JP2009512704A - 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤としてのトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I:
R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよいシクロブチル基を表し、かつR3は、水素又はフッ素原子を表し;
或いは、R1は、メチルを表し、
R2は、メチル又はフッ素原子を表し、かつ
R3は、フッ素原子を表す]によって表される化合物、又は医薬的に許容され得るその塩又は溶媒和物に関する。
(発明の詳細な説明)
(a)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)阻害剤;
(b)(i)PPARアルファアゴニスト、(ii)PPARガンマゴニスト、(iii)PPARアルファ/ガンマデュアルアゴニスト、及び(iv)ビグアニドからなる群より選択される、インスリン感受性増強剤;
(c)インスリン及びインスリンミメティクス;
(d)スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体、及びGLP−1受容体アゴニスト;
(h)GIP、GIPミメティクス、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAPミメティクス、PACAP受容体3アゴニスト;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、及びそれらの塩、(iv)コレステロール吸収阻害剤、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(vi)酸化防止剤からなる群より選択される、コレステロール低下薬;
(k)PPARデルタアゴニスト;
(l)抗肥満化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬;
(n)グルココルチコイドを除く抗炎症剤;
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;並びに
(p)アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト又はレニン阻害剤といった、アンギオテンシン又はレニン系に作用するものを含む抗高血圧薬であって、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル(ramapril)、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン;
からなる群より選択される化合物とを、当該患者へ投与することを含んでなり;
前記化合物は、前記症状を治療するべく有効な量で、当該患者へ投与される。
(1)構造式Iの化合物、
(2)以下からなる群より選択される化合物:
(a)DP−IV阻害剤;
(b)(i)PPARアルファアゴニスト、(ii)PPARガンマゴニスト、(iii)PPARアルファ/ガンマデュアルアゴニスト、及び(iv)ビグアニドからなる群より選択される、インスリン感受性増強剤;
(c)インスリン及びインスリンミメティクス;
(d)スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1類似体、及びGLP−1受容体アゴニスト;
(h)GIP、GIPミメティクス、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAPミメティクス、PACAP受容体3アゴニスト;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、(iv)コレステロール吸収阻害剤、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(vi)酸化防止剤からなる群より選択される、コレステロール低下薬;
(k)PPARデルタアゴニスト;
(l)抗肥満化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬;
(n)グルココルチコイドを除く抗炎症剤;
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;及び
(p)アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト又はレニン阻害剤といった、アンギオテンシン又はレニン系に作用するものを含む抗高血圧薬であって、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル(ramapril)、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン;
からなる群より選択される化合物、並びに
(3)医薬的に許容され得る担体、
を含んでなる医薬組成物が開示される。
さらに、本発明化合物が酸性成分をもつ場合、その好適な医薬的に許容され得る塩は、制限されることなく、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、mangamous、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などを含む、無機塩基から誘導される塩を包含する。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬的に許容され得る非毒性有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミンなどの塩を包含する。
本発明化合物は、11β−HSD2に比較して、11β−HSD1の選択的阻害剤である。11β−HSD1の阻害は、コルチゾールレベルの低減及びそれに関連する症状の治療に有用であるのに対し、11β−HSD2の阻害は、高血圧のような重い副作用と関連づけられる。
コルチゾールレベルの上昇はまた、血中の高いコルチゾールレベルにより特徴づけられる代謝疾患である、クッシング症候群の患者において観察される。クッシング症候群の患者は、しばしばNIDDMを発症する。
過剰なレベルのコルチゾールは、おそらくは肝臓の増大した糖新生に起因する、肥満と関係づけられてきた。腹部肥満は、グルコース耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、及び、メタボリックシンドロームの他の因子、例えば高血圧、高いVLDL、低いHDLと密接に関係づけられる。モンタギュー(Montague)ら著、「ダイアベーツ(Diabetes)」、2000年、第49巻、p.883−888。したがって、有効量の11β−HSD1阻害剤の投与は、肥満の治療又は管理において有用である。11β−HSD1阻害剤を用いた長期間の治療はまた、患者が11β−HSD1阻害剤を栄養制限食及び運動と併用して使用する場合には特に、肥満の始まりの遅延又は予防において有用である。
脳における過剰なレベルのコルチゾールはまた、神経毒素の増強を通して、ニューロン損失又は機能不全を生じる結果となることがある。認知障害は、加齢及び、脳における過剰レベルのコルチゾールに関連づけられてきた。セクル(J.R.Seckl)及びウォーカー(B.R.Walker)著、「エンドクリノロジー(Endocrinology)」、2001年、第142巻、p.1371−1376、及びそれに引用された参考文献を参照。有効量の11β−HSD1阻害剤の投与は、加齢及びニューロン機能不全に関連した認知障害の低減、改善、管理、又は予防を生じる結果となる。11β−HSD1の阻害剤はまた、不安及び抑うつを治療するために有用であり得る。
前述のとおり、11β−HSD1活性の阻害及び、コルチゾール量の低減は、高血圧の治療又は管理において有益である。高血圧及び脂質異常症は、アテローム性動脈硬化症の発症の一因となるため、治療上有効な量の本発明の11β−HSD1阻害剤の投与は、アテローム性動脈硬化症の治療、管理、開始遅延、又は予防において特に有益であり得る。
単離されたネズミ膵臓β細胞における11β−HSD1の阻害は、グルコース刺激インスリン分泌を改善する(ダバニ(B.Davani)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)」、2000年、第275巻、p.34841−34844)。グルココルチコイドは、インビボでインスリン分泌を低減することが示されている(ビルオーデル(B.Billaudel)ら著、「ホルモン・アンド・メタボリック・リサーチ(Horm.Metab.Res.)」、1979年、第11巻、p.555−560)。
最近のデータは、グルココルチコイド標的受容体及び11β−HSD酵素のレベルと、緑内障に対する感受性との間の関係を示唆している(ストーク(J.Stokes)ら著、「Invest.Ophthamol.」、2000年、第41巻、p.1629−1638)。それゆえ、11β−HSD1活性の阻害は、緑内障の治療における眼内圧の低減において有用である。
結核、乾癬といった特定の疾病状態、及び、過剰なストレス条件下においても、高いグルココルチコイド活性は、実際には細胞ベースの応答が患者に対しより有益であってよい場合に、免疫応答を体液性応答へシフトさせる。11β−HSD1活性の阻害及び、不随するグルココルチコイドレベルの低減は、免疫応答を細胞ベースの応答へシフトさせる(メイソン(D.Mason)著、「イムノロジー・トゥデイ(Immunology Today)」、1991年、第12巻、p.57−60、及びルック(G.A.W.Rook)著、「ベイリエルズ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(Baillier’s Clin.Endocrinol.Metab.)」、1999年、第13巻、p.576−581参照。
グルココルチコイドは、結果として正味の骨損失を生じる可能性のある骨形成を阻害することが可能である。11β−HSD1は、骨吸収において役割をもつ。11β−HSD1の阻害は、骨粗鬆症による骨損失を防止することにおいて有益である。キム(C.H.Kim)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・エンドクリノロジー(J.Endocrinol.)」、1999年、第162巻、p.371−379;ベロウズ(C.G.Bellows)ら著、「ボーン(Bone)」、1998年、第23巻、p.119−125;及びクーパー(M.S.Cooper)ら著、「ボーン」、2000年、第27巻、p.375−381参照。
以下の疾患、障害、及び症状は、本発明化合物を用いた処置により、治療、管理、予防、又は遅延されることが可能である:(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経症、(20)メタボリックシンドローム、(21)高血圧及び、インスリン抵抗性が構成要素である他の症状。
(a)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)阻害剤;
(b)(i)PPARデルタアゴニスト、例えばグリタゾン(例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、及びロシグリタゾンなど)、及びPPARアルファ/ガンマデュアルアゴニスト、例えばKRP−297,及びPPARアゴニスト、例えばジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラートを含む他のPPARリガンド、並びに(ii)ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミンを包含する、インスリン感受性増強剤;
(c)インスリン及びインスリンミメティクス;
(d)スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリピジド、メグリチニド、及び関連物質;
(e)アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボーズ;
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばWO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088、及びWO 00/69810に開示されたもの;
(g)GLP−1、GLP−1類似体、及びGLP−1受容体アゴニスト、例えばWO 00/42026、及びWO 00/59887に開示されたもの;
(h)GIP、GIPミメティクス、例えばWO 00/58360に開示されたもの、及びGIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAPミメティクス、及びPACAP受容体3アゴニスト、例えばWO 01/23420に開示されたもの;
(j)コレステロール低下薬、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、及び他のスタチン類)、(ii)胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポル、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、(iv)コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ及びベータ−シトステロール、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミベ(avasimibe)、及び(vi)酸化防止剤、例えばプロブコール;
(k)PPARデルタアゴニスト、例えばWO97/28149に開示されたもの;
(l)抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬;
(n)炎症性症状における使用を意図した、グルココルチコイド以外の薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド抗炎症剤、アズルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤;
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;及び
(p)アンギオテンシン転換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、又はレニン阻害剤のような、アンギオテンシン又はレニン系に作用するものを含む抗高血圧薬、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル(ramapril)、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタン;
を包含する。
本発明の構造式Iの化合物は、以下のスキーム及び実施例の方法に従って製造可能である。
4−(メトキカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸1−A(チャプマン(Chapman,N.B.)ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)」、1970年、第35巻、p.917)(4.0g、18.9mmol)は、窒素雰囲気下に、12mLの無水塩化メチレン中に溶解され、塩化オキサリル(塩化メチレン中2M、28mL、56mmol)で、続いて0.5mlのDMFで処理された。反応は、窒素雰囲気下に、室温で90分間攪拌され、次いで蒸発され、20分間真空下に置かれた。得られた酸塩化物は、無水塩化メチレン(75mL)中に溶解され、氷浴中で冷却され、次いでメチルアミン(THF中2M、57mL、113mmol)の溶液で滴下処理された。そのアミン添加に際し、氷浴は除去され、反応は室温で30分間攪拌された。得られた混合物は、1000mLの塩化メチレンで希釈され、1N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発された。生成物は、0〜5%MeOH/CH2Cl2勾配を溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、メチル 4−[(メチルアミノ)カルボニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート1−Bを、白色の固体として得た。MS(ESI+)=226.2(M+1).
メチル 4−[(メチルアミノ)カルボニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート1−B(2.76g、12.3mmol)は、塩化メチレン(100ml)中に溶解され、得られた溶液に対し、塩化オキサリル(DCM中2.0M、15.3ml)が、続いてDMF(0.19ml、2.45mmol)が添加された。その反応混合物は次に、濃縮されるに先立ち、窒素下に室温で2時間攪拌され、トルエンで3回ストリッピングされた。残渣はトルエン(100mL)中に再溶解され、5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−テトラゾール(3.15g、14.7mmol)で処理され、窒素下に12時間還流された。HCl塩として反応混合物から析出された生成物、1,2,4−トリアゾール1−Cは、DCM中に溶解され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄され、乾燥され(MgSO4)、ストリッピングされて、白色固体を得た。MS(ESI+)=394.2(M+1);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.00(6H,m),2.18(6H,m),3.48(3H,s),3.72(3H,s),7.51(1H,m),7.71(2H,m),7.85(1H,m)ppm.
5%H2O/MeOH(30mL)中のメチルエステル1−C(1.19g、3.0mmol)の溶液は、KOH(0.51g、9.0mmol)により、窒素雰囲気下に60℃で18時間処理された。得られた混合物は濃縮され、水(150ml)で希釈され、EtOAcで洗浄され、HCl水溶液(1N)でpH=3まで酸性化された。生じた沈澱は濾過され、少量の水及びエーテルで洗浄され、真空下に乾燥されて、桃色の固体(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(1−D))を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ2.00(6H,m),2.17(6H,m),3.55(3H,s),7.62(1H,m),7.85(2H,m),7.96(1H,m)ppm.
固体、4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(1−D、0.67g、1.77mmol)は、CH2Cl2(15ml)中に懸濁され、1’,1’−カルボニルジイミダゾール(0.57g、3.54mmol)により、窒素雰囲気下に室温で処理された。2時間後、濃水酸化アンモニウム(40ml)が添加され、反応は18時間攪拌された。粗混合物は水(150ml)で希釈され、3ポーションのCH2Cl2(70ml)で抽出された。その有機洗浄物は合され、食塩水で洗浄され、Na2SO4上で乾燥され、溶媒は減圧下に除去されて、カルボキシアミド1−Eを白色粉末として得た。MS(ESI+)=379.3(M+1).
DMF(15ml)中の、カルボキシアミド1−E(0.64g、1.7mmol)及びシアヌル酸塩化物(0.47g、2.53mmol)の溶液は、窒素雰囲気下に室温で攪拌された。2時間後、DMFが真空中で除去され、固体はCH2Cl2(100ml)中に再溶解され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、溶媒は減圧下に除去されて、ニトリル1−Fを淡黄色の固体として得た。
MS(ESI+)=361.3(M+1);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.15(6H,m),2.22(6H,m),3.47(3H,s),7.51(1H,m),7.72(2H,m),7.87(1H,m)ppm.
エタノール(40ml)中の、ニトリル1−F(0.56g、1.6mmol)及びヒドロキシルアミン(50%水溶液、4ml)の溶液は、80℃で18時間加熱された。得られた混合物は、室温に冷却され、真空中で濃縮された。固体はトルエン中に懸濁され、溶媒は真空中で除去され、固体(1−G)は減圧下に乾燥され、さらなる精製なしに次の工程に使用された。MS(ESI+)=394.3(M+1).
無水DMF(30ml)中の、2,2−ジフルオロプロピオン酸(0.84g、7.63mmol)及びN’−ヒドロキシ−4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシイミドアミド(1−G)(1.0g、2.54mmol)の溶液に対し、HATU(2.93g、7.63mmol)が、続いてDIEA(2.2ml、12.7mmol)が添加された。得られた混合物は、室温で48時間攪拌され、次いで110℃で3時間加熱された。室温に冷却された後、溶媒は減圧下に除去された。残渣は酢酸エチル中に溶解され、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄された。粗生成物は、溶出液として100%酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製され、1−Hを白色粉末として得た。MS(ESI+)=468.3(M+1);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.10−2.34(15H,m),3.57(3H,s),7.73−7.75(3H,m),7.86(1H,m)ppm.
実施例2
3−オキソシクロブタンカルボン酸(2−A)(1.0g、10.0mmol)は、無水エタノール(25ml)中に溶解され、炭酸セシウム(1.66g、5.1mmol)が添加された。窒素下に室温で4時間攪拌された後、反応混合物は濃縮された。残渣は、無水アセトニトリル(50ml)中に再溶解され、臭化ベンジル(1.2ml、10.0ml)で処理された。混合物は、窒素下に室温で12時間攪拌された。次いで、溶媒は減圧下に除去され、残渣は酢酸エチルと水との間に分配された。粗生成物は、100%ヘキサン〜96%ヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、2−Bを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.30−3.48(5H,m),5.22(2H,s),7.37−7.41(5H,m)ppm.
ベンジル 3−オキソシクロブタンカルボキシラート(2−B)(1.23g、6.03mmol)は、塩化メチレン(35ml)中に溶解された。窒素下にDAST(8.0ml、6.03mmol)が、続いて無水エタノール(0.4ml、7.23mmol)が添加された。得られた混合物は、塩化メチレンで希釈されるに先立ち、12時間攪拌され、飽和炭酸水素ナトリウム、1N塩酸水溶液、及び食塩水で連続的に洗浄された。有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗生成物は、溶出液として93%ヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され、2−Cを油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.81−2.93(4H,m),3.01−3.04(1H,m),5.20(2H,s),7.36−7.42(5H,m)ppm.
ベンジル 3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキシラート(2−C)(0.84g、3.72mmol)は、エタノール(40ml)中に溶解され、約20mgのパラジウム活性炭が添加された。混合物は、水素雰囲気下に室温で12時間攪拌され、次いでセライトのパッドを通して濾過された。濾液は濃縮され、真空下に乾燥されて2−Dを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.86−2.93(4H,m),3.02−3.04(1H,m)ppm.
N’−ヒドロキシ−4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシイミドアミド(1−G)(120mg、0.305mmol)は、CH2Cl2(8ml)中の、3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸2−D(166mg、1.22mmol)及びカルボニルジイミダゾール(198mg、1.22mmol)の、予め攪拌された溶液へ添加された。得られた混合物は、室温で48時間攪拌され、次に濃縮された。固体はトルエン中に再懸濁され、窒素雰囲気下に3時間還流された。生成物は、30〜80%アセトニトリル/水に、0.1%TFAを加えて溶出するC−18逆相HPLCにより精製され、2−Eを白色粉末として得た。MS(ESI+)=494.2(M+1);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.09(6H,m),2.31(6H,m),3.03−3.11(4H,m),3.57−3.61(4H,m),7.56(1H,m),7.71(2H,m),7.86(1H,m)ppm
実施例3
実施例4
酸1−A(1.0g、2.64mmol)は、DMF(30ml)中に溶解され、TFFH(0.84g、3.18mmol)が、続いてトリエチルアミン(0.88ml、6.34mmol)及び無水ヒドラジン(0.12ml、3.95mmol)が添加された。その混合物は、窒素下に室温で12時間攪拌された。混合物は減圧下に濃縮されて、DMFが除去された。残渣は酢酸エチル中に取られ、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄された。有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮された。生成物(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボヒドラジド、4−A)は、次の工程において使用される前に、トルエンによる数回の同時蒸発により、さらに乾燥された。MS(ESI+)=394.2(M+1).
4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボヒドラジド(4−A)(334mg、0.850mmol)及び2,2−ジフルオロプロピオン酸(78mg、0.708mmol)の混合物は、塩化メチレン中に懸濁され、DMC(1.2g、7.08mmol)が固体として添加された。その混合物は、塩化メチレンで希釈されるに先立ち、窒素下に室温で48時間攪拌され、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び食塩水で洗浄された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーにより精製され、4−Bを白色固体として得た。MS(ESI+)=468.3(M+1);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.15−2.33(15H,m),3.52(3H,s),7.61(1H,m),7.72(2H,m),7.85(1H,m)ppm.
実施例5
トリアゾール5−Aは、ヒドラジド4−A(119mg、0.303mmol)及び3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸(49.4mg、0.363mmol)から、実施例4、工程Bに記述された方法を用いて製造された。2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(5−A)は、C−18逆相HPLC、2回(それぞれ20〜80%、及び25〜50%アセトニトリル/水に、0.1%TFAを加えて溶出する)による精製の後に、白色粉末として単離された。MS(ESI+)=494.2(M+1).
実施例6
無水DMF(2ml)中の、2−メチル−2−フルオロプロピオン酸(70mg、0.66mmol)及び1’1’−カルボニルジイミダゾール(107mg、0.66mmol)の溶液は、窒素雰囲気下に室温で30分間攪拌された。この溶液に対し、ヒドラジド4−A(200mg、0.509mmol)が添加され、その溶液はN2下に一晩攪拌された。DMFは真空中で除去され、得られた固体は、少量のDMSOを加えたCH3CN(4ml)に再溶解された。生成物は、10〜90%CH3CN(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)を用いて溶出するC−18逆相クロマトグラフィーにより精製された。溶媒は真空中で除去され、生成物は、DCM及び飽和炭酸ナトリウム水溶液から遊離塩基化された。有機層はMgSO4上で乾燥され、濾過された。溶媒は除去され、生成物6−Aを得た。MS(ESI+)=482.30(M+1).
工程Aで得られた物質に対し、トルエン(3mL)及び塩化チオニル(2mL)が添加され、還流コンデンサを装着し、溶液は窒素下に85℃に加熱された。1時間後、溶媒は減圧下に除去され、残渣はトルエン中に溶解され、それは減圧下に除去された。残渣はCH3CN(4ml)中に溶解され、生成物は、10〜90%CH3CN(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)を用いて溶出するC−18逆相クロマトグラフィーにより精製された。溶媒は真空中で除去され、生成物は、DCM及び飽和炭酸ナトリウム水溶液から遊離塩基化された。有機層は食塩水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、濾過された。溶媒は除去され、生成物はCH3CN及び水から凍結乾燥され、2−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(6−B)を、白色固体として得た。MS(ESI+)=463.98(M+);1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.89−7.85(m,1H),7.76−7.70(m,2H),7.58(s,1H),3.53(s,3H),2.32(dd,6H),2.20(dd,6H),1.92(s,3H),1.87(s,3H).
本発明化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、実施例1〜15の任意の50mgは、充分な超微粒子化されたラクトースと配合されて総量580〜590mgとされ、0サイズの硬ゼラチンカプセルに充填される。
インビトロの酵素活性は、シンチレーションプロキシミティアッセイ(SPA)により、試験化合物について査定された。手短にいえば、トリチウムコルチゾン基質、NADPHコファクター、及び構造式Iの滴定された化合物は、11β−HSD1酵素とともに37℃でインキュベートされ、コルチゾールへの転換が進むようにした。このインキュベーションに続き、抗コルチゾールモノクローナル抗体及び非特異的11β−HSD阻害剤、例えば18β−グリシレチン酸とプレブレンドされたプロテインAコートSPAビーズの標品が、各ウエルへ添加された。混合物は15℃において振とうされ、次いで96穴ウエルプレートに適した液体シンチレーションカウンタで読み取られた。パーセント阻害は、非阻害対照ウエルに比較して計算され、IC50曲線が作成された。このアッセイは、同様に11β−HSD2に適用され、これによりトリチウムコルチゾール及びNADは、各々基質及びコファクターとして使用された。アッセイを始めるべく、40μLの基質(25nM 3H−コルチゾン+1.25mM NADPH、50mM HEPES緩衝液中、pH7.4)が、96穴プレートの指定されたウエルへ添加された。化合物は、DMSO中10mMに溶解され、続いてDMSO中に50倍に希釈された。希釈された物質は次に、4倍、7回で滴定された。1μlの各滴定された化合物は、次に、デュプリケートに基質へ添加された。反応を始めるべく、CHOトランスフェクタントからの、10μlの11β−HSD1ミクロソームが、約10%の出発物質の転換を生じるために好適な濃度で各ウエルに添加された。パーセント阻害の最終的な計算のため、一連のウエルには、アッセイミニマム及びマキシマムを表すもの:化合物又は酵素なしに基質を含有する1セット(バックグラウンド)、及び、何らの化合物なしに基質及び酵素を含有する別の1セット(マキシマムシグナル)が添加された。プレートは、遠心分離機において低速で短時間回転されて、試薬をプールし、粘着性ストリップで密閉され、穏やかに混合され、37℃で2時間インキュベートされた。インキュベーションの後、抗コルチゾールモノクローナル抗体及び式Iの化合物と予め懸濁された、45μLのSPAビーズが各ウエルに添加された。プレートは再度密閉され、15℃において1.5時間より長く、穏やかに振とうされた。データは、プレートベースの液体シンチレーションカウンタ、例えばトップカウント(Topcount)で収集された。抗コルチゾール抗体/コルチゾール結合の阻害を調節するべく、1.25nM[3]Hコルチゾールがスパイク(添加)された基質が、指定された単一ウエルに添加された。これらのウエルの各々に、1μLの200μMの化合物が、酵素の代わりの10μLの緩衝液とともに添加された。計算された任意の阻害は、SPAビーズ上の抗体に対するコルチゾールの結合を妨害する化合物に帰せられた。本発明化合物は、ヒト11βHSD−1酵素を用いて、約9nM〜約100nMの範囲のIC50値を実証する。対照的に、11βHSD−2について実証された活性の範囲は、約1.7マイクロモル濃度から4マイクロモル濃度を超えるまでの範囲である。
一般的にいえば、試験化合物は、経口的にマウスへ投与され、規定された時間間隔、通常は1と24時間の間、が経過するようにした。トリチウムコルチゾンは、静脈内へ注射され、数分後に採血により追跡された。ステロイドは、分離された血清から抽出され、HPLCにより分析された。3H−コルチゾンと、その還元産物、3H−コルチゾールとの相対レベルは、化合物投与及びビヒクル投与対照群について測定された。絶対転換、並びに阻害パーセントは、これらの値から計算された。
Claims (7)
- 請求項1の化合物及び医薬的に許容され得る担体と組合せてなる医薬組成物。
- 高血圧を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類患者において、抗高血圧的に有効な量の請求項1の化合物を、前記患者に投与することを含んでなる方法。
- 認知を増強する方法であって、それを必要とする哺乳類患者において、認知を増強するべく有効である量の請求項1の化合物を、前記患者に投与することを含んでなる方法。
- 糖尿病を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類患者において、糖尿病を治療するべく有効である量の請求項1の化合物を、前記患者に投与することを含んでなる方法。
- 肥満を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類患者において、肥満を治療するべく有効である量の請求項1の化合物を、前記患者に投与することを含んでなる方法。
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