물을 11β-HSD1 효소와 함께 37℃에서 항온처리하여 코티솔로 전환되게 하였다. 이 항온처리 후, 항-코티솔 단일클론 항체와 18β-글리시르헤틴산과 같은 비특이적 11β-HSD 억제제로 미리 혼합된, SPA 비드로 피복된 단백질 A 제제를 각 웰에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 진탕하고 다음으로 96 웰 접시에 적합한 액상 섬광 계수기로 판독하였다. 억제율(%)은 억제되지 않은 대조 웰과 비교하여 계산하였고 IC₅₀ 곡선을 만들었다. 이 검사는 유사하게 11β-HSD2에 적용되고, 여기서 기질과 보조인자로서 각각 삼중수소화된 코티솔과 NAD가 사용되었다. 검사를 시작하기 위해 40㎕의 기질(50mM HEPES 완충액에 녹인 25nM ³H-코티손+1.25mM NADPH, pH 7.4)을 96-웰 접시상의 지정된 웰에 첨가하였다. 화합물을 DMSO 10mM에 용해시키고, 다음으로 DMSO로 50배 희석시켰다. 다음으로, 희석된 물질을 7번 4배로 적정하였다. 다음으로, 각 적정된 화합물을 기질에 중복 첨가하였다. 반응을 시작하기 위해, CHO 트랜스펙턴트로부터 10㎕의 11β-HSD1 마이크로좀을 각 웰에 적당한 농도로 첨가하여 출발 물질의 약 10% 전환을 획득하였다. 억제율(%)의 최종 계산을 위해 일련의 웰이 검사의 최소 및 최대를 나타내기 위해 첨가되었다: 화합물 또는 효소없이 기질을 함유한 한 세트(배경), 및 어떤 화합물없이 기질과 효소를 함유한 다른 세트(최대 신호). 접시는 저 속도로 원심분리기에서 잠시 회전시켜 시약을 풀링하고, 접착 스트립으로 봉하고, 부드럽게 혼합하여 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리 후, 항 코티솔 단일클론 항체와 화학식 I의 화합물로 미리 현탁된 45㎕의 SPA 비드를 각 웰에 첨가하였다. 접시를 재밀봉하고 1.5시간 이상 15℃에서 부드럽게 진탕하였다. 자료는 탑카운트 같은 액상 섬광 계수기를 바탕으로 접시상에서 수집하였다. 항-코티솔 항체/코티솔 결합 억제를 조절하기 위해 1.25nM[3]H 코티솔 처리한 기질을 지정된 단일 웰에 첨가하였다. 이 웰의 각각에 효소 대신에 10㎕의 완충액과 함께 1㎕의 200μM 화합물을 첨가하였다. 임의의 계산된 억제율은 SPA 비드상에서 항체에 결합하는 코티솔을 방해하는 화합물로 인한 것이다. 사람 11βHSD-1 효소를 사용하여, 본 발명의 화합물은 약 9nM 내지 약 10OnM 범위의 IC₅₀ 값을 입증한다. 대조적으로, 11βHSD-2의 입증된 활성 범위는 약 1.7μM 내지 4μM 이상이다.

검사: 생체내에서 억제율의 측정:

일반적 기간동안, 시험 화합물을 포유동물에 경구 투여하였고 처방된 시간 간격은 일반적으로 1 내지 24시간이었다. 삼중수소화된 코티손을 정맥내 주사하였고, 다음으로 몇 분 후, 혈액을 채취하였다. 스테로이드는 분리된 혈청으로부터 추출되었고 HPLC로 분석하였다. ³H-코티손과 이의 환원 생성물인 ³H-코티솔의 상대적 수치는 화합물과 비히클-투여된 대조군에 대해 측정하였다. 절대 전환율 뿐 아니라 억제율(%)을 이 수치로부터 계산하였다.

더욱 구체적으로, 전형적으로 kg당 10mg 용량의 목적하는 농도로 화합물을 비히클(5%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 v/v 물, 또는 등가물)에 용해시킴으로써 경구 투여를 위해 화합물을 제조하였다. 밤새 단식시킨 후, 각 시험 그룹 당 3 마리 동물의 ICR(판매원: Charles River) 마우스에게 각 동물 당 0.5ml 용액을 경구 위관 영양으로 투입하였다.

일반적으로 4 또는 16시간인, 바람직한 시간이 경과한 후, dPBS에 녹인 0.2ml의 3μM ³H-코티손을 꼬리 정맥에 주사하였다. 동물을 2분 동안 감금하고 다음으로 CO₂ 방에서 안락사시켰다. 종료되면, 마우스를 꺼내고 혈액을 심장 천자로 수집하였다. 혈액은 실온에서 30분 이상 동안 혈청 분리 튜브에 넣어 적합한 응결체를 형성시켰다. 항온처리 기간 후, 혈액을 10분 동안 4℃에서 3000Xg에 원심분리하여 혈청을 분리시켰다.

혈청에서 스테로이드를 분석하기 위해, 1차로 유기 용매로 이를 추출하였다. 혈청의 0.2ml 용량을 깨끗한 미세원심분리기 튜브에 옮겼다. 여기에 1.0ml의 에틸아세테이트를 첨가하고, 다음으로 1분 동안 격렬히 진탕하였다. 미세원심분리에서 빠른 회전은 수성 혈청 단백질을 알갱이화하였고 유기 상청액이 맑아졌다. 상부의 유기상 0.85ml를 신선한 미세원심분리기 튜브에 옮기고 건조시켰다. 건조된 샘플은 HPLC 분석으로 고 농도의 코티손과 코티솔을 함유한 0.250ml의 DMSO에 재현탁시켰다.

0.200ml의 샘플을 30% 메탄올과 평형을 이룬 메타켐 이너트실(Metachem Inertsil) C-18 크로마토그래피 컬럼에 주입하였다. 50% 메탄올에 서서히 선형 구배로 표적 스테로이드를 분리시키고, 동시에 내부 표준으로 작용하는 재현탁액에 냉 표준의 245nm에서 UV로 모니터했다. 삼중수소 신호를 분석용 소프트웨어에 자료를 전송하는 라디오크로마토그래피 탐지기로 수집하였다. ³H-코티손의 ³H-코티솔로의 전환율은 코티손과 코티솔의 합친 AUC에 대한 코티솔의 AUC의 비로 계산하였다. ³H-코티손의 ³H-코티솔로 전환 억제율은 약 86 내지 98%의 범위였다.

본 발명을 이의 특정 양태에 관해 기술하고 예시하였지만, 당업자는 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변화, 수정 및 치환을 할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 청구항은 이로써 제한되지 않는다.

Claims

화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

X, Y 및 Z 중 2개는 질소 원자이고, 나머지 1개는 산소 원자이고,

R¹ 및 R²는 이에 결합된 원자와 함께 1 내지 2개의 플루오르 원자로 임의로 치환된 사이클로부틸 그룹이고, R³은 수소 또는 플루오르 원자이거나,

R¹은 메틸이고, R²는 메틸 또는 플루오르 원자이고, R³은 플루오르 원자이다.
제1항에 있어서,

,
,

,
,

및
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물.
약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물로서 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 따른 화합물의 고혈압 치료 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 고혈압 치료가 필요한 포유동물 환자에서 고혈압을 치료하는 방법.
제1항에 따른 화합물의 인지력 향상 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 인지력 향상이 필요한 포유동물 환자에서 인지력을 향상시키는 방법.
제1항에 따른 화합물의 당뇨병 치료 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병 치료가 필요한 포유동물 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법.
제1항에 따른 화합물의 비만 치료 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 비만 치료가 필요한 포유동물 환자에서 비만을 치료하는 방법.