CN106018578B - 一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法 - Google Patents

一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法，更具体地涉及测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中依地酸钙钠含量的方法，该方法采用液相色谱对依地酸钙钠进行检测，检测前对依地酸钙钠进行柱前衍生化使其转化为依地酸铁，然后以球形石墨碳作为色谱柱的填充剂，以pH 1‑2的硫酸铁水溶液与乙二醇的混合溶液为流动相进行检测；采用此种方法进行检测时，主峰拖尾因子最佳，理论板数高，峰宽小，对称性好，能够精准测定药物中依地酸钙钠的含量。

Description

一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法，更具体地涉及一种测定丁酸氯维地平中依地酸钙钠含量的方法。
背景技术
丁酸氯维地平是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。另外，脂肪乳注射液易受金属离子的催化氧化，影响产品制备和使用过程中的稳定性，因此需加入金属离子络合剂，市售样品中均加入依地酸二钠。但依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物，引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致低血钙症。而依地酸钙钠不螯合钙离子，不会产生低血钙现象，因此，选用依地酸钙钠来代替依地酸二钠可以很好解决上述问题。
《中国药典》2015年版第二部依地酸钙钠质量标准中采用以容量法测定其含量且最小取样量至少为50mg，丁酸氯维地平脂肪乳液中依地酸钙钠含量低于0.05mg/L，因此无法用容量法测定其含量。为了更好地控制产品质量，有必要对药物中的依地酸钙钠含量进行检测。
发明内容
本发明的目的是提供一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法，为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法，采用液相色谱方法进行检测，以球形石墨碳为色谱柱填充剂，以pH 1-2的硫酸铁水溶液与乙二醇的混合溶液为流动相。
优选地，所述硫酸铁水溶液的浓度为40-60mg/L，优选为50mg/L。
进一步优选地，所述硫酸铁水溶液与乙二醇的体积比为(40-60):1。
本发明以硫酸铁水溶液与乙二醇的混合溶液为洗脱剂，乙二醇的洗脱能力较甲醇、乙腈强，可减少洗脱剂中有机溶剂用量少，经济环保，毒性小，操作安全。
在一种具体的实施方式中，所述流动相的配制方法为：取硫酸铁50mg溶解在750ml水中，加0.5mol/L的硫酸溶液50ml，用0.5mol/L的硫酸或1mol/L的氢氧化钠调节pH至1.5，加乙二醇20ml，用水稀释至1000ml即得。
现有技术公开的测定依地酸钙钠含量的方法基本上是选用C18柱，由于C18柱中的硅醇键易与金属离子结合，易造成色谱柱的使用寿命急剧下降，且硅醇基与金属离子结合后不可逆，柱子不可再生，成本较高。本发明以球形石墨碳为柱子填充物，填充物不与金属离子结合，不受强酸强碱腐蚀，且使用极少有机溶剂甚至采用纯水也可洗脱色谱柱，洗脱效果良好且能够显著提高色谱柱的寿命。
本发明以球形石墨碳为填充物，以pH1-2的硫酸铁水溶液与乙二醇的混合溶液为流动相，测定依地酸钙钠时主峰拖尾因子小，理论板数高，峰宽小，峰形对称性好，测定结果精准。
此外，为了进一步保证测定结果的精准性，本发明的测定优选在检测波长250-260nm，柱温25-35℃；流速0.5-1.5mL/min条件下进行；
进一步优选地：检测波长258nm，柱温30℃；流速1mL/min。
上述测定方法对含有依地酸钙钠的药物均具有良好的检测效果，尤其适用于检测丁酸氯维地平脂肪注射液中的依地酸钙钠含量。
采用液相色谱法检测丁酸氯维地平脂肪注射液中的依地酸钙钠时，需要对药物进行预处理，所述预处理的方法为：取丁酸氯维地平脂肪乳注射液，加入乙醇，氯化钠，体积比1:1的乙酸乙酯-乙醚混合液，分层后，有机相用氯化钠水溶液和乙醇萃取后，合并至水相，蒸干水分并加入pH 1.5-2.5的硫酸铁水溶液稀释剂，所得溶液经膜过滤后即可用于液相检测。
以体积比1:1的乙酸乙酯-乙醚混合溶液为主要萃取剂，以pH1.5-2.5的硫酸铁水溶液为稀释剂，能够确保药物中依地酸钙钠的充分萃取，且向蒸干的残渣中加入稀释剂能够使残渣完全溶解，溶液澄清，确保了测定结果的精准度。
为了充分提取药物中的依地酸钙钠进一步确保检测结果的精准度，本发明优选稀释剂中硫酸铁的浓度为5-15g/L。本发明采用硫酸铁溶液用于溶解依地酸钙钠，使依地酸钙钠与硫酸铁反应生成依地酸铁，本发明采用pH 1.5-2.5的硫酸铁水溶液作为柱前衍生试剂，能够确保药物中的依地酸钙钠衍生完全，测定结果能够真实反应依地酸钙钠含量。
由于硫酸铁溶于水后容易产生氢氧化铁导致溶液浑浊，因此本发明在配制硫酸铁水溶液时，加入适量的硫酸并调控体系的pH值为1.5-2.5，能够很好的抑制沉淀产生，使溶液澄清。在一种具体的实施方式中，稀释剂的配制方法为：取10g硫酸铁溶解在780mL水中，加入0.5mol/L的硫酸溶液50mL，用1mol/L的氢氧化钠调节pH为2.0，加水稀释至1000mL即得。
在一种优选的实施方式中，所述预处理的方法为：每20mL丁酸氯维地平脂肪乳注射液样品中加入3-5mL乙醇、适量氯化钠和15-25mL体积比1:1的乙酸乙酯-乙醚溶液，分层后，有机层用氯化钠水溶液和乙醇混合液10-15mL萃取，合并两次水相，蒸干，加入稀释剂。
本发明优选采用外标法测定依地酸钙钠的含量。
采用外标法在绘制标准工作曲线时，采用所述稀释剂作为溶剂配制不同浓度梯度的标准品溶液。
所述标准工作曲线的线性范围在19-50μg/mL时，峰面积与浓度呈良好的线性关系，能够准确用于定量。优选地，标准品溶液的个数为5个，所述不同浓度梯度分别为19.54μg/mL，26.05μg/mL，32.56μg/mL，39.07μg/mL，45.58μg/mL。
具体地，丁酸氯维地平脂肪乳注射液中依地酸钙钠含量的检测方法包括如下步骤：
(1)制备待测样品：取丁酸氯维地平脂肪乳注射液，加入乙醇，氯化钠，体积比1:1的乙酸乙酯-乙醚混合液，分层后，有机相用氯化钠和乙醇萃取后，合并水相，蒸干水分加入pH 1.5-2.5的硫酸铁水溶液稀释剂；
(2)制备标准品溶液：以所述稀释剂溶解依地酸钙钠标准品得到3-8个不同浓度梯度的标准品溶液；
(3)绘制标准曲线：采用上述任意一种液相色谱条件测定标准品溶液，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线；
(4)测量待测样品中依地酸钙钠含量：采用与步骤(3)相同的色谱方法测定待测样品，通过标准曲线得到依地酸钙钠含量。
优选地，所述标准曲线的线性范围为：19-50μg/mL。
优选地，按依地酸铁络合物计算，所述色谱柱的理论板数不低于4000。
丁酸氯维地平脂肪乳注射液经过预处理，并采用上述液相条件进行测定时，峰形好，精准度高，可用于丁酸氯维地平脂肪乳注射液的质量控制。
附图说明
图1为实施例1中待测样品的测定谱图；
图中8.063min为依地酸钙钠的特征峰。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
一种测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中依地酸钙钠含量的方法，包括如下步骤：
(1)制备待测样品：取样品20ml置分液漏斗中，加乙醇4ml，混匀，加氯化钠少许及乙酸乙酯-乙醚(1：1)的混合液20ml，剧烈振摇。静置分层，将水层液转移至蒸发皿中，有机溶剂层加1％的氯化钠溶液10ml和乙醇1ml萃取，合并水液，蒸干。残渣加稀释剂(取硫酸铁10克溶解在780ml水中，加0.5mol/L的硫酸溶液50ml，用1mol/L的氢氧化钠调节pH至2.0，加水稀释至1000ml)使溶解并转移至10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得待测样品；
(2)制备标准品溶液：称取依地酸钙钠适量，加稀释剂制成每1ml约含依地酸钙钠31μg的溶液，作为贮备液，将所述贮备液稀释成浓度分别为19.54μg/mL，26.05μg/mL，32.56μg/mL，39.07μg/mL，45.58μg/mL的5个标准品溶液；
(3)绘制标准曲线：
液相色谱条件为：
固定相：填充球形石墨碳的柱子，100×4.6mm，5μm；
流动相：采用如下方法制备：取硫酸铁50mg溶解在750ml水中，加0.5mol/L的硫酸溶液50ml，用0.5mol/L的硫酸或1mol/L的氢氧化钠调节pH至1.5，加乙二醇20ml，用水稀释至1000ml。
检测波长：258nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；
采用上述液相色谱条件测定标准品溶液，记录色谱图，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线；结果如表1所示：
表1：液相色谱结果
(4)测量待测样品中依地酸钙钠含量：采用上述液相条件对待测样品进行测定，结果如下表2所示：
表2：待测样品测定结果
批号 规格 测定含量(μg/ml) 加入量(μg/ml))
20160301 50ml：25mg 15.5 15.0
20160302 50ml：25mg 15.0 15.0
20160303 50ml：25mg 15.5 15.0
20160304 100ml：50mg 15.6 15.0
20160305 100ml：50mg 15.4 15.0
20160306 100ml：50mg 14.9 15.0
20160307 250ml：125mg 15.2 15.0
20160308 250ml：125mg 15.0 15.0
20160309 250ml：125mg 15.7 15.0
准确度
取按处方比例制备的阴性样品溶液20ml置分液漏斗中，分别加对照贮备液(浓度为0.3256mg/ml)0.7ml、1ml、1.3ml，加乙醇4ml，混匀，加氯化钠少许及乙酸乙酯-乙醚(1：1)的混合液20ml，剧烈振摇。静置分层，将水层液转移至蒸发皿中，有机溶剂层加1％的氯化钠溶液10ml和乙醇1ml萃取，合并水液，蒸干。残渣加稀释剂(取硫酸铁10克溶解在780ml水中，加0.5mol/L的硫酸溶液50ml，用1mol/L的氢氧化钠调节pH至2.0，加水稀释至1000ml)使溶解并转移至10ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。每个浓度制备3份。并按照拟定的方法制备对照品溶液，精密吸取供试品及对照品溶液20μl进样测定，记录色谱图，并计算依地酸钙钠的测得量及回收率，其结果见表3；
表3：准确度测定结果
以上试验结果表明，用本法测定依地酸钙钠，其方法回收率良好，相对标准偏差较小，基本符合要求。
重复性
取丁酸氯维地平脂肪乳注射液中试样品，分别平行制备6份供试品溶液，照实施例1的方法制备贮备液，精密吸取供试品及贮备溶液20μl进样测定，记录色谱图，计算样品中依地酸钙钠的含量。结果见表4。
表4：重复性实验结果
样品 1 2 3 4 5 6 平均 RSD(％)
含量(μg/ml) 15.63 15.47 15.62 15.61 15.70 15.61 15.6 0.5
由以上试验结果表明，本法用于依地酸钙钠的含量测定，重复性良好。
中间精密度
不同的人员，在不同的天数使用不同的仪，另取丁酸氯维地平脂肪乳注射液中试样品，分别平行制备6份供试品溶液，照实施例1的方法制备对照品溶液，精密吸取供试品及对照品溶液20μl进样测定，记录色谱图，计算样品中依地酸钙钠的含量。比较不同人员在不同时间使用不同仪器测定结果见下表5。
表5：中间精密度实验结果
由以上试验结果表明，本法不同人员在不同时间使用不同仪器用依地酸钙钠的含量测定，重复性良好。
系统适用性
精密吸取对照品溶液20μl进样测定，记录色谱图，计算依地酸钙钠峰保留时间、峰面积和理论板数，并计算保留时间、峰面积RSD。结果见下表6。
表6：系统适用性实验结果
1 2 3 4 5 6 RSD％
保留时间(Rt) 10.123 10.121 10.118 10.117 10.113 10.110 0.05
峰面积(A) 939.24 938.75 938.91 938.88 938.89 939.52 0.04
理论板数(N) 5854 5704 5775 5839 5821 5834 /
由以上试验结果表明，依地酸钙钠峰保留时间RSD为0.05％，小于1.0％；峰面积RSD为0.04％，小于2.0％，理论板数均大于2000，系统适用性良好。
溶液的稳定性
取丁酸氯维地平脂肪乳注射液中试样品制备依地酸钙钠含量测定用供试品溶液，精密吸取20μl，按照上述色谱条件，于0、2、4、6、8、10、12小时进样，考察溶液的稳定性，结果见下表7；
表7：溶液稳定性试验结果
时间(h) 0 2 4 6 8 10 12 RSD％
峰面积 952.04 952.65 952.64 953.37 954.40 954.14 954.90 0.02
由以上试验结果表明，供试品溶液在12小时内较稳定。
对比实验一
采用不同的色谱柱和流动相，以实施例1中的标准品溶液为检测对象，进行测定，对比实验条件及结果分别如表8、9所示，如下三个试验中检测波长均为258nm，流速均为1.0mL/min，柱温均为30℃，理论板数按依地酸钙钠峰计算不低于4000。
表8：对比实验条件
表9：对比实验结果
编号 主峰保留时间 主峰拖尾因子 主峰理论板数 主峰峰宽
1 8.063 1.04 5469 0.26
2 10.281 2.55 1560 0.56
3 15.344 2.26 1723 0.50
结果显示：根据主峰的拖尾因子、理论板数及峰宽的情况，流动相为取硫酸铁50mg溶解在750ml水中，加0.5mol/L的硫酸溶液50ml，用0.5mol/L的硫酸或1mol/L的氢氧化钠调节pH至1.5，加乙二醇20ml，用水稀释至1000ml，色谱柱为球形石墨碳柱时，主峰拖尾因子最佳、理论板数最高、峰宽最小、对称性最好。
对比实验二
该对比实验用于考查不同样品预处理方法对测试精准度的影响，结果如表10所示：
表10：不同提取溶剂对药物预处理的影响
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (13)

1.一种测定药物中依地酸钙钠含量的方法，其特征在于：所述药物为丁酸氯维地平脂肪乳注射液；采用液相色谱方法进行检测，以球形石墨碳为色谱柱填充剂，以pH1-2的硫酸铁水溶液与乙二醇的混合溶液为流动相；
所述方法以包括对待测样品进行预处理的步骤，所述预处理为：取丁酸氯维地平脂肪乳注射液，加入乙醇，氯化钠，体积比1:1的乙酸乙酯-乙醚混合液，分层后，有机相用氯化钠水溶液和乙醇萃取后，合并至水相，蒸干水分并加入pH 1.5-2.5的硫酸铁水溶液稀释剂，过滤即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述流动相中硫酸铁水溶液的浓度为40-60mg/L。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述流动相中硫酸铁水溶液的浓度为50mg/L。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述流动相中硫酸铁水溶液与乙二醇的体积比为(40-60):1。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述液相色谱的检测波长250-260nm，柱温25-35℃；流速0.5-1.5mL/min。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述液相色谱的检测波长250-260nm，柱温25-35℃；流速0.5-1.5mL/min。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述液相色谱的检测波长258nm，柱温30℃；流速1mL/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述稀释剂中硫酸铁的浓度为5-15g/L。
9.根据权利要求1或8任一项所述的方法，其特征在于：所述预处理为：每20mL丁酸氯维地平脂肪乳注射液样品中加入3-5mL乙醇、适量氯化钠和15-25mL体积比1:1的乙酸乙酯-乙醚溶液，分层后，有机层用氯化钠水溶液和乙醇混合液10-15mL萃取，合并两次水相，蒸干，加入稀释剂，过滤即得。
10.根据权利要求1或8任一项所述的方法，其特征在于：采用外标法进行测定，具体包括如下步骤：
(1)按照权利要求1或8任一所述方法制备待测样品；
(2)制备标准品溶液：以所述稀释剂溶解依地酸钙钠标准品得到3-8个不同浓度梯度的标准品溶液；
(3)绘制标准曲线：采用液相色谱法对标准品溶液进行测定，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线；
(4)测量待测样品中依地酸钙钠含量：采用与步骤(3)相同的色谱方法测定待测样品，通过标准曲线得到依地酸钙钠含量。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：采用外标法进行测定，具体包括如下步骤：
(1)按照权利要求9所述方法制备待测样品；
(2)制备标准品溶液：以所述稀释剂溶解依地酸钙钠标准品得到3-8个不同浓度梯度的标准品溶液；
(3)绘制标准曲线：采用液相色谱法对标准品溶液进行测定，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线；
(4)测量待测样品中依地酸钙钠含量：采用与步骤(3)相同的色谱方法测定待测样品，通过标准曲线得到依地酸钙钠含量。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述标准曲线的线性范围为：19-50μg/mL。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述浓度梯度分别为19.54μg/mL，26.05μg/mL，32.56μg/mL，39.07μg/mL，45.58μg/mL。
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