CN116478087A - 一种匹可硫酸钠中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种匹可硫酸钠中间体的精制方法，针对中间体4,4’‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚粗品中异构体杂质I难以除去以及收率偏低的问题，在精制的过程中，利用中间体与异杂质I与特定的成盐剂进行成盐反应时，所得成盐产物在醇溶剂中的溶解性不同，并控制成盐剂的用量和成盐反应的温度，将所得成盐产物在碱性条件下析出，可得到高纯度的4,4’‑(2‑吡啶亚甲基)‑双酚，总收率达到75％以上，纯度达到99％，异构体杂质I小于0.5％，实现了中间体与杂质I的有效分离。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及一种匹可硫酸钠中间体的精制方法。
背景技术
匹可硫酸钠(Sodium Picosulfate)，是临床上常用的缓泻剂，作用方式独特，该药物经结肠菌群产生的酶代谢后产生活性成分二酚类物质，可以直接大肠粘膜，促进肠道蠕动并抑制肠道中的水分吸收，显示导泻作用；
匹可硫酸钠导泻作用温和，适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排泄、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置、肠管内容物排除等。
匹可硫酸钠化学名称为4,4’-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，该药物首先是意大利DeAngeli公司开发，后由日本帝人制药公司引进开发，并于1980年5月以Laxoberon的商品名称获得上市许可；
目前报道的匹可硫酸钠的制备方法主要有以下几种：
方法一(专利CN105175317A)：
以2-氯苯酚和2-吡啶甲醛为原料，进行缩合反应，通过镍铝合金还原得到4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚，再用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理得到匹可硫酸钠。然而以2-氯苯酚和2-吡啶甲醛缩合后，无法避免地产生4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的同分异构体副产物，且难以除去，导致最终产物纯度较低；镍铝合金还原脱氯时，放出大量氢气，不利于安全生产。
方法二(专利CN103086957A、CN113354574A)：
以比沙可啶为起始原料，氢氧化钠水解，再采用吡啶为溶剂磺酯化和成盐，得到匹可硫酸钠。该方法起始物料不易获得，价格较高，生产成本较高；
方法三(专利US2827465)：
以4，4’-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为原料，发生亲核取代反应，得到4,4’-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，使用48％氢溴酸回流，使氰基水解并脱掉甲基，得到4,4’-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙酰胺，然后在碳酸钾水溶液中加热回流，得到4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚，最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理得到匹可硫酸钠。该合成方法，操作较为复杂，原料不易得到，不适合工业生产。
方法四(专利CN105294544B和CN105884678A)：
以苯酚和2-吡啶甲醛进行缩合，然后使用氯磺酸对酚羟基进行硫酸酯化反应，最后加入氢氧化钠成盐得到匹可硫酸钠。专利CN105294544B中是采用苯酚和吡啶甲醛在无溶剂环境下进行的非均相反应，在低温反应体系下，反应物将会比较粘稠，搅拌不便，对生产设备有很高要求。而专利CN105884678A中虽然使用三氯甲烷作溶剂，解决了反应不均匀的问题，但是后续的提纯工艺较为复杂，生产成本较高。
方法四中采用苯酚和2-吡啶甲醛进行缩合时，产物的收率较低，主要杂质为位置异构体杂质I：4,2’-(2-吡啶亚甲基)-双酚，由于是同分异构体性质比较接近，导致精制困难。
例如，专利CN 113387877 A中采用苯酚和2-吡啶甲醛为原料，在酸性条件下进行缩合反应制备中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚，在中间体精制的过程中采用甲醇和乙酸乙酯的混合物进行重结晶，可以控制异构体杂质4,2’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的含量在0.5％以下，但是中间体的收率仅仅在60～70％，收率低，不适合工业化大生产。
专利CN 112851574 A中通过向苯酚的乙腈溶液中先后滴加浓硫酸、2吡啶甲醛进行反应，反应淬灭后调碱，再中和分散结晶，并用有机醇对其粗品进行精制，收率仅仅为50％左右，收率太低。
因此，探索简单、收率高，后处理简单的匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的精制方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，针对匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品中异构体杂质4,2’-(2-吡啶亚甲基)-双酚难以除去以及收率偏低的问题，提供一种匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的精制方法。
本发明的技术方案如下：
一种匹可硫酸钠中间体的精制方法，它包括以下步骤：
(1)粗品的制备：以吡啶-2-甲醛和苯酚为原料，在浓硫酸的作用下进行缩合反应，所得反应液加水淬灭后，在温度为15～30℃的条件下，将所得混合溶液调节pH至8～9，过滤，干燥得到中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品；
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品溶解于醇溶剂中，加入成盐剂在15～35℃进行成盐反应，所得反应液降温至-10～10℃，过滤，所得成盐产物洗涤后分散于水中，调节混合溶液的pH至8～9，再次过滤，洗涤，干燥，得到4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品；
其中，在步骤(1)中，4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品中包含杂质I，其结构式如下：
对于本发明而言，中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品中主要杂质为异构体杂质I，由于杂质为目标产物的异构体，结构及其相似，采用简单的重结晶的方式难以除去，从而导致目标产物4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的收率较低，本发明提供的精制方法的重点在于除去杂质I。
本发明是针对中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品中杂质I难以除去的问题，将所得粗品在精制的过程中，利用中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚与异构体杂质I与特定的成盐剂进行成盐反应时，所得成盐产物在醇溶剂中的溶解性不同，提供一种除去杂质I的方法，并控制成盐剂的用量和成盐反应的温度，成盐反应后，将所得反应液降温，在碱性条件下析出，可得到高纯度的4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚，总收率达到75％以上，纯度达到99％，异构体杂质I小于0.5％，实现了中间体与杂质I的有效分离。
在步骤(2)中，在粗品精制的过程中，本发明选择的成盐剂为对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸，在成盐反应时，所得成盐产物在醇溶剂中的溶解性不同，实现了中间体与杂质I的有效分离。在一种优选方案中，成盐剂为对甲苯磺酸。
对于本发明而言，在精制的过程中，需要严格控制成盐剂的用量，成盐剂的用量过低，无法除去粗品中的杂质I，使得精制的效果不佳；而成盐剂的用量过高，不仅使得杂质I与成盐剂进行成盐反应，而且导致中间体与过量较多的成盐剂进行成盐反应，从而导致收率较低，难以解决现有技术中普遍存在的收率偏低的问题，导致精制的效果欠佳。
在步骤(2)中，在精制的过程中，成盐剂与粗品的质量比为0.3～1.0:1，可以但不局限于0.3:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1、0.6:1、0.65:1、0.7:1、0.74:1、0.75:1、0.8:1、0.9:1或1.0:1，为了取得更好的效果，成盐剂与粗品的质量比为0.45～0.8:1。进一步优选地，成盐剂与粗品的质量比为0.65～0.74:1。
需要注意的是，在步骤(2)中，成盐反应后，将所得反应液降温，在碱性条件下析出，需要严格控制混合溶液的pH至8～9，例如，通过添加氢氧化钠调节pH值，当pH值过大时，成盐产物中羟基会与氢氧化钠形成钠盐溶于水中无法完全析出影响收率；pH过小时，成盐产物会再次与成盐剂进行二次成盐，所得产物易溶于水中无法完全析出影响收率。
在步骤(2)中，成盐反应后，将所得反应液降温，降温的温度为-10～10℃，可以但不局限于-10～-5℃、-10～0℃、0～5℃或0～10℃，优选地，将所得反应液降温0～10℃。
在步骤(2)中，在精制的过程中，将步骤(1)中所得粗品溶解于醇溶剂中，其中，醇溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇，优选地，醇溶剂为无水乙醇。
在步骤(2)中，在精制的过程中，进行成盐反应时，反应温度为15～35℃，可以但不局限于15℃、18℃、20℃、25℃、30℃、35℃，为了取得更好的效果，成盐反应的温度为20～30℃。
进一步地，成盐反应的时间为20～60min，可以但不局限于20min、30min、40min、50min或60min，优选地，成盐反应的时间为30min。
在一种优选方案中，粗品与醇溶剂的质量体积比为1:5～30g/ml，可以但不局限于1:5g/ml、1:8g/ml、1:10g/ml、1:12g/ml、1:15g/ml、1:18g/ml、1:20g/ml、1:25g/ml或1:30g/ml，为了取得更好的效果，粗品与醇溶剂的质量体积比为1:10～25g/ml，进一步优选地，粗品与醇溶剂的质量体积比为1:15g/ml。
对于本发明而言，在步骤(1)中，进行缩合反应时，反应温度为10～30℃，可以但不局限于10℃、15℃、18℃、20℃、25℃或30℃℃，为了取得更好的效果，缩合反应的温度为15～25℃。
进一步地，缩合反应的时间为1～4h，优选地，缩合反应的时间为2h。
在步骤(1)中，进行缩合反应时，吡啶-2-甲醛与苯酚的摩尔比为1:1.5～3.5，可以但不局限于1:1.5、1:2.0、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:2.8、1:3.0、1:3.2或1:3.5，为了取得更好的效果，吡啶-2-甲醛与苯酚的摩尔比为1:2.5～3.0，进一步优选地，吡啶-2-甲醛与苯酚的摩尔比为1:2.7。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明针对中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品中异构体杂质I难以除去以及收率偏低的问题，提供一种匹可硫酸钠中间体的精制方法，在精制的过程中，利用中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚与异杂质I与特定的成盐剂进行成盐反应时，所得成盐产物在醇溶剂中的溶解性不同，并控制成盐剂的用量和成盐反应的温度，将所得成盐产物在碱性条件下析出，可得到高纯度的4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚，总收率达到75％以上，纯度达到99％，异构体杂质I小于0.5％，实现了中间体与杂质I的有效分离。
附图说明
图1是本发明实施例1中匹可硫酸钠中间体粗品HPLC图谱；
图2是本发明实施例1中匹可硫酸钠中间体精制品HPLC图谱。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的匹可硫酸钠中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的精制方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
本发明采集数据方法：
高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取4.63g十二水合磷酸氢二钠和0.2g十六烷基三甲基溴化铵，加水至1000ml，用磷酸调节pH至7.5)为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱如下；检测波长为263nm；柱温为40℃；进样体积为40μl。溶解待测样品的溶剂为流动相A-乙腈混合溶液(体积比为55:45)。
实施例1：中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
(1)粗品的制备：在1L的三口瓶中，加入苯酚47.4g(0.504mol)、乙腈56mL，在搅拌的过程中，将所得混合溶液降温至0～5℃，滴加60.5g浓硫酸，滴完后，控温在5～15℃滴加由20mL乙腈和20.0g(0.187mol，)吡啶-2-甲醛组成的混合物，滴完后，在15～25℃的条件下搅拌反应2h，待反应完成后，加水50mL淬灭，控温在15～30℃的条件下滴加20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，待固体析出，过滤，干燥，得到类白色固体46.4g(0.167mol)，即为中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，收率为89.3％，纯度为94.55％，杂质I的含量为3.58％，具体色谱图见图1。
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品46g置于1L三口瓶中，加入690mL无水乙醇，加热至全溶，再加入对甲苯磺酸34g(w:w＝1:0.74)，在20～30℃的条件下，在搅拌的过程中进行成盐反应30min，所得反应液降温至0～10℃，过滤，淋洗，所得固体分散于920mL水，搅拌至全溶，用20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，过滤，水洗，干燥，得白色固体41.5g，即为4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品，收率为90.2％，纯度为99.45％，杂质I的含量为0.13％，具体色谱图见图2。
实施例2：中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
(1)粗品的制备：在1L的三口瓶中，加入苯酚47.4g(0.504mol)、乙腈56mL，在搅拌的过程中，将所得混合溶液降温至0～5℃，滴加60.5g浓硫酸，滴完后，控温在5～15℃滴加由20mL乙腈和20.0g(0.187mol，)吡啶-2-甲醛组成的混合物，滴完后，在15～25℃的条件下搅拌反应2h，待反应完成后，加水50mL淬灭，控温在15～30℃的条件下滴加20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，待固体析出，过滤，干燥，得到类白色固体46g(0.166mol)，即为中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，收率为88.7％，纯度为94.73％，杂质I的含量为3.49％。
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品46g置于1L三口瓶中，加入690mL无水乙醇，加热至全溶，再加入对甲苯磺酸30g(w:w＝1:0.65)，在20～30℃的条件下，在搅拌的过程中进行成盐反应30min，所得反应液降温至0～10℃，过滤，淋洗，所得固体分散于920mL水，搅拌至全溶，用20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，过滤，水洗，干燥，得白色固体40g，即为4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品，收率为86.9％，纯度为99.44％，杂质I的含量为0.15％。
实施例3：中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
(1)粗品的制备：在1L的三口瓶中，加入苯酚35.1g(0.373mol)、乙腈47mL，在搅拌的过程中，将所得混合溶液降温至0～5℃，滴加56.1g浓硫酸，滴完后，控温在5～15℃滴加由20mL乙腈和20.0g(0.187mol)吡啶-2-甲醛组成的混合物，滴完后，在15～25℃的条件下搅拌反应2h，待反应完成后，加水50mL淬灭，控温在15～30℃的条件下滴加20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，待固体析出，过滤，干燥，得到类白色固体45.8g(0.165mol)，即为中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，收率为88.3％，纯度为93.8％，杂质I的含量为3.68％。
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品44g置于1L三口瓶中，加入440mL甲醇，加热至全溶，再加入苯磺酸30g(w:w＝1:0.68)，在20～30℃的条件下，在搅拌的过程中进行成盐反应30min，所得反应液降温至-10～0℃，过滤，淋洗，所得固体分散于880mL水，搅拌至全溶，用20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，过滤，水洗，干燥，得白色固体37.4g，即为4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品，收率为85％，纯度为99.35％，杂质I的含量为0.21％。
实施例4：中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
(1)粗品的制备：在1L的三口瓶中，加入苯酚52.7g(0.560mol)、乙腈60mL，在搅拌的过程中，将所得混合溶液降温至0～5℃，滴加60.5g浓硫酸，滴完后，控温在5～15℃滴加由20mL乙腈和20.0g(0.187mol，)吡啶-2-甲醛组成的混合物，滴完后，在15～25℃的条件下搅拌反应2h，待反应完成后，加水50mL淬灭，控温在15～30℃的条件下滴加20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，待固体析出，过滤，干燥，得到类白色固体45g(0.162mol)，即为中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，收率为86.8％，纯度为94.8％，杂质I的含量为3.26％。
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品40g置于1L三口瓶中，加入1000mL异丙醇，加热至全溶，再加入甲磺酸18g(w:w＝1:0.45)，在20～30℃的条件下，在搅拌的过程中进行成盐反应30min，所得反应液降温至-10～0℃，过滤，淋洗，所得固体分散于800mL水，搅拌至全溶，用20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，过滤，水洗，干燥，得白色固体34g，即为4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品，收率为85％，纯度为99.31％，杂质I的含量为0.25％。
对比例1中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
(1)粗品的制备：在1L的三口瓶中，加入苯酚47.4g(0.504mol)、乙腈56mL，在搅拌的过程中，将所得混合溶液降温至0～5℃，滴加60.5g浓硫酸，滴完后，控温在5～15℃滴加由20mL乙腈和20.0g(0.187mol，)吡啶-2-甲醛组成的混合物，滴完后，在15～25℃的条件下搅拌反应2h，待反应完成后，加水50mL淬灭，控温在15～30℃的条件下滴加20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，待固体析出，过滤，干燥，得到类白色固体45.7g(0.165mol)，即为中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，收率为88.1％，纯度为93.9％，杂质I的含量为3.80％。
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品43g置于1L三口瓶中，加入660mL无水乙醇，加热至全溶，所得混合溶液降温至0～10℃，过滤，干燥，得白色固体28g，即为4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品，收率为65.1％，纯度为98.3％，杂质I的含量为0.75％。
对比例2：中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
(1)粗品的制备：在1L的三口瓶中，加入苯酚47.4g(0.504mol)、乙腈56mL，在搅拌的过程中，将所得混合溶液降温至0～5℃，滴加60.5g浓硫酸，滴完后，控温在5～15℃滴加由20mL乙腈和20.0g(0.187mol，)吡啶-2-甲醛组成的混合物，滴完后，在15～25℃的条件下搅拌反应2h，待反应完成后，加水50mL淬灭，控温在15～30℃的条件下滴加20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，待固体析出，过滤，干燥，得到类白色固体45.9g(0.166mol)，即为中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，收率为88.5％，纯度为94.6％，杂质I的含量为3.21％。
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品41g置于1L三口瓶中，加入615mL无水乙醇，加热至全溶，再加入对甲苯磺酸49g(w:w＝1:1.2)，在20～30℃的条件下，在搅拌的过程中进行成盐反应30min，所得反应液降温至0～10℃，过滤，淋洗，所得固体分散于820mL水，搅拌至全溶，用20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，过滤，水洗，干燥，得白色固体30g，即为4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品，收率为73.2％，纯度为97.63％，杂质I的含量为1.22％。
对比例3：中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚的合成
(1)粗品的制备：在1L的三口瓶中，加入苯酚47.4g(0.504mol)、乙腈56mL，在搅拌的过程中，将所得混合溶液降温至0～5℃，滴加60.5g浓硫酸，滴完后，控温在5～15℃滴加由20mL乙腈和20.0g(0.187mol，)吡啶-2-甲醛组成的混合物，滴完后，在15～25℃的条件下搅拌反应2h，待反应完成后，加水50mL淬灭，控温在15～30℃的条件下滴加20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至8～9，待固体析出，过滤，干燥，得到类白色固体46g(0.166mol)，即为中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品，收率为88.8％，纯度为93.3％，杂质I的含量为3.52％。
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品45g置于1L三口瓶中，加入675mL无水乙醇，加热至全溶，再加入对甲苯磺酸33.5g(w:w＝1:0.74)，在20～30℃的条件下，在搅拌的过程中进行成盐反应30min，所得反应液降温至0～10℃，过滤，淋洗，所得固体分散于900mL水，搅拌至全溶，用20％氢氧化钠溶液调节混合溶液的pH至10～11，过滤，水洗，干燥，得白色固体21g，即为4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品，收率为46.7％，纯度为99.23％，杂质I的含量为0.42％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)粗品的制备：以吡啶-2-甲醛和苯酚为原料，在浓硫酸的作用下进行缩合反应，所得反应液加水淬灭后，在温度为15～30℃的条件下，将所得混合溶液调节pH至8～9，过滤，干燥得到中间体4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品；
(2)精制：将步骤(1)中所得粗品溶解于醇溶剂中，加入成盐剂在15～35℃进行成盐反应，所得反应液降温至-10～10℃，过滤，所得成盐产物洗涤后分散于水中，调节混合溶液的pH至8～9，再次过滤，洗涤，干燥，得到4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚精制品；
其中，在步骤(1)中，所述4,4’-(2-吡啶亚甲基)-双酚粗品中包含杂质I，其结构式如下：
在步骤(2)中，所述成盐剂与粗品的质量比为0.3～1.0:1；所述成盐剂为对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。
2.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述成盐剂与粗品的质量比为0.45～0.8:1。
3.根据权利要求2所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，所述成盐剂与粗品的质量比为0.65～0.74:1。
4.根据权利要求3所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述成盐剂为对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述醇溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇；优选地，所述醇溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求5所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述粗品与醇溶剂的质量体积比为1:5～30g/ml，优选为1:10～25g/ml，更优选为1:15g/ml。
7.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度10～30℃，优选为15～25℃；反应时间为1～4h，优选为2h。
8.根据权利要求7所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，吡啶-2-甲醛与苯酚的摩尔比为1:1.5～3.5，优选为1:2.5～3.0，更优选为1:2.7。
9.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，成盐反应的温度为20～30℃；反应时间为20～60min，优选为30min。
10.根据权利要求1所述的匹可硫酸钠中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所得反应液降温至0～10℃，过滤。
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