CN115073358A - 一种n-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了N‑苄基‑4‑哌啶甲酸乙酯的制备方法，属于药物中间体合成领域。该方法以4‑吡啶甲酸为原料经过成盐反应、还原反应、酯化反应合成N‑苄基‑4‑哌啶甲酸乙酯。本发明提供了一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸乙酯制备方法，该方法反应过程可控、操作简单，无需高压操，产品纯度好。

Description

一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，涉及一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，分子式：C15H21NO2，分子量：247.33，CAS：24228-40-8，化学结构式如下所示：
Figure BDA0003759836050000011
N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯是重要的医药、农药、染料中间体，目前合成路线主要有两条，路线一(US20210155814；Advanced Synthesis&Catalysis,360(24),4699-4704；2018；)：以4-吡啶甲酸为原料在2MPa压力下、钯碳加氢得到4-哌啶甲酸，之后与乙醇酯化得到4-哌啶甲酸乙酯，最后与氯化苄偶联得到N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，或者与苯甲醛反应后在钯碳催化下加氢得到N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，具体合成工艺如下：
Figure BDA0003759836050000012
改路线存第一步催化加氢需要2MPa压力条件，对反应设备要求较高，并且存在一定的危险性，最后一步仍旧需要使用昂贵的钯碳催化，氯化苄与4-哌啶甲酸乙酯偶联反应收率较低。
路线二(WO2022011731；Chemistry-A European Journal,21(14),5370-5379；2015)：以4-吡啶甲酸为原料首先与乙酸乙酯发生酯化反应得到4-吡啶甲酸乙酯，之后与氯化苄成盐，最后在酸性条件下，氯(五甲基环戊二烯基){2-{1-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-KN]乙基}萘基-KC}铱(III)催化下得到N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯。
Figure BDA0003759836050000021
该路线是避免了使用钯碳催化，没有涉及到高压反应，看似是一条可行的路线，但是最后一步还原使用了昂贵的氯(五甲基环戊二烯基){2-{1-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-KN]乙基}萘基-KC}铱(III)催化剂，并且催化剂难以回收，造成成本较高。
发明内容
本发明针对现有技术上的不足，提供了一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法。
该方法以4-吡啶甲酸为原料经过成盐反应、还原反应、酯化反应合成N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，具体合成路线如下：
Figure BDA0003759836050000022
S1:成盐反应，4-吡啶甲酸和氯化苄加入高压釜中，加入溶剂维持一定压力，升温到75-80℃反应3小时，冷却到室温，过滤得到1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐；
S2:还原反应，1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐加入到溶剂中，维持一定的pH范围，加入还原剂，升温到70-75℃反应3小时，还原得到N-苄基-4-哌啶甲酸；
S3:酯化反应，乙醇作溶剂，加入N-苄基-4-哌啶甲酸和固体酸回流4小时，蒸馏得到4-哌啶甲酸乙酯；
S1步骤中所述的溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、DMF中的一种或多种，优选为乙腈；所述的反应压力为0.3-0.5MPa；
S2步骤中所述的溶剂为水；所述的pH范围为9-10；所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
S3步骤中所述的固体酸催化剂为SO4 2-/TiO2和SO4 2-/ZrO2，用量为1-苄基哌啶-4-甲酸质量的3-5％。
其中固体酸SO4 2-/TiO2参考文献(苏文悦,陈亦琳,付贤智.SO4 2-/TiO2固体酸催化剂的酸强度及光催化性能[J].催化学报,2001,V22(2):175-176.)合成；SO4 2-/ZrO2参考文献(汪颖军,高志国,所艳华.SO4 2-/ZrO2固体超强酸的制备与改性[J].石化技术与应用,2015,33(3):269-275.)合成。
本发明的有益效果：
(1)在一定压力下反应，增加了4-吡啶甲酸和氯化苄的微观分子接触，使反应时间大大缩短；
(2)避免了吡啶环还原2MPa的高压反应，采用廉价易得的硼氢化钠或硼氢化钾替代昂贵的钯碳进行还原。
(3)使用固体强酸催化酯化反应，加快了反应速率，后处理简单。
具体实施方式
实施例1：
向10L高压反应釜中加入4-吡啶甲酸(2kg)，加入氯化苄(2.2kg)，加入乙腈(4kg)，通入氮气，维持反应体系压力0.5MPa，80℃反应3h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，继续降温至5-10℃，析出固体。过滤，滤饼用乙腈(2kg)洗涤，干燥，得到1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐白色固体，收率94％。
向30L反应釜中加入1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐(2.5kg)，开启搅拌，加入水(7.5kg)，加入氢氧化钠调pH＝10，分批加入硼氢化钠(850g)，加入过程温度不超过50，加毕，升温至75℃反应3小时，降至室温，滴加浓盐酸，调节pH＝6，析出固体，继续降温至10-15℃，过滤得到1-苄基哌啶-4-甲酸，烘干1-苄基-4-哌啶甲酸，收率82％。
向30L反应釜中加入1-苄基哌啶-4-甲酸(3kg)，加入乙醇(15kg)，加入SO4 2-/TiO2(150g)，升温至回流状态反应4小时，降至室温，过滤，回收SO4 2-/TiO2，水泵真空浓缩乙醇至无馏分出，油泵减压蒸馏，收集135-140℃馏分(10mmHg)，得1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，收率92％，气相纯度99.2％。
实施例2：
向10L高压反应釜中加入4-吡啶甲酸(2kg)，加入氯化苄(2.2kg)，加入乙腈，通入氮气，维持反应体系压力0.4MPa，75℃反应3h，冷却到室温，恢复常压，继续降温至5-10℃，析出固体。过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥，得到1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐白色固体，收率91.5％。
向30L反应釜中加入1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐(2.5kg)，开启搅拌，加入水(6.5kg)，加入氢氧化钠调pH＝9.0，分批加入硼氢化钾(920g)，加入过程温度不超过45℃，加毕，升温至75℃反应3小时，降至室温，滴加浓盐酸，调节pH＝6，析出固体，继续降温至10-15℃，过滤得到1-苄基哌啶-4-甲酸，烘干1-苄基-4-哌啶甲酸，收率81.2％。
向30L反应釜中加入1-苄基哌啶-4-甲酸(3kg)，加入乙醇(15kg)，加入SO4 2-/TiO2(100g)，升温至回流状态反应4小时，降至室温，过滤，回收SO4 2-/ZrO2，水泵真空浓缩乙醇至无馏分出，油泵减压蒸馏，收集135-140℃馏分(10mmHg)，得1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，收率91.7％，气相纯度99.1％。
实施例3：
向10L常压反应釜中加入4-吡啶甲酸(2kg)，加入氯化苄(2.2kg)，加入乙腈(4kg)，80℃反应3h，冷却到室温20-25℃，恢复常压，继续降温至5-10℃，析出固体。过滤，滤饼用乙腈(2kg)洗涤，干燥，得到1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐白色固体，收率77％。
向30L反应釜中加入1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐(2.5kg)，开启搅拌，加入水(7.5kg)，测pH＝6.5-7，分批加入硼氢化钠(850g)，加入过程温度不超过50，加毕，升温至75℃反应3小时，未检测到1-苄基哌啶-4-甲酸产物生成。
向30L反应釜中加入1-苄基哌啶-4-甲酸(3kg)，加入乙醇(15kg)，加入浓硫酸(150g)，升温至回流状态反应4小时，降至室温，水泵真空浓缩乙醇至无馏分出，油泵减压蒸馏，收集135-140℃馏分(10mmHg)，得1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯，收率75.6％，气相纯度98.8％。实施例3：固体催化剂SO4 2-/TiO2的制备
将5g TiO2干凝胶与5mL的H2SO4(n mol/L)的比例进行等量浸渍处理，经100℃烘干5小时，在经450℃烧结3小时，即得到SO4 2-/TiO2催化剂，置于干燥器中保存。
实施例4：固体催化剂SO4 2-/ZrO2的制备
ZrO2为无定型催化剂，研磨至小于200目，于1mol/L的稀硫酸中浸渍24h，过滤，烘干，于650℃马弗炉中活化4h，得到固体酸SO4 2-/ZrO2。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法合成路线如下：
Figure FDA0003759836040000011
S1:成盐反应：4-吡啶甲酸和氯化苄加入高压釜中，加入溶剂，反应温度为75-80℃，反应得到1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐；
S2:还原反应：1-苄基吡啶嗡-4-羧酸盐加入到溶剂中，调节溶液pH，加入还原剂还原得到N-苄基-4-哌啶甲酸；
S3:酯化反应：N-苄基-4-哌啶甲酸在固体酸催化下与乙醇发生酯化反应得到4-哌啶甲酸乙酯。
2.根据权利要求1中所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，S1步骤中所述的溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、DMF中的一种或多种。
3.根据权利要求1中所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，S1步骤中所述的高压反应釜压力为0.3-0.5MPa。
4.根据权利要求1中所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，S2步骤中所述的溶剂为水。
5.根据权利要求1中所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，S2步骤中所述的pH范围为9-10。
6.根据权利要求1中所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，S2步骤中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
7.根据权利要求1中所述的一种N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，S3步骤中所述的固体酸催化剂为SO4 2-/TiO2和SO4 2-/ZrO2，用量为1-苄基哌啶-4-甲酸质量的3-5％。
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