CN101962331A - 从水溶液中分离碘克沙醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的分离，更具体地涉及从水溶液中分离碘克沙醇。

Description

从水溶液中分离碘克沙醇的方法
相关申请的相互参照
本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2009年7月21日提交的美国临时申请号61/227,105的优先权，该申请的全部公开内容通过参考结合到本发明中。
技术领域
本发明涉及碘克沙醇(iodixanol)(1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的分离，更具体地涉及从水溶液中分离碘克沙醇。
发明背景
碘克沙醇是以商品名VisipaqueTM上市的非离子型X-射线造影剂的化学药物的非专利名(non-proprietory name)。VisipaqueTM是在诊断性X-射线方法中最常用的诊断剂之一并已大量生产。
这样的非离子型X-射线造影剂的生产包括生产化学药物(被称为初级生产)，随后将其配制成药物产品(被称为次级生产)。碘克沙醇的初级生产包括多步骤化学合成和彻底纯化过程。对于商业化药品来说，初级制备有效和经济并且提供符合规范如美国药典(USPharmacopea)所表述的规范的药物是很重要的。
已知有许多方法用于制备碘克沙醇。这些方法均为多步骤化学合成过程，并且因此最终配制的产物成本主要取决于这些过程。因此由于经济和环境原因，优化这些过程很重要。
在生产碘克沙醇的方法中的最后纯化步骤中，将从最后结晶的产物溶解于水中，以便能去除痕量的残余杂质，如离子化合物、有色物质和残留的溶剂。在该方法中的最终步骤是使纯化的产物从水性浆液中蒸发和干燥。此为具挑战性的过程，因为其涉及从溶液态至固态的相变。
用于该具挑战性的最终步骤的常规技术是于减压和升高的温度下经转鼓式干燥器干燥(tumble drying)。该方法耗时且为了获得干燥粉末通常需要1-2天。
另一项技术是常规的喷雾干燥。然而，该方法导致极低密度的粉末，需要大的仓储(warehouse)面积以储存配制前的原料物质。
WO 2007/116039描述了通过雾化，例如通过喷雾干燥制备非离子型X-射线造影剂碘昔兰(ioxilan)的方法。
因此，确定在工业化规模下可行的并且解决在常规的先有技术方法中存在的问题的备选干燥方法是迫切需要的。
发明人现已惊奇地发现，如果将喷雾干燥与制粒相结合，可在短的时间周期内获得可接受的粉末密度的产物，并且因此实现以上列举的一项或多项期望的改进。
发明简述
本发明提供从水溶液中大规模分离1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的方法。
如此，本发明提供通过采用喷雾制粒从水溶液中分离1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的方法。
本方法是简单、快速的，并且提供具有足够纯度和适宜的物理性质的产物，以使工业化规模制备碘克沙醇的方法在经济上是可行的。
发明详述
在制备碘克沙醇的常规方法中的最终步骤是蒸发和干燥纯化的产物。
发明人现已惊奇地发现，为了使制备碘克沙醇的总体方法可行，可通过采用喷雾制粒得到满足需求的产物，实现对碘克沙醇的分离。
因此，本发明提供通过采用喷雾制粒从水溶液中分离1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的方法。
本发明的方法提供具有高粉末密度的分离的碘克沙醇，这样的高粉末密度的碘克沙醇最大限度地减少配制前所需的储存面积。此外，非常短的时间周期导致高生产能力。
也确定了本发明的方法的其它优点。因为与在转鼓式干燥器比较，在喷雾制粒机中的高温时间非常短，所以与转鼓式干燥比较，作用于产物上的热应力相当低。与在转鼓式干燥器中的数天相比，在喷雾制粒机中停留的时间为数秒钟或数分钟。此导致在干燥过程中形成副产物，如释放游离的无机碘化物的风险足够小。再有，由于与转鼓式干燥器相比，在喷雾制粒机中处于高温的时间短，形成痕量结晶碘克沙醇的风险低。结晶产物的形成是动力学过程，其在高温下更显著，并且导致更长的溶解时间，且因此在后续的配制过程中具更长的时间周期。
在依据本发明的方法中可使用任何喷雾制粒机。
优选地，在约55至80℃的温度，并且无论如何在低于约100℃的温度下实施喷雾制粒，以便不产生分解产物的风险。然而，进风口温度通常高于产物要暴露的温度，并且可最高达约130℃。适当调整进料流量(feed flow rate)和进口温度以不超过在出口处的分解温度。加料进喷雾制粒机的溶液的浓度典型地为每升溶液约0.8至1.3kg碘克沙醇，而最优选地为每升溶液约1.0-1.2kg碘克沙醇。
由本发明方法所得到的颗粒的容积密度典型地为约0.8至1.0kg/l，且粒径范围典型地为从约20至1500μm，且大部分粒子大小为约200至300μm。
在干燥产物中的结晶物质的含量典型地少于0.1w/w％和游离的无机碘化物的含量典型地不多于约2μg/g。
通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例不视为将本发明限定于此处所述的具体方法或产物的范围内。
实施例1
于30℃，将含约2770kg碘克沙醇的5400升水溶液加料进喷雾制粒机中。制粒产量为约400kg/小时，给出的总干燥时间为约7小时。颗粒的容积密度为约0.8-1.0kg/L，且粒径为20-1500μm，最大粒径为约200-300μm。在制粒过程中的产物温度在55和80℃之间。颗粒中的水含量为约2w/w％。在干燥固体中结晶物质的含量小于0.1w/w％，而游离的无机碘化物的含量典型地不多于2μg/g。
以上讨论和/或引用的所有专利、杂志、公开和其它文件均通过参考结合于本文。

Claims (1)

1.通过喷雾制粒从水溶液中分离1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的方法。
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