CN109021019B - 一种米铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，公开了一种米铂的制备方法，氮气保护下，向反应瓶中加入投料量的肉豆蔻酸和奥沙利铂，加入溶剂，然后调节PH值，升温30‑80℃，避光搅拌24‑96h，保温完毕后，降温析晶，抽滤，真空干燥，得到米铂产品。本发明的优点在于，合成路线短，收率高，溶剂没有毒性、环保，没有重金属的残留等问题，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种米铂的制备方法。
背景技术
米铂最早是由日本的住友制药株式会社研制并开发上市的新型铂类抗肿瘤药物，临床上用于治疗肝癌。其英文名称为Miriplatin(代号为:SM—11355)，化学名称为：顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合铂。该品种于2009年在日本获批准上市，临床主要用于肝癌的治疗。
以往报道的米铂的制备方法包括以下几个途径：
专利CN200810195189.9公开的一种米铂的制备方法，它的缺点在于，其中一种原料顺式-二硝酸[(IR,ZR)-1,2-环己二胺]合铂的制备需要用银离子，从而引入了重金属离子，会导致最终产品重金属的残留。
专利WO9414470公开的一种米铂的制备方法同样存在着重金属残留的问题。
日本专利JP11-315088和JP2004-83508公开的米铂制备方法则会因为溶剂氯仿的使用而导致有毒溶剂残留可能对人体造成伤害。
CN102516311A公开的米铂制备方法则是采用十四烷酸的钠盐、钾盐、钙盐、含氮有机盐等为原料和奥沙利铂反应，从而制得米铂产品，这种方法需要先制得相应的盐，存在着步骤繁琐的问题，提高了生产成本。由于米铂在反应溶剂中具有颗粒细小，溶解度差等特点，会导致难以抽滤的问题，所以在工业生产中是个急需解决的问题。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种步骤简单，环保，成本低廉的合法方法。
本发明采用的技术方案是：氮气保护下，向反应瓶中加入投料量的肉豆蔻酸和奥沙利铂，加入溶剂，然后调节pH为5～8，然后升温30～80℃，避光搅拌24～96h,保温完毕后，降温析晶，抽滤，真空干燥，得到米铂产品。
所述肉豆蔻酸钠和奥沙利铂的摩尔比为1.25～2.5:1；优选为1.5～2.5:1。
所述溶剂为水或者醇或者两者的混合物，醇可以为甲醇，乙醇，丙醇，或叔丁醇；以体积比计，水和醇混合的比例为1:0.2～1；优选为水。以质量体积比g/mL计，溶剂和肉豆蔻酸的比例为1～20:1，优选10～15:1。
所述调节pH的范围在3～12，优选5～8。
所述升温温度为30～80℃，优选50～60℃，反应时间为24～96h。
所述静置结晶方法为将反应热倒入容器中，先自然降温0.5h，再冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，然后抽滤。优选地，抽滤时间3分钟。
本发明的有益效果主要体现在，本发明直接以十四烷酸为原料，控制反应pH条件，制得产品米铂；与现有工艺相比，溶剂环保，成本低，没有重金属残留，工艺简单，收率高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
氮气保护下，将6.25g肉豆蔻酸和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入95ml纯化水，调节pH为5，升温到30℃，避光保温搅拌24h，保温完毕后，静置冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，抽滤(抽滤时间3分钟)，滤饼真空干燥，得到米铂产品，收率99.13%。HPLC纯度99.94%。HPLC光学纯度100%。
实施例2：
氮气保护下，将6.25g肉豆蔻酸和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入63ml甲醇和水的混合溶液(以体积比计，甲醇：水＝0.2:1)，调节pH为8，升温到80℃，避光保温搅拌96h.保温完毕后，先自然降温0.5h，静置冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，抽滤(抽滤时间3分钟)，滤饼真空干燥，得到米铂产品，收率98.08%。HPLC纯度99.91%。HPLC光学纯度100%。
实施例3：
氮气保护下，将6.25g肉豆蔻酸和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入125ml甲醇，调节pH为6.5，升温到55℃，避光保温搅拌48h，保温完毕后，先自然降温0.5h，静置冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，抽滤(抽滤时间2分钟)，滤饼真空干燥，得到米铂产品，收率99.17%。HPLC纯度99.92%。HPLC光学纯度100%。
实施例4：
氮气保护下，将7.0g肉豆蔻酸和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入300ml甲醇和水混合溶液(以体积比计，甲醇：水＝1:1)，调节pH为8，升温到60℃，避光保温搅拌56h，保温完毕后，先自然降温0.5h，静置冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，抽滤(抽滤时间3分钟)，滤饼真空干燥，得到米铂产品，收率99.01%。HPLC纯度99.91%。HPLC光学纯度100%。
实施例5：
氮气保护下，将6.65g肉豆蔻酸和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入120ml纯化水，调节pH为6.5，升温到55℃，避光保温搅拌48h，保温完毕后，先自然降温0.5h，静置冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，抽滤(抽滤时间3分钟)，滤饼真空干燥，得到米铂产品，收率99.22%。HPLC纯度99.93%。HPLC光学纯度100%。
对比例1：
氮气保护下，将6.65g肉豆蔻酸和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入300ml纯化水，调节pH为11，升温到55℃，避光保温搅拌48h，保温完毕后，先自然降温0.5h，静置冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，抽滤(抽滤时间3分钟)，滤饼真空干燥，得到米铂产品，收率94.2%。HPLC纯度99.86%。光学纯度100%。
对比例2：
氮气保护下，将6.25g肉豆蔻酸钠和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入200ml纯化水，升温到50℃，避光保温搅拌96h。保温完毕后趁热抽滤(抽滤时间3.0h)，滤饼真空干燥，得到米铂，收率86.38%。HPLC纯度96.6%。HPLC光学纯度99.8%。
对比例3：
氮气保护下，将6.65g肉豆蔻酸和5.0g奥沙利铂加入到反应瓶中，加入400ml甲醇，调节pH为11，升温到85℃，避光保温搅拌48h，保温完毕后，静置冰水浴降温到0～10℃，抽滤(抽滤时间3分钟)，滤饼真空干燥，得到米铂产品，收率81.34%，HPLC纯度93.2%。HPLC光学纯度99.9%。
对比例4：
向500ml反应瓶中加入9.1g顺式-二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂(II)(0.021mol)和水270ml，搅拌，加热至50℃，保温至固体溶解澄清，冷却至30℃，加入肉豆蔻酸钠12.5g(0.05mol)，30℃保温反应6小时，过滤析出的固体，水洗涤滤饼，40℃真空干燥得目的物(一水合物)13.8g，收率：84%。化学纯度99.52%。HPLC光学纯度100%。
对比例5：
将25g顺式一二氯代[(IR,ZR)一1,2一环己二胺]合铂加入水中，滴加硝酸银溶液，在50-60℃反应3h，过滤，加入十四酸的氯仿溶液和氢氧化钠，在50℃反应2h，分出氯仿，减压蒸干，加入异丙醇和水，加热至55℃溶解，冷却至室温，过滤得42.42g米铂。收率84.5%，化学纯度98.34%。HPLC光学纯度98.62%。
对比例6：
在250ml烧瓶中，加入150ml水，3.97g奥沙利铂和5g十四酸钠，加热至40℃，搅拌反应72h，再加热至70℃，反应1h，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得7.56g米铂，收率为96.68%。化学纯度：99.82%。HPLC光学纯度99.9%。仿照该方法，反应完毕后抽滤，时间过长(大于2.0h)。
采用本发明的制备工艺，其收率和纯度明显优于现有的工艺，抽滤时间显著降低。
Claims (3)
1.一种米铂的制备方法，其特征在于，在氮气保护下，向反应瓶中加入投料量的肉豆蔻酸和奥沙利铂，加入溶剂，然后调节pH值5~6.5，升温30～80℃，避光搅拌24～96h，保温完毕后，降温析晶，先自然降温0.5h，再冰水浴降温到0～10℃，保温0.5～1h，然后抽滤，真空干燥，得到米铂产品；其中溶剂为水或者醇或者两者的混合物；醇为甲醇，乙醇，丙醇或叔丁醇；所述肉豆蔻酸和奥沙利铂的摩尔比为1.25～2.5:1；以质量体积比g/mL计，所述溶剂和肉豆蔻酸的比例为1～20:1。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，以体积比计，水和醇混合的比例为1:0.2～1。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的抽滤，抽滤时间为3分钟。
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Denomination of invention: A preparation method of miplatin Effective date of registration: 20230117 Granted publication date: 20210803 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Linyi Shizhong Sub-branch Pledgor: LUNNAN BETTER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980031096 |
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