SU521844A3 - Способ получени производных морфолина - Google Patents
Способ получени производных морфолинаInfo
- Publication number
- SU521844A3 SU521844A3 SU2084650A SU2084650A SU521844A3 SU 521844 A3 SU521844 A3 SU 521844A3 SU 2084650 A SU2084650 A SU 2084650A SU 2084650 A SU2084650 A SU 2084650A SU 521844 A3 SU521844 A3 SU 521844A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- ether
- solution
- mixture
- toluene
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА
1
ение относитс к способу получепроизводных морфолина общей форт Н.
N-CH;
t°)
(l)
NJ
R
- водород или
4Cj , -арилоксикар zс , Сд -алкил К,
водород или
и Kj , которые могут быть одинаковыили различными, означают водород, атом 15
лучить новые соединени , обладающие ценными свойствами, и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Описывают способ получени новых производных морфолина общей формулы I, заключающийс в том, что соединение общей формулы П
10 галоида, С - С -а л кил или тиорадикал, С - С -алкоксигруппу С - Cj --алкенилоЕСигруппу, С - С -ароил, С - CYP или-«рилоксигруппу, или их солей, обладающих физиологической активкостью Использование известной в органической химии реакции щелочного или кислотного тидролиза эфиров а /гинокислот применительно к производным морфолина позвол ет доимеют указанные выше значени ; Т, - водород, или С - С , 1 -водород С -б или С - С -ацил, при условии, если Кф - водород, то . -ацил, подвергают гидролизу известным способом. Целевой продукт выдел ют в виде основани или соли, в виде рацемата или ( R )-или ( ) -изомера. Следует отметить, что с j - С . -ацил может представл ть собой арипоксикарбонипгруппу, например фено- ксикарбонил, или это может быть алканоил, например ацетил. Гидролиз осуществл ют в присутствии кислоты, например сол ной или серной кислот, или предпочтительно основани , например едкого натра или едкого кали , предпочтительно в разбавителе или рас творителе, например воде, спирте или водно-спиртовом растворе, например метаноле или этаноле, или диметилсульфоксиде. Гидролиз можно ускор ть или заканчивать при помощи нагревани , например, при 100 С или при точке кипени растворител . В качестве предпочтителен водород или феноксикарбонилгруппа, R - водород или метил, этил, н. - пропил или изопропил . Особенно предпочтительными значени ми 5 4. у вл ютс атомы водорода, хлора или фтора, либо метил, этил, пил, изопропил, трифторм.етил, метилтио, бензонл, фенил, метокси, этокси, Н.-проПОКСИ- , изопропокси-, Н,-бутокси, втор-бутокси- , 4,-пентилокси, Н,- гексилокси, н -октилокси, аллилокси, фенокси - или фенилтиогруппы . Предпочтительна группа соединений формулы 1 включает те из них, у которы.х 1 , 2 - водород. Особенно предпочтительными соединени ми формулы 1 вл ютс те из них, у которых , RI , и R.,. - водород, а Ц -эток СИ-, Н.-ПРОПОКСИ-, изопропокси-, втор-бутокси- или феноксигрулпы. Подход щей солью производного морфолина - аддукта с кислотой, котора может быть получена предлагаемым, способом, вл етс , наприм.ер, хлоргидрат, бромгидрат, фос
фат, сульфат или цитрат, адетат, оксалат, метансульфонат, толуол- п-сульфонат, тартрат , малеат, глюконат или резинат.
Следует отметить, что производное морфолина имеет асимметрический атом, углерода , отмеченны;й цифрой 2 в указанной выше формуле I и соответственно такое соединение можно вьщел ть в виде рацемата или в виде двух оптически активных изомеров .
-м.етилморфолина повтор ют указанный выше способ. Гидролиз производного феноксикарбонила можно осуществл ть нагреванием с едким натром в дим.етклсульфоксиде (ДМСО) ( NaOH) Д МСО, приготовленным, добавлением расчетного количества воды к раствору натрийметилсульфинилметида в диметилсульфоксиде , или с 50% серной кислотой. Таким образом, получают следующие соединени приведенные в табл. 1. Дл получени ( К )- или ( S )- изом&ра соединение формулы I в виде рацемата может раздел тьс обычными методами, например дробной кристаллизацией смеси диастереоизомерной соли - аддукта с кислотой, с оптически активной кислотой, В указанном , выше процессе также может использоватьс оптически активное промежуточное соединение формулы П, которое само рас- щепл лось обычньгми методами. Исзеодное соединение формулы II может быть получено, например, взаимодействием 2- олуол- п - сульфонилоксиметилм.орфолина или его соответствующего 4-ацил- или 4-защищенного производного, с замещенным, анилином или К -ациланилином, с последующим удалением защитной группы если это необходимо. П р и м. е р 1. ЗД г фенилхлорформиата добавл пют к раствору 3 г 4-бензил-2- (2-аллилоксианилин)-м.етилм.орфолина в 70 мл толуола, и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Толуол отго ,н ют при пониженном давлении, а оставшийс м.асл нисты.й продукт - 2-(2-аллилокси- N -феноксикарбониланилин)-м.етил-4-фено- ксикарбонилморфолин затем, кип т т с обратным , холодильником в течение 18 ч с 6 г едкого кали , 10 мл воды и 40 мл этанола. Смесь выливают в 400 мл воды и экстрагируют серным эфиром (3 X 200 мм). Эфир ньй экстракт высущивают нар. ., фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным раствором щавелевой кислоты. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола/эфира, получа в результате оксалат 2-(2-аллилоксианилин )-метилм,орфолина с т, пл. 146-150 о (с разложением). Использу эквивалентное количество соот- ветствующего 4-бензиланилином.етилморфолина вместо 4-бензил-2-(2-аллилоксианилин)Таблица 1
4-Бензий 2-(2-аллилоксианилин)-метилморфолин , использу ь1ый в качестве исходного реагента в указанном выше способе, можно получить следующим способом.
Раствор 1,54 г 2-аллипоксианилина и Зг 4-бензилин-2-толуол- П - сульфонилоксиметилморфолнна в 20 мл этанола кип т т с обратным холодильником, в течение 4 дней, а затем испар ют этанол. Смолистый остаток сначала растирают в порошок вместе с сер- вым эфиром, а затем, раствор ют в воде и последующей обработкой раствором едкого нач ра выдел ют свободное основание. Основание экстрагируют простым эфиром и экстракт промывают водой, высушивают над безводным. сульфатом магни , фильтруют, а затем, обрабатывают эфирньш, раствором щавелевой кислоты , получа в результате оксалат -4-бензил 2- (2-«ллилоксианшшн) -метилм,орфолина с т. пл. 166-170 С (с разложением) при перекристаллизации из этанола, из которого обычным способом получают свободное основание .
4-Бензил -2-(2-метилтиоанилин -метилморфолнн , используемый в качестве исходного реагента, можно получить следукдцим способом .
Смесь 14,О г анилина и 18,6 t 4- бенаШ1-2-толуол- ti -сульфош1локсим,етилм,ор- фолина перемешивают и нагревают в паровой бане (95°С) в атм,осфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают и добавл ют серный эфир. Полученное твердое вещество собирают и кртсталлизуют из этилацетата, получа толуол- п -сульфонат-4-бензил-2- лилинметш1М (фолива. Толуол - Н -сульфонат перевод т в соответствующий дихлоргидрат , дл чего сначала превращают в основание серным эфиром (3x200мл), промывают эфирный экстракт водой, а затем сушат его над безводным сульфатом магни , фильтруют и обрабатывают эфирный раствор основани эфирным раствором сол ной кислоты. Дихлоргидрат 4-бензил-2-(2-метилтиоанилин )-метилморфолина плавитс после кристаллизации из метанола, из которого стандартным методом получают свободное оснований.
4-Бензил -2-толуол- П -сульфонилоксиметилм .орфолин, используемы.й в качестве исходного реагента, можно получить следующим образом.
К раствору 118,8 г 4-бензил-2-оксиметилформолина в 250 мл сухого пиридина добавл ют постепенно 120,2 г хлористого толуол- п -сульфонила при 18-25 С. Смесь перемешивают в течение 20 ч при окружающей температуре (около 2О С) и пиридин удал ют при пониженном, давлении. Остаток разбавл ют водой, смесь подщелачивают раствором , едкого натра, и продукт затем экстрагируют простьол эфиром. Эфирны.й раствор высушивают над MgSO, и фильтруют. Эфир испар ют, а остаточное твердое вещество кристаллизуют из циклогексана или петро- лейного эфира (с т.кип. 60-80°С) получа 4-бензил-2-толуол- п. -сульфонилоксиметилморфолин с т. пл. 78-79 с.
Использу вм.есто. 2-м.етилтиоанилина 2- -фенилтиоаншшн и анилин и в остальном следу описанному вьпде способу были получены толуол- Tt -сульфонат 4-бензил-2-(2 фенилтиранилин )- метилморфолина с т. пл. 175-178 С при перекристаллизации в метаноле/эфире и толуол- п -сульфонат 4-бензил-2-анилинометилморфолина с т. пл. 102-106 С при перекристаллизации Б метано ле/эфире, из которых стандартными методамл получают свободные основани . Исходный реагент дл этой реакции может быть приготовлен следующим способом К раствору 5 г 4-бензил-2-толуол--п.сульфонилоксиметилморфолина в 50 мл ди- хлорметана добавл ют 2 мл фенилхлорформната и смесь перемешивают при окружающей температуре (около 20 С) в течение 24 ч. Растворитель выпаривают, а оста&шийс масл нистый продукт перекристалли- зуют в этаноле, получа в результате 4-фёноксикарбонил-2-толуол- п- -сульфонилокси- метилморс юлин с т. пл.101-1ОЗ С. Раствор 1,97 г 2-аминобензофенона в ЗО мл сухого дим.етилформамида обрабатывают при окружающей темлературе с помощью 0,3 г 80% дисперсии гидрида натри в минеральном масле. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратитс бурное вы- „ деление газа и не получитс прозрачньш рас твор. Затем, добавл ют 3,8 г 4-феноксикарбонил-2-толуол- тт- -сульфонилоксиметилм,ор фолпна и смесь перемешивают и нагревают при 120 С в течение 18ч. Смесь разбавл ют 1ОО мл воды, и экстрагируют этилацетатом (З х 50 мл). Смешанные экстракты , этилацетата промы,вают водой (5x5 О мл) высушивают над безводным, сульфатом магнп и растворитель вьшаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 2- -(2-бензоиланилин)-метил-4-феноксикарбонил лорфолин в виде смолы, котора в последующем не очищаетс . Пример 2. Повтор ют гидролиз, описанный в первой части примера 1, исполь зу в качестве исходного реагента вместо 2-( 2-аллилоксианилин) -м,етил-4-феноксикарбонилморфолина 2-( N -феноксикарбониланилин )-метилморфолин. Гидролиз ведут вМаОН/ /ДМСО. Получают оксалат 2-анилинометилморфолина с т.пл. 1ОЗ-107 С после перекристаллизации из метанола/эфира. 2-( N -феноксикарбониланилин)-метилморфолин , используемый в качестве исходно го продукта, можно получать следующим образом . К раствору 8,1 г 4-бензил-2-анш1Иноме тилм,орфолина в 50 мл толуола и 2 мл гек са1,етиленфосфорамида добавл ют 8 мл фе- нилхлорформиата.Образуетс белый осадок, который не раствор етс при кип чении сме си в течение 4 ч. 10,15 г твердого вещест ва кристаллизуют из этанола, в результате чего получают хлоргидрат 4-бензил-2-( К феноксикарбониланилин )-метилм.орфолина с т. пл. 248 - 250°С, Раствор 9 г хлоргидрата 4-бензил-2- ( ) -феноксикарбониланилин)-м,етилморфолина в 75 мл воды, и 200 мл этанола встр хивают в атмосфере водорода с катали.затором , паллади на древесном угле (0,5 г, 5%) до тех пор, пока не прекратитс абсор- бпи водорода. Каталлизатор отфильтровывают а фильтрат упаривают, дава белый осадок. Осадок перекристаллизовывают из м,етанола/ эфира, и в результате получают хлоргидрат 2-( Н -феноксикарбониланилин)-м,етилморфолина с т.пл. 179 - 181 С. Пример 3. См,есь 2 г хлоргидрата 2-( N -ацетил-2-этоксианилин)-м,етилморфолина и концентрированной сол ной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор охлаждают, разбавл ют 25 г льда и превращают в основание с помощью раствора едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2x100 мл). Эфирный экс тракт обезвоживают с помощью Na. и обрабатывают эфирньпч/г, раствором, НОВ , получа хлоргидрат 2-(2-этоксианилин)-м,етилм ,орфолина с т.пл. 180-181 С, после перекристаллизации из этанола. Хлоргидрат 2-( N -ацетил -2-этоксианилин )-метилморфолина, используемый в качестве исходного реагента можно получать следующим образом. Смесь 14,0 г 2-этоксианилина и 18,6 г 4 -бензил- 2-толуол- tv -сульфонилоксиметилм ,орфолина перем,е,шивают и нагревают в паровой бане (95 С) в атмосфере азота в течение 24 ч. Смесь охлаждают и доба,Ед - ют серный эфир. Полученное твердое вещество собирают и кристаллизуют из этилацетата . получа толуол- ti -сульфонат 4-бензкл 2- (2-этоксианилин)-метилформолина с т.пл. 12 7 С. Толуолсульфонат перевод т в соответствующий дихлоргидрат, дл чего сначала превращают в основание разбавленным, раствором , едкого натра, затем экстрагируют основание серным эфиром (3x200 м,л), промывают эфирны,й экстракт водой, а затем сушат его над безводным сульфатом, магни , фильтруют и обрабатывают эфирный раствор основани эфирным, раствором сол ной кислоты . Дихлорги рат 4-бензил-2-(2-м,етилтиоэтоксианилин ) -метилморфолина плавитс при 226 С после кристаллизации из мета- нола/этилацетата, из которого стандартньш, методом получают свободное основание. 4-Бензил 2-толуол- п- -сульфонилоксиметилморфолин , используемый в качестве исходного реагента, м,ожно получить следующим образом.
Раствор 14,0 г 4-бензип-2-{2-этоксианилин )-метилморфолива (полученного из ди- хлоргидрата) в уксусном ангидриде нагревают щда 95-100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают вливают в лед и воду (5ОО г), затем, превращают в основание с помощью едкого натра и экстрагируют серньш: эфиром (2x250 мл). Эфирный раствор высушивают над и обрабатывают с помс цью эфирного раствора НС, получа хлоргидрат 4-6ензил-2-( N -ацетил-2-этоксианилин ).етилморфолина с т.пл.174-176 после рек|шсталлизации из адетона/этилацетата .
Раствор 2,0 г хлорги1фата 4-бензил- 2- ( N -ацети№-2-этoкcиaнилин)-м.eтилмopфoлинa в 50 мл метанола встр хивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора паллади на угле до тех пор, пока не абсорбируетс мол рный эквивалент водорода . Раствор фильтруют,метанод испар ют,
осадок раствор ют в воде, а полученный таким образом раствор Превращают в основание с помощью разбавленного раствора едкого натра. Полученную смесь экстрагируют с помощью серного эфира (3x100 мл), а эфирный раствор высушивают над МстЗОд, фильтруют и обрабатывают эфирным, раствором , хлористого водорода. После перекристаллизации из ацетона/эфира получают хлоргидрат 2( N -ацетил-2-этоксианилинометил )-м.орфолина с т. пл. 159 - 162 С.
Пример 4. Повтор ют способ, описанный в первой части примера 3, использу соответствующий 2-( N -ацетиланилин)Нк .етилморфолин вм.есто хлоргидрата 2-(М -ацетил-2-зтоксианилин ) -метилморфолина. Гидролизующей кислотой может быть 50%на серна кислота, а продолжительность реакции может измен тьс . Таким, образом получают следующие соединени , приведенные в табл. 2.
Таблица 2
Невхуго Аве 2-( N -адетиланилинометил)-морфолнны , используемые в качесте исходных продуктов, можно получать повторением сйособа, описанного в четвертой части примера 3, использу в качестве исходного продукта соответствуюЩИИ - IN -ацетИЛИНИЛИИ/-мешд-г-испоплморфолин вместо хлоргицрата 4-бензил 2- ( N -ацетил-2-этоксанилин)-метилморфолина . Таким образом получают следующие соединени , приведенные в табл. 3.
11
12
Таблида 3
СОСИ,
N-CH,
)
X
,jj 2-( М-Ацетил-2-бенаиланилин)-метил- морфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом. К 0,6 г перемешанной суспензии гидрида натри (8О%-на дисперси в масле) в 70 мл сухого диметилформамида добавл ют 2,25 г 2-бензилацетанилида в атмосфере азота. Когда бурное выделение газа прекратитс , добавл ют 3,3 г ацетата 2-то луол- п -сульфонилоксимети морфолина, ре акционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем выливают в воду. Получаемую смесь экстрагируют этилацетатом, этот экстрактэкстрагируют водной сол ной кислотой кислый экстракт нейтрализуют и экстрагирую этилацетатом. Этилацетат промывают водой, высушивают над Mg50 и перегон ют, получа 2-( N -ацетил-2-6 ензипанилин)- 4:етил- морфолин, в виде сгущенного масл нистого вещества, которое используют без дополнительной очистки. 2-( N-Ацетил- 2-этоксианилин)-4-метилморфолин , используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим. образом. Смесь 10 г хлоргидрата 2-( N -ацетил-2-этоксианилин )-м.етилм.орфолина, 25 мл муравьиной кислоты, и 25 мл формальдегида (40%-ный раствор) нагревают при 9510О С в течение 8 ч, вливают лед (около 500 г), превращают в основание (рН 11) с помощью 40%-ного раствора едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2x200 мл; 1x100 мл). Эфирные экстракты объедин ют , высушивают над N02 5 О ц. , фильтруют и фильтрат обрабатывают избытком, эфирного раствора щавелевой кислоты, получа кислый оксалат 2-( N -ацетил-2-этоксианилин )-4-м.етилморфолина с т.пл. 186-187 при перекристаллизации из этанола. Кислый оксалат 2-{ N -ацетил-2-этоксианилин )..етил-4- а -пропилморфолина, используемый в качестве исходного продукта можно получать, повтор способ, описанный во второй части прим.ера 3 и использу толуол- п -сульфонат 2-(2-этоксианилин )-м.етил-4- и,-пропнлморфолина вместо 4- ензил-2-(2-этоксианилин)-метилм.орфолина . Таким, образом, получают кислый оксалат 2-( N -ацетил-2-этоксианилин)-метил-4- Н/ -пропилм.орфолина с т.пл.1б1163 С при перекристаллизации из метано ла/эфира. Нвкоторы.е 4-бензил- N -ацетиланилинметилморфолины , используемые в качестве исходных продуктов, можно получить, повтор способ, описанный во второй части примвра 3 и использу соответствующий 4-бензиланилинм.ётилм.орфолин вм.есто 4- - ензил-2- (2-этоксианилин) -м.етилм.орфолина . Таким, образом, получают следукацие соединени , приведенные в табл. 4
13
соль
Н
Оксалат
2-Хлор
Оксалат
Хлоргвдрат I 205-207
2-Метил Оксалат 2-( N -ацетил-4-метил-2-Н, -пропиланилин ) -м.етил-4-б ензи лморфолина, используемый в качестве исходного продукта можно получать следующим образом. К перемешанной суспензии 0,8 г гидрнда натри (бО%-на дисперси ) в 30 мл су хого диметнлформамида добавл ют 3,8 г 4-метил-2- К. -чгропилацетанилида в атмосфере азота. Когда бурное выделение газа прек ращаетс , добавл ют 7,0 г 4-бензил-2-толу ол- Н -сульфонилоксиметилморфолина и полученный разтвор перемешивают и нагревают при 100-120 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь охлаждают, выливают в воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом . Органический экстракт экстрагируют водной сол ной кислотой, кислый экстракт нейтрализуют и экстрагируют этилацетаточка плавлени .
соль
194 - 196
Дихлоргидрат
Толуол- Ti
174 - 177 -сульфонат
14
Таблица 4
СГбСНз N-CHz O
XJ
N
НгРЬ
точка плавлени ,
растворитель при перекристаллизации
105 - 107
Метанол/эфир
98 - 100
Метанол/эфир
NHCH,
о
N
(iHzPJi
растворитель при перекристаллизации
Нет
Метанол/эфир
Нет
Метанол том. Этот экстракт этилацетата промывают водой, высушивают над MgbO и перегон ют, получа густой масл нистый продукт, котор/ь:& образует оксалат. После перекристаллизации из этилацетата получают оксалат 2- ( N -ацетил-4-м,етил-2- К,-пропиланилин )-метил-4-бензилморфолина с т.пл.147-148 С. Получение некоторых 4-бензил-2-анилинм .етилм.орфолинов, используемых в качестве исходных продуктов, описано в примере 3. Два 4-бензиланилинм,етилморфолина, используемые в качестве исходных продуктов, можно получить, повтор способ, описанный во второй части примера 1 и использу соответствующий замещенный анилин вместо 2-аллилоксианилина . Таким образом, получают следующие соединени , приведенные в табл. 5. Таблица 5 Топуоп-n -сульфонат 2- 2-это1ссианилин -метил-4-у,.цпро11илм.орфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим, образом. 94,7 г аллилглнцидилового эфира добавл ют при перемешивании к раствору 98 г (137 мл) и -пропиламина в 200 мл этанола . Смесь нагревают при кип чении в течение 18 ч, а растворитель и избыток Ч.-про- пиламина отгон ют. Остаточное масло перегон ют и собирают фракцию с т.кип. 7 9-85 С при 1 мм рт. ст., получа 1-аллилокси-З- Н -пропиламлн-2-пропанол. Раствор 95)2 г 1-аллилокси-З- К,-пропилам .ин-2-пропанола охлаждают в смеси 272 мл сухого .хлористого метилена и 80м триэтиламлна при темлературе от минус 5 до О С и по капл м добавл ют раствор 42 мл хлорапетилхлорида в 60 мл хлористого мети лена при перемешивании в течение 2 ч. Смесь нагревают до окружающей температуры (18-2О С) и перемешивают при этой температуре в течение 18ч. Раствор промывают с помощью 2н. сол ной кислоты, (2х10Омл), а затем 100 мл воды, и высушивают над Mg-SO.. Удаление растворител при пониженном давлении дает N -{З-аллилокси-2-оксипропил )- N - н/-пропил- cL -хлорацета1уг,ид (119,7 г) в виде м,асла, которое используют без дополнительной очистки. Раствор 119,7 г N -(З-аллилокси-2-оксипропил )- N -н,-пропил- ot-хлорацетамида в метаноле добавл ют к раствору метилата натри , получаемого путем растворени 13 г натри в 900 мл метанола. Смесь перем,ешиваюг и нагревают при кип чении в течение 18 ч, а растворитель затем отгон ют. К остатку л обавл ют 400 мл воды а полученную в результате смесь экстрагируют с помощью этилацетата (1х4ОО мл; 2x200 мл). Объединенные экстракты промывают водой, вы.сушивают над Mg- So, фильт руют и фильтрат упаривают. Остаточное масло перегон ют и собирают фракцию с т. кип. 123-125°С при 0,7 мм рт. ст. Таким, обра зом получают 2-аллилоксиметил-4- Н- -про пилморфолин-5-он (65,2 г). Раствор 65,2 г 2-аллилоксиметил-4- Н-- -пропилморфолин-3-она в 1ОО мл сухого серного эфира медленно добавл ют при перемешивании к суспензии 17,5 г литийалюминийгид рида в 7ОО мл сухого простого эфира. Скорость добавлени регулируетс таким образом , чтобы реакционна смесь ум.еренно кипела с обратным, холодильником. После завершени добавлени реакционную смесь перемешивают при окружающей температуре (18-2о с) в течение 18 ч, а затем осторожно , по капл м, в нее добавл ют 90 мл воды л разложени ком,плекса и избытка литий- алюминийгщфида. Эфирньй раствор оТ(}ншьтровываюг , а твердый остаток промы.вают серным эфиром. Фильтрат и эфир от промывки смешивают, высушивают над , фильтруют и испар ют серный эфир. При этом, получают масл$шистый продукт - 2-аллилоксиметил-4- W. -пропилморфолин с т.кип. .80- 90 С при 1 мм рт. ст. который образует кисльй оксалат с т.пл. 125-127 С. 59,7 г 2-аллилоксиметил- 4- н -лропилморфолина кип т т с обратным холодильником в 240 мл сол ной кислоты, (20%) в течение 18ч. Раствор охлаждают, разбавл ют льдом и водой, превращают в основание с помощью едкого натра и экстрагируют серным эфиром (3x200 мл). Эфирный раствор высушивают над Mg-бОд , фильтруют и эфир испар ют, получа регенерированный исходный продукт. Водный слой концентрируют до небольшого объема, и осажденную соль отфильтровывают и промывают серным эфиром. Фильтрат экстрагируют серным эфиром (3x100 мл), а объединенные экстракты после эфирной промывки высушивают над , фильтруют и эфир испар5пот. 2-Оксиметил-4- н/ -пропилморфолин (16,7 г) получают в виде в зкого масла, которое образует кислый оксалат , с т.пл. 133-135 С, после кристаллизации из смеси метанола/эфира. 16,2 г 2-оксиметил-4- Н/ -прош1лм.орфолина раствор ют в 50 мл сухого пиридина и при перемешивании по капл м. доба&л ют раствор 21,4 г толуол- tt-сульфонилхлорида в 50 мл сухого пиридина. См.есь перемешивают при 20-25 С в течение 3 ч. Пиридин удал ют при пониженном, давлении, к остатку добавл ют 100 мл воды, а продукт экстрагируют простым эфиром (3x15 0мл). Эфирный раствор промывают водой, высушивают рад , фильтруют и серный эфир выпаривают получа 4- П/ - ропил-2-толуол- tt -сульфонилоксиметилм.орфолин (30,6 г) в виде масла, которое дает хлоргидрат с т.пл. 172-173 С после перекристаллизации из метанола/эфира. Раствор 4,8 г 2-этоксианипина и 10 г 4- Ю -пропил-2-толуол- n -сульфонилоксиметилм .орфолина в 50 мл ксилола с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 60 ч. Смолистое твердое вещество отдел ют от растворител , который neperoHjnoT при ум,ень.шенном. давлении . Остаточное клейкое твердое вещест во промывают простым, эфиром, получа в результате желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из метанола/эфира, в результате чего получают толуол- t -суль- фонат 2-(2-этоксианилин)-метил-4-пропилм .орфолина с т. кип. 169-172 С. Пример 5. 3,2 г неочишенного 2-( N -аи.етил-2- Я- -ггро11иланил1ш)-м,етил-4-фенокс11карбонил1уГорфолина кип т т с обратным холодильником в 50%-ной серной кислоте в течение 18ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют 200 мл воды превращают в основание раствором едкого натра и экстрагируют простым эфиром (2х хЮО мл). Экстракт высушивают HaANo SO, фильтруют и фильтрат обрабатывают э рнызv{ раствором, шавелевой кислоты, получа оксалат 2-{2- i-L -пр&пиланилина)-метилморфолина с т.пл. 121 124°С (с разложением ) после перекристаллизации из этанола/эти ацетата. 2-( N -ацетил 2- i,-пропиланилин)-метил-4-феноксикарбокилм ,орфолин, использу- емьш в качестве нсход юго продукта можно получать следующим образом. 1Д г гидрида натри ( суспензи в масле) суспендирует в 2 5 м.л сухого диметилформамида и добавл ют раствор 4,4 2- Ни -пропиладетанилина в сухом дим.етилформ .амлде при перемешивании при 20 С в течение 15 мин. Смесь перемешивают еще в течение ЗО млн, добавл ют 9 г 4-бензил -2-толуол- П -сульфонилоксиметилдморфоли на и затем темлературу повышают до 95 - 1 ОС С и выдерживают смесь при этой температуре в течение 20 ч. Реакционную сме охлаждают, разбавл ют 300 м;л воды и экстрагируют серным, эфиром (2x100 мл). Эфирный экстракт высушкьают над АЛ g-5 Од, фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным , раствором сол ной кислоты. Серны.й эфир декантируют из камеденосного продукта , который кристаллизуетс из смеси этанола и серного эфира, дава хлоргидрат 2- ( N -.ацетил--2- Н, - ропиланилин)метил-4-бензил1уГорфолина с т.пл. 198-200 С. 2 г 2-( N -ацетил-2-Й,-пропиланилин)- метил-4-бензилм,орфолина5 nojiyHeHHoro прев ращегнием в основание указанного выш-е хлор гидрата, подвергают азеотропному превраще нию в 30 мл толуола до тех пор, пока не получитс прозрачны.й безво.аньш раствор. Раствор охлаждают и добавл ют 1,21 г фенилхлорформиата . Смесь кип т т с обратным холодильником, в 18 ч, а затем, уда л ют толуол при пониженном давлении. Полу чают сырой 2( N -ацетил-2 Н, -пропиланилин ) -метил-4-ф8ноксйкарбонилморфолина в виде оранжевого масла. П р и м. е р 6. Раствор 6 г 4-бензил 2- ( 5-хлор-2-феноксианилин)-метилм.орфодина в толуоле нагревают до тех пор, дока не прекратитс кодистилл5щи воды.. Добавл ют 3,5 мл фенилхлорформиата и раствор нагревают с обратным, холодильником в течение 18 ч. Выпаривают толуол, а остаток V. агревают при непреры.вном перем ..шивании в см.еси с 20 мл диоксана, 15 мл раствора гидроокиси натри (40 вес. %/об) и 30 мл воды, в течение 4 ч, См.есь вливают в воду, экстрагируют серным эфиром. (Зх 100 мл). Объединенны.е экстракты обезвоживают над сульфатом магни , фильтруют и фильтрат обрабаты.вают эфирным, раствором малеиновой кислоты. Полученны.й осадок перекристаллизовываютиз изопропано- ла/эфира, дава 2-(.5-хлор-2-фенокси- N -феноксикарбониланилин )-метилморфолиновый эфир м.алеиновой кислоты с т.пл. 144-146 С {при разложении). Используемый в качестве исходного реагента 4-бензил-2-{5-хлор-2-феноксианилин)-м .етилм.орфолин может быть синтезирован способом, аналогичны.м. описанном.у во второй части гфимера 1, с той лишь разн1шей, что вместо 2-аллилоксианилина в качестве исходного реагента используют 5-хлор-2- -феиокспанилип. В результате получают толуол- tb -сульфонат 4-бензил-2-(5-хлор-2- сЬеноксианилин)-метилм.орфолина с т. пл. 132-133 С при перекристаллизации из этилацетата . Свободное основание из указанного сульфоната м.ожет быть приготовлено обычньгл. способом. Пример 7. Смесь 8 г 4-бензил-2- (5-ХЛОР-2 -феноксиани ин) -метилморфолина и 6 г фенилхлорформиата в 150 мл толуола нагревают с обратным холодильником 18 ч. Затем, отгон лс толуол при пониженном давлении. Остаточный масл нистый продукт раствор ют в 25 мл диметилсульфоксида и .добавл ют суспензию е.акого натра в .циметилсульфоксиде. Суспензию в свою очередь готов т нагреванием 5 г гидрида натри (60 вес.% дисперсии в масле) в 75 мл диметилсульфокси.ца при 65 С в течение 1 ч, а затем добавл ют 2,5 мл воды.. При 65-7 О С указанную вы.ше см.есь перемешивают в течение 6 ч. После охлаждени смесь разбавл ют 400 м.л воды и экстрагируют серным эфиром. (ЗхЮО м.л). Объе.диненные эфирны.е экстракты обезвоживают над сульфатом магни , фильтруют и фильтрат обрабатывают эфирным, раствором щавелевой кислоты.. В осадок выпддает ок- салат 2- (5-хлор-2-феноксианилин) -метилморфолина с т.пп. 151-153 С (с разложением ) после перекристаллизации из смеси этилового спирта и этилового эфира уксусной кислоты.. Пример 8. С обратным холодильником в течение 48 ч нагревают см.есь г 4-€ензил-2-{5-хлор-2-9токсианилин -метилморфолина и 1,5 мл фенипхлорформи- ата в 100 мл толуола Затем из смеси отгон ют при пониженном давлении толурп, и в результате получают 4- ноксикарбош1Л- -2-{5-хлор-2-«токси- N Ц)еноксикарбониланилин )-метилморфолин. Остаток добавл ют к суспензии едкого натра в дим,етилсуль- фоксиде (приготовленного из 2,9 г гидрида натри , 50 мл диметилсульфоксида и 1,4 мл воды) и смесь охлаждают, разбавл ют 200 мл воды, и экстрагируют трижды 100 мл порци ми этилацетата. Объединенные экстракты, обезвоживают над сульфатом магни , фильтруют, а затем растворитель отгон ют. Остаток после обработки эфирным раствором, щавелевой кислоты дает ок- салат 2-{ 5-хлор-2-этоксианилин)-метилмор фолина, точка плавлени которого после перекристаллизации из метанола/эфира равна 14 9-151 °С.
N-CH:
Х)
N Повтор методику примера 1, второй его части, и использу в качестве исходного реагента вместо 2-ащшлоксианилина 5-хлор-2- токсианшиш , может быть приготовлен 4- ензи; -2- (5-Хлор-2 втоксианилин) -метилморфолин , вл ющийс исходным, реагентом, Таким образом получают толуол - tt -сульфогнат 4-бензил-2-(5-хлор-2-этоксианилин)- -метилм.орфолина, точка плавлени которого после перекристаллизации из этилацетата ра&на 135-137 С. Свободное основание из сульфоната может бы.ть получено обычным, способом . П р и м. е р 9.. Следу м.етодике примера 1 и использу соответствующие замещенные производные 4- ензиланилинометилм,О1 фолина в качестве исходного реагента при- готовлены следующие соединени , приЕ ден- ны.е в табл. 6. Таблица 6
21
22 Продолжение таблицы 6
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3755072A GB1382526A (en) | 1972-08-11 | 1972-08-11 | Morpholine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU521844A3 true SU521844A3 (ru) | 1976-07-15 |
Family
ID=10397311
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1958005A SU537627A3 (ru) | 1972-08-11 | 1973-08-10 | Способ получени производных морфолина |
SU1958006A SU503521A3 (ru) | 1972-08-11 | 1973-08-10 | Способ получени производных морфолина |
SU2074822A SU508201A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-11-13 | Способ получени производных морфолина |
SU2074146A SU509231A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-11-13 | Способ получени производныхморфолина |
SU2084648A SU508199A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-12-18 | Способ получени производных морфолина |
SU2084650A SU521844A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-12-18 | Способ получени производных морфолина |
SU2085908A SU508200A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-12-20 | Способ получени производных морфолина |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU1958005A SU537627A3 (ru) | 1972-08-11 | 1973-08-10 | Способ получени производных морфолина |
SU1958006A SU503521A3 (ru) | 1972-08-11 | 1973-08-10 | Способ получени производных морфолина |
SU2074822A SU508201A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-11-13 | Способ получени производных морфолина |
SU2074146A SU509231A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-11-13 | Способ получени производныхморфолина |
SU2084648A SU508199A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-12-18 | Способ получени производных морфолина |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU2085908A SU508200A3 (ru) | 1972-08-11 | 1974-12-20 | Способ получени производных морфолина |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3974156A (ru) |
JP (2) | JPS49124079A (ru) |
AT (8) | AT328460B (ru) |
AU (2) | AU471402B2 (ru) |
BE (2) | BE803284A (ru) |
CH (4) | CH594642A5 (ru) |
CS (4) | CS182798B2 (ru) |
DD (2) | DD108299A5 (ru) |
DE (2) | DE2340873A1 (ru) |
DK (1) | DK135505B (ru) |
ES (1) | ES417796A1 (ru) |
FR (2) | FR2195448B1 (ru) |
GB (1) | GB1382526A (ru) |
HU (2) | HU166870B (ru) |
IE (1) | IE37928B1 (ru) |
IL (2) | IL42842A0 (ru) |
IN (1) | IN137769B (ru) |
NL (2) | NL7311068A (ru) |
PL (4) | PL90322B1 (ru) |
SE (1) | SE385889B (ru) |
SU (7) | SU537627A3 (ru) |
ZA (2) | ZA735007B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1064927A (en) * | 1975-01-29 | 1979-10-23 | Yuji Kawashima | Process of producing 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives |
IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
EP0227338A1 (en) * | 1985-12-19 | 1987-07-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Sulfur-containing heterocyclic compounds, their production and their use as pesticides |
US5290814A (en) * | 1988-11-21 | 1994-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
GB8827152D0 (en) * | 1988-11-21 | 1988-12-29 | Wellcome Found | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
EP0507488A1 (en) * | 1991-03-27 | 1992-10-07 | Merck & Co. Inc. | Inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase |
AU3364493A (en) * | 1992-01-28 | 1993-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Compounds as calcium channel antagonists |
AU4455397A (en) | 1996-08-23 | 1998-03-06 | Neurosearch A/S | Disubstituted morpholine, oxazepine or thiazepine derivatives, their preparation and their use as dopamine d4 receptor antagonists |
AU777760B2 (en) * | 1999-05-25 | 2004-10-28 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US7361666B2 (en) | 1999-05-25 | 2008-04-22 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6635661B2 (en) | 2000-05-25 | 2003-10-21 | Sepracor Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
US6677332B1 (en) | 1999-05-25 | 2004-01-13 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof |
WO2001092226A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-12-06 | Sepracor, Inc. | Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof |
US7294637B2 (en) | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
AU2001290873B2 (en) | 2000-09-11 | 2006-07-27 | Sepracor Inc. | Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission) |
TW200602299A (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-16 | Sankyo Co | Saturated n-calbonyl heterocyclic compounds, their preparation and the synthetic mediates |
TWI452044B (zh) * | 2007-06-15 | 2014-09-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 嗎啉衍生物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH386443A (de) * | 1959-12-16 | 1965-01-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen tetrasubstituierten Alkylendiaminen |
GB1138405A (en) * | 1966-12-28 | 1969-01-01 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
-
1972
- 1972-08-11 GB GB3755072A patent/GB1382526A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-07-19 IE IE1227/73A patent/IE37928B1/xx unknown
- 1973-07-23 ZA ZA735007A patent/ZA735007B/xx unknown
- 1973-07-23 ZA ZA735008A patent/ZA735008B/xx unknown
- 1973-07-25 AU AU58485/73A patent/AU471402B2/en not_active Expired
- 1973-07-25 IN IN1728/CAL/73A patent/IN137769B/en unknown
- 1973-07-25 AU AU58491/73A patent/AU468101B2/en not_active Expired
- 1973-07-27 IL IL42842A patent/IL42842A0/xx unknown
- 1973-07-27 IL IL42841A patent/IL42841A/en unknown
- 1973-08-06 CS CS7600004581A patent/CS182798B2/cs unknown
- 1973-08-06 CS CS7600004583A patent/CS183681B2/cs unknown
- 1973-08-06 CS CS7600004582A patent/CS182799B2/cs unknown
- 1973-08-06 BE BE134301A patent/BE803284A/xx unknown
- 1973-08-06 CS CS7300005550A patent/CS182790B2/cs unknown
- 1973-08-06 BE BE134300A patent/BE803283A/xx unknown
- 1973-08-07 DK DK433473AA patent/DK135505B/da unknown
- 1973-08-09 HU HUIE586A patent/HU166870B/hu unknown
- 1973-08-09 HU HUIE585A patent/HU167000B/hu unknown
- 1973-08-09 SE SE7310930A patent/SE385889B/xx unknown
- 1973-08-10 AT AT701673A patent/AT328460B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 AT AT974974*7A patent/AT327931B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 DD DD172829A patent/DD108299A5/xx unknown
- 1973-08-10 CH CH1159973A patent/CH594642A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 PL PL1973164606A patent/PL90322B1/pl unknown
- 1973-08-10 AT AT974874*7A patent/AT327930B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 PL PL1973173986A patent/PL91729B1/pl unknown
- 1973-08-10 CH CH1108876A patent/CH594646A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 FR FR7329371A patent/FR2195448B1/fr not_active Expired
- 1973-08-10 SU SU1958005A patent/SU537627A3/ru active
- 1973-08-10 AT AT924974A patent/ATA924974A/de unknown
- 1973-08-10 CH CH1108676A patent/CH594644A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 CH CH1108776A patent/CH594645A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 NL NL7311068A patent/NL7311068A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-10 SU SU1958006A patent/SU503521A3/ru active
- 1973-08-10 AT AT701773A patent/AT327929B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 AT AT925074*7A patent/AT327210B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 US US05/387,379 patent/US3974156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-10 AT AT975074*7A patent/AT327932B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 US US05/387,378 patent/US3974158A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-10 DD DD172823A patent/DD107931A5/xx unknown
- 1973-08-10 PL PL1973173985A patent/PL91728B1/pl unknown
- 1973-08-10 FR FR7329454A patent/FR2195454B1/fr not_active Expired
- 1973-08-10 AT AT924974A patent/AT326675B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-10 PL PL1973164605A patent/PL95166B1/pl unknown
- 1973-08-10 NL NL7311069A patent/NL7311069A/xx unknown
- 1973-08-11 ES ES417796A patent/ES417796A1/es not_active Expired
- 1973-08-11 JP JP48090453A patent/JPS49124079A/ja active Pending
- 1973-08-11 JP JP9045273A patent/JPS572710B2/ja not_active Expired
- 1973-08-13 DE DE19732340873 patent/DE2340873A1/de not_active Ceased
- 1973-08-13 DE DE19732340874 patent/DE2340874A1/de not_active Ceased
-
1974
- 1974-11-13 SU SU2074822A patent/SU508201A3/ru active
- 1974-11-13 SU SU2074146A patent/SU509231A3/ru active
- 1974-12-18 SU SU2084648A patent/SU508199A3/ru active
- 1974-12-18 SU SU2084650A patent/SU521844A3/ru active
- 1974-12-20 SU SU2085908A patent/SU508200A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU521844A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
US2921069A (en) | Substituted trifluroromethylpheno-thiazine derivatives | |
HUT58078A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
CA1044241A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
US2835669A (en) | Process for the production of substi- | |
NO158432B (no) | Anordning for feste til gulv. | |
NO135751B (ru) | ||
JPH06502635A (ja) | 生物学的に活性なアミン | |
US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
US3987038A (en) | Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide | |
US4607030A (en) | 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenol derivatives, a process for their preparation and their use and also pharmaceutical formulations based on these compounds | |
US3933836A (en) | Pyridinylidene guanidines | |
US5436244A (en) | Indane derivatives and analgesic and diuretic compositions thereof | |
GB1586486A (en) | 3-amino-2-phenyl-benzo(b)thiophenes and compounds | |
US4151210A (en) | Process for the production of phenylalkyl sulphones | |
SU797580A3 (ru) | Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ | |
US3718647A (en) | Process for making 1,2,5-thiadiazoles in the sinister configuration and novel intermediates | |
US2937179A (en) | Process for phenylimidazolino [1, 2-alpha]piperidines | |
US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
SU1207393A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей | |
US5348971A (en) | Indanes useful as analgesics | |
EP0198918A1 (en) | Bicyclic benzo-oxy heterocyclic ethers and thioethers as h 2?-receptors antagonists | |
US3031452A (en) | Derivatives of thiaxanthenone | |
Huber et al. | Some dialkylaminoalkylamines |