KR20110009040A - 비-이온성 x-선 조영제의 합성에서 연속 아세틸화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서의 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")의 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-1,3-벤젠디카르복스아미드 ("화합물 B")를 아세틸화시킨 후에 아세트산 무수물을 제거하는 연속 방법에 관한 것이다.
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2009년 7월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/227,091호를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<기술 분야>
일반적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 대규모 합성에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 비-이온성 X-선 조영제의 산업적 제조에서의 중간체인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")의 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아세틸화시킨 후에 잉여 아세틸화제를 제거하는 연속 방법에 관한 것이다.
비-이온성 X-선 조영제는 대규모로 생산되는 매우 중요한 제약 화합물 부류이다. 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오헥솔"), 5-[N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 ("이오펜톨") 및 1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필-아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판 ("요오딕사놀")이 상기 화합물의 중요한 예이다. 일반적으로, 이들은 1개 또는 2개의 트리요오드화된 벤젠 고리를 함유한다.
예를 들어, 상표명 비시파쿠(Visipaque)®로 시판되는 요오딕사놀은 진단 X-선 절차에서 가장 많이 사용되는 작용제 중 하나이다. 이는 지이 헬스케어(GE Healthcare; 노르웨이 린데스네스(Lindesnes, Norway) 소재)에 의해 대규모로 생산된다. 요오딕사놀의 산업적 생산은 하기 반응식 1에서 나타낸 것과 같은 다단계 화학 합성을 포함한다. 미국 특허 제6,974,882호를 또한 참조한다. 최종 제품의 비용을 감소시키기 위해, 각각의 합성 단계를 최적화하는 것이 중요하다. 반응 설계에서의 약간의 개선이라도 대규모 생산에서는 상당한 절약을 유발할 수 있다.
산업적 규모 합성의 아세틸화 단계에서, 아세틸화 시약으로서 아세트산 무수물을 사용해 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 B)를 아세틸화하여 5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A)를 생성한다. 본 발명은 화합물 B를 아세틸화시키고, 잉여 아세트산 무수물을 후속적으로 제거하는 연속 방법에 관한 것이다.
<반응식 1>
<발명의 개요>
본 발명은 화합물 A의 산업적 생산 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 (1) 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 B")를 제1 연속 교반 탱크 반응기 내 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 아세틸화하는 단계; (2) 화합물 B를 제2 연속 교반 탱크 반응기 내 약 70 ℃ 내지 125 ℃의 온도에서 아세틸화하는 단계; (3) 약 50 mbar 내지 약 150 mbar의 압력 하에 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거하는 단계; 및 (4) 메탄올을 첨가하고, 이와 동시에 메탄올 및 메틸 아세테이트의 혼합물을 대기압에서 증류 제거하는 단계를 포함하는, 연속 방법을 이용한다.
본 발명의 또다른 연속 방법은 (1) 화합물 B를, 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 반응을 개시하고 약 70 ℃ 내지 125 ℃의 온도에서 반응을 종결하는 관형 반응기에서 아세틸화하는 단계; (2) 약 50 mbar 내지 약 150 mbar의 압력 하에 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거하는 단계; 및 (3) 메탄올을 첨가하고, 이와 동시에 메탄올 및 메틸 아세테이트의 혼합물을 대기압에서 증류 제거하는 단계를 포함한다.
도 1은 본 발명의 하나의 예시적인 실시양태의 모식도이다.
배치 공정에서, 모든 작동은 동일 반응기 내에서 연속적으로 수행된다. 따라서, 배치 생산에서의 생산 능력 증가는 매우 큰 반응기 부피 및 이에 상응하는 자본 투자의 증가를 필요로 한다. 반면, 연속 공정은 매 작동에 대해 설비를 전용으로 제공받고, 여기서 혼합물은 생산 라인 내 한 작동 지점에서 다음 작동 지점으로 이동한다. 모든 작동이 계속해서 연속적으로 수행되고, 시스템은 정상 상태이다. 그 결과, 연속 생산 공정은 동일한 생산 능력을 달성하는 데 있어서 훨씬 적은 설비 부피 및 투자를 필요로 한다. 또한, 연속 작동은 제품의 품질을 덜 변경시킨다. 연속 시스템이 바람직하지만, 이는 설계가 더욱 복잡하고, 하나의 단일 제품 및 하나의 생산 속도에 대해 매우 특이적이다.
본 발명에서, 본 발명자들은 아세틸화 공정 및 잉여 아세트산 무수물의 제거가 다수의 순차적인 단계를 이용하여 연속적으로 수행될 수 있다는 것을 발견하였다. 먼저, 아세틸화 반응은 아세틸화시 제한된 가용화 출발 물질 (화합물 B)이 용해되는 불균일 반응이다. 상기 반응은 또한 강한 발열성이며, 따라서 온도 제어가 필수적이다.
본 방법의 일 실시양태에서, 2개의 연속 교반 탱크 반응기 (CSTR)가 사용된다. 제1 CSTR에서, 아세틸화는 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도에서 수행된다. 제2 CSTR에서, 아세틸화는 약 70 ℃ 내지 약 125 ℃, 바람직하게는 약 100 ℃ 내지 약 120 ℃에서 수행된다. 아세트산 무수물의 과잉을 최소화하기 위해서 제2 CSTR에 증류탑을 연결하여 작동시킬 수 있다. 또한, 증류탑 없이 아세트산 무수물/아세트산을 증류 제거하는 것도 가능하다. 아세트산 (아세틸화 반응의 부산물)을 증류탑을 통해 연속적으로 증류 제거한다. 특히, 아세트산의 비점은 공비혼합물을 갖지 않는 아세트산 무수물의 비점보다 19 ℃ 낮다. 시스템의 온도는 냉각 재킷, 냉각 코일, 외부 냉각 루프 또는 감압하 비등에 의해 효과적으로 제어될 수 있다. 정상 상태에서, 매우 낮은 아세트산 농도가 유지될 수 있다.
별법으로, 아세틸화 반응은 다음의 2개의 섹션으로 나누어질 수 있는 관형 반응기에서 수행될 수 있다: 초기 가열 섹션 및 반응 온도를 제어하는 냉각 섹션. 관형 유동 설계에서, 아세틸화 반응은 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 개시되고 약 70 ℃ 내지 125 ℃의 온도에서 종결될 수 있다.
둘째, 아세트산 무수물 제거 단계와 관련하여, 본 발명의 연속 방법은 약 50 mbar 내지 약 150 mbar의 압력 하에 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거하는 것을 포함한다. 통상적으로, 상기 단계로부터의 생산에서 과-아세틸화된 화합물 A의 결과적인 농도는 물리적 조건 (예를 들어, 용액의 점도)이 허용하는 한도로 높다. 예를 들어, 상기 농도는 정상 상태의 제1 반응기에 첨가된 화합물 B 1 kg 당 약 1 L의 반응 혼합물로 감소될 수 있다.
다음으로, 메탄올을 첨가하고, 이와 동시에 메탄올 및 메틸 아세테이트의 혼합물을 대기압에서 증류 제거한다. 메탄올 (b.p. 65 ℃)을 첨가하는 목적은 아세트산의 증류 후에 남은 잔류 아세트산 무수물을 에스테르화하기 위해서이다. 형성된 메틸아세테이트를 메탄올과의 공비혼합물 (b.p. 57 ℃, 81 w%의 MeOAc)로서 증류 제거한다. 상기 단계에서, 높은 비점의 아세트산 무수물이 낮은 비점의 유도체 (메틸아세테이트)로 전환되고, 이는 남은 반응 혼합물을 어지럽히지 않으면서 제거하기에 용이하다. 아세트산 무수물의 에스테르화도 또한 발열성이므로, 배치 모드에서 제어 문제를 일으킨다. 이러한 문제점은 메탄올을 첨가하면서 동시에 메탄올 및 메틸 아세테이트를 증류함으로써 연속 방식으로 처리된다.
본 발명은 본 발명에 기재된 구체적인 절차의 범주에서 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
<실시예>
실시예 1
화합물 B를 도 1에 기재된 바와 같은 연속 설비에서 아세트산 무수물 및 아세트산의 혼합물에 현탁시켰다 (5-15 v/v%의 아세트산, 화합물 B 1 kg 당 약 1.5-3.0 L의 아세트산 무수물 및 아세트산 조합). 약 0 내지 2시간의 체류 시간으로 상이한 온도 (55 및 120 ℃)의 연속 교반 탱크 반응기에서 2단계로 아세틸화를 수행하였다. 잉여 아세트산 및 아세트산 무수물을 연속 증발 시스템에서 증류 제거하였다. 점성 잔류물을 메탄올 (잔류 아세트산 무수물 및 또한 화합물 B로부터 유래한 O-아세틸기와 반응함)로 희석하고, 생성된 메틸 아세테이트를 약 50-60 ℃에서 상압 증류로 연속 제거하였다. 생성된 조질의 반응 혼합물의 HPLC 순도는 화합물 A에 대해 약 98%였다.
상기 논의되고/되거나 인용된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
Claims (2)
- (1) 제1 연속 교반 탱크 반응기 내 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 B")를 아세틸화하는 단계;
(2) 제2 연속 교반 탱크 반응기 내 약 70 ℃ 내지 125 ℃의 온도에서 화합물 B를 아세틸화하는 단계;
(3) 약 50 mbar 내지 약 150 mbar의 압력 하에 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거하는 단계; 및
(4) 메탄올을 첨가하고, 이와 동시에 대기압에서 메탄올 및 메틸 아세테이트의 혼합물을 증류 제거하는 단계
의 순차적인 연속 단계를 포함하는, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")의 산업적 제조 방법. - (1) 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 반응을 개시하고 약 70 ℃ 내지 125 ℃의 온도에서 반응을 종결하는 관형 반응기에서 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 B")를 아세틸화하는 단계;
(2) 약 50 mbar 내지 약 150 mbar의 압력 하에 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 아세트산을 제거하는 단계; 및
(3) 메탄올을 첨가하고, 이와 동시에 대기압에서 메탄올 및 메틸 아세테이트의 혼합물을 증류 제거하는 단계
의 순차적인 연속 단계를 포함하는, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 ("화합물 A")의 산업적 제조 방법.
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