CN101007771B - 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用 - Google Patents

伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101007771B
CN101007771B CN2007100730470A CN200710073047A CN101007771B CN 101007771 B CN101007771 B CN 101007771B CN 2007100730470 A CN2007100730470 A CN 2007100730470A CN 200710073047 A CN200710073047 A CN 200710073047A CN 101007771 B CN101007771 B CN 101007771B
Authority
CN
China
Prior art keywords
voglibose
semi
atom
crystal
hydrated crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007100730470A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101007771A (zh
Inventor
刘立刚
李瑞文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu pharmaceutical Limited by Share Ltd
Original Assignee
PHARMAXYN LAB Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PHARMAXYN LAB Ltd filed Critical PHARMAXYN LAB Ltd
Priority to CN2007100730470A priority Critical patent/CN101007771B/zh
Publication of CN101007771A publication Critical patent/CN101007771A/zh
Priority to PCT/CN2007/003439 priority patent/WO2008092327A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101007771B publication Critical patent/CN101007771B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含有0.5分子结晶水的伏格列波糖半水合结晶，其结构和特征通过单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱(IR)、元素分析、比旋度进行了表征。分子式为：C10H21NO7·0.5H2O，该结晶属于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空间群，晶胞参数为a＝9.877(2)，b＝9.905(2)，c＝26.760(5)，α＝90°β＝90°γ＝90°，R值为0.0324。该半水合结晶制备过程简单，结晶的收率和纯度都较高，具有良好的稳定性，适合用于药物制剂的生产。本发明同时还提供了由这种水合结晶制备无水伏格列波糖结晶的具体方法和这种伏格列波糖半水合结晶在治疗糖尿病药物制剂中的应用。

Description

伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用
技术领域
本发明涉及一种伏格列波糖半水合结晶，这种结晶中每分子伏格列波糖结合有0.5分子水，具有较好的稳定性。该伏格列波糖半水合结晶可以在一定条件下失去结晶水转变为另一种不含有结晶水的伏格列波糖结晶。本发明同时还涉及这种伏格列波糖半水合结晶的制备方法及其在药物制剂中的应用。
背景技术
伏格列波糖，化学名是(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-羟甲基-1，2，3，4-环己烷四醇，属于α-糖苷酶抑制剂类治疗糖尿病的药物，是一种新型糖尿病治疗剂，目前已经在中国、韩国及日本上市用于餐后高血糖的治疗。其结构式如下图(I)所示：
Figure G2007100730470D00011
伏格列波糖口服给药能竞争性阻断存在于小肠粘膜微绒毛膜表面的麦芽糖酶和蔗糖酶等双糖水解酶，结果使摄食的多糖、寡糖和双糖消化变成葡萄糖、果糖等单糖的过程受到阻滞，使其在十二指肠和空肠上部的吸收减少，延迟到小肠的中下部缓缓消化吸收，从而避免了饭后的血糖急剧上升，能抑制饭后的高血糖，并抑制伴随的胰岛素分泌，改善过度的胰岛素反应。
与另一种已在临床应用的糖苷酶抑制剂类药物阿卡波糖相比，伏格列波糖对猪小肠的麦芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用分别为阿卡波糖的22倍和33倍。对大鼠小肠的麦芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用，伏格列波糖分别是阿卡波糖的270倍和190倍。另一方面，对猪和大鼠的α-淀粉酶的抑制作用，伏格列波糖仅为阿卡波糖的1/3000。
伏格列波糖的活性远高于同类的阿卡波糖，对α-葡萄糖苷酶的选择性也远高于阿卡波糖，因此用药剂量更小、肠道副作用更低。
由于伏格列波糖治疗机理独特、效果明确、控制血糖更加平稳，同其他药物联合使用效果良好，更加安全有效，因此临床使用上受到青睐。
伏格列波糖的制造方法有多种，可以通过发酵产生井冈霉烯胺(Valienamine)，再以此为原料进行化学合成方法制造(EP56194)；还可以通过以D-葡萄糖为原料进行化学全合成的方法制备，例如EP260121，J.Org.Chem.1992，57，3651，WO03/080561，WO2005/030698等。
伏格列波糖易溶于水，微溶于甲醇，在乙醇中难以溶解。在现已经公开的文献中，伏格列波糖通过用甲醇或乙醇重结晶的方法进行精制，获得不含有结晶水的结晶。这种方法需要消耗大量的甲醇或乙醇，结晶析出不充分，因而收率不高；获得的结晶粒径不够均匀，需要进一步粉碎处理，因而造成工序增多、生产成本提高。因此我们寻找了一个简便高效地获得伏格列波糖结晶的方法，得到一种新型的伏格列波糖半水合结晶，可用于该药物制剂的工业化生产以满足临床应用的需求。
发明内容
为了克服现有的伏格列波糖品质及制备方法存在的不足之处，本发明的目的是提供了一种含有0.5分子结晶水的结晶状态的伏格列波糖(后称为伏格列波糖半水合结晶)，其结晶的特征通过单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱(IR)、元素分析、比旋度进行了表征。
本发明进一步的目的是提供伏格列波糖半水合结晶的制备方法，该方法步骤少、试剂简单易得、污染小、操作简便、结晶收率高、产品粒径的均匀度高。
本发明同时还提供了由这种结晶制备伏格列波糖无水结晶的方法。
本发明还提供了这种伏格列波糖半水合结晶在药物制剂中的应用，具体地是含有这种伏格列波糖半水合结晶的药物组合物或药物制剂。
本发明的研究者在制备伏格列波糖结晶的过程中，对伏格列波糖的结晶条件进行了研究，发现使用纯水和短碳链脂肪醇(如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇)混合溶剂的方法对伏格列波糖进行结晶，可以获得伏格列波糖的半水合结晶物，工艺过程中所用溶剂量少，结晶迅速完全，收率和纯度都较高，结晶的颗粒均匀性好，具有良好的稳定性，适合用于制剂生产。
通过对该结晶的单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、TG、DSC、IR图谱、元素分析、比旋度等检测和分析，确证我们获得的结晶是含有0.5分子结晶水的一种新型的伏格列波糖结晶，即伏格列波糖半水合结晶。
选取伏格列波糖半水合结晶中的合适大小的单晶进行单晶X-射线衍射试验，结构解析确证该结晶的分子式为：C10H21NO7·0.5H2O，该结晶属于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空间群，晶胞参数为
Figure G2007100730470D00031
Figure G2007100730470D00032
Figure G2007100730470D00033
Figure G2007100730470D00034
α＝90°β＝90°γ＝90°，R值为0.0324。该分子的空间立体结构如图1所示；分子在A方向的晶胞堆积图如图2所示，该图中显示分子间通过氢键相连结。下列表1——表6分别列出了晶体数据、原子坐标、键长、键角、扭角、氢键键长键角的数据。
表1.晶体数据和结构修正数据(Crystal data and structure refinement)
Figure G2007100730470D00035
Figure G2007100730470D00041
表2.原子坐标和各项异性温度参数(Atomic coordinates(×104)andequivalent isotropic displacement parameters
Figure G2007100730470D00042
U(eq)isdefined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.)
  原子(atom)   x   y   z   U(eq)
  O(1’)   11686(2)   4367(2)   11335(1)   32(1)
  O(1)   4335(2)   9694(2)   10457(1)   35(1)
  O(2’)   13008(2)   1834(2)   11537(1)   33(1)
  O(2)   4569(2)   12409(2)   10713(1)   36(1)
  原子(atom)   x   y   z   U(eq)
  O(3’)   15219(2)   3048(2)   12079(1)   32(1)
  O(3)   6877(2)   12334(2)   11351(1)   43(1)
  O(4’)   14917(2)   5683(2)   12414(1)   37(1)
  O(4)   8099(2)   9811(2)   11465(1)   48(1)
  O(5’)   9115(2)   3544(2)   11662(1)   51(1)
  O(5)   5817(3)   11848(2)   9500(1)   52(1)
  O(6’)   10656(2)   9094(2)   11194(1)   60(1)
  O(6)   8291(3)   6150(3)   11285(1)   104(1)
  O(7’)   13389(2)   9377(2)   11953(1)   45(1)
  O(7)   5038(2)   4929(2)   10363(1)   52(1)
  O(8)   6680(2)   14444(2)   9566(1)   46(1)
  N(1’)   12659(2)   6509(2)   11838(1)   27(1)
  N(1)   6355(2)   8150(2)   10906(1)   38(1)
  C(1’)   11509(2)   3676(2)   11802(1)   26(1)
  C(1)   5422(2)   10481(2)   10243(1)   30(1)
  C(2’)   12780(2)   2842(2)   11910(1)   25(1)
  C(2)   5771(2)   11654(2)   10596(1)   28(1)
  C(3’)   14005(2)   3765(2)   11976(1)   25(1)
  C(3)   6425(2)   11178(2)   11082(1)   28(1)
  C(4’)   13763(2)   4818(2)   12384(1)   27(1)
  C(4)   7629(2)   10263(2)   10990(1)   32(1)
  C(5’)   12498(2)   5663(2)   12294(1)   26(1)
  原子(atom)   x   y   z   U(eq)
  C(5)   7290(2)   9080(2)   10645(1)   32(1)
  C(6’)   11293(2)   4703(2)   12227(1)   27(1)
  C(6)   6671(3)   9605(2)   10159(1)   32(1)
  C(7’)   10282(3)   2752(2)   11747(1)   35(1)
  C(7)   4858(3)   11016(3)   9749(1)   42(1)
  C(8’)   11699(2)   7652(2)   11800(1)   30(1)
  C(8)   6435(3)   6716(2)   10741(1)   43(1)
  C(9’)   11552(3)   7985(2)   11252(1)   40(1)
  C(9)   6953(4)   5809(3)   11160(2)   69(1)
  C(10’)   12117(3)   8863(2)   12111(1)   38(1)
  C(10)   5048(3)   6259(3)   10569(1)   48(1)
表3.键长(Bond lengths
Figure G2007100730470D00061
)
  原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)
  O(1’)-C(1’)   1.437(3)   O(7)-H(7E)   0.80(4)   C(5’)-C(6’)   1.534(3)
  O(1’)-H(1F)   0.89(4)   O(8)-H(8F)   0.81(6)   C(5’)-H(5’A)   0.9800
  O(1)-C(1)   1.445(3)   O(8)-H(8E)   0.90(5)   C(5)-C(6)   1.530(4)
  O(1)-H(1E)   0.83(3)   N(1’)-C(8’)   1.481(3)   C(5)-H(5A)   0.9800
  O(2’)-C(2’)   1.430(3)   N(1’)-C(5’)   1.489(3)   C(6’)-H(6’A)   0.9700
  O(2’)-H(2E’)   0.81(4)   N(1’)-H(1D)   0.83(3)   C(6’)-H(6’B)   0.9700
  O(2)-C(2)   1.437(3)   N(1)-C(5)   1.479(3)   C(6)-H(6A)   0.9700
  原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)
  O(2)-H(2F)   0.89(3)   N(1)-C(8)   1.488(3)   C(6)-H(6B)   0.9700
  O(3’)-C(3’)   1.421(3)   N(1)-H(1C)   0.96(3)   C(7’)-H(7’A)   0.9700
  O(3’)-H(3F)   0.82(3)   C(1’)-C(7’)   1.526(3)   C(7’)-H(7’B)   0.9700
  O(3)-C(3)   1.424(3)   C(1’)-C(2’)   1.530(3)   C(7)-H(7A)   0.9700
  O(3)-H(3F)   0.77(4)   C(1’)-C(6’)   1.540(3)   C(7)-H(7B)   0.9700
  O(4’)-C(4’)   1.429(3)   C(1)-C(6)   1.524(3)   C(8’)-C(9’)   1.509(4)
  O(4’)-H(4F)   0.74(4)   C(1)-C(7)   1.528(4)   C(8’)-C(10’)   1.517(3)
  O(4)-C(4)   1.426(3)   C(1)-C(2)   1.538(3)   C(8’)-H(8A)   0.9800
  O(4)-H(4E)   0.90(4)   C(2’)-C(3’)   1.527(3)   C(8)-C(10)   1.515(4)
  O(5’)-C(7’)   1.413(3)   C(2’)-H(2’A)   0.9800   C(8)-C(9)   1.526(4)
  O(5’)-H(5F)   0.91(6)   C(2)-C(3)   1.525(3)   C(8)-H(8A)   0.9800
  O(5)-C(7)   1.421(4)   C(2)-H(2A)   0.9800   C(9’)-H(9’A)   0.9700
  O(5)-H(5E)   0.81(4)   C(3’)-C(4’)   1.529(3)   C(9’)-H(9’B)   0.9700
  O(6’)-C(9’)   1.420(3)   C(3’)-H(3’A)   0.9800   C(9)-H(9A)   0.9700
  O(6’)-H(6F)   0.81(4)   C(3)-C(4)   1.515(3)   C(9)-H(9B)   0.9700
  O(6)-C(9)   1.404(5)   C(3)-H(3A)   0.9800   C(10’)-H(10A)   0.9700
  O(6)-H(6E)   1.10(7)   C(4’)-C(5’)   1.523(3)   C(10’)-H(10B)   0.9700
  O(7’)-C(10’)   1.420(4)   C(4’)-H(4’A)   0.9800   C(10)-H(10C)   0.9700
  O(7’)-H(7F)   0.76(3)   C(4)-C(5)   1.528(3)   C(10)-H(10D)   0.9700
  原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)   原子-原子(Atom-atom)   长度(Length)
  O(7)-C(10)   1.428(3)   C(4)-H(4A)   0.9800
表4.键角(Bond angles[°(deg)])
  原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)   原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)
  C(1’)-O(1’)-H(1F)   104.4(19)   C(4’)-C(5’)-C(6’)   108.30(17)
  C(1)-O(1)-H(1E)   104(2)   N(1’)-C(5’)-H(5’A)   109.5
  C(2’)-O(2’)-H(2E’)   112(3)   C(4’)-C(5’)-H(5’A)   109.5
  C(2)-O(2)-H(2F)   108(2)   C(6’)-C(5’)-H(5’A)   109.5
  C(3’)-O(3’)-H(3F)   116(2)   N(1)-C(5)-C(4)   109.3(2)
  C(3)-O(3)-H(3F)   111(3)   N(1)-C(5)-C(6)   111.3(2)
  C(4’)-O(4’)-H(4F)   103(3)   C(4)-C(5)-C(6)   109.92(19)
  C(4)-O(4)-H(4E)   104(2)   N(1)-C(5)-H(5A)   108.8
  C(7’)-O(5’)-H(5F)   112(3)   C(4)-C(5)-H(5A)   108.8
  C(7)-O(5)-H(5E)   110(3)   C(6)-C(5)-H(5A)   108.8
  C(9’)-O(6’)-H(6F)   110(3)   C(5’)-C(6’)-C(1’)   112.86(19)
  C(9)-O(6)-H(6E)   108(3)   C(5’)-C(6’)-H(6’A)   109.0
  C(10’)-O(7’)-H(7F)   108(3)   C(1’)-C(6’)-H(6’A)   109.0
  C(10)-O(7)-H(7E)   107(3)   C(5’)-C(6’)-H(6’B)   109.0
  H(8F)-O(8)-H(8E)   108(5)   C(1’)-C(6’)-H(6’B)   109.0
  C(8’)-N(1’)-C(5’)   114.70(19)   H(6’A)-C(6’)-H(6’B)   107.8
  原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)   原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)
  C(8’)-N(1’)-H(1D)   114.8(18)   C(1)-C(6)-C(5)   113.04(18)
  C(5’)-N(1’)-H(1D)   105.2(18)   C(1)-C(6)-H(6A)   109.0
  C(5)-N(1)-C(8)   115.0(2)   C(5)-C(6)-H(6A)   109.0
  C(5)-N(1)-H(1C)   109(2)   C(1)-C(6)-H(6B)   109.0
  C(8)-N(1)-H(1C)   108(2)   C(5)-C(6)-H(6B)   109.0
  O(1’)-C(1’)-C(7’)   107.34(18)   H(6A)-C(6)-H(6B)   107.8
  O(1’)-C(1’)-C(2’)   108.77(19)   O(5’)-C(7’)-C(1’)   109.30(18)
  C(7’)-C(1’)-C(2’)   110.21(17)   O(5’)-C(7’)-H(7’A)   109.8
  O(1’)-C(1’)-C(6’)   110.21(18)   C(1’)-C(7’)-H(7’A)   109.8
  C(7’)-C(1’)-C(6’)   110.9(2)   O(5’)-C(7’)-H(7’B)   109.8
  C(2’)-C(1’)-C(6’)   109.35(18)   C(1’)-C(7’)-H(7’B)   109.8
  O(1)-C(1)-C(6)   110.67(18)   H(7’A)-C(7’)-H(7’B)   108.3
  O(1)-C(1)-C(7)   105.0(2)   O(5)-C(7)-C(1)   111.3(2)
  C(6)-C(1)-C(7)   111.4(2)   O(5)-C(7)-H(7A)   109.4
  O(1)-C(1)-C(2)   109.24(18)   C(1)-C(7)-H(7A)   109.4
  C(6)-C(1)-C(2)   109.82(19)   O(5)-C(7)-H(7B)   109.4
  C(7)-C(1)-C(2)   110.58(19)   C(1)-C(7)-H(7B)   109.4
  O(2’)-C(2’)-C(3’)   111.97(18)   H(7A)-C(7)-H(7B)   108.0
  O(2’)-C(2’)-C(1’)   111.99(18)   N(1’)-C(8’)-C(9’)   107.2(2)
  原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)   原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)
  C(3’)-C(2’)-C(1’)   110.37(17)   N(1’)-C(8’)-C(10’)   113.1(2)
  O(2’)-C(2’)-H(2’A)   107.4   C(9’)-C(8’)-C(10’)   112.8(2)
  C(3’)-C(2’)-H(2’A)   107.4   N(1’)-C(8’)-H(8’A)   107.9
  C(1’)-C(2’)-H(2’A)   107.4   C(9’)-C(8’)-H(8’A)   107.9
  O(2)-C(2)-C(3)   109.10(18)   C(10’)-C(8’)-H(8’A)   107.9
  O(2)-C(2)-C(1)   109.95(19)   N(1)-C(8)-C(10)   109.2(2)
  C(3)-C(2)-C(1)   112.67(18)   N(1)-C(8)-C(9)   111.2(3)
  O(2)-C(2)-H(2A)   108.3   C(10)-C(8)-C(9)   110.5(2)
  C(3)-C(2)-H(2A)   108.3   N(1)-C(8)-H(8A)   108.6
  C(1)-C(2)-H(2A)   108.3   C(10)-C(8)-H(8A)   108.6
  O(3’)-C(3’)-C(2’)   113.05(17)   C(9)-C(8)-H(8A)   108.6
  O(3’)-C(3’)-C(4’)   109.54(18)   O(6’)-C(9’)-C(8’)   109.5(2)
  C(2’)-C(3’)-C(4’)   111.52(19)   O(6’)-C(9’)-H(9’A)   109.8
  O(3’)-C(3’)-H(3’A)   107.5   C(8’)-C(9’)-H(9’A)   109.8
  C(2’)-C(3’)-H(3’A)   107.5   O(6’)-C(9’)-H(9’B)   109.8
  C(4’)-C(3’)-H(3’A)   107.5   C(8’)-C(9’)-H(9’B)   109.8
  O(3)-C(3)-C(4)   108.5(2)   H(9’A)-C(9’)-H(9’B)   108.2
  O(3)-C(3)-C(2)   108.35(18)   O(6)-C(9)-C(8)   110.4(3)
  C(4)-C(3)-C(2)   112.33(19)   O(6)-C(9)-H(9A)   109.6
  原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)   原子-原子-原子(Atom-atom-atom)   角度(Angle)
  O(3)-C(3)-H(3A)   109.2   C(8)-C(9)-H(9A)   109.6
  C(4)-C(3)-H(3A)   109.2   O(6)-C(9)-H(9B)   109.6
  C(2)-C(3)-H(3A)   109.2   C(8)-C(9)-H(9B)   109.6
  O(4’)-C(4’)-C(5’)   109.51(16)   H(9A)-C(9)-H(9B)   108.1
  O(4’)-C(4’)-C(3’)   108.96(19)   O(7’)-C(10’)-C(8’)   111.1(2)
  C(5’)-C(4’)-C(3’)   113.00(19)   O(7’)-C(10’)-H(10A)   109.4
  O(4’)-C(4’)-H(4’A)   108.4   C(8’)-C(10’)-H(10A)   109.4
  C(5’)-C(4’)-H(4’A)   108.4   O(7’)-C(10’)-H(10B)   109.4
  C(3’)-C(4’)-H(4’A)   108.4   C(8’)-C(10’)-H(10B)   109.4
  O(4)-C(4)-C(3)   107.4(2)   H(10A)-C(10’)-H(10B)   108.0
  O(4)-C(4)-C(5)   111.65(19)   O(7)-C(10)-C(8)   113.6(2)
  C(3)-C(4)-C(5)   112.57(19)   O(7)-C(10)-H(10C)   108.8
  O(4)-C(4)-H(4A)   108.4   C(8)-C(10)-H(10C)   108.8
  C(3)-C(4)-H(4A)   108.4   O(7)-C(10)-H(10D)   108.8
  C(5)-C(4)-H(4A)   108.4   C(8)-C(10)-H(10D)   108.8
  N(1’)-C(5’)-C(4’)   110.52(19)   H(10C)-C(10)-H(10D)   107.7
  N(1’)-C(5’)-C(6’)   109.60(18)
表5.扭角(Torsion angles[°(deg)])
  原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)   角度(Angle)   原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)   角度(Angle)
  O(1’)-C(1’)-C(2’)-O(2’)   -61.7(2)   C(8)-N(1)-C(5)-C(4)   -152.5(2)
  C(7’)-C(1’)-C(2’)-O(2’)   55.7(2)   C(8)-N(1)-C(5)-C(6)   85.9(3)
  C(6’)-C(1’)-C(2’)-O(2’)   177.86(18)   O(4)-C(4)-C(5)-N(1)   52.4(3)
  O(1’)-C(1’)-C(2’)-C(3’)   63.7(2)   C(3)-C(4)-C(5)-N(1)   -68.4(3)
  C(7’)-C(1’)-C(2’)-C(3’)   -178.84(19)   O(4)-C(4)-C(5)-C(6)   174.9(2)
  C(6’)-C(1’)-C(2’)-C(3’)   -56.7(2)   C(3)-C(4)-C(5)-C(6)   54.0(3)
  O(1)-C(1)-C(2)-O(2)   -53.2(2)   N(1’)-C(5’)-C(6’)-C(1’)   64.1(2)
  C(6)-C(1)-C(2)-O(2)   -174.79(18)   C(4’)-C(5’)-C(6’)-C(1’)   -56.5(2)
  C(7)-C(1)-C(2)-O(2)   61.9(2)   O(1’)-C(1’)-C(6’)-C(5’)   -60.8(2)
O(1)-C(1)-C(2)-C(3) 68.7(2) C(7’)-C(1’)-C(6’)-C(5’)   -179.58(19)
  C(6)-C(1)-C(2)-C(3)   -52.9(2)   C(2’)-C(1’)-C(6’)-C(5’)   58.7(2)
  C(7)-C(1)-C(2)-C(3)   -176.2(2)   O(1)-C(1)-C(6)-C(5)   -65.1(3)
  O(2’)-C(2’)-C(3’)-O(3’)   -54.7(2)   C(7)-C(1)-C(6)-C(5)   178.4(2)
  C(1’)-C(2’)-C(3’)-O(3’)   179.77(18)   C(2)-C(1)-C(6)-C(5)   55.6(2)
  O(2’)-C(2’)-C(3’)-C(4’)   -178.69(18)   N(1)-C(5)-C(6)-C(1)   65.0(2)
  C(1’)-C(2’)-C(3’)-C(4’)   55.8(2)   C(4)-C(5)-C(6)-C(1)   -56.2(3)
  O(2)-C(2)-C(3)-O(3)   -65.5(2)   O(1’)-C(1’)-C(7’)-O(5’)   -63.3(2)
  C(1)-C(2)-C(3)-O(3)   172.1(2)   C(2’)-C(1’)-C(7’)-O(5’)   178.4(2)
  O(2)-C(2)-C(3)-C(4)   174.71(18)   C(6’)-C(1’)-C(7’)-O(5’)   57.1(3)
  C(1)-C(2)-C(3)-C(4)   52.3(3)   O(1)-C(1)-C(7)-O(5)   178.44(19)
  O(3’)-C(3’)-C(4’)-O(4’)   56.4(2)   C(6)-C(1)-C(7)-O(5)   -61.7(3)
  原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)   角度(Angle)   原子-原子-原子-原子(Atom-atom-atom-atom)   角度(Angle)
  C(2’)-C(3’)-C(4’)-O(4’)   -177.69(18)   C(2)-C(1)-C(7)-O(5)   60.7(3)
  O(3’)-C(3’)-C(4’)-C(5’)   178.37(18)   C(5’)-N(1’)-C(8’)-C(9’)   -154.8(2)
  C(2’)-C(3’)-C(4’)-C(5’)   -55.7(2)   C(5’)-N(1’)-C(8’)-C(10’)   80.3(3)
  O(3)-C(3)-C(4)-O(4)   64.1(2)   C(5)-N(1)-C(8)-C(10)   -123.2(3)
  C(2)-C(3)-C(4)-O(4)   -176.17(19)   C(5)-N(1)-C(8)-C(9)   114.6(3)
  O(3)-C(3)-C(4)-C(5)   -172.6(2)   N(1’)-C(8’)-C(9’)-O(6’)   -179.0(2)
  C(2)-C(3)-C(4)-C(5)   -52.9(3)   C(10’)-C(8’)-C(9’)-O(6’)   -53.9(3)
  C(8’)-N(1’)-C(5’)-C(4’)   -162.23(18)   N(1)-C(8)-C(9)-O(6)   -64.5(4)
  C(8’)-N(1’)-C(5’)-C(6’)   78.5(2)   C(10)-C(8)-C(9)-O(6)   174.1(3)
  O(4’)-C(4’)-C(5’)-N(1’)   56.0(2)   N(1’)-C(8’)-C(10’)-O(7’)   61.2(3)
  C(3’)-C(4’)-C(5’)-N(1’)   -65.6(2)   C(9’)-C(8’)-C(10’)-O(7’)   -60.6(3)
  O(4’)-C(4’)-C(5’)-C(6’)   176.11(18)   N(1)-C(8)-C(10)-O(7)   175.0(2)
  C(3’)-C(4’)-C(5’)-C(6’)   54.5(2)   C(9)-C(8)-C(10)-O(7)   -62.4(3)
表6.氢键键长和键角(Hydrogen-bond l engths
Figure G2007100730470D00101
and angles[°(deg)])
  D-H…A   d(D-H)   d(H…A)   d(D…A)   角度(DHA)
  O(3′)-H(3F)…O(4′)#1   0.82(3)   1.89(3)   2.709(3)   175(3)
  O(4′)-H(4F)…O(7′)#1   0.74(4)   1.99(4)   2.709(3)   162(4)
  O(7)-H(7E)…O(8)#2   0.80(4)   1.94(4)   2.722(3)   165(4)
  O(5′)-H(5F)…O(3)#2   0.91(6)   1.75(6)   2.649(3)   169(5)
  O(7′)-H(7F)…O(2′)#3   0.76(3)   2.01(3)   2.703(3)   152(3)
  O(2)-H(2F)…O(7)#3   0.89(3)   1.82(3)   2.706(3)   172(3)
  D-H…A   d(D-H)   d(H…A)   d(D…A)   角度(DHA)
  O(5)-H(5E)…O(1′)#4   0.81(4)   1.88(4)   2.679(3)   170(4)
  O(8)-H(8F)…O(1)#5   0.81(6)   1.97(6)   2.758(3)   165(5)
  O(6′)-H(6F)…O(8)#5   0.81(4)   1.89(4)   2.694(3)   173(4)
  O(2′)-H(2E′)…O(2)#6   0.81(4)   1.96(4)   2.751(3)   164(4)
  N(1′)-H(1D)…O(4′)   0.83(3)   2.35(3)   2.832(3)   117(2)
  O(1′)-(1F)…N(1′)   0.89(4)   1.85(3)   2.691(3)   157(3)
  N(1)-H(1C)…O(4)   0.96(3)   2.30(3)   2.813(3)   113(3)
  O(1)-H(1E)…N(1)   0.83(3)   2.01(3)   2.786(3)   154(3)
  O(4)-H(4E)…O(6’)   0.90(4)   1.88(4)   2.722(3)   154(3)
  O(8)-H(8E)…O(5)   0.90(5)   1.83(5)   2.714(3)   166(4)
  O(6)-H(6E)…O(5′)   1.10(7)   1.86(7)   2.889(3)   154(5)
通常，该结晶还可以通过其粉末的X-射线衍射位于2θ为9.64，16.08，18.34，19.26，21.92，22.42±0.2度的衍射峰所表征；还可以进一步通过位于2θ为12.70，18.92，20.10，20.40，21.22，24.58，26.20，32.86±0.2度的衍射峰所表征(见图3)。
从伏格列波糖半水合结晶的热重分析图线上(见图4)可以看出，该结晶在85℃开始失水，到119℃失水完全，失重3.39％，代表了失去0.5分子结晶水的过程。
在伏格列波糖半水合结晶的DSC图线上(见图5)，相应存在两个吸热峰，一个峰值在98.9℃，另一个在167.3℃。第一个峰代表了伏格列波糖半水合结晶失去结晶水的过程，与该结晶的TG图线上85-119℃失重3.39％的过程是相对应的；第二个位于167.3℃的峰表明失水后伏格列波糖的熔化过程，峰值所在温度与伏格列波糖无水结晶的熔点一致。
伏格列波糖半水合结晶的元素分析C10H21NO7·0.5H2O(理论值C，43.47；H8.03；N 5.07)实验值为C，43.50；H 8.04；N 5.10；与理论值符合得很好。
因此，上述特征可以很好地表征这种新型的伏格列波糖半水合结晶。
本发明还提供了一种制备该结晶的方法，具体地，将伏格列波糖粗品溶解在少量热水中，加入甲醇或乙醇，加热搅拌下加入活性炭脱色，过滤，向滤液中加入热的甲醇或乙醇或丙醇或异丙醇，搅拌下析出结晶，冷至室温后，过滤，40℃真空干燥12小时，得到白色的伏格列波糖半水合结晶。
更进一步地，该方法是将1份(重量份)伏格列波糖粗品溶解在1-3倍份热水中，优选2倍份；加入甲醇或乙醇1-3倍份，优选2倍份乙醇，加入活性炭在60℃脱色30分钟，过滤，滤液加入3-10倍份的50-70℃甲醇或乙醇，或正丙醇，或异丙醇，优选5倍份的60℃乙醇，搅拌下析出白色的结晶，自然冷至室温后，过滤，真空干燥后得到伏格列波糖半水合结晶。
对这种伏格列波糖半水合结晶进行了稳定性试验，结果(见试验实施例1中表7)表明，该结晶具有很好的稳定性，在通常情况下可以长期存放。
由于伏格列波糖半水合结晶制备工艺简单，节省溶剂，稳定性好，纯度高，结晶均匀性好，因此非常适合用于药物制剂的制备。因此本发明同时还提供了该伏格列波糖半水合结晶在药物制剂中的应用。具体地是含有伏格列波糖半水合结晶的药物组合物或药物制剂，它们可以被制成例如适合口服的各种形式，用于治疗糖尿病。优选的药物制剂剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂或混悬剂。
本发明所涉及的药物制剂配方中，除了伏格列波糖半水合结晶以外还包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，代表性的例子包括(但并不限于)：
一种或多种填充剂，如甘露醇、淀粉、改性淀粉、乳糖、葡聚糖、碳酸钙、磷酸盐。
一种或多种粘合剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、蔗糖、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶。
一种或多种崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、微晶纤维素等。
根据需要药物组合物的配方中还可以包括矫味剂如柠檬酸、阿斯帕坦等。
本发明的研究者同时还对这种新型伏格列波糖半水合结晶的失水进行了研究，发现伏格列波糖半水合结晶在室温至70℃均能保持较好的稳定性，不失去结晶水，在80-100℃则容易失去结晶水，变成伏格列波糖无水物，通过对该伏格列波糖无水物的粉末X-射线衍射、TG、DSC、IR、元素分析、比旋光度等测试发现该无水物也是一种伏格列波糖结晶形态，进一步通过与从无水乙醇中结晶出来的伏格列波糖无水结晶对比发现两者完全一致，并且相关理化常数与文献报道的数据也一致。因此本发明同时提供了一种制备伏格列波糖无水结晶的方法。其特征是将伏格列波糖半水合结晶在一定条件下真空干燥失去结晶水，同时发生晶型转变而获得伏格列波糖无水结晶。
具体地，该方法是将伏格列波糖半水合结晶在80-100℃真空干燥4-24小时，优选温度85-90℃，干燥时间优选8小时。
对这种通过伏格列波糖半水合结晶失水获得的伏格列波糖进行了稳定性试验，结果(见试验实施例2中表8)表明，该结晶具有很好的稳定性，在通常情况下可以长期存放。
本发明的积极效果是：一种新型伏格列波糖半水合结晶，该结晶的纯度很高，颗粒均匀性好，具有良好的稳定性，特别适合用于制剂生产；并且制备该结晶的工艺过程简单实用，所用溶剂量少，结晶迅速完全，收率较高；同时可以通过将伏格列波糖半水合结晶真空干燥失水制备伏格列波糖无水结晶，方法简单，获得的伏格列波糖无水结晶同样具有良好的稳定性，适合应用于药物制剂的生产。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。但是，实施例不对本发明构成任何限制。
附图说明
图1是伏格列波糖半水合结晶进行单晶X-射线衍射获得的分子立体图。
图2是伏格列波糖半水合结晶的晶体中分子晶胞堆积图，晶体结构中分子之间通过氢键相连。
图3是伏格列波糖半水合结晶粉末的X-射线衍射图。
图4是伏格列波糖半水合结晶热重分析图。
图5是伏格列波糖半水合结晶的差示扫描量热分析图。
图6是伏格列波糖半水合结晶的红外光谱图。
图7是通过伏格列波糖半水合结晶失水获得的伏格列波糖粉末的X-射线衍射图。
图8是通过伏格列波糖半水合结晶失水获得的伏格列波糖的热重分析图。
图9是通过伏格列波糖半水合结晶失水获得的伏格列波糖的差示扫描量热分析图。
图10是通过伏格列波糖半水合结晶失水获得的伏格列波糖的红外光谱图。
按照文献(J.Org.Chem.1992，57，3651)的方法我们直接制备了伏格列波糖的无水结晶，并通过粉末X-射线衍射、TG、DSC、IR、元素分析、比旋光度等对其结晶特征进行了表征，其特征与通过伏格列波糖半水合结晶失水获得的伏格列波糖结晶完全一致，说明通过伏格列波糖半水合结晶失水可以获得同文献报道完全一致的伏格列波糖结晶。
图11是参照文献从无水乙醇中得到的伏格列波糖无水结晶的粉末X-射线衍射图。
图12是参照文献从无水乙醇中得到的伏格列波糖无水结晶的热重分析图。
图13是参照文献从无水乙醇中得到的伏格列波糖无水结晶的差示扫描量热分析图。
图14是参照文献从无水乙醇中得到的伏格列波糖无水结晶的红外光谱图。
具体实施方式
检测条件：
1、单晶X-射线衍射
仪器型号：X-射线影像板系统AXIS-IV型，日本理学公司生产。
2、粉末X-射线衍射
粉末X-射线衍射所用的设备是日本理学公司的D/max-rC型，
X射线发射使用铜靶(X-Ray tube with Cu target anode)，
发散度(Divergence slits 1°)，接受缝隙(receiving slit 0.15mm)，散射度(Scatter slit 1°)，
管压40千伏(40KV)，管流50毫安(50mA)。
3、热重分析法
热重分析仪是NETZSCH TG209型，升温速度10℃/min。
4、差示扫描量热法
差示扫描量热仪是NETZSCH DSC204型。
进样重量：2.4mg
温度范围：30-200℃
加热速度：10℃/min
5、红外光谱
红外光谱仪是Bruker EQUINOX55型，采用溴化钾压片法测定。
实施例1(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-羟甲基-1，2，3，4-环己烷四醇半水合结晶(伏格列波糖半水合结晶)的制备
将四苄基伏格列波糖(300.0g，0.48mol)溶解于90％甲酸/甲醇(1∶19，6L)中，加入钯黑(60g)，在氮气保护下于室温反应12小时，过滤，用甲醇/水(1∶1)2L洗涤，滤液浓缩，残余用强酸性离子交换树脂(5L)吸附，水洗涤，然后用0.5N氨水洗脱，洗脱液蒸除水份后，加入无水乙醇2L，搅拌，过滤析出的浅灰色结晶，真空干燥12小时，得到110g伏格列波糖粗品。
将上述伏格列波糖粗品100g溶于200g热的纯水中，加入乙醇200g，活性炭10g，60℃加热30分钟脱色，过滤，滤液加入60℃乙醇500g，搅拌下析出结晶，自然冷至室温，过滤，40℃真空干燥12小时，得到伏格列波糖半水合结晶88g。[α]23 D+26.5°(c1，H2O)；元素分析：C10H21O7·0.5H2O，计算值(％)C 43.47，H 8.03，N 5.07；实验值(％)C 43.50，H 8.04，N 5.10；1H-NMR(D2O，400Hz)，δ：1.47(1H，dd，J＝2.8，15Hz)，2.01(1H，dd，J＝2.8，15Hz)，2.81(1H，m)，3.32-3.38(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.53-3.69(5H，m)，3.80(1H，t，J＝9.6Hz)。
该结晶的粉末X-射线衍射图、TG、DSC、红外图谱分别见图3-6。实施例2伏格列波糖半水合结晶的制备
将伏格列波糖粗品(制备方法同实施例1)100g溶于100g热的纯水中，加入甲醇100g，活性炭10g，60℃加热30分钟脱色，过滤，滤液加入50℃甲醇1000g，搅拌下析出结晶，自然冷至室温，过滤，40℃真空干燥12小时，得到85克伏格列波糖半水合结晶。
实施例3伏格列波糖半水合结晶的制备
将伏格列波糖粗品(制备方法同实施例1)100g溶于300g热的纯水中，加入乙醇300g，活性炭10g，60℃加热30分钟脱色，过滤，滤液加入70℃异丙醇300g，搅拌下析出结晶，自然冷至室温，过滤，40℃真空干燥48小时，得到90克伏格列波糖半水合结晶。
实施例4伏格列波糖无水结晶的制备
将10g伏格列波糖半水合结晶置于真空干燥箱中，保持温度85℃，真空度0.095Mpa，真空干燥8小时，得到9.65g白色粉末状结晶，为伏格列波糖无水结晶，熔点(mp)：164.2-165.6℃；[α]23 D+27.3°(c1，H2O)；元素分析：C10H21O7，计算值(％)C 44.93，H 7.92，N 5.24；实验值(％)C 45.25，H 8.08，N 5.29；
该失水结晶的粉末X-射线衍射图、TG、DSC、红外图谱分别见图7-10。
实施例5伏格列波糖无水结晶的制备
将5g伏格列波糖半水合结晶置于真空干燥箱中，保持温度80℃，真空度0.095Mpa，真空干燥24小时，得到4.83g白色粉末状结晶，为伏格列波糖无水结晶，熔点(mp)：164.1-165.5℃。
实施例6伏格列波糖无水结晶的制备
将5g伏格列波糖半水合结晶置于真空干燥箱中，保持温度100℃，真空度0.095Mpa，真空干燥4小时，得到4.82g白色粉末状结晶，为伏格列波糖无水结晶，熔点(mp)：164.0-165.6℃。
实施例7伏格列波糖无水结晶的制备
(参照文献J.Org.Chem.1992，57，3651方法)将2g伏格列波糖粗品和200ml无水乙醇混和回流30分钟，稍冷加入活性炭0.2g，回流15分钟，过滤，滤液冷至室温，将生成的白色粉末过滤，40℃真空干燥12小时，得到1.2g伏格列波糖无水结晶，熔点(mp)：164.1-165.7℃；[α]23 D+27.4°(c1，H2O)；元素分析：C10H21O7，计算值(％)C 44.93，H 7.92，N 5.24；实验值(％)C 45.24，H 8.06，N 5.32；
该伏格列波糖无水结晶的粉末X-射线衍射图、TG、DSC、红外图谱分别见附图11-14。
实施例8含有伏格列波糖半水合结晶片剂的制备
组分：
  伏格列波糖半水合结晶   0.207g
  甘露醇   70g
  微晶纤维素   20g
  交联聚维酮   6g
  柠檬酸   3g
  阿斯帕坦   1g
  硬脂酸镁   0.9g
按照组分量将伏格列波糖半水合结晶、甘露醇、微晶纤维素、柠檬酸、阿斯帕坦混合均匀后，过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片含有伏格列波糖半水合结晶的片剂，每片含有伏格列波糖(以无水物计)0.2毫克。
试验实施例1对伏格列波糖半水合结晶的稳定性考察
将该结晶在40℃放置15、30天，该结晶中伏格列波糖含量、杂质无明显变化(见表7)，表明该结晶具有较好的稳定性，在通常情况下可以长期存放。
表7伏格列波糖半水合结晶的40℃稳定性考察
Figure G2007100730470D00161
试验实施例2失水伏格列波糖结晶的稳定性考察
将通过伏格列波糖半水合结晶失水获得的伏格列波糖结晶和按照文献方法从无水乙醇中得到的伏格列波糖无水结晶在40℃放置15、30天，两者含量和杂质均无明显变化，显示两者具有同样良好的稳定性(试验数据见表8)，该两种结晶无明显区别。
表8失水伏格列波糖结晶的40℃稳定性考察
Figure G2007100730470D00171

Claims (4)

1.一种伏格列波糖半水合结晶，其特征在于，该结晶中每分子伏格列波糖结合有0.5分子结晶水；分子式为：C10H21NO7·0.5H2O；
(1)该伏格列波糖半水合结晶属于正交晶系，P2(1)2(1)2(1)空间群，晶胞参数为a＝9.877(2)
Figure F2007100730470C00011
b＝9.905(2)
Figure F2007100730470C00012
c＝26.760(5)
Figure F2007100730470C00013
α＝90°β＝90°γ＝90°，R值为0.0324；该分子的空间立体结构如图1所示；分子在A方向的晶胞堆积图如图2所示，该图中显示分子间通过氢键相连接；
(2)该伏格列波糖半水合结晶具有如图3所示的X-射线衍射图谱；
(3)该伏格列波糖半水合结晶具有如图4所示的热重分析图，图中显示该结晶常压下在85±1℃开始失去结晶水；
(4)该伏格列波糖半水合结晶具有如图5所示的差示扫描量热分析图，图中显示有2个吸热峰，峰值分别位于98.9±1℃和167.3±10℃；
(5)该伏格列波糖半水合结晶具有如图6所示的红外光谱图。
2.权利要求1所述伏格列波糖半水合结晶的制备方法，其特征是将1重量份伏格列波糖粗品溶解在1-3倍份热水中；加入甲醇或乙醇1-3倍份；加入活性炭在60℃脱色30分钟，过滤；滤液加入3-10倍份的50-70℃甲醇或乙醇或正丙醇或异丙醇；搅拌下析出白色的结晶，过滤，真空干燥后得到伏格列波糖半水合结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的热水选2倍份；所述的甲醇或乙醇选2倍份；所述的滤液选5倍份的60℃乙醇加入。
4.含有如权利要求1所述的伏格列波糖半水合结晶及其它药学上可以接受的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物或药物制剂。
CN2007100730470A 2007-01-26 2007-01-26 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用 Expired - Fee Related CN101007771B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007100730470A CN101007771B (zh) 2007-01-26 2007-01-26 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用
PCT/CN2007/003439 WO2008092327A1 (fr) 2007-01-26 2007-12-04 Cristaux demi-hydratés de voglibose, leur procédé de préparation, et préparation pharmaceutique les contenant

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007100730470A CN101007771B (zh) 2007-01-26 2007-01-26 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101007771A CN101007771A (zh) 2007-08-01
CN101007771B true CN101007771B (zh) 2010-06-02

Family

ID=38696474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007100730470A Expired - Fee Related CN101007771B (zh) 2007-01-26 2007-01-26 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101007771B (zh)
WO (1) WO2008092327A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101007771B (zh) * 2007-01-26 2010-06-02 无锡药兴医药科技有限公司 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用
CN105963280B (zh) * 2016-06-30 2018-11-06 合肥华方医药科技有限公司 一种伏格列波糖口腔速溶膜及其制备方法
CN110317142B (zh) * 2019-07-18 2023-03-28 植恩生物技术股份有限公司 一种伏格列波糖的制备方法
CN115340465B (zh) * 2022-10-20 2023-01-03 中孚药业股份有限公司 一种伏格列波糖的合成方法
CN115938519B (zh) * 2022-12-29 2023-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 一种电子结构精修模型的新方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861574A (zh) * 2005-05-09 2006-11-15 上海三维制药有限公司 伏格列波糖纯化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005092834A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the purification of voglibose and intermediates thereof
CN100348604C (zh) * 2004-12-24 2007-11-14 上海天伟生物制药有限公司 胺基糖的晶体
CN101007771B (zh) * 2007-01-26 2010-06-02 无锡药兴医药科技有限公司 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861574A (zh) * 2005-05-09 2006-11-15 上海三维制药有限公司 伏格列波糖纯化方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hiroshi Fukase,et al..Synthesis of Valiolamine and Its N-Substituted DerivativesAO-128,Validoxylamine G,and Validamycin G via Branched-Chain Inosose Derivatives.Journal of organic Chemistry57 13.1992,57(13),3651-3658. *
HiroshiFukase et al..Synthesis of Valiolamine and Its N-Substituted DerivativesAO-128

Also Published As

Publication number Publication date
CN101007771A (zh) 2007-08-01
WO2008092327A1 (fr) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101007771B (zh) 伏格列波糖半水合结晶、制备方法及其在药物制剂中的应用
EP3327025B1 (en) Crystalline form a of rebaudioside d, and preparation method and application therefor
WO2024037392A1 (zh) 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法
CN103570621B (zh) 一种（-）-石杉碱甲的制备
CN106995397A (zh) R‑氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途
CN101671315A (zh) 非布索坦的新晶型及其制备方法
CN113651770B (zh) 一种依帕司他晶型及其制备方法和应用
CN108290891A (zh) 一种利格列汀晶型及其制备方法
CN102070541B (zh) 来曲唑i型结晶及其制备方法
CN105481791A (zh) 一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用
CN101429154B (zh) 无水阿维莫泮及其药物组合物
CN102924303B (zh) 盐酸他喷他多晶型c及其制备方法和应用
CN101289418B (zh) 米格列醇晶体及其制备方法
CN100516080C (zh) 3,4’,5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的晶型
CN106317140B (zh) 京尼平苷酸的新晶型及其制备方法和应用
CN103254088B (zh) 盐酸他喷他多晶型d及其制备方法和应用
CN115403538B (zh) 一种依帕司他晶型及其制备方法和应用
CN102512388B (zh) 格列美脲口腔崩解药物组合物
CN103588652B (zh) 4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用
CN102442971B (zh) 非布司他的晶型及其制备方法
CN114630668B (zh) 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途
CN101613385B (zh) 3,4',5-三羟基茋-3-β-D-葡萄糖苷的晶型
CN109678753A (zh) 一种乌苯美司ε新晶型及其制备方法与用途
CN101891777A (zh) 米格列醇中间体n-羟乙基葡萄糖胺的制备方法
CN101781192B (zh) 索法酮的晶型ⅵ及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WUXI YAOXING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SHENZHEN CITY YAOXING BIOLOGICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD.

Effective date: 20100318

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 518052 ROOM 3-101, EAST AREA, NANYUAN NEW VILLAGE, NANGUANG ROAD, NANSHAN DISTRICT, SHENZHEN CITY, GUANGDONG PROVINCE TO: 214401 NO.9, MINPU ROAD, QINGYANG TOWN, JIANGYIN, WUXI CITY, JIANGSU PROVINCE, CHINA

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20100318

Address after: 214401 Chinese Jiangsu city of Wuxi province Jiangyin Qingyang Zhen Min Cape Road No. 9

Applicant after: Pharmaxyn Lab Ltd.

Address before: 518052 Guangdong city of Shenzhen province Nanshan District South Road Nanyuan Village East Room 3-101

Applicant before: Yaoxing Biological Sci-Tech Development Co., Ltd., Shenzhen

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 214401 Jiangsu city of Wuxi province Jiangyin Qingyang Zhen Min Cape Road No. 9

Patentee after: Jiangsu pharmaceutical Limited by Share Ltd

Address before: 214401 Jiangsu city of Wuxi province Jiangyin Qingyang Zhen Min Cape Road No. 9

Patentee before: Pharmaxyn Lab Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100602

Termination date: 20170126