CN101492380B - 米格列醇关键中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种糖尿病治疗药物米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的制备方法。其特征在于：以葡萄糖和乙醇胺为起始原料，在溶剂存在下以活性镍催化剂和胺类化合物作催化剂催化加氢，控制反应压力和温度进行反应，反应完毕，经后处理、精制得N-羟乙基葡萄糖胺白色晶体，收率大于90％，纯度≥98.5％(HPLC检测)。本发明解决了现有技术多以催化活性较高的贵重金属(如铂、钯碳等催化剂)催化加氢，成本较高，反应条件苛刻，制备过程复杂的问题。

Description

米格列醇关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种糖尿病药物的合成方法，尤其涉及糖尿病治疗药物米格列醇的重要中间体的合成方法。

背景技术

米格列醇[Miglitol]是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药，是一种新的小肠α葡萄糖苷酶抑制剂。化学名：[2S，3R，4R，5S]-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5，-三羟基哌啶。分子结构式如下：

目前涉及米格列醇的合成工艺主要有两类：(1)化学合成法通常是先得到1-脱氧野尻霉素，再将其修饰后引入不同的取代基，以获得各种衍生物，再与环氧乙烷反应制取米格列醇(2)化学合成与生物催化相结合的方法  以葡萄糖为起始原料，与乙醇胺制得N-羟乙基葡萄糖胺，利用微生物转化为呋喃型葡萄糖胺，最后还原得到米格列醇。

由于化学合成法步骤繁琐，副产物多，普通方法难纯化，所以大多采用化学与生物相结合的方法来制备米格列醇。

N-羟乙基葡萄糖胺作为合成米格列醇的重要中间体，由于N-羟乙基葡萄糖胺的制备需要高压加氢，反应条件苛刻，操作过程复杂，在国内外市场上难以购得现成的原料，因此找到一种简单易行、成本低廉的N-羟乙基葡萄糖胺的制备方法，对于产业化生产米格列醇至关重要，CN200710048771.8提供了一种米格列醇的生产方法，步骤(1)仅提及制备1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇(N-羟乙基葡萄糖胺)，但未说明其具体制备方法。

US4266025、US4405714与US2001/0019837A1都提到了N-羟乙基葡萄糖胺，但这三份专利的内容均是以N-羟乙基葡萄糖胺为原料制备1-脱氧野尻霉素N取代衍生物，都没涉及N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法。

EP0477160为N-(丁基)-葡萄胺的一种合成方法，该专利采用4％的Pd-C作催化剂，用葡萄糖和丁基胺为原料，在高压釜内加氢得到N-(丁基)-葡萄胺，此专利提到N-羟乙基葡萄糖胺，但没有提到N-羟乙基葡萄糖胺的合成力法，而按EP0477160制备N-(丁基)-葡萄胺的方法来制备其同系物N-羟乙基葡萄糖胺，无法得到目标产物。

CN200310108319.8提供一种N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，以葡萄糖和乙醇胺为原料，用5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂进行加氢还原反应，即用碳酸钙做骨架，加入1～5％的铅使钯部分中毒的5％的钯催化剂，此方法的缺点在于：(1)本反应由于乙醇胺的参与而呈强碱性PH值12左右，而贵金属钯或铂的共同特点是催化活性大，反应条件要求较低，适用于中性或酸性反应条件(闻韧《药物合成反应》第二版336页②)酸碱度使其活性降低；(2)加入1～5％的铅作毒剂使部分钯中毒，仅在一定条件下提高了氢化反应的选择性，却使催化剂活性降低，反应速度变慢，不利于氢化反应(闻韧《药物合成反应》第二版367页第三段)；此方法实质是用贵金属钯作催化剂，部分钯中毒未充分发挥贵重金属钯的催化效率，通过实际操作试验得知此反应只有在高压(大于6MPa)和较高温度(大于60℃)才能使反应速度得到提高，按CN200310108319.8提供的条件反应条件，时间长达30-48小时，收率只有73％左右，纯度并不高，产品重金属限量难以符合药典标准。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的通过催化加氢还原反应制备N-羟乙基葡萄糖胺的方法。在用葡萄糖和乙醇胺为原料制备N-羟乙基葡萄糖胺过程中，由于催化加氢难以进行，现有技术多以催化活性较高的贵重金属(如铂、钯碳等催化剂)，成本较高，反应条件苛刻，制备过程复杂，收率及纯度低；本发明利用活性镍催化剂和胺类化合物催化剂用于催化加氢制备N-羟乙基葡萄糖胺，由于胺类化合物能很好的促进羰基的活性和双键加氢，取得了意想不到的效果，反应时间只有5～7小时，催化加氢压力和温度较低(温度40～50℃、2.5～4MPa)，收率90％以上，纯度达98.5％(HPLC检测)，具有催化剂低廉(自制)易得可反复利用，后处理简单等优点。

本发明的通过以下技术方案来实现：

在上述反应中：以葡萄糖和乙醇胺为起始原料，在溶剂存在下以活性镍催化剂和胺类化合物作催化剂催化加氢，保持反应压力和温度进行反应，反应完毕，经后处理、精制得N-羟乙基葡萄糖胺白色晶体，所述活性镍催化剂为Raney-Ni、载体镍、硼化镍和还原镍粉中的一种或一种以上混合物。

此反应中活性镍催化剂指Raney-Ni、载体镍、还原镍粉、和硼化镍等以镍为活性催化剂的载体形式。本发明活性镍催化剂优选Raney-Ni或硼化镍；由于反应温度、碱的浓度和用量、反应时间、洗涤条件等的不同，所得Raney-Ni在分散程度、铝的残留量和氢的吸附量等方面亦不同，型号不同催化性各异，本发明Raney-Ni选用W-6型、T-1型和拉尼-漆原镍中的一种或一种以上混合物。

反应中胺类化合物催化剂为DMF、三甲胺、三乙胺和DMA中一种或一种以上混合物。实验证明加入胺类催化剂能很好的促进反应进行，不加胺类物质也可以使反应进行，根据反应需要控制加入量。

投料量按摩尔比，葡萄糖∶乙醇胺＝1∶1.05～1.15；葡萄糖∶溶剂＝1g∶1.3～1.8ml；葡萄糖∶活性镍催化剂∶胺类化合物＝100g∶9.5～10.5g∶0～10mg。

溶剂不仅起到溶解作用，要求不与反应物和生成物反应，在反应条件下不被氢化，本发明反应溶剂为1～4个碳原子的一元醇，具体为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或一种以上混合物。

本反应可以在有水的条件下反应，但过多的水能使反应收率降低，本发明溶剂中所含水份与溶剂的重量比为0.1％～20％。

在反应过程中适当提高反应温度和反应压力，能起到加快反应速度相应缩短反应时间的作用，在本反应中控制反应压力为2.5～5MPa、温度为40～60℃，优选反应压力3～4MPa、温度为40～50℃，反应一般在高压反应釜压力表针不再下降后1～2小时停止，可用TLC点板跟踪反应，葡萄糖点消失反应达终点，也可用HPLC法进行检测反应，反应时间一般为6～10小时完毕。

后处理过程为：反应结束后滤除催化剂，滤液加入乙酸乙酯析晶，过滤，得N-羟乙基葡萄糖胺粗品；析晶所用乙酸乙酯∶葡萄糖＝1ml∶1～1.1g，析晶温度为15℃～25℃，时间为6-8小时。

精制过程为：将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用甲醇和乙酸乙酯混合液溶解，加活性炭，搅拌回流，滤除活性炭，将滤液冷却析晶，抽滤，真空干燥，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体。混合液中乙酸乙酯∶甲醇＝1ml∶1.5～2.5ml，干燥温度为35～50℃，真空度≥0.09Mpa，析晶温度为15℃～25℃。

滤除后的Raney-Ni可以通过如下方法回收套用：将反应滤除后的Raney-Ni加入反应釜，加入氢氧化钠水溶液，搅拌回流，将氢氧化钠水溶液分出，加入纯水洗涤，再用用无水乙醇洗涤；Raney-Ni与试剂的用量比为Raney-Ni∶氢氧化钠水溶液＝1kg∶60～80L，Raney-Ni∶纯水∶无水乙醇＝1kg∶50～70L∶60～80L，氢氧化钠水溶液浓度为10％～30％，搅拌回流时间为2-3小时。

本发明的有益效果在于：用价格低廉的活性镍催化剂和胺类化合物替代贵重金属作催化剂催化加氢，取得了意想不到的效果，反应条件相对温和，反应压力3～4MPa、温度为40～50℃，反应时间大大降低为5～7小时，有效降低成本，更加有利于产业化生产，收率大于90％，纯度达98.5％(HPLC检测)。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1：

在10L高压反应釜中加入2100ml甲醇(含水5％)、1500g葡萄糖、512g乙醇胺、150mg三乙胺，用氮气置换后加入150gRaney-Ni(W-6型)，上紧投料口，通入高纯氢，保持压力为3～3.5MPa，缓慢升高温度至45℃，搅拌反应加氢，至反应吸氢不明显为止(高压釜压力表针不再下降)，约6小时左右，反应完毕，趁热过滤除去催化剂，冷却至室温后加入乙酸乙酯1400ml，析晶4小时后，抽滤，干燥，得产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)热溶，加入粗品重量的5％活性炭碳，搅拌回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至室温析晶12小时，抽滤并用冰冻的乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)溶液洗涤滤饼，将滤饼50～60℃下真空(真空度≥0.09Mpa)干燥24小时，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体1725g，收率92％，纯度98.8％(HPLC检测)，熔点185-187℃。

将反应滤除后的Raney-Ni加入反应釜，加入25％的氢氧化钠水溶液80L搅拌回流2～3小时，将氢氧化钠水溶液分出，再加入60L纯水洗涤2～3次至无色，将纯水分出，用无水乙醇洗涤2～3次将水带完为止，过滤后封存于乙醇备用。

实施例2：

在10L高压反应釜中加入2250ml无水甲醇、1500g葡萄糖、508g乙醇胺、150mgDMF，用氮气置换后加入150gRaney-Ni(T-1型)，上紧投料口，通入高纯氢，保持压力为3～4.2MPa，缓慢升高温度至50℃，搅拌反应加氢，至反应吸氢不明显为止(高压釜压力表针不再下降)，约8小时左右，反应完毕，趁热过滤除去催化剂，冷却至室温后加入乙酸乙酯1400ml，析晶4小时后，抽滤，干燥，得产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2.5(体积比)热溶，加入粗品重量的5％活性炭碳，搅拌回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至室温析晶10小时，抽滤并用冰冻的乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2.5(体积比)溶液洗涤滤饼，将滤饼50～60℃下真空(真空度≥0.09Mpa)干燥24小时，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体1700g，收率90.6％，纯度98.6％(HPLC检测)，熔点185.6-187℃。

将反应滤除后的Raney-Ni加入反应釜，加入20％的氢氧化钠水溶液60L搅拌回流2～3小时，将氢氧化钠水溶液分出，再加入80L纯水洗涤2～3次至无色，将纯水分出，用无水甲醇洗涤2～3次将水带完为止，过滤后封存于乙醇备用。

实施例3：

在10L高压反应釜中加入2200ml甲醇(含水10％)、1500g葡萄糖、510g乙醇胺、130mg三甲胺，用氮气置换后加入160g载体镍，上紧投料口，通入高纯氢，保持压力为4.0～4.5MPa，缓慢升高温度至50℃，搅拌反应加氢，至反应吸氢不明显为止(高压釜压力表针不再下降)，约10小时左右，反应完毕，趁热过滤除去催化剂，冷却至室温后加入乙酸乙酯1600ml，析晶7小时后，抽滤，干燥，得产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2.3(体积比)热溶，加入粗品重量的5％活性炭碳，搅拌回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至室温析晶12小时，抽滤并用冰冻的乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2.3(体积比)溶液洗涤滤饼，将滤饼50～60℃下真空(真空度≥0.09Mpa)干燥24小时，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体1687.8g，收率87％，纯度94.5％(HPLC检测)，熔点184-188℃。

实施例4：

在10L高压反应釜中加入2250ml无水甲醇、1500g葡萄糖、508g乙醇胺、120mg三乙胺，用氮气置换后加入200g硼化镍，上紧投料口，通入高纯氢，保持压力为4.2～4.5MPa，缓慢升高温度至50℃，搅拌反应加氢，至反应吸氢不明显为止(高压釜压力表针不再下降)，约8小时左右，反应完毕，趁热过滤除去催化剂，冷却至室温后加入乙酸乙酯1500ml，析晶4小时后，抽滤得产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)热溶，加入粗品重量的5％活性炭碳，搅拌回流1小时，滤除活性炭，将滤液冷却至室温析晶12小时，抽滤并用冰冻的乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)溶液洗涤滤饼，将滤饼50～60℃下真空(真空度≥0.09Mpa)干燥24小时，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体1680g，收率90％，纯度96.5％(HPLC检测)，熔点183-188℃。

实施例5：

在10L高压反应釜中加入2250ml甲醇(含水10％)、1500g葡萄糖、515g乙醇胺、130mg三乙胺，用氮气置换后加入160gRaney-Ni(拉尼一漆原镍)，上紧投料口，通入高纯氢，保持压力为3～3.5MPa，缓慢升高温度至40℃，搅拌反应加氢，至反应吸氢不明显为止(高压釜压力表针不再下降)，约6小时左右，反应完毕，趁热过滤除去催化剂，冷却至室温后加入乙酸乙酯1500ml，析晶4小时后，抽滤得产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)热溶，加入粗品重量的5％活性炭碳，搅拌回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至室温析晶12小时，抽滤并用冰冻的乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)溶液洗涤滤饼，将滤饼50～60℃下真空(真空度≥0.09Mpa)干燥20小时，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体1719g，收率91.7％，纯度98.5％(HPLC检测)，熔点185.4-188℃。

将反应滤除后的Raney-Ni加入反应釜，加入15％的氢氧化钠水溶液75L搅拌回流2～3小时，将氢氧化钠水溶液分出，再加入60L纯水洗涤2～3次，将纯水分出，用无水乙醇洗涤2～3次将水带完为止，过滤后封存于乙醇备用。

实施例6：

在10L高压反应釜中加入2250ml正丁醇、1500g葡萄糖、508g乙醇胺、150mg三乙胺，用氮气置换后加入160gRaney-Ni(拉尼一漆原镍)，上紧投料口，通入高纯氢，保持压力为3.5～4MPa，缓慢升高温度至50℃，搅拌反应加氢，至反应吸氢不明显为止(高压釜压力表针不再下降)，约7小时左右，反应完毕，趁热过滤除去催化剂，冷却至室温后加入乙酸乙酯1400ml，析晶4小时后，抽滤得产物N-羟乙基葡萄糖胺。

将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)热溶，加入粗品重量的5％活性炭碳，搅拌回流1小时，滤除活性炭，滤液冷却至室温析晶12小时，抽滤并用冰冻的乙酸乙酯∶甲醇＝1∶2(体积比)溶液洗涤滤饼，将滤饼50～60℃下真空(真空度≥0.09Mpa)干燥24小时，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体1739g，收率92.9％，纯度99％(HPLC检测)，熔点184.7-188.5℃。

将反应滤除后的Raney-Ni加入反应釜，加入15％的氢氧化钠水溶液80L搅拌回流2小时，将氢氧化钠水溶液分出，再加入60L的纯水洗涤2～3次至无色，将纯水分出，用无水乙醇洗涤2～3次将水带完为止，过滤后封存于乙醇备用。

Claims (21)

1.一种制备N-羟乙基葡萄糖胺的方法，其特征在于该方法制备工艺如下：在溶剂存在下，以葡萄糖和乙醇胺为起始原料，以活性镍催化剂和胺类化合物作催化剂催化加氢，经后处理、精制得N-羟乙基葡萄糖胺白色晶体；所述活性镍催化剂为Raney-Ni、载体镍、硼化镍和还原镍粉中的一种或一种以上混合物；所述胺类化合物为DMF、三甲胺、三乙胺和DMA中一种或一种以上混合物。

2.如权利要求1所述方法，其特征在于活性镍催化剂为Raney-Ni或硼化镍。

3.如权利要求2所述方法，其特征在于Raney-Ni为W-6型、T-1型和拉尼-漆原镍中的一种或一种以上混合物。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于反应溶剂为1～4个碳原子的一元醇。

5.如权利要求4所述方法，其特征在于所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或一种以上混合物。

6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于溶剂中所含水份与溶剂的重量比为0.1％～20％。

7.如权利要求1所述方法，其特征在于投料量比例为葡萄糖∶乙醇胺＝1mol∶1.05～1.15mol；葡萄糖∶溶剂＝1g∶1.3～1.8ml。

8.如权利要求1所述方法，其特征在于投料量比例为葡萄糖∶活性镍催化剂∶胺类化合物＝100g∶9.5～10.5g∶0.1～10mg。

9.如权利要求1所述方法，其特征在于催化加氢压力为2.5～5MPa，温度为40～60℃。

10.如权利要求9所述方法，其特征在于催化加氢压力为3～4MPa，温度为40～50℃。

11.如权利要求1所述方法，其后处理方法为：滤除催化剂，滤液加入乙酸乙酯析晶，过滤，得N-羟乙基葡萄糖胺粗品。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于析晶温度为15℃-25℃，时间为6-8小时。

13.如权利要求11所述的方法，其特征在于析晶时乙酸乙酯用量为乙酸乙酯∶葡萄糖＝1ml∶1-1.1g。

14.如权利要求1所述方法，其精制方法如下：将N-羟乙基葡萄糖胺粗品用甲醇和乙酸乙酯混合液溶解，加活性炭，搅拌回流，滤除活性炭，将滤液冷却析晶，抽滤，真空干燥，得白色N-羟乙基葡萄糖胺晶体。

15.如权利要求14所述的方法，其特征在于析晶温度为15℃-25℃。

16.如权利要求14所述的方法，其特征在于混合液中乙酸乙酯∶甲醇＝1ml∶1.5-2.5ml。

17.如权利要求4所述的方法，其特征在于干燥温度为35℃-50℃，真空度≥0.09Mpa。

18.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述的滤除的催化剂为Raney-Ni，滤除的Raney-Ni的活化处理方法为：滤除的Raney-Ni加入反应釜，再加入氢氧化钠水溶液，搅拌回流，将氢氧化钠水溶液分出，加纯水洗涤，再加入无水乙醇洗涤。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于氢氧化钠水溶液的浓度为10％-30％。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于搅拌回流时间为2-3小时。

21.如权利要求18所述的方法，其特征在于各组分的用量比例为：Raney-Ni∶氢氧化钠水溶液＝1kg∶60-80L，Raney-Ni∶纯水∶无水乙醇＝1kg∶50-70L∶60-80L。