CN113495100A - 一种等渗碘造影剂的含量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种等渗碘造影剂的含量测定方法，其采用密度测定装置进行分析，采用本发明所述的方法，具有较高的准确性，并可以克服常规滴定分析方法操作繁琐、过程耗时、重复性差等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学分析领域，具体而言涉及碘化造影剂的含量测定。
背景技术
造影剂是对体腔和器官体系进行医学成像必不可少的工具。碘造影剂自研发以来，经历了从离子型到非离子型、从高渗到低渗直至等渗的发展过程：(1)高渗离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5-7倍；由于不良反应相对较多，目前已很少使用；(2)低渗造影剂是由于其相对于离子型高渗对比剂(如泛影葡胺)渗透压明显降低而命名，包括非离子型单体和离子型二聚体两种，其渗透压为血浆渗透压的2倍；(3)在低渗对比剂之后进一步降低渗透压研发出了等渗对比剂。常用含碘造影剂详见下表。
碘克沙醇作为一个新型的可溶性非离子型等渗的二聚体六碘X线造影剂，可在血管内应用，研究表明任何浓度的碘克沙醇在血中都是等渗的，故对局部和肾脏的影响很小，相比其他患者造影剂更具优势，在临床上使用越来越广泛，质量控制成为关注点。
但是由于其黏度大，对于其制剂中的碘含量进行测定一直是困扰技术领域人员的难点，现有的测定法有滴定法和高效液相色谱法，但是，由于其测定时间长，操作复杂，非常受限于操作人员的经验水平，故开发一种简洁高效的含碘造影剂的注射剂的含量测定方法十分迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含碘造影剂注射液的药物含量的测定方法，该方法操作简单、便捷、快速、准确。
本发明提供一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其通过对注射液的相对密度进行测定，从而确定药物的含量。
进一步的，其包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值；
b)采用适合的碘克沙醇的含量测定方法，测定各个标准溶液的碘含量；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
进一步的，其包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用高效液相色谱法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
进一步的，具体包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用电位滴定法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
进一步的，其中所述的电位滴定法的具体操作步骤如下：
取供试品溶液，稀释，摇匀，量取，加氢氧化钠溶液、锌粉，加热回流，冷却至室温；用水洗涤冷凝管，洗液并入皂化瓶中，滤过，用水洗涤皂化瓶与滤器，合并滤洗液，加冰醋酸。照电位滴定法，用硝酸银滴定液滴定。
进一步的，其中所述的电位滴定法的具体条件如下：
取供试品溶液，稀释，摇匀，量取，加5％氢氧化钠溶液、锌粉，加热回流30分钟，冷却至室温；用水洗涤冷凝管，洗液并入皂化瓶中，滤过，用水洗涤皂化瓶与滤器，合并滤洗液，加冰醋酸5ml。照电位滴定法，用0.1mol/L硝酸银滴定液滴定。
进一步的，步骤a)以及步骤d)中所述的采用密度测定装置测定方法如下：
1)启动密度测定装置；
2)设定测试条件，温度20℃-25℃；
3)摇匀样品，量取适量供试样品溶液进样，测定相对密度。
进一步的，其中所述的密度测定装置采用密度计，选自静压式，振动式，浮子式或放射性同位素式中的一种，其中优选振动式，更一步的优选Anton Paar-DMA4100M型密度仪。进一步的，具体包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用高效液相色谱法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤3中的数学关系，计算得出待测样品的浓度；
其中步骤b)所述的高效液相色谱法的具体条件如下：检测器：Agilent1200高效液相色谱仪；色谱柱：Phenomenex；流速：1.0ml/min；检测波长：254nm；柱温：30℃；流动相：A:水；流动相B:乙腈∶水＝50％:50％，梯度洗脱条件如下：
| 时间 | A | B |
| 0min | 6 | 94 |
| 30min | 20 | 80 |
| 80min | 100 | 0 |
进样量：10μl。
进一步的，步骤a)以及步骤d)中所述的采用密度测定装置测定方法如下：
1)启动密度测定装置；
2)设定测试条件，温度20℃-25℃；
3)摇匀样品，量取适量供试样品溶液进样，测定相对密度。
进一步的，其中所述的密度测定装置采用密度计，选自静压式、振动式、浮子式或放射性同位素式中的一种，其中优选振动式，更一步的优选Anton Paar-DMA4100M型密度仪。
本发明具有以下优点及突出性效果：由于采用密度值作为测定参数，数据采集方便快捷，分析结果准确，可克服常规滴定以及高效液相分析方法操作繁琐，过程耗时，重复性差等缺点；而且也不需准备和使用任何化学试剂，环保，高效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的浓度分析方法的具体实施方式做进一步详细说明。这些实施方式仅用于说明本发明，而非对本发明的限制。
实施例1碘克沙醇注射液的配制
(1)碘克沙醇注射液的配制
1.取85％配液量的水，加热到60℃，依次加入辅料氯化钠，氯化钙，依地酸钙钠，氨丁三醇，搅拌溶解5min。
2.保持水温为60℃，缓慢向其中加入65.2g[1]的碘克沙醇，搅拌10min至主药完全溶解。
3.用2mol/L的HCl调节pH至7.4，pH调节范围为7.0～7.6。
4.将药液加热至60℃，经0.45μm的微孔滤膜过滤，再经超滤装置超滤，超滤至不能形成切向流，剩余少量浓缩液时，将预留的15％的水分三次加入进行清洗。
5.保持药液温度为60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤后灌装，灌装装量为100ml，轧盖。
6.121℃灭菌20min。
注：[1]65.2g碘克沙醇相当于32g碘。
(2)各个梯度浓度的碘克沙醇溶液的配制
注：[1]65.2g碘克沙醇相当于32g碘。
根据上表处方，按下述工艺配制90％、95％、98％、100％、102％、105％和110％共7种不同浓度的碘克沙醇溶液：
1.取85％配液量的水，加热到60℃，依次加入辅料氯化钠，氯化钙，依地酸钙钠，氨丁三醇，搅拌溶解5min。
2.保持水温为60℃，缓慢向其中加入主药，搅拌10min至主药完全溶解。
3.用2mol/L的HCl调节pH至7.4，pH调节范围为7.0～7.6。
4.将药液加热至60℃，经0.45μm的微孔滤膜过滤，再经超滤装置超滤，超滤至不能形成切向流，剩余少量浓缩液时，将预留的15％的水分三次加入进行清洗。
5.保持药液温度为60℃，经0.22μm微孔滤膜过滤后灌装，灌装装量为100ml，轧盖。
6.121℃灭菌20min。
实施例2碘克沙醇高效液相色谱法的含量测定
样品溶液的制备：取碘克沙醇注射液适量，避光下加注射用水稀释成浓度为1.304mg/ml的溶液，摇匀后备用。
检测器：Agilent1200高效液相色谱仪；色谱柱：Phenomenex；流速：1.0ml/min；检测波长：254nm；柱温：30℃；流动相：A:水；流动相B:乙腈∶水＝50％:50％，梯度洗脱条件如下：
| 时间 | A | B |
| 0min | 6 | 94 |
| 30min | 20 | 80 |
| 80min | 100 | 0 |
进样量：10μl。
按照外标法计算碘克沙醇的含量，测定结果如下：
表1不同批号碘克沙醇含量测定结果
通过高效液相法测定的平均时长为3小时左右。
实施例3碘克沙醇电位滴定法的含量测定
供试品溶液：取碘克沙醇注射液(批号：1901271)，作为供试品溶液。
用移液管精密量取供试品溶液5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml，置皂化瓶中，加5％氢氧化钠溶液25ml、锌粉0.5g，加热回流30分钟，冷却至室温；用30ml的水洗涤冷凝管，洗液并入皂化瓶中，滤过，用70ml水洗涤皂化瓶与滤器，合并滤洗液，加冰醋酸5ml。照电位滴定法，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于12.69mg的I，滴定法测得的各批次结果如下。
表2不同批次的滴定法测定的药物浓度
实施例4密度法测定碘克沙醇浓度的方法
分别配置碘克沙醇注射液处方量的90％，95％，98％，100％，102％，105％，110％浓度的碘克沙醇溶液，分别用实施例3中公开的方法测定上述溶液的浓度碘含量。另分别取上述溶液适量，摇匀，依次注入Anton Paar-DMA 4100M型密度仪，测定25℃条件下各溶液的相对密度并用密度计测定密度，得出下表数据。
表3各梯度浓度下的测定值
| 理论百分含量 | 90％ | 95％ | 98％ | 100％ | 102％ | 105％ | 110％ |
| Y:药物浓度(mg/ml) | 288 | 304 | 313.6 | 320 | 326.4 | 336 | 352 |
| X:相对密度 | 1.3171 | 1.3334 | 1.345 | 1.3519 | 1.3609 | 1.3704 | 1.3872 |
进行最小二乘法数据拟合，得出Y＝aX+b,其中a＝898.35，b＝-894.82，然后分别测定批次1-7的相对密度，并换算药物浓度，并与用实施例1测定的药物浓度进行比较，具体数据详见下表。
表4不同批次应用相对密度法以及滴定法测定的浓度值
密度法准确度高，其测定结果与滴定法结果基本一致，可相互替代。与滴定法相比，密度法还具有以下优点：
1.操作简单快捷，可直接对药液进行测定，不需要进行预处理、多次稀释等操作，单批次测定可在5分钟内完成，而滴定法则需要耗时约2.5小时，更适用于过程控制。
2.操作步骤少，测定结果的精密度较高。
3.测定过程不需要高温预处理，检测人员的安全性风险低。
4.单批次测定成本更低。
实施例5关于密度法测定碘克沙醇浓度的重复性，以及中间精密度试验
1.重复性
配制100％处方量的碘克沙醇注射液共6份，使用实施例3中公开的方法测定6份药液的相对密度并代入方程换算得到各药液的浓度。用实施例1中公开的方法将各溶液稀释制成供试品溶液，使用滴定法测定供试品溶液，并换算得到各药液的浓度，得出下表数据。
结果显示：密度法测得的6份药液浓度的RSD为0.70％≤2％，满足可接受标准，与高效液相色谱法表明该方法的测定结果一致，密度法的重复性良好。
2.中间精密度
由不同分析人员，于不同时间，按重复性项下方法对同一批号碘克沙醇注射液进行测定，得出下表数据。
结果显示：12次浓度测定结果的RSD为0.3％≤2％，均能满足可接受标准，表明密度法的精密度良好。
Claims (10)
1.一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于：通过对碘克沙醇注射液的相对密度进行测定，从而确定药物含量。
2.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值；
b)采用适合的碘克沙醇的含量测定方法，测定各个标准溶液的碘含量；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
3.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用高效液相色谱法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
4.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用电位滴定法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
5.根据权利要求4所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，步骤b)中所述的电位滴定法的具体操作步骤如下：取供试品溶液，稀释，摇匀，量取，加氢氧化钠溶液、锌粉，加热回流，冷却至室温；用水洗涤冷凝管，洗液并入皂化瓶中，滤过，用水洗涤皂化瓶与滤器，合并滤洗液，加冰醋酸。照电位滴定法，用硝酸银滴定液滴定。
6.根据权利要求4所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，步骤a)以及步骤d)中所述的采用密度测定装置测定方法如下：1)启动密度测定装置；2)设定测试条件，温度20℃-25℃；3)摇匀样品，量取适量供试样品溶液进样，测定相对密度。
7.根据权利要求6所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，其所述的密度测定装置采用密度计，选自静压式，振动式，浮子式或放射性同位素式中的一种，其中优选振动式，更一步的优选Anton Paar-DMA4100M型密度仪。
8.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘克沙醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用高效液相色谱法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤3中的数学关系，计算得出待测样品的浓度；
其中步骤b)所述的高效液相色谱法的具体条件如下：检测器：Agilent1200高效液相色谱仪；色谱柱：Phenomenex；流速：1.0ml/min；检测波长：254nm；柱温：30℃；流动相：A:水；流动相B:乙腈∶水＝50％:50％，梯度洗脱条件如下：
进样量：10μl。
9.根据权利要求8所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，步骤a)以及步骤d)中所述的采用密度测定装置测定方法如下：1)启动密度测定装置；2)设定测试条件，温度20℃-25℃；3)摇匀样品，量取适量供试样品溶液进样，测定相对密度。
10.根据权利要求9所述的一种碘克沙醇注射液药物含量的测定方法，其特征在于，其所述的密度测定装置采用密度计，选自静压式，振动式，浮子式或放射性同位素式中的一种，其中优选振动式，更一步的优选Anton Paar-DMA4100M型密度仪。
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