CN103288740B - 一种高纯度硝酸异康唑的制备方法 - Google Patents

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朱义
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Abstract

本发明公开了一种高纯度硝酸异康唑的制备方法，包括以下步骤：在加热的条件下，将硝酸异康唑粗品溶解于合适的有机溶剂中，通过结晶的方法高纯度得到硝酸异康唑晶体。本发明制备方法操作简单，易于工业化，收率高，解决了硝酸异康唑的杂质问题，使得硝酸异康唑的有关物质完全符合国内原料药的生产要求。

Description

一种高纯度硝酸异康唑的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种硝抗真菌药物硝酸异康唑的制备方法。
背景技术
硝酸异康唑（IsoconazoleNitrate），化学名称1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑单硝酸盐，化学结构式如下：
硝酸异康唑是一种具有广谱抗真菌作用的咪唑类抗真菌药，对白色念珠菌、表皮癣菌及某些革兰阳性菌均有抑制作用。硝酸异康唑于1979年在法国上市，因其具有疗效显著，毒副作用低等优点，具有广阔的市场前景。
目前国外有关硝酸异康唑的合成报道较少，仅有文献专利GB1244530，DE1940388，US3717655，US3839574及国内专利CN102399192公开了一种硝酸异康唑的制备方法。
硝酸异康唑的重结晶溶剂有异丙醇，见专利：US3839574，经过试验发现，采用该法重结晶，具有较大的局限性，很难达到原料药生产的杂质要求。专利CN102399192采用95%乙醇重结晶，经实验验证，与CN102399192公开的不一样的工艺制得的硝酸异康唑，采用95%乙醇重结晶则很难得到符合药品质量要求的硝酸异康唑，且需经过多次重结晶产品中二氯苯基咪唑乙醇的含量方能降至0.1%以下，其重结晶收率也只有约30%，从而大大增加硝酸异康唑原料药生产的成本。因此，选择合适的溶剂进行重结晶，得到符合要求的产品，是本发明研究的目的。
发明内容
本发明的目的在于现有技术中存在的不足，提供一种高纯度硝酸异康唑的制备方法，该制备方法操作简单，易于工业化，收率高，解决了硝酸异康唑中杂质二氯苯基咪唑乙醇不易去除的难题，使得硝酸异康唑的有关物质完全符合国内原料药的生产要求。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种高纯度硝酸异康唑的制备方法，包括以下步骤：
在加热的条件下，将硝酸异康唑粗品溶解于有机溶剂中，将滤液缓慢降温，析出结晶，过滤得到硝酸异康唑晶体。
作为优选方式，所述有机溶剂为C2-C6脂肪醇中的一种或多种与酮的混合物，酮或腈与水的混合物。
进一步优选，所述有机溶剂选自：甲醇、丁醇和丙酮的混合物。
进一步优选，有机溶剂选自：丙酮或乙腈与水的混合物。
作为优选方式，所述有机溶剂体积与硝酸异康唑粗品重量比为30～4:1。
进一步优选，有机溶剂体积与硝酸异康唑粗品重量比为20～10:1。
作为优选方式，所述加热温度为50℃～140℃。
作为优选方式，所述结晶的温度为-20℃～30℃。
作为优选方式，所述结晶时间为1～8小时。
作为优选方式，采用HPLC检测硝酸异康唑晶体纯度。
本发明通过控制有机溶剂的体积量，结晶温度，达到控制硝酸异康唑的质量和收率的目的。
发明人对高纯度硝酸异康唑制备方法的温度、时间、溶剂选择等进行了大量的研究。发明人采用了不同的有机溶剂及反应条件，均没有达到理想的技术效果。通过无数次的实验，我们意外的发现，当采用本发明所记载的制备方法时，该制备方法从整体上达到了预期的技术效果，操作简单，收率高，使得硝酸异康唑的有关物质完全符合国内原料药的生产要求。
本发明的有益效果在于：本发明操作简单，易于工业化，收率高，解决了硝酸异康唑的杂质问题，使得硝酸异康唑的有关物质完全符合国内原料药的生产要求。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：一种高纯度硝酸异康唑的制备方法，包括以下步骤：
在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的500ml三口烧瓶中，加入硝酸异康唑粗品10g，丁醇150ml，加热至125℃，全部溶清，停止加热，搅拌下自然冷却至-10℃，析出固体，静置4h后过滤，滤饼用少量冷丁醇洗涤（约5ml），50℃干燥3h，得8.05g白色晶体硝酸异康唑，收率80.5%，HPLC纯度99.8%。
实施例2：
在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的1L三口烧瓶中，加入硝酸异康唑粗品20g，甲醇120ml，丙酮200ml，加热至50℃，全部溶清，停止加热，搅拌下自然冷却至室温，析出固体，在0～5℃下静置4h后过滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤（约50ml），50℃干燥3h，得14.9g白色晶体硝酸异康唑，收率74.6%，纯度99.9%。
实施例3：
在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的1L三口烧瓶中，加入硝酸异康唑粗品30g，丙酮400ml，水90ml，加热至50℃，全部溶清，停止加热，搅拌下自然冷却至室温，析出固体，静置4h后过滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤（约50ml），50℃干燥3h，得24.5g白色晶体硝酸异康唑，收率81.7%，纯度99.9%。
实施例4：
在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的1L三口烧瓶中，加入硝酸异康唑粗品30g，乙腈400ml，水105ml，加热至85℃，至全部溶清，停止加热，蒸馏出约一半溶剂，搅拌下自然冷却至-10℃，析出固体，静置4h后过滤，滤饼用乙腈（120ml）和水（60ml）洗涤，60℃干燥3h，得23.6g白色晶体硝酸异康唑，收率78.7%，纯度99.9%。
从上述实验数据可见，本发明硝酸异康唑收率、杂质含量等质量参数均明显好于现有工艺，取得了意想不到的技术效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (2)

1.一种硝酸异康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在加热的条件下，将硝酸异康唑粗品溶解于有机溶剂中，将滤液缓慢降温，析出结晶，过滤得到硝酸异康唑晶体；
所述有机溶剂为丁醇和丙酮的混合物，所述有机溶剂体积与硝酸异康唑粗品重量比为20～10:1，所述加热温度为50℃～140℃，所述结晶的温度为-20℃～30℃，所述结晶时间为1～8小时。
2.根据权利要求1所述一种硝酸异康唑的制备方法，其特征在于：采用HPLC检测硝酸异康唑晶体纯度。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1940388U (de) * 1964-07-23 1966-06-08 Bamford Excavators Ltd Getriebe mit zwei antriebswellen.
CN102399192A (zh) * 2011-12-20 2012-04-04 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种制备硝酸异康唑的方法

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New copper(II) complexes with isoconazole: Synthesis, structures and biological properties;Galina M. Dulcevscaia等;《Polyhedron》;20130322;第52卷;第106–114页 *
硝酸异康唑的合成新工艺;季世春等;《中国现代应用药学》;20130430;第30卷(第4期);第377页右栏倒数第1段 *

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