CN100348604C - 胺基糖的晶体 - Google Patents

Abstract

本发明公开了化合物(+)-1L-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-(羟甲基)-1，2，3，4-环己呋喃(也称为伏格列波糖)的晶体及其制法。还公开了含该晶体的药物组合物。本发明的伏格列波糖晶体具有优异的稳定性，特别适用于治疗糖尿病。

Description

胺基糖的晶体

技术领域

本发明涉及胺基糖的晶体，更具体地涉及伏格列波糖的晶体及其制法和用途。

背景技术

糖尿病是一组由遗传因素及环境因素引起的临床综合症。它可以引起糖、蛋白质、脂肪、继发性的水、电解质代谢紊乱及酸碱平衡失调的内分泌代谢紊乱，严重者会引起病人的慢性血管及神经并发症，使病人致残或死亡。近年来，随着糖尿病患病人数大量增加，糖尿病治疗药物的开发已成为药物研发的重点领域。

糖尿病依据其发病基理主要分为两型，I型糖尿病为胰岛素依赖型，主要是由于胰岛β细胞破坏致使血液中胰岛素含量偏低引发；II型糖尿病为非胰岛素依赖型，是糖尿病中最为常见的一类，在糖尿病人中约占到90％，而且此类糖尿病的发病率在我国正在迅速上升，发病年龄也日趋年轻化。

糖尿病并发症是引起糖尿病患者死亡的主要因素，所以对于糖尿病的治疗的首要任务就是控制各种并发症的发生。流行病学研究表明，高血糖是引起各类并发症的主要因素，因此调节糖尿病患者的血糖浓度是预防并发症的主要途径。近来的一系列临床研究表明，餐后血糖水平与空腹血糖水平两个血糖指标中，餐后血糖水平是与血管并发症相关的主要因素。因此开发控制餐后血糖的药物成为糖尿病治疗药物的研发热点。

α-葡糖苷酶抑制剂是在上世纪八十年代开始发展起来的一类新的药物，它通过抑制小肠上皮绒毛膜刷状沿上的多种酶而起作用。在人类日常饮食中，糖类约占总能量摄入的一半以上，食物中的糖类化合物多以多糖和二糖形式存在。在体内，多糖及二糖须经多种酶降解成单糖后才能被人体吸收，α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶(包括蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等)、α-半乳糖酶是降解多糖及二糖的常见酶。这些酶都分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上。α-葡糖苷酶抑制剂通过竞争性抑制α-糖苷酶的作内来减少糖类的降解，延缓糖类的吸收。从而有效地降低糖尿病人餐后的血糖浓度，达到控制血糖的目的。

伏格列波糖是属于α-葡糖苷酶抑制剂，由日本武田药品工业株式会社研制，于1994年在日本上市，其化学名称是：(+)-1L-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-(羟甲基)-1，2，3，4-环己呋喃。它的分子结构式由式(I)表示。

结构式(I)

目前仅已制备呈无定形形式的伏格列波糖。然而，用非晶形化合物生产药物过程中不利于达到药品管理机构所要求的纯度水平和均匀性。例如，在制备伏格列波糖的过程中，通常采用冻干的方法。但是在冻干法中仅仅使溶液中的溶剂被去除，而溶液中的杂质仍然与伏格列波糖结合在一起，因此导致纯度水平和均匀性较低。此外，目前的非晶体形式的伏格列波糖的稳定性不能令人满意。

因此，本领域迫切需要开发稳定性好的伏格列波糖的晶体。

发明内容

本发明的目的就是提供一种伏格列波糖晶体，它的稳定性好，因而有助于改善生物利用度。

在本发明的第一方面，提供了一种下式所示的伏格列波糖的晶体，

所述晶体在下述2θ角有特征峰：13.4、14.7、15.4、17.4、20.0、21.8、23.3、24.5、26.0、和27.1±0.2°。

在另一优选例中，其中所述晶体的熔点为164-168摄氏度。

在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有本发明所述的伏格列波糖晶体和药学上可接受的载体。

在本发明的第三方面，提供了一种制备本发明所述的药物组合物的方法，包括步骤：将本发明所述的伏格列波糖晶体与药学上可接受的载体混合在一起。

在本发明的第四方面，提供了所述的伏格列波糖晶体在制备药物方面的用途。在另一优选例中，所述的药物用于治疗糖尿病。

在本发明的第五方面，提供了本发明所述的伏格列波糖晶体的制备方法，包括步骤：

a.将伏格列波糖溶于水中，获得伏格列波糖的水溶液；

b.将伏格列波糖的水溶液冷却至并置于-60至0摄氏度，获得伏格列波糖的冷冻液；

c.将b中所得冻结液置于冷冻干燥机中冷冻干燥，获得伏格列波糖冻干物；

d.将c所得伏格列波糖冻干物中加入乙醇，乙醇加入量为每克伏格列波糖冻干物中加入乙醇2-200毫升，加热至35-90摄氏度；

e.冷却步骤d的溶液，使伏格列波糖晶体析出，获得伏格列波糖晶体。

在另一优选例中，其中步骤a中所述的伏格列波糖的水溶液的浓度在1-100克/升。

在另一优选例中，其中步骤b中所述的伏格列波糖水溶液的冷却温度在0摄氏度到-60摄氏度。

在另一优选例中，其中步骤e中所述的冷却温度为-20摄氏度到20摄氏度。

在另一优选例中，其中步骤b中所述的冷却温度为-40摄氏度到-10摄氏度。

附图说明

图1是本发明的ZZ晶体的X射线粉末衍射图，所述纵坐标显示以cps表示的X射线强度，所述横坐标显示以2θ表示的衍射角。

具体实施方式

本发明人经过研究意外发现，一种伏格列波糖晶体不仅易于达到药品管理机构所要求的纯度水平和均匀性，而且其稳定性出乎意料地好，因此特别适合用作制备药物的伏格列波糖原料。在此基础上完成了本发明。

如本文所用，术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。

X射线多晶衍射又称为X射线粉末衍射，当X光透过晶体可以产生一系列的衍射，在实验室中使用X射线衍射仪即可获得X射线衍射图谱，在图谱中，不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结构的原子团所决定的，不同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同，因此可以使用X射线衍射图谱来确定晶体的构造，即晶型。

测定晶体的X-射线衍射图谱所采用的方法是本领域已知的。例如使用Bruker D8 advanced型的X-射线粉末衍射仪，测定时以2°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射靶。

当物质以非晶体形式存时，在受热过程中则不具有确切的熔点。本发明的纯晶体则具有确切的熔点，即晶体在受热过程中会在一个较窄的温度范围内由固体转为液相。

本发明的伏格列波糖晶体具有特定的晶体形态。这种晶体的X-射线衍射图具有特定的特征峰。具体地，本发明的伏格列波糖的晶体，在X-射线粉末衍射图谱中具有以下一系列的特征2θ吸收峰：13.4、14.7、15.4、17.4、20.0、21.8、23.3、24.5、26.0和27.1±0.2°。更佳地，所述的晶体具有与附图1基本上一致的X光衍射图。

此外，本发明公开的伏格列波糖还具有确切的熔点，范围在164-168摄氏度。另外，本发明的伏格列波糖晶体还包括结晶水合形式。

本发明还提供了一种制备所述晶体的方法。通常该制备方法包括以下步骤：

a.将伏格列波糖溶于水中，制得伏格列波糖的水溶液；

b.将伏格列波糖的水溶液置于低温下使水溶液冻结，获得冷冻液；

c.将b中所得冻结液置于冷冻干燥机中冷冻干燥，获得伏格列波糖冻干物；

d.将c所得伏格列波糖冻干物中加入乙醇，并加热至35摄氏度到90摄氏度；

e.冷却步骤d的溶液，使伏格列波糖晶体析出，获得伏格列波糖晶体。

其中，步骤a中伏格列波糖的浓度可以在1克/升到100克/升，优选的方法是将浓度维持在5克/升到40克/升。

其中，步骤b中伏格列波糖水溶液冻结的温度可以在0摄氏度到-60摄氏度，优选的方法是-10摄氏度到-40摄氏度。

其中，步骤d中乙醇的加量可以是每克伏格列波糖冻干物中加入乙醇2毫升到200毫升，优选的方法是每克伏格列波糖冻干物加入乙醇10毫升到50毫升。优选的乙醇溶液的加热温度是60-80摄氏度。

其中，步骤e中伏格列波糖的冷却温度为-20摄氏度至20摄氏度，优选的冷却温度为0-5摄氏度。

本发明同时也涉及包含有结晶体伏格列波糖的药物组合物或药物制剂，它们可以被制成例如适于口服或注射的各种形式，以用于治疗糖尿病。优选的药用制剂剂型可以是片剂、胶囊、微粒剂以及混悬剂。

本发明所涉及的药物制剂配方中，除了伏格列波糖以外还包括药学上可接受的载体、赋型剂和/或稀释剂。代表性的例子包括(但并不限于)：

一种或多种填充剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖、葡聚糖、碳酸钙、磷酸盐、硫酸盐；

一种或多种粘结剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、葡聚糖、微晶纤维素、蔗糖、聚醚多元醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁；

一种或多种崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉、微晶纤维素等。

此外，如果有需要，药物组合物的配方中还可以包括表面活性剂和色素。

本发明的主要优点在于：本发明的晶体制备采用特定的结晶法时，由于所需要的特定的分子选择性地结合到晶体中，而杂质则留在溶液中，从而得到的伏格列波糖晶体具有高纯度。本发明的结晶形态的伏格列波糖较非结晶形态的的伏格列波糖具有更好的化学与物理稳定性。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1

将1克伏格列波糖溶于20毫升水中，然后将所得水溶液置于-20摄氏度，5小时后，将冻结物移入冷冻干燥机中，在-20摄氏度下冷冻干燥48小时，然后升温至20摄氏度，继续干燥4小时，然后结束冷冻干燥过程，将所得伏格列波糖冻干物移出冷冻干燥机，并加入40毫升乙醇，然后于70-80摄氏度下加热搅拌2小时。结束后将溶液冷却至5摄氏度，伏格列波糖晶体析出，然后过滤收集晶体，置真空干燥箱中干燥，得伏格列波糖的白色晶体0.81克。

使用Bruker D8 advanced型的X-射线粉末衍射仪，对该白色伏格列波糖进行X光衍射测定，测定时以2°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射靶。结果获得图1所述的衍射图谱。它在下述2θ角有特征峰：13.4、14.7、15.4、17.4、20.0、21.8、23.3、24.5、26.0、和27.1±0.2°。

用常规方法测定熔点，测得的熔点为165-167摄氏度。

实施例2

将10克伏格列波糖溶于250毫升水中，然后将所得水溶液置于-25摄氏度，5小时后，将冻结物移入冷冻干燥机中，在-20摄氏度下冷冻干燥48小时，然后升温至20摄氏度，继续干燥10小时，然后结束冷冻干燥过程，将所得伏格列波糖冻干物移出冷冻干燥机，并加入500毫升乙醇，然后于65-70摄氏度下加热搅拌2小时。结束后将溶液冷却至0摄氏度，伏格列波糖晶体析出，然后过滤收集晶体，置真空干燥箱中干燥，得伏格列波糖的白色晶体9.2克。

使用Bruker D8 advanced型的X-射线粉末衍射仪，对该白色伏格列波糖进行X光衍射测定，测定时以2°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射靶。获得的衍射图谱与实施例1的相同，在下述2θ角有特征峰：13.4、14.7、15.4、17.4、20.0、21.8、23.3、24.5、26.0、和27.1±0.2°。

用常规方法测定熔点，测得的熔点为165-167摄氏度。

比较例1

将1克伏格列波糖溶于20毫升水中，然后将所得水溶液置于-20摄氏度，5小时后，将冻结物移入冷冻干燥机中，在-20摄氏度下冷冻干燥48小时，然后升温至20摄氏度，继续干燥4小时，然后结束冷冻干燥过程，将所得伏格列波糖冻干物移出冷冻干燥机，得伏格列波糖冻干粉0.98克。

实施例4

纯度和稳定性测试

在本实施例中，对比较例与实施例所得样品的纯度与稳定性进行比较。方法如下：

分别取比较例1、实施例1、和实施例2的样品，密闭置于40℃保温放置7天，然后分析样品的杂质含量。

结果见下表：

	试验条件
			样品	起始杂质含量	40℃，7天杂质含量
比较例1	0.5％	3.5％
			实施例1	0.2％	0.2％
实施例2	0.1％	0.1％

由表中数据可见，伏格列波糖晶体具有更高的纯度，而且长时间放置的情况下(尤其是在较高温度下放置时)具有优异稳定性。

应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种下式所示的伏格列波糖的晶体，

其特征在于，所述晶体在X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：13.4、14.7、15.4、17.4、20.0、21.8、23.3、24.5、26.0、和27.1±0.2°，并且

所述晶体的熔点为164-168摄氏度。

2.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1所述的晶体和药学上可接受的载体。

3.一种制备权利要求2所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1所述的晶体与药学上可接受的载体混合在一起。

4.权利要求1所述的伏格列波糖晶体的用途，其特征在于，用于制备药物。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的药物用于治疗糖尿病。

6.一种权利要求1所述的伏格列波糖晶体的制备方法，其特征在于，包括步骤：

a.将伏格列波糖溶于水中，获得伏格列波糖的水溶液；

b.将伏格列波糖的水溶液冷却至并置于-60至0摄氏度，获得伏格列波糖的冷冻液；

c.将b中所得冻结液置于冷冻干燥机中冷冻干燥，获得伏格列波糖冻干物；

d.将c所得伏格列波糖冻干物中加入乙醇，乙醇加入量为每克伏格列波糖冻干物中加入乙醇2-200毫升，加热至35-90摄氏度；

e.冷却步骤d的溶液，使伏格列波糖晶体析出，获得伏格列波糖晶体。

7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤a中所述的伏格列波糖的水溶液的浓度在1-100克/升；其中步骤b中所述的伏格列波糖水溶液的冷却温度在0摄氏度到-60摄氏度。

8.根据权利要求6所述的方法，其中步骤e中所述的冷却温度为-20摄氏度到20摄氏度。

9.根据权利要求6所述的方法，其中步骤b中所述的冷却温度为-40摄氏度到-10摄氏度。

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