CN102399192A - 一种制备硝酸异康唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸异康唑的制备方法，涉及医药化工领域，反应过程为：以三氯苯乙酮为原料，在还原催化剂催化下得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇，然后与咪唑经N烷基化反应得到中间体1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑,再与2,6-二氯氯苄经醚化，再经硝酸酸化成盐得到硝酸异康唑粗品，再经重结晶纯化得到硝酸异康唑。本发明使用跟以往不同的催化剂，使得该方法操作简单，成本低，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种硝酸异康唑的制备方法。
背景技术
硝酸异康唑（结构式1，Isoconazole Nitrate，化学名为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐,是一种广谱的抗真菌用药。
式1
硝酸异康唑与其它咪唑类衍生物一样，主要是通过竞争性抑制细胞色素P450酶的14α-去甲基化酶而产生抑制或灭杀真菌的作用，这种酶促使羊毛甾醇转化为麦角固醇，而后者是真菌细胞壁合成所必须的，从而导致真菌膜通透性和膜上多种酶活性的改变。
硝酸异康唑能够杀灭或者抑制白色念珠菌（白色念珠菌属）、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮菌、犬小孢子菌、马拉色菌属（马拉色菌）、曲霉菌、土壤丝菌和链球菌等。其在体外也具有广谱抗菌活性，对皮肤癣菌、致病性酵母菌、丝状真菌和革兰氏阳性菌都有抑制或杀灭作用。研究人员比较抗真菌药物如氯康唑、硫康唑、布康唑、硝酸异康唑、芬替康唑、二性霉素、氟胞嘧啶、益康唑、咪康唑和酮康唑的体外抗真菌活性，结果表明，硝酸异康唑是最有活性的唑类药物，其次是布康唑和硫康唑，
关于硝酸异康唑的制备方法，Erik Fred Godefroi等在美国专利US3717655 A中进行了描述：以2,4-二氯苯乙酮为初始原料，在回流的甲醇中，滴加液溴，先将苯乙酮的α位溴化，滴加完毕后，反应液用冰浴降温，然后向反应液中投入咪唑，进行N-烷基化反应，反应完毕，旋干溶剂，得到2,4-二氯-2-（咪唑基）苯乙酮,再经硼氢化钠还原为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇，最后在无水的苯和二甲基甲酰胺混合液中，用氢化钠做强碱，与2,6-二氯氯苄成醚，最后在溶剂中滴加硝酸成盐得到产物。在反应过程中，需要用液溴溴化，液溴的毒性很大，污染也比较严重；采用硼氢化钠做还原剂，相对价格比较贵；采用无水苯和二甲基甲酰胺做混合溶剂，成本高，毒性很大，而且用氢化钠做强碱，比较危险，工业上比较难操作，而且相对成本也比较高；整个制备路线操作繁琐，条件比较苛刻，而且收率只有15%，难以工业化生产。
发明内容
本发明的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种制备硝酸异康唑的方法，该方法环境友好﹑成本低﹑工业简单﹑收率高。
本发明提供一种制备硝酸异康唑的方法，包括下述步骤（具体见图1）：
⑴ 在有机溶剂中，于25～75℃下，三氯苯乙酮经还原剂的催化，反应4～10小时后，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇；
⑵ 所述1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇在40～80℃下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与咪唑反应4～11小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，冷却至-10～0℃，析出晶体，再重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑；
⑶ 所述1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑在40～80℃下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与2,6-二氯氯苄反应2～8小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，向有机相中滴加稀硝酸，析出晶体，再重结晶，即得硝酸异康唑晶体。
步骤1中，所述还原剂是异丙醇铝或雷尼镍，优选异丙醇铝。所述三氯苯乙酮与异丙醇铝的摩尔比为1～4：1，优选摩尔比为2.28：1。步骤1中，所述的有机溶剂是异丙醇或甲醇。
步骤2中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为1.8～5:1。
步骤3中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为3～5:1。
步骤2和3中，所述催化剂均采用一种碱性催化剂和一种相转移催化剂，所述碱性催化剂为氢氧化钠和碳酸钠，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵和四丁基溴化铵。
步骤2和3中，所述重结晶中使用的溶剂为95%乙醇或无水乙醇。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
⑴本发明的反应条件比较温和，操作简单，收率较现有技术明显提高，可达到49%左右。
⑵采用的原料价格低廉，无需使用液溴﹑硼氢化钠﹑氢化钠等比较危险﹑污染严重﹑价格比较贵的反应试剂，降低了产品成本，提高了生产的可操作性，且产品纯度高，满足市场的需求。
⑶没有使用无水的苯和二甲基甲酰胺作为溶剂，而采用甲苯和水的两相体系，降低了试剂的条件使用条件以及毒性，方便了反应的后续操作。
附图说明
图1是制备硝酸异康唑的具体反应步骤示意图。
图中：
式X为：三氯苯乙酮；
式2是1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇；
式3是1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑；
式1为：硝酸异康唑, 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐。
具体实施方案
下面结合实例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水360 mL和氢氧化钠280g,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15.5g(0.07mol)和2，6-二氯氯苄124.5g(0.64mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为210.5g，产率为49.1%。
实施例2
在2000mL反应釜中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），甲醇1000mL和雷尼镍20g(10%wt)，加压至1MPa， 25℃反应4小时，停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠295g﹑甲苯900mL﹑咪唑98g（1.44mol）和三乙基苄基氯化铵30g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至-5℃，析晶，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水330 mL和氢氧化钠257g,甲苯1000 mL、三乙基苄基氯化铵14.2g(0.06mol)和2，6-二氯氯苄114.5g(0.59mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为193.5g，产率为45.1%。
实施案例3
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水500mL﹑碳酸钠835g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和四丁基溴化铵45.3g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至-10℃，析晶，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水450mL和碳酸钠618g,甲苯1350 mL、四丁基溴化铵18.2g(0.06mol)和2，6-二氯氯苄103.3g(0.53mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为174.7g，产率为40.7%。
实施案例4
在2000mL反应釜中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），甲醇1000mL和雷尼镍20g(10%wt)，加压至1MPa，25℃反应4小时，停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水500mL﹑碳酸钠781g﹑甲苯900mL﹑咪唑98g（1.44mol）和四丁基溴化铵42.5g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析晶，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水420 mL和碳酸钠551g,甲苯1260 mL、四丁基溴化铵16.3g(0.05mol)和2，6-二氯氯苄92.7g(0.47mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为156.7g，产率为36.7%。
实施案例5
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至50℃反应10小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水193mL﹑氢氧化钠302g﹑甲苯964mL﹑咪唑102g（1.54mol）和三乙基苄基氯化铵 31g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水347 mL和氢氧化钠270g,甲苯1060 mL、三乙基苄基氯化铵15.0g(0.06mol)和2，6-二氯氯苄120.0g(0.61mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为202.9g，产率为47.3%。
实施例6
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在40℃保温反应11小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水324mL和氢氧化钠252g,甲苯990 mL、三乙基苄基氯化铵14.0g(0.06mol)和2，6-二氯氯苄112.1g(0.58mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为188.4g，产率为43.9%。
实施例7
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在80℃保温反应4小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水342 mL和氢氧化钠266g,甲苯1045mL、三乙基苄基氯化铵14.7g(0.06mol)和2，6-二氯氯苄118.3g(0.61mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为198.9g，产率为46.8%。
实施例8
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水360 mL和氢氧化钠280g,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15.5g(0.07mol)和2，6-二氯氯苄124.5g(0.64mol),投入反应瓶中，加热至40℃反应8小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为195.8g，产率为45.7%。
实施例9
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水360 mL和氢氧化钠280g,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15.5g(0.07mol)和2，6-二氯氯苄124.5g(0.64mol),投入反应瓶中，加热至80℃反应2小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为197.9g，产率为46.2%。
实施例10
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水360 mL和氢氧化钠280g,甲苯1100 mL、三乙基苄基氯化铵15.5g(0.07mol)和2，6-二氯氯苄124.5g(0.64mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用无水乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为193.7g，产率为45.2%。
实施例11
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水306 mL和氢氧化钠238g,甲苯935 mL、三乙基苄基氯化铵13.2g(0.06mol)和2，6-二氯氯苄105.8g(0.54mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为178.9g，产率为41.7%。
实施例12
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝182.6g(0.89mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水324 mL和氢氧化钠252g,甲苯990 mL、三乙基苄基氯化铵14.0g(0.06mol)和2，6-二氯氯苄112.0g(0.58mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为189.5g，产率为44.2%。
实施例13
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝45.1g(0.22mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠220.5g﹑甲苯700mL﹑咪唑74.2g（1.09mol）和三乙基苄基氯化铵22.4g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水252mL和氢氧化钠196g,甲苯770 mL、三乙基苄基氯化铵10.9 g(0.05mol)和2，6-二氯氯苄87.2g(0.45mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为147.4g，产率为34.4%。
实施例14
在带机械搅拌、回流冷凝管的2000mL三口反应瓶中，加入三氯苯乙酮200g（0.89mol），异丙醇1200mL和异丙醇铝80g(0.39mol)，搅拌，加热至75℃反应7小时。停止反应，将反应瓶中的反应液减压浓缩至油状，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇。
将1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇﹑水200mL﹑氢氧化钠315g﹑甲苯1000mL﹑咪唑106g（1.56mol）和三乙基苄基氯化铵 32g依次投到反应瓶中，在60℃保温反应7小时后，停止反应，将反应后的混合物分液，取有机相水洗，然后冷却至0℃，析出晶体，然后过滤，滤饼用95%乙醇重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑。
将1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑﹑水360 mL和氢氧化钠280g,甲苯1800 mL、三乙基苄基氯化铵15.5g(0.07mol)和2，6-二氯氯苄124.5g(0.64mol),投入反应瓶中，加热至60℃反应4小时，停止反应，然后将反应后的混合物分液，取有机相水洗2次，向有机相中缓慢滴加稀硝酸，析出淡黄色晶体，将晶体用95%乙醇重结晶，得到白色颗粒状晶体即硝酸异康唑。产量为205.5g，产率为47.9%。
测试例：
将实施例1～14制备的硝酸异康唑（1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐）的光谱数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：4.46(s，2H，Ar-CH2)，4.60(d，2H，N-CH2)，5.14～5.16(t，1H，CH)，7.16～7.55(m，9H，ArH，杂环H)，δ8.79(s，1H，N+H)；IR(KBr，cm-1)：3090，3030(ArH)，2950(C-H)，1570，1545，1450(C=C,C=N)，1310，1090(C-O)，1045，830，750；FAB-MS(m/z)：416，335，159，81
以上结果证明该化合物为硝酸异康唑。
Claims (10)
1.一种制备硝酸异康唑的方法，包括下述步骤：
⑴ 在有机溶剂中，于25～75℃下，三氯苯乙酮经还原剂的催化，反应4～10小时后，得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇；
⑵ 所述1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇在40～80℃下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与咪唑反应4～11小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，冷却至-10～0℃，析出晶体，再重结晶，得到1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑；
⑶ 所述1-[2-（2，4-二氯苯基）-2-羟基乙基]咪唑在40～80℃下，在两相溶液中，在催化剂作用下，与2,6-二氯氯苄反应2～8小时，然后将反应后的混合物分液，取有机相用水洗，向有机相中滴加稀硝酸，析出晶体，再重结晶，即得硝酸异康唑晶体。
2.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：步骤1中，所述的还原剂是异丙醇铝或雷尼镍。
3.根据权利要求2所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：所述还原剂为异丙醇铝。
4.根据权利要求3所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：所述三氯苯乙酮与异丙醇铝的摩尔比为1～4：1。
5.根据权利要求4所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：所述三氯苯乙酮与所述异丙醇铝的摩尔比为2.28：1。
6.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：步骤1中，所述的有机溶剂是异丙醇或甲醇。
7.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：步骤2中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为1.8～5:1。
8.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：步骤3中，所述两相溶液是甲苯和水的两相溶液，且甲苯与水的体积比为3～5:1。
9.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：步骤2和3中，所述催化剂均采用一种碱性催化剂和一种相转移催化剂，所述碱性催化剂为氢氧化钠和碳酸钠，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵和四丁基溴化铵。
10.根据权利要求1所述制备硝酸异康唑的方法，其特征在于：步骤2和3中，所述重结晶中使用的溶剂为95%乙醇或无水乙醇。
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