CN111272608B - 一种稳定的非离子型碘造影剂的含量测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稳定的非离子型碘造影剂的含量测定方法，其采用密度测定装置进行分析，采用本发明所述的方法，具有较高的准确性，并可以克服常规滴定分析方法操作繁琐、过程耗时、重复性差等缺点。

Description

一种稳定的非离子型碘造影剂的含量测定方法
技术领域
本发明涉及有机化学分析领域，具体而言涉及碘化造影剂的含量测定。
背景技术
造影剂是对体腔和器官体系进行医学成像必不可少的工具。碘造影剂自研发以来，经历了从离子型到非离子型、从高渗到低渗直至等渗的发展过程：(1)高渗离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5-7倍；由于不良反应相对较多，目前已很少使用；(2)低渗造影剂是由于其相对于离子型高渗对比剂(如泛影葡胺)渗透压明显降低而命名，包括非离子型单体和离子型二聚体两种，其渗透压为血浆渗透压的2倍；(3)在低渗对比剂之后进一步降低渗透压研发出了等渗对比剂。常用含碘造影剂详见下表。
Figure GDA0002720850780000011
碘帕醇化学名为(S)-N，N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧化丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是一种非离子低渗透单体，显影作用良好，对血管壁及神经组织毒性低，不良反应较少，性质稳定，适应范围广，主要用于神经放射学、血管造影术、泌尿系统造影术、CT检查中增强扫描、关节造影术、瘘道造影术、数字减影血管造影术。
但是由于其黏度大，对于其制剂中的碘含量进行测定一直是困扰技术领域人员的难点，现有的测定法有滴定法和高效液相色谱法，但是，由于其测定时间长，操作复杂，非常受限于操作人员的经验水平，故开发一种简洁高效的含碘造影剂的注射剂的含量测定方法十分迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含碘造影剂注射液的药物含量的测定方法，该方法操作简单、便捷、快速、准确。
一种含碘造影剂注射液的药物含量的测定方法，其通过对注射液的相对密度进行测定，从而确定其含量。
进一步的其中所述的含碘造影剂为低渗碘造影剂，选自碘海醇，碘帕醇，碘佛醇中的一种，其中优选碘帕醇。
一种碘帕醇注射液的药物含量的测定方法，其通过对注射液的相对密度进行测定，从而确定药物的含量。
进一步的，其包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘帕醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值；
b)采用适合的碘帕醇的含量测定方法，测定各个标准溶液的碘含量；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
进一步的，其包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘帕醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用高效液相色谱法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
Y＝aX+b，
Figure GDA0002720850780000021
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
进一步的，具体包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘帕醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用电位滴定法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
Y＝aX+b，
Figure GDA0002720850780000022
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度。
进一步的，其中所述的电位滴定法的具体步骤如下：
精密量取碘帕醇，稀释，加氢氧化钠溶液和锌粉，加热回流，放冷至室温，冷凝管用少量水洗涤，滤过，用水洗涤烧瓶和滤器，合并洗液和滤液，加冰醋酸，照电位滴定法，用硝酸银滴定液滴定。
进一步的，其中所述的电位滴定法的具体条件如下：
精密量取碘帕醇，稀释，加1.25mol/l氢氧化钠溶液和锌粉，加热回流，放冷至室温，冷凝管用少量水洗涤，滤过，用水洗涤烧瓶和滤器，合并洗液和滤液，加冰醋酸，照电位滴定法，用0.1mol/l硝酸银滴定液滴定。
进一步的，步骤a)以及步骤d)中所述的采用密度测定装置测定方法如下：
1)启动密度测定装置；
2)设定测试条件，温度20℃-25℃
3)摇匀样品，量取适量供试样品溶液进样，测定相对密度。
进一步的，其中所述的密度测定装置采用密度计，选自静压式、振动式、浮子式或放射性同位素式中的一种，其中优选振动式，更一步的优选Anton Paar-DMA4100M型密度仪。
进一步的，具体包括以下步骤：
a)配置一系列具有梯度浓度分布的碘帕醇的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用高效液相色谱法，测定各个标准溶液的碘含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立碘含量、密度值两者之间的数学关系式；
Y＝aX+b，
Figure GDA0002720850780000031
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测注射剂的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测样品的浓度；
其中步骤b)所述的高效液相色谱法如下：检测器：紫外检测器/二极管阵列紫外检测器；色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：A：水B：甲醇-水(25:75)；梯度洗脱条件如下：
Figure GDA0002720850780000032
Figure GDA0002720850780000041
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：240nm；进样量：20μl。
进一步的，其中步骤b)所述的高效液相色谱法条件如下：
供试品溶液：精密量取药液2ml，用水稀释1000倍，摇匀；
对照品溶液：取碘帕醇对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml中含0.2mg的溶液，摇匀。
检测器：紫外检测器/二极管阵列紫外检测器；色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：A：水B：甲醇-水(25:75)；梯度洗脱条件如下：
时间 A B
0 92 8
6 92 8
10 83 17
14 92 8
28 92 8
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：240nm；进样量：20μl；
分别将供试品以及对照品溶液注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算药液浓度，具体公式如下：
Figure GDA0002720850780000042
式中C药表示药液浓度；CR表示对照品溶液浓度；AR表示对照品溶液主峰面积；At表示供试品溶液主峰面积；S表示稀释倍数。
进一步的，步骤a)以及步骤d)中所述的采用密度测定装置测定方法如下：
1)启动密度测定装置；
2)设定测试条件，温度20℃-25℃；
3)摇匀样品，量取适量供试样品溶液进样，测定相对密度。
进一步的，其中所述的密度测定装置为密度计，选自静压式，振动式，浮子式或放射性同位素式中的一种，其中优选振动式，更一步的优选Anton Paar-DMA4100M型密度仪。
本发明具有以下优点及突出性效果：由于采用密度值作为测定参数，数据采集方便快捷，分析结果准确，可克服常规滴定以及高效液相分析方法操作繁琐，过程耗时，重复性差等缺点；而且也不需准备和使用任何化学试剂，环保，高效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的浓度分析方法的具体实施方式做进一步详细说明。这些实施方式仅用于说明本发明，而非对本发明的限制。
实施例1碘帕醇注射液的配制
(1)碘帕醇注射液的配制
按下述工艺配制碘帕醇注射液：
1.取85％配液量的水，依次加入辅料依地酸钙钠、氨丁三醇，搅拌至完全溶解。
2.保持水温为60℃～70℃，缓慢向其中加入碘帕醇[1]75.5g，搅拌至主药完全溶解，继续搅拌20min。
3.用1mol/L的盐酸溶液调节pH至7.0，pH值调节范围为6.5～7.5。
4.保持药液温度为40℃～50℃，经0.45μm预过滤器过滤，过超滤系统进行超滤，将预留的15％的水分三次对预过滤器和超滤系统进行清洗。
5.保持药液温度为40℃～50℃，经0.2μm终端过滤器过滤后灌装、轧盖，装量为100ml/瓶。
6.121℃灭菌30min。
注：[1]75.5g碘帕醇相当于37.0g碘。
(2)各个梯度浓度的碘帕醇溶液的配制
Figure GDA0002720850780000051
注：[1]75.5g碘帕醇相当于37.0g碘。
根据上表处方，按下述工艺配制90％、95％、100％、105％和110％共5种不同浓度的碘帕醇溶液：
1.取85％配液量的水，依次加入辅料依地酸钙钠、氨丁三醇，搅拌至完全溶解。
2.保持水温为60℃～70℃，缓慢向其中加入主药，搅拌至主药完全溶解，继续搅拌20min。
3.用1mol/L的盐酸溶液调节pH至7.0，pH值调节范围为6.5～7.5。
4.保持药液温度为40℃～50℃，经0.45μm预过滤器过滤，过超滤系统进行超滤，将预留的15％的水分三次对预过滤器和超滤系统进行清洗。
5.保持药液温度为40℃～50℃，经0.2μm终端过滤器过滤后灌装、轧盖，装量为100ml/瓶。
6. 121℃灭菌30min。
实施例2电位滴定法测定碘帕醇浓度(含量)
精密量取碘帕醇注射液5ml，置50ml量瓶中，稀释至刻度，再精密量取5ml，置125ml具塞锥形瓶中，加1.25mol/L氢氧化钠溶液40ml和锌粉1g，加热回流30min，放冷至室温，冷凝管用少量水洗涤，滤过，用水洗涤烧瓶和滤器3次，合并洗液和滤液，加冰醋酸5ml，照电位滴定法与永停滴定法(中国药典2015年版二部附录0701(1))，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于25.90mg的碘帕醇。
实施例3电位滴定法加热回流时间考察
按照实施例2拟定的方法，各精密量取5ml样品，回流时间分别按10、20、30、40、50、60min，依法测定，考察结果见表1。
表1回流时间考察结果
Figure GDA0002720850780000061
表1中的结果显示，回流时间达到50min时，已经提取完全；但电热套加热能力的微小差别对测定结果有影响(见30min、40min回流，标注*的为选用电热套1号，其余的选用电热套2号)，加热到60min后可以克服不同电热套的影响。完成1份样品的测试，耗时约5h。
实施例4高效液相色谱法测定碘帕醇浓度(含量)的方法
供试品溶液：精密量取药液2ml，用水稀释10000倍，摇匀，即得。
对照品溶液：碘帕醇对照品(来源)，精密称定，加水溶解并制成每1ml中含0.2mg的溶液，摇匀即得。
仪器：高效液相色谱仪；
检测器：紫外检测器/二极管阵列紫外检测器；
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：A：水B：甲醇-水(25:75)；
梯度洗脱条件如下：
时间 A B
0 92 8
6 92 8
10 83 17
14 92 8
28 92 8
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：240nm；
进样量：20μl。
精密量取供式品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，同法测定。按外标法以峰面积计算药液浓度，公式如下：
Figure GDA0002720850780000071
式中：
C药表示药液浓度；
CR表示对照品溶液浓度；
AR表示对照品溶液主峰面积；
At表示供试品溶液主峰面积；
S表示稀释倍数。
按照上述方法测定的各个批次碘帕醇结果如下表：
表2各个批次含量测定结果
Figure GDA0002720850780000072
Figure GDA0002720850780000081
单次测定的平均时长在2.5小时左右。
实施例5密度法测定碘帕醇浓度(含量)的方法
分别配置碘帕醇注射液处方量的90％、95％、100％、105％、110％的药液，使用实施例4公开的高效液相色谱法测定供试品浓度，另分别取上述5种不同浓度的药液适量，摇匀，依次注入Anton Paar-DMA 4100M型密度仪，测定25℃条件下各溶液的相对密度，得出下表数据。
表3各梯度浓度下的测定值
理论百分含量 90％ 95％ 100％ 105％ 110％
Y:药物浓度(mg/ml) 333 351.5 370 388.5 407
X:相对密度 1.3654 1.3900 1.4151 1.4375 1.4581
进行最小二乘法数据拟合，得出Y＝aX+b,其中a＝793.08，b＝-750.78，然后分别测定批次1-批次5的相对密度，并换算药液浓度，并与用实施例2测定的药液浓度进行比较，具体数据详见下表。
表4不同批次应用相对密度法以及高效液相色谱法测定的浓度值
Figure GDA0002720850780000082
密度法准确度高，其测定结果与高效液相色谱法结果基本一致，可相互替代。与高效液相色谱法相比，密度法还具有以下优点：
1.操作简单快捷，可直接对药液进行测定，不需要进行预处理、多次稀释等操作，单批次测定可在5分钟内完成，而高效液相色谱法则需要耗时约2.5小时，更适用于过程控制。
2.操作步骤少，测定结果的精密度较高。
3.测定过程不需要使用有机试剂，对环境污染小。
4.无论是仪器设备投入还是单批次测定成本都更低。
实施例6关于密度法测定碘帕醇浓度(含量)的重复性，以及中间精密度试验
1.重复性
配制100％处方量的碘帕醇注射液共6份，使用实施例4中公开的方法测定6份药液的相对密度并代入方程换算得到各药液的浓度。用实施例2中公开的方法将各溶液稀释制成供试品溶液，使用高效液相色谱法测定供试品溶液，并根据计算公式换算得到各药液的浓度，得出下表数据。
表5密度测定法以及高效液相色谱法重复性试验测定结果
Figure GDA0002720850780000091
结果显示：密度法测得的6份药液浓度的RSD均小于2％，满足可接受标准，与高效液相色谱法表明该方法的测定结果一致，密度法的重复性良好。
2.中间精密度
由不同分析人员，于不同时间，按重复性项下方法对同一批号碘帕醇注射液进行测定，得出下表数据。
表6中间精密度测定结果
Figure GDA0002720850780000092
Figure GDA0002720850780000101
结果显示：12次浓度测定结果的RSD均小于2％，均能满足可接受标准，表明密度法的精密度良好。

Claims (7)

1.一种含碘造影剂注射液的含量测定方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
a)配置90％、95％、100％、105％、110％梯度浓度分布的碘帕醇注射液的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用电位滴定法，测定各个标准样品的含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立含量、密度值两者之间的数学关系式；
Y＝aX+b,
Figure FDA0002893736330000011
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测碘帕醇注射液的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测碘帕醇注射液的含量；
其中，步骤b)的电位滴定法的具体步骤如下：精密量取碘帕醇，稀释，加氢氧化钠溶液和锌粉，加热回流，放冷至室温，冷凝管用少量水洗涤，滤过，用水洗涤烧瓶和滤器，合并洗液和滤液，加冰醋酸，按照电位滴定法，用硝酸银滴定液滴定。
2.一种含碘造影剂注射液的含量测定方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
a)配置90％、95％、100％、105％、110％梯度浓度分布的碘帕醇注射液的标准样品，在常压下，采用密度测定装置测定各个标准样品在同一温度下的密度值Xi；
b)在常压下，采用高效液相色谱法，测定各个标准溶液的含量Yi；
c)通过数学拟合，应用最小二乘法，建立含量、密度值两者之间的数学关系式；
Y＝aX+b，
Figure FDA0002893736330000012
d)在常压下，采用密度测定装置测定出待测碘帕醇注射液的密度值；
e)利用步骤c)中的数学关系，计算得出待测碘帕醇注射液的含量；
其中步骤b)所述的高效液相色谱法条件如下：检测器：紫外检测器；色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：A：水；B：甲醇-水，其中甲醇与水的体积比为25:75；梯度洗脱条件如下：
时间 A B 0 92 8 6 92 8 10 83 17 14 92 8 28 92 8
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：240nm；进样量：20μl。
3.根据权利要求2所述的一种含碘造影剂注射液的含量测定方法，其特征在于，其中步骤b)所述的高效液相色谱法条件如下：
供试品溶液：精密量取药液2ml，用水稀释1000倍，摇匀；
对照品溶液：取碘帕醇对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml中含0.2mg的溶液，摇匀；
检测器：二极管阵列紫外检测器；色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：A：水；B：甲醇-水，其中甲醇与水的体积比为25:75；梯度洗脱条件如下：
时间 A B 0 92 8 6 92 8 10 83 17 14 92 8 28 92 8
流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：240nm；进样量：20μl；
分别将供试品以及对照品溶液注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算药液浓度，具体公式如下：
Figure FDA0002893736330000021
式中C药表示药液浓度；CR表示对照品溶液浓度；AR表示对照品溶液主峰面积；At表示供试品溶液主峰面积；S表示稀释倍数。
4.根据权利要求1或2所述的一种含碘造影剂注射液的含量测定方法，其特征在于，步骤a)以及步骤d)中所述的采用密度测定装置测定方法如下：1)启动密度测定装置；2)设定测试条件，温度20℃-25℃；3)摇匀样品，量取适量供试样品溶液进样，测定相对密度。
5.根据权利要求4所述的一种含碘造影剂注射液的含量测定方法，其特征在于，其中所述的密度测定装置为密度计，选自静压式，振动式，浮子式或放射性同位素式中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种含碘造影剂注射液的含量测定方法，其特征在于，其中所述的密度测定装置为振动式密度计。
7.根据权利要求6所述的一种含碘造影剂注射液的含量测定方法，其特征在于，其中所述的密度测定装置为Anton Paar-DMA4100M型密度仪。
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